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INTRODUCCIN
Ante una agresin de cualquier etiologa, se desencadena un proceso inflamatorio mediado por factores humorales y celulares, que intenta limitar y reparar la lesin producida.
La inflamacin localizada es una respuesta de
proteccin estrechamente controlada por el organismo en el lugar de la lesin. La prdida de este control local o la aparicin de una respuesta hiperactivada condiciona una repuesta sistmica que se
conoce como sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica o SIRS. Una vez iniciada la respuesta inflamatoria se ponen en marcha mecanismos compensadores concertados y la evolucin (resolucin,
sndrome de disfuncin multirganica [SDMO] o
muerte) depende del balance entre el SIRS y estos
mecanismos.
En el paciente crtico, la incidencia de SIRS es
alta (68%) y puede evolucionar hacia el SDMO/
FMO, pudindose estratificar su riesgo con criterios
de isogravedad tipo APACHE II, MPM1 o ISS (Injury Severity Score).
El SDMO es la consecuencia deletrea del SIRS
y puede definirse como el fallo para mantener la
homeostasis sin intervencin. El SDMO primario es
resultado directo de la agresin, mientras que el
SDMO secundario es consecuencia de la respuesta
del husped, independiente de la agresin.
La incidencia de SDMO es variable segn la etiologa del SIRS. Casi todos los pacientes spticos desarrollan disfuncin de un sistema orgnico, pero el
SDMO slo aparece en el 30% de los pacientes con
sepsis o traumatismo, en el 24% de las pancreatitis
agudas y en el 40% de los quemados crticos.
El SIRS es una reaccin inflamatoria anormal y
generalizada que afecta a rganos a distancia de
la agresin inicial. Su etiologa ms frecuente es la
sepsis y, basndose en su fisiopatologa se han propuesto diversas terapias innovadoras2. A pesar de su
adecuado diseo, los diferentes ensayos clnicos en
spticos han obtenido resultados ambiguos, peligrosos o negativos3, y no han conseguido mejorar, hasta
la fecha, la evolucin de la sepsis o del SIRS4. La
eficacia de ciertos agentes a nivel celular o en modelos animales no ha podido confirmarse en estudios
clnicos. Se hace necesario un mayor conocimiento
de las respuestas compensadoras antiinflamatorias
y de las respuestas mixtas pro y anti inflamatorias.
FISIOPATOLOGA DE LA INFLAMACIN
La defensa natural del organismo se basa en tres
elementos: barrera externa, sistemas inespecficos, y
respuestas antgeno-especficas. La inflamacin es
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Agresin
Respuesta local
Citocinas
Macrfagos
Fase I
Clulas endoteliales
Respuesta paracrina/Autocrina
Fase II
Alteracin de la homeostasis
SIRS
Fase III
Endocrino
Hematolgico
Cardaco
Heptico
Cerebral
Renal
Intestinal
Metablico
Fig. 1. Fases evolutivas de los procesos inflamatorios. En una primera fase se produce la activacin de las clulas inflamatorias y la liberacin de sus mediadores. Si el sndrome inflamatorio progresa, se inicia una segunda fase con activacin de sistemas endocrino, autocrino y paracrino que conduce al sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. La desfavorable evolucin de este sndrome da lugar a una
tercera fase de disfuncin y fallo orgnico mltiple. La aparicin de distrs respiratorio agudo suele marcar el inicio de esta cascada de
fracasos orgnicos.
fagoctica de las clulas mesodrmicas. Sin embargo, en esta reaccin pueden participar no slo los
cambios en el sistema vascular sino tambin la accin qumica del plasma sanguneo y de los fluidos
tisulares en la licuefaccin y disolucin de los agentes irritantes.
Esta definicin, publicada en 1892, puede ser empleada palabra por palabra en el momento actual.
Metchnikoff consigue reconocer los elementos mayores de la inflamacin y su naturaleza beneficiosa
porque valora el proceso desde una perspectiva de
comparacin biolgica. Sus observaciones le condujeron a la conclusin de que el fenmeno vascular
era secundario a la reaccin de los fagocitos, en trminos evolutivos y patognicos.
Actualmente, Slejelid y Plytycz9 describen la inflamacin como un prototipo. El primer cambio observado en los tejidos del husped es la aparicin de
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una nueva categora de molculas (molculas de adhesin) en la membrana plasmtica de los pequeos
vasos endoteliales. Esas molculas intercelulares de
adhesin (ICAM) y las molculas de adhesin del
endotelio leucocitario (ELAM), son inducidas por
las citocinas proinflamatorias y funcionan como receptores para los correspondientes ligandos de los
leucocitos circulantes, particularmente los granulocitos10.
La trombina, la interleucina (IL)-1 o el factor de
necrosis tumoral (TNF-), inducen primero a P-selectina (tambin llamada GMP-140 o CD62), y ulteriormente la E-selectina (ELAM-1) y la ICAM-1,
estas ltimas inducidas nicamente por la IL-1 y el
TNF. La expresin de estas dos molculas de la
membrana endotelial favorece la unin de los granulocitos al endotelio, hacindole rodar por su superficie. La unin entre el endotelio y los leucocitos est
forzada por la interaccin entre las integrinas heterodmeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8) sobre una de las superficies y la del ICAM-1 sobre la
otra.
Los tejidos inflamados producen diversas sustancias quimiotcticas. Entre ellas destacan el factor
C5a, el leucotrieno B4, el factor de agregacin plaquetar (PAF) y los pptidos bacterianos formilatados.
Los ganulocitos inician rpidamente la fagocitosis de bacterias y de detritus tisulares, y sus restos
necrosados, junto a las bacterias y detritus, forman
la sustancia denomina pus. Los pequeos vasos se
dilatan con aumento de la permeabilidad, siendo estos cambios vasculares secundarios a la accin de
los leucocitos, con deplecin de granulocitos circulantes. Los cambios estructurales y la dilatacin de
los pequeos vasos permiten la salida de las protenas plasmticas induciendo, entre otros efectos, activacin del complemento y de la coagulacin, con
produccin secundaria de cininas y activacin plaquetaria.
Si la evaluacin es favorable, los macrfagos derivados de los monocitos engloban y disuelven las
bacterias muertas, los leucocitos y los detritus tisulares. Los factores locales de crecimiento sustituyen
las clulas daadas del tejido conectivo y de la matriz extracelular, retornando los tejidos en su conjunto a su composicin y morfologa originales (fig. 2).
Se estn investigando los mecanismos que inician
este proceso y cul es la primera seal que induce a
las clulas endoteliales a producir molculas de adhesin y conduce a los fagocitos al espacio extravascular. Existen dos posibilidades:
1. Un efecto directo del agente inflamatorio sobre
los vasos sanguneos.
2. Activacin de las clulas normales del tejido
conectivo por factores irritativos y produccin de
substancias estimuladoras (mediadores).
Analizando la primera posibilidad, no se ha demostrado ninguna accin directa de las bacterias, o
de sus productos, sobre los capilares en la induccin de las molculas de adhesin. Los productos
microbianos pueden atraer qumicamente a los gra356
Agresin
Respuesta inflamatoria
Hiporreactividad
CARS
Equilibrada
SIRS + CARS
Hiperreactividad
SIRS MODS
MARS
Muerte
Curacin
Muerte
Fig. 2. Respuesta inflamatoria local normal. Aunque se representa de forma secuencial, una vez desencadenada la reaccin inflamatoria varios procesos pueden actuar de forma simultnea.
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MEDIADORES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA
Las reacciones inmediatas o de fase aguda que siguen a la agresin y que pretenden la separacin y la
restauracin de la homeostasis constituyen el fenmeno inflamatorio.
Estas reacciones se inician en el lugar de la agresin aunque determinan, mediante mediadores, una
respuesta generalizada16. Aunque forman un entramado muy complejo, con fines didcticos, los mediadores suelen agruparse en genricos y especficos17.
Mediadores genricos
Citocinas
Los macrfagos y monocitos son activados por la
agregacin plaquetar y sus mediadores quimiotcticos, o directamente por los productos bacterianos
(endotoxinas) o los subproductos de la agresin (opsoninas). Las citocinas son los mediadores ms importantes en el inicio de esta respuesta, especialmente el TNF y la IL-I, considerados determinantes
fisiopatolgicos de la sepsis y shock sptico18,19.
Los macrfagos activados20 producen un amplio
espectro de mediadores y las citocinas iniciales,
IL-1 y TNF, claves en el inicio de la respuesta. Estas
citocinas de alarma poseen accin local y general.
Actan sobre las clulas del estroma, sobre los fibroblastos y el endotelio induciendo la produccin
de una segunda ola de citocinas, IL-1, IL-6, IL-8 y
el Macrophage Chemotactic Protein o MCP. Las
IL-8 y el MCP son altamente quimiotcticos para
granulocitos y monocitos que son, a su vez, fuente
de citocinas y de elementos quimiotcticos. En la
sepsis experimental se demuestra un aumento secuencial de las concentraciones plasmticas de
TNF-, IL-, IL-6 y IL-8.
La propia agresin, junto al TNF y la IL-1, inducen una intensa respuesta celular con liberacin
de nuevos mediadores: otras citoquinas (IL-6, IL-8),
eicosanoides, factor activador de las plaquetas
(PAF), xido ntrico, etc.21 Se liberan tambin citocinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) que disminuyen la produccin de TNF e IL-1 en los monocitos como respuesta a la agresin.
En el endotelio, estas citocinas favorecen la expresin de molculas de adhesin (integrinas, selectinas y adherinas) para los monocitos y neutrfilos,
permitiendo su posterior migracin tisular. La liberacin de radicales libres y la produccin de xido
ntrico (NO) por las clulas endoteliales, junto con
los derivados del cido araquidnico o eicosanoides
(tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos), generan una reactividad vascular anmala con vasodilatacin y extravasacin caractersticas del fenmeno inflamatorio22. La IL-1 y la IL-6 actan sobre el
eje hipofisario aumentando la secrecin de ACTH y
de cortisol. En resumen, el inicio y la progresin de
la repsuesta de fase aguda responde a una reaccin
coordinada por los mediadores de la inflamacin.
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El hgado es el rgano diana de los mediadores inflamatorios, al sintetizar las protenas reactantes de
fase aguda. Intervienen cuatro categoras de mediadores: citocinas tipo IL-6, tipo IL-1 y TNF, glucocorticoides y factores de crecimiento que inducen en los
hepatocitos la expresin de los genes de las protenas
de fase aguda. Los ms importantes son el tipo IL-6
e IL-1, mientras que los glucocorticoides y los factores de crecimiento actan de forma sinrgica o regulando la accin de la IL-6 e IL-1. De esta forma, las
citocinas proinflamatorias estaran implicadas en el
hipermetabolismo caracterstico del estrs.
Los nutrientes y la malnutricin modifican la produccin de citocinas23, pero el soporte nutricional, la
neutralizacin de mediadores o el bloqueo de los receptores de las citocinas proinflamatorias, ensayados en sepsis graves y shock sptico, muestran resultados contradictorios. Lo mismo ocurre con la
inhibicin de la produccin de NO.
Eicosanoides
La oxidacin parcial del cido araquidnico origina cidos grasos poliinsaturados (PUFA) de 20
tomos de carbono, los eicosanoides, que incluyen
prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), lipoxinas
(Lx), cido hidroxieicosatetranoico (HETE) y epxidos. Se incluyen en este grupo productos de oxidacin de otros cidos grasos como el cido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA).
Los mediadores lipdicos productores de la ciclooxigenasa, leucotrienos y PAF son fundamentales
en la fisiopatologa de la sepsis24. La produccin de
eicosanoides est limitada a la liberacin de araquidnico a partir de los fosfolpidos de la membrana
por la fosfolipina A, la fosfolipasa A2 o la fosfolipasa C.
El cido araquidnico puede metabolizarse por
dos vas a) la ciclooxigenasa para la sntesis de PG12
(prostaciclina), PGD2, PGE2, PGF2 y TxA2 y b) las
lipooxigenasas, para la sntesis de leucotrienos
(LTA4, LTB4, 5-HETE, LTC4, LTE4 y lipoxinas).
Aunque se necesitan pequeas cantidades de cido linoleico, precursor del araquidnico, para el normal funcionamiento del sistema inmune, dosis elevadas tienen un efecto inmunosupresor. Este efecto
est mediado por la sntesis de prostaglandinas
mono y dienoicas (con uno o dos dobles enlaces).
La administracin de cidos grasos w3 (cidos linolnico, EPA, DHA) induce produccin de prostaglandinas trienoicas, con menor efecto biolgico (el
TxA3 produce menos agregacin plaquetaria que el
TxA2 o la PGE3 menos inmunosupresin que la
PGE2).
Las dietas ricas en cidos grasos de la serie w6
son inmunosupresoras al generar grandes cantidades
de PGE2. Los estudios in vitro, en sepsis experimental animal y en sujetos sanos25 demuestran el efecto antiinflamatorio de los cidos grasos w3 (EPA y
DHA), pero su efecto sobre la sepsis en pacientes
crticos no es conocido.
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El contenido lipdico de la dieta es capaz de alterar la funcin metablica y celular. Los lpidos modifican la composicin y funcin de la membrana
celular, alteran la generacin de citocinas y prostaglandinas y la respuesta del husped a la infeccin26.
Molculas de adhesin
Existen cuatro familias principales de molculas
de adhesin. Las selectinas atraen a los neutrfilos y
a las plaquetas hacia el endotelio. Las integrinas hacen que los neutrfilos se aplanen y facilitan su exudacin a travs de la pared endotelial; son importantes para la transcripcin y otras funciones celulares.
Las caderinas unen las clulas. Finalmente, las inmunoglobulinas actan unindose a las clulas27.
Las molculas de adhesin pueden, ocasionalmente, causar lesin. La agregacin en exceso de los
polimorfonucleares provoca isquemia, mientras que
una adherencia excesiva producir lesin endotelial,
edema, hemorragia o trombosis tanto local como
distal a la lesin28.
Mediadores especficos
La respuesta inmunolgica especfica es realizada
por los linfocitos B y T tras la estimulacin antignica, especialmente por agentes infecciosos29. Los
linfocitos B maduran y se diferencian de clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas o anticuerpos, siendo la respuesta muy especfica.
Los linfocitos T responden a los antgenos que le
son presentados por las clulas de la serie monocito/macrfago (y otras clulas presentadoras de antgenos) en conjuncin con los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (antgenos
HLA). La especificidad de la respuesta se inicia en
el receptor para el antgeno (TcR), y las molculas
sintetizadas, linfocinas o mediadores linfocitarios,
por los linfocitos CD4-colaboradores, inducen la activacin y diferenciacin de otros linfocitos, especialmente las clulas citotxicas (CD8), las clulas
natural killer (NK) y los linfocitos B.
Las linfocinas son protenas de bajo peso molecular y vida media muy corta. Su sntesis es rpida, y
desempea un papel regulador de la amplitud y duracin de la respuesta inmunitaria.
Algunas citocinas como la IL-2 y el IFNy, son
imprescindibles para la respuesta antiinfecciosa ante
grmenes intracelulares (virus, hongos, parsitos) y
en la respuesta antitumoral; otras linfocinas estimulan la maduracin de las clulas precursoras hematopoyticas (IL-3, G-CSF, M-GSF, GM-CSF) y activan la maduracin de los linfocitos B (IL-4,
IL-5)30.
Puede existir sntesis de mediadores de la respuesta especfica en procesos graves producidos por
agresiones no infecciosas (grandes quemados, politraumatizados, etc.). En estos casos, los mediadores
de la respuesta inflamatoria estimulan inespecficamente a la clula B (en la hipergammaglobulinemia
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