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INTRODUCTION
De nombreux produits chimiques subissent une (transformation mtabolique) dans les
organes et les tissus; le site principal de ces ractions est le foie, puis les poumons, l'estomac,
l'intestin, la peau et les reins.
Williams (1959) a divis les ractions de biotransformation en deux types principaux:
les ractions de phase I:oxydation, rduction et hydrolyse,
les ractions de phase II : conjugaison
La biotransformation est donc un processus qui permet la conversion de la molcule mre
en mtabolites et ultrieurement en drivs conjugus. Les mtabolites et les conjugus sont
gnralement plus hydrosolubles et plus polaires, donc plus facilement excrtables. La
biotransformation peut donc tre considre comme un mcanisme de dtoxication par
l'organisme.
Cependant, dans certains cas, les mtabolites sont plus toxiques que la molcule-mre : de
telles ractions sont qualifies de "bioactivation".
La nature et l'intensit de la biotransformation d'un toxique varient d'une espce l'autre
et mme d'une souche l'autre, cause frquente des diffrences de toxicit constates entre
espces. L'ge et le sexe de l'animal, l'exposition d'autres xnobiotiques peuvent aussi
modifier la biotransformation.
La connaissance de ces facteurs est d'importance dans la conception des tudes
toxicologiques et l'interprtation des dangers des toxiques pour la sant humaine.
Enzymes de la biotransformation
Les enzymes de la biotransformation se distinguent des autres enzymes par leurs moindre
spcificit structurale : un mme systme enzymatique mtabolise plusieurs
substance trangres.
Les ractions mtaboliques sont surtout catalyses par des enzymes localiss :
Ractions de phase I
Ractions de dgradation
N- hydroxylation
La dsalkylation
Loxydation peut soprer par des autres ractions de soustractions de
radicaux alkyl, en particulier des dmthylations.
Celles-ci peuvent porter sur un radical li :
une fonction amine -NH-CH3 : (N-dsalkylation)
ou une fonction -0-CH3 : (O-dsalkylation),
ou sur un groupement S- CH3 : (S-dsalkylation)
Cette soustraction est catalyse par une oxydase CYP450 qui fixe un atome
doxygne sur le premier carbone du radical et dtache ensuite celui-l sous forme
daldhyde.
Ces dsalkylations oxydatives se rencontrent dans plusieurs mtabolismes :
lysine, choline.
Le radical mthyl est soustrait et oxyd en formaldhyde .
Rduction :
Dans la plupart des ractions de rduction, la famille des cytochromes P450
est encore implique ainsi que les flavoprotines.
Hydrolyse
De nombreux toxiques contiennent des liaisons sensibles lhydrolyse ce sont
essentiellement des esters, des amides et des composs phosphors. Les tissus de mammifres,
y compris le plasma, contiennent de grandes quantits d'estrases non-spcifiques et
d'amidases responsables de ces hydrolyses. Les estrases, gnralement localises dans la
fraction soluble de la cellule, peuvent tre classes sommairement en quatre catgories:
1.
2.
3.
4.
Contrairement aux estrases, les amidases ne peuvent tre classes en fonction de leur
spcificit pour leur substrat. De plus, l'hydrolyse enzymatique des amides se produit
beaucoup plus lentement que celle des esters, probablement par manque de spcificit.
Ractions de conjugaison
Les ractions de phase II
Les ractions de phase II impliquent plusieurs types de mtabolites endognes qui peuvent
former des conjugus avec les toxiques eux-mmes ou des mtabolites. Ces conjugus sont
gnralement plus hydrosolubles et plus facilement excrtables.
Glucuronoconjugaison
Sulfoconjugaison
Cette raction est catalyse par des sulfotransfrases. Ces enzymes se trouvent dans la
fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin. Le coenzyme est le PAPS (3phosphoadnosine-5'-phosphosulfate). Les groupes fonctionnels ncessaires pour la
formation de sulfates sont les phnols, les alcools aliphatiques et les amines aromatiques.
Mthylation
former des glucuronides, et, de plus, les produits mthyls ne sont pas ncessairement plus
hydrosolubles.
Actylation
Conjugaison au glutathion
Cette raction importante est catalyse par des glutathion S-transfrases et le glutathion
comme cofacteur. Les conjugus subissent ultrieurement une coupure enzymatique et une
Dans le milieu acide stomacal, les nitrites et certaines amines peuvent former des
nitrosamines, dont certaines sont des cancrognes puissants, et des nitrates, qui sous
certaines conditions, peuvent tre convertis en nitrites et induire de la mthmoglobinmie.
Le cyclamate (dulcorant artificiel) est converti par les bactries intestinales en
cyclohexylamine, cause d'atrophie testiculaire. La cycasine est convertie en son aglycone, le
mthylazoxymthanol, hpatotoxique et inducteur potentiel de tumeurs.
2. Facteurs physiopathologiques
a. ge
prmaturs
vieillards
b. sexe
-labsorption orale du Cd est plus importante chez les femmes que chez les hommes.
-la t du benzne est plus longue chez la femme que chez lhomme.
c. hormonal
Strodes et induction microsomique
d. grossesse
les substances stockes dans le tissu osseux(ex :Pb) peuvent tre mobiliss pendant la
grossesse ( et la lactation) et aussi transfrs au ftus .
e. nutrition
Les substances stockes dans le tissu adipeux (pesticides, organophosphors, D D T
,hexachlorobenzene) peuvent tre mobilises en priode de jeune (manifestation toxique).
f. maladies
Toute affection hpatique ou rnale( cirrhose,statose,cancer) entranerait une modification
du mtabolisme.
3. Facteurs environnementaux
(T, bruit, vibrations, radiations, )
= inhibition ou stimulation des biotransformations.
a. inhibition enzymes microsomiques
cimtidine, thanol, CO,
Accroissements toxicit (inactivation)
Rductions toxicit (activation)
Conclusion
Importance de la biotransformation :
sur le plan toxicologique
la biotransformation peut soit diminuer la toxicit des xenobiotiques
(dtoxification) , soit au contraire, laugmenter(bio activation) et tre responsables
des effets hpatotoxiques, cancrignes.
La connaissance des facteurs influenant la biotransformation dun toxique est
importante dans la conception des tudes toxicologiques et linterprtation pour la
sant humaine.
sur le plan analytique :
Lors dune bio activation, il est important de connatre les mtabolites pour les
rechercher et les doser.
sur le plan thrapeutique :
Il est intressant de connatre les mtabolites non toxiques pour favoriser leur
formation et bloquer celle des mtabolites toxiques.
Exemple : traitement antidotal de lintoxication au mthanol par de lthanol parce
que ces mtabolites ne sont pas toxiques, alors que ceux de lthanol le sont.