Resumen de tcnicas para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles en

agua
Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng

PII: S1818-0876 (15) 00010-0

DOI: 10.1016/j.ajps.2014.12.006
Referencia: Abogados 117
En: Diario asitico de ciencias farmacuticas

Fecha de recibido: 10 de agosto de 2014

Fecha revisado: 28 de diciembre de 2014
Fecha de aceptado: 29 de diciembre de 2014

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frmacos poco solubles en agua, que muele, Sia Heng PW, Loh ZH, Samanta AK
Diario asitico de ciencias farmacuticas (2015), doi: 10.1016/j.ajps.2014.12.006.
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Resumen de tcnicas de fresado para mejorar la solubilidad de frmacos poco

solubles en agua

Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng*

Proceso laboratorio de investigacin de la farmacutica GEANUS

Departamento de farmacia, Universidad Nacional de Singapur, 18 ciencia coche 4,
Singapur
117543

Autor:
Autor: Paul Wan Sia Heng *
Direccin postal: GEANUS procesamiento investigacin laboratorio farmacutico,
Departamento de farmacia, nacional
Universidad de Singapur, 18 ciencia coche 4, Singapur 117543
Tel: 65-6516 2930; Fax: 65-6779 1554;
Correo electrnico: phapaulh@nus.edu.sg

Resumen
Molienda consiste en la aplicacin de energa mecnica a un grueso partculas a los ms
finos y es considerado como un enfoque "top-down" en la produccin de buenas
partculas. Las partculas finas en drogas son especialmente deseadas en formulaciones
diseadas para respiratoria, parenteral y transdrmica. La mayora de los medicamentos
despus de cristalizacin puede tener que ser conminutas y esta transformacin fsica es
necesaria para varios grados, a menudo para mejorar la procesabilidad o solubilidad
especialmente para drogas con solubilidad limitada en agua. Los mecanismos de
molienda aumentan la disolucin del frmaco y la solubilidad incluyen alteraciones en
el tamao, la superficie especfica y la forma de las partculas del frmaco as como
amorphization inducida por fresado o desorden estructural del cristal droga (activacin
mecanoqumica). Los avances de la tecnologa en fresado ahora permiten la produccin
de micro - y nano-partculas del frmaco a escala comercial con relativa facilidad. Esta
revisin proporcionar un fondo en fresado seguido por la introduccin de tcnicas de
molienda comunes empleadas para la micronizacin y el nanonization de drogas.
Saliente informacin contenida en los ejemplos citados son ms extrada y resumida
para facilitar la consulta por los investigadores interesados en el empleo de estas
tcnicas para la solubilidad de la droga y mejora de la biodisponibilidad.
Palabras clave: Solubilidad de la droga; Fresado de la energa del lquido; Bola que
muele; Fresado de los medios de comunicacin; Homogeneizacin de alta presin;
Cryomilling

1. Introduccin
El proceso de disolucin del frmaco es fundamental para la eficacia teraputica de un
medicamento producto independientemente de su va de administracin. Disolucin
consiste en la transferencia de un slido droga en solucin en el lquido fisiolgico
circundante. La tasa de disolucin de una droga es afectado por factores encarnados en
la ecuacin de Noyes-Whitney [1]. La medida en que se da el producto de la disolucin
de drogas bajo condiciones fisiolgicas se rige por su acuosa solubilidad. Solubilidad de
la droga se define como la cantidad de frmaco que pasa a la solucin cuando se
establece un equilibrio entre el soluto de la droga en solucin y cualquier exceso, no
disuelto para producir una solucin saturada a una temperatura especificada [2]. La
solubilidad y la velocidad de disolucin de un frmaco se correlacionan a menudo
positivamente. La biodisponibilidad de un frmaco se define como la tasa y el grado en
que un frmaco disuelto se absorbe y se convierte en disponible en su sitio de destino de
la accin [3]. La biodisponibilidad de un frmaco depende por lo tanto no slo en sus
caractersticas de disolucin y solubilidad, sino tambin en la permeabilidad de la
membrana y asociados relacionados con la absorcin de la degradacin.
Actualmente, la industria farmacutica enfrenta retos considerables asociados con
el nmero cada vez mayor de drogas pobremente solubles en agua viniendo a travs del
descubrimiento de drogas tubera [4,5]. A pesar de la prometedora actividad
farmacolgica, muchos de estos candidatos de la droga comprendidos en la clase II de
Innovacion clasificacin sistema (BCS), caracterizado por permeabilidad de la
membrana alta pero baja solubilidad acuosa [6]. Estos frmacos presentan errtico o
absorcin incompleta a menudo conduce a drogas insatisfactoria la exposicin in vivo y
los pobres biodisponibilidad. Productos farmacuticos y los agentes teraputicos
derivados de la biotecnologa se enfrentan a retos similares [7]. Para BCS clase II de
drogas, el paso de disolucin es la determinacin de la tasa de factor en la absorcin del
frmaco. Los cientficos farmacuticos constantemente estn buscando nuevos enfoques
para facilitar y mejorar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolucin de BCS
de drogas clase II.
Las estrategias empleadas para mejorar la solubilidad aparente de un frmaco incluyen
el uso de: (i) cosolventes (por ejemplo, bajo peso molecular polietilenglicoles y glicol
de propileno) en combinacin con agua para disolver la droga; (ii) agentes complejantes
(por ejemplo, ciclodextrinas y sus derivados) para formar complejos de inclusin
soluble en agua de la droga [8] o (iii) excipientes hidrfilos (p. ej., polivinilpirrolidonas
y polietilenglicoles de alto peso molecular) como portadores de la droga para la
preparacin de dispersiones slidas en las que la droga se dispersa molecularmente o
como cristales ultrafinos [9]. Por otra parte, la molcula de la droga puede ser
modificada qumicamente por las sntesis de adecuados pro-drogas [10] o formas de sal
de la droga que a menudo presentan mayor solubilidad en el agua de la molcula inicial.
Sin embargo, la precipitacin de la droga es una amenaza comn que enfrentan algunas
de estas formulaciones [11]. Precipitacin puede surgir desde el exceso de drogas que
sale de solucin diluyendo una solucin farmacolgica previamente sobresaturada en
administracin. Para formulaciones orales, la precipitacin es provocada tal vez por el
cambiante entorno de pH del tracto gastro-intestinal. Para asegurarse de que una droga
permanece en solucin hasta el punto de absorcin, los lpidos y aceites han sido
utilizados como portadores de la droga. Formulaciones de lpidos de drogas comprenden
bsicamente drogas dispersos, pero ms a menudo, disuelto, en lpidos o aceites.

Estas formulaciones mejoran la biodisponibilidad de drogas aprovechando los

mecanismos de digestin y absorcin de lpidos innata en el cuerpo. Dependiendo de la
naturaleza qumica de los lpidos, la formulacin tambin puede uno mismo-emulsionar
en el tracto gastro-intestinal para facilitar la digestin de lpidos y maximizar la
absorcin de la droga. La ventaja de las formulaciones de lpidos es que la droga se
mantiene en un estado solubilizado antes de la absorcin. Una referencia completa en
formulaciones orales lipid-based pueden encontrarse en el libro editado por David J.
Hauss [12]. La clave de ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para mejora
de drogas disolucin y biodisponibilidad se destacan en la tabla 1.
2. Fresado
Aparte de las tcnicas ya mencionadas, otra estrategia empleada para mejorar la
solubilidad y en ltima instancia, la biodisponibilidad de frmacos poco solubles en
agua es la molienda. Los trminos molienda, reduccin de tamao, trituracin, molienda
y pulverizacin se utilizan a menudo indistintamente. Fresado es una operacin unitaria
donde la energa mecnica se aplica para romper fsicamente partculas gruesas a las
ms finas y por lo tanto, se considera como un enfoque "top-down" en la produccin de
partculas finas [13]. Como prcticamente cualquier frmaco puede ser triturado a
partculas finas independientemente de su solubilidad en solventes acuosos o no
acuosos, el enfoque "top-down" tiene ms aplicaciones comerciales e industriales que el
enfoque "bottom-up" (por ejemplo precipitacin) donde las partculas finas se
construyen de su estado molecular disuelto y adecuados disolventes/anti-solvents de la
droga necesitan ser seleccionado. Tradicionalmente, el fresado se realiza para facilitar la
extraccin de drogas crudas o mejorar sus propiedades de procesamiento a granel.
Molinos de cuchilla, molinos de rodillos, Maja y morteros y molinos de corredor
pueden emplearse para este propsito. En estas operaciones de fresado, el crudo seco
drogas pueden cortarse por cuchillas (molino el cortador), el impacto de martillos o
triturado de compresin por la aplicacin de presin (molino de rodillo, mortero y
mortero). Se imparte una cantidad limitada de energa, las partculas molidas siendo
relativamente gruesas. Los avances tecnolgicos en equipo ahora de fresado permiten la
produccin de partculas ultrafinas de drogas hasta el micrn o incluso sub-micron de
dimensiones. Griseofulvina, un frmaco antifngico, representa uno de los ejemplos
pioneros de drogas donde la solubilidad y absorcin fueron realzadas por fresado.
Molienda de carbamazepina fue encontrado para ser ms eficaz en la mejora de
disolucin del frmaco como una dispersin slida debido a la transformacin
polimrfica de la droga (de la a forma) en el sistema de dispersin slida [14]. Otros
ejemplos tempranos de drogas donde el fresado ha dado como resultado mayor
disolucin incluyen nitrofurantona, nifedipina, ibuprofeno y espironolactona [3].
Partculas de droga molida se usan con frecuencia y son intermediarios en la produccin
de formas farmacuticas. A menudo, son cohesivas y exhiben propiedades de flujo
pobre, en gran parte debido a sus mayores energas de superficie que sus contrapartes
ms gruesos. Para paliar este problema, excipientes farmacuticos inertes o rellenos, por
ejemplo, fosfato de calcio, lactosa, manitol y otros azcares etc., son a menudo aadidos
y mezclado con las partculas del frmaco molido para mejorar el flujo de polvo.
Alternativamente, las partculas de frmaco se pueden granular con

estos rellenos para formar grnulos que tpicamente exhiben propiedades de flujo y el
contenido mejorado uniformidades de las correspondientes mezclas fsicas. Adems de
mejorar el flujo durante la fabricacin, estos rellenos tambin pueden servir a otras
funciones por ejemplo modificacin en la liberacin del frmaco, mejorar la estabilidad
y la disolucin como enmascaramiento de sabor.
3. Mecanismos por los cuales la molienda mejora la disolucin del frmaco y
solubilidad
Productos molidos poseen atributos fsicos especficos que contribuyen a la mejora de
drogas, disolucin y solubilidad. Reduce el tamao y altera la distribucin de tamao de
las partculas del frmaco. Estas propiedades pueden medirse por tcnicas de dispersin
de la luz como la espectroscopia de correlacin de fotones (5 m hasta 0.001 m) y
difraccin de lser (0.05 m a 2000 m), respectivamente [15]. En virtud de su tamao
ms pequeo, las partculas molidas poseen mayor superficie especfica en comparacin
con sus homlogos sin moler. Partiendo de la ecuacin de Noyes-Whitney, se trata de
aumentar la velocidad de disolucin de las partculas del frmaco molido si las
partculas tambin pueden ser adecuadamente mojadas. Las partculas molidas poseen
mayor superficie libre de energas y esto, junto con su capas lmite de difusin ms
delgada [16] mejorar an ms la velocidad de disolucin de la sustancia de frmaco
molido..
Aparte de tamao, la molienda tambin altera la rugosidad de la superficie y la forma de
las partculas. Esto se ha demostrado en muchos estudios sobre el desarrollo de
formulaciones de inhalables poder seco. Se ha demostrado que pueden afectar a las
propiedades superficiales de las partculas molidas adherencia de soldadura [17] y el
comportamiento de disolucin [18]. Adems, las partculas molidas son raramente
isomtricas o esfricas en forma. Comparado con el tamao de partcula,
considerablemente de menor atencin se ha dedicado al impacto de la forma de la
partcula [19-23] en la disolucin del frmaco, solubilidad y biodisponibilidad aunque
los primeros estudios han demostrado que cuando las partculas estn como plaquetas o
poseen formas de aguja, los factores de forma de las partculas estn estrechamente
relacionados con sus tasas de disolucin y perfiles] 24-28]. La forma de la partcula
puede determinarse por tcnicas de anlisis de imagen, difraccin de lser [29], anlisis
de microscopa electrnica, microscopa electrnica de transmisin y microscopa de
fuerza atmica.
En una operacin de molienda, la reduccin del tamao de partcula cesa en un lmite
prctico [30] ms all de que el material se hace progresivamente difcil de pulverizar
incluso cuando el tiempo de molienda es prolongada. Cuando la reduccin de tamao de
partcula ha alcanzado un umbral crtico, la transferencia de energa mecnica de la
fbrica a la sustancia de drogas conduce a la acumulacin de defectos en el cristal de
drogas y desorden de la estructura cristalina, eventualmente trayendo sobre la
desaparicin del orden en las posiciones de los tomos o molculas en el cristal [31].
Estos defectos pueden manifestarse en todo el cristal entero dando por resultado la
completa amorfizacion de la droga o estar restringidos a las superficies de cristal en
cuyo caso se puede formar una delgada capa amorfa (desordenada) alrededor de un
ncleo cristalino (ordenado) [32, 33]. En estas circunstancias, la droga se dice
"mecanoqumicamente transformado" o "activada" por el proceso de beneficiado. La
amorfizacion de drogas como resultado de la molienda mejora las caractersticas de

solubilidad y la disolucin acuosa del frmaco. Tambin pueden conferir beneficios

adicionales tales como compresibilidad mejorada [34]. La amorfizacion inducida por la
molienda de sustancias de drogas se han divulgado para piroxicam [35], [36] la
budesonida, naproxeno [37] e indometacina [38] entre muchos otros. Sin embargo, la
desventaja de estas transformaciones de estado slido es que regiones amorfas o
defectos cristalinos creados pueden ser hermodynamically inestable, llevando las
conversiones entre toamorphous-cristalino de la droga durante el almacenamiento de
informacin, alteracin de la distribucin de tamao de partcula, rea superficial
especfica, reactividad qumica y fsica, disolucin o desempeo del producto de droga
[39].
Una medida aproximada del grado de activacin de molienda-inducida de la droga
pueden ser obtenidos experimentalmente mediante la determinacin de la cristalinidad
amorfa contenida o residual antes y despus de moler la sustancia de drogas utilizando
herramientas de caracterizacin estndar de estado slido como difraccin de polvo de
rayos x (XRPD), Espectroscopa Raman o anlisis diferencial Calorimetra. Como la
informacin obtenida de estas diferentes tcnicas se complementan cada uno otro, una
combinacin de tcnicas desea a menudo para dilucidar plenamente la condicin de
estado slida de la sustancia droga molida. La solubilidad de muchas drogas por
ejemplo griseofulvina [40], fenilbutazona, indometacina y palmitato de cloranfenicol se
han mejorado por activacin mecanoqumica. Completa informacin sobre la activacin
mecanoqumica de drogas puede obtenerse en el examen Boldyrev [31].
4. Adyuvantes de molienda
La micro o nano partculas producidas por procesos de molienda poseen una gran zona
de superficie/interfacial, aumento de energa libre y disminucin de estabilidad
termodinmica. Estos factores promueven aglomeracin de partculas. Las superficies
de la partcula activada mecanoqumicamente y amorfo las regiones generadas durante
la molienda tambin aumentan la energa libre superficial de las partculas, favoreciendo
la aglomeracin. En la prctica, se ha sugerido que la aglomeracin de partculas
procedente de fuerzas de van der Waals y otras fuerzas (fuerzas electrostticas p. ej.) se
convierten en significativos tamaos de partculas de alrededor de 30 m [41]. Las
partculas del frmaco hidrofbico, fino menos de 5 m en tamao son conocidos por
ser muy propensos a la aglomeracin y esto se atribuye a las fuerzas cohesivas
interparticulares entre ellos. Por lo tanto, cuando el proceso de molienda es prolongado,
la aglomeracin de partculas puede reemplazarse por la fractura de la partcula y esto
reduce seriamente la eficiencia del molino con el tiempo. La aglomeracin que ocurren
durante o despus de la molienda reduce el rea efectiva de la superficie de las
partculas del frmaco, con la tarifa resultante de la disolucin y biodisponibilidad,
siendo comparable o incluso menos que sus contrapartes no tratadas. Se observ que el
proceso de molienda de ketoconazol en un molino de impacto criognica condujo al
crecimiento de tamao de partcula aparente de partcula fina mecanofusin [42].
Aspirina, fenacetina y fenobarbital son conocidos por ser vulnerables a los efectos de la
agregacin durante la reduccin de tamao de partcula. En la mayora de los casos, las
drogas se muelen conjuntamente con ciertos adyuvantes para reducir al mnimo las
condiciones de promocin de la aglomeracin. Estos adyuvantes son excipientes
farmacuticos inertes, no txico que funcionan como un portador o un estabilizador de
la droga en el producto molido. Hay una considerable variacin en la cantidad de
excipiente empleado, con droga a los cocientes del excipiente que van desde 1:3 al ser

de 50: 1 peso divulgado en la literatura [43]. Tpicamente, el excipiente empleado es

hidroflico en la naturaleza y los ejemplos notables son polmeros hidrfilos como
polivinilpirrolidona, teres de celulosa, polietilenglicol, alcohol de polivinilo o
poloxamers; tensioactivos inicos o no inicos; materiales inorgnicos como magnesio
aluminometasilicate [44] y ciclodextrinas. Confiriendo la hidrofilia de las superficies de
partculas de drogas hidrofbicas, el excipiente adicional tambin aumenta la
humectabilidad, solubilidad y biodisponibilidad del frmaco poco soluble en agua.
La eficiencia de un estabilizador particular depende de su potencial para la interaccin
con el medicamento compuesto. En general, la molienda puede llevarse a cabo con el
frmaco en estado seco (molienda seca) o suspendidas en un medio lquido (molienda
hmeda). En molienda en seco, la energa mecnica impartida fomenta las interacciones
droga-excipiente va fuerzas de van der Waals o vinculacin de hidrogeno. Las
partculas compuesto de drogas-excipiente resultante a menudo son estables, y
presentan baja tendencia a aglomerarse y conservar el estado activado de la droga [31,
34]. En molienda hmeda, la adicin de surfactantes (lauril sulfato de sodio y
polisorbato 80) y polmeros (e.g. hydroxypropylmethyl celulosa, hidroxipropil celulosa,
polivinil pirrolidona y poloxamer), solos o en combinacin, ayudan a minimizar la
aglomeracin de las partculas en suspensin mediante mecanismos de electrostticas y
estrica. Se logra estabilizacin estrica cuando polmeros de cadena larga son
adsorbidos en las superficies de las partculas del frmaco, formando una barrera fsica
que impide la aproximacin de las partculas. La longitud de la cadena, peso molecular
[45], hidrofobicidad [46, 47], concentracin, forma y energa superficial [48] del
polmero influir en la eficacia de la adsorcin. El mtodo de la adicin del polmero
(adiciones peridicas o adicin al inicio del proceso que muele) tambin afect sus
propiedades estabilizadoras[49]. Se alcanza la estabilizacin electrosttica cuando la
carga de polmeros o surfactantes inicos se convierten por adsorcin en las superficies
de las partculas del frmaco y reducen su carga aparente. Aparte de prevenir la
aglomeracin, estos estabilizar molculares tambin pueden ayudar en la prevencin de
crecimiento de cristales (maduracin de Ostwald) que puede alterar negativamente la
disolucin y la biodisponibilidad de la suspensin del frmaco despus de su
almacenaje. Hydroxypropylmethyl celulosa (3 PC) fue encontrada para estabilizar y
minimizar el crecimiento de cristales en una nanosuspension de una droga no
identificada compuesto NSV 102 (Novartis Pharma) producido por medios de molienda,
un ejemplo de la molienda hmeda. Esto fue atribuido para mejorar la cobertura
superficial debido a su fuerte interaccin con el frmaco en comparacin con otros
estabilizadores, pluronic F-68, pluronic F-127, lauril sulfato de sodio y
polivinilpirrolidona K-30, investigado [50]. Un estudio de investigacin de polmeros,
copolmeros y surfactantes ha revelado que el desempeo estabilizador de tensioactivos
para ser el mejor seguido por lineales polmeros sintticos y semisintticos polmeros
para los compuestos de la 9 droga (cinarizina, griseofulvina, indometacina, mebendazol,
naproxeno, fenilbutazona, fenitona, itraconazol y loviride) investigado
[51]. Adyuvantes comunes empleados en el secado y molienda de drogas hmeda se
resumen en las tablas 2-4. Lograr el tamao deseado, la forma y la activacin de
partculas de droga en un proceso que muele a menudo requiere extensa optimizacin de
multitud de procesos y variables relacionadas con el material. En trminos de
procesamiento, una prudente seleccin del tipo de equipo que muele es necesaria,
seguido por el ajuste de las condiciones de molienda como la duracin de molienda,
material alimentacin tarifa y otros operativos o parmetros del equipo. En ocasiones,
una combinacin de tcnicas de fresado puede ser necesaria para lograr los resultados

deseados. Cuando se utilizan tales tcnicas de combinacin, numerosas variables

relacionadas con el proceso necesitan ser ajustados y afinados como esto permite que
las ventajas nicas de cada tcnica de fresado a combinarse sinrgicamente para el
resultado deseado. Adyuvantes adecuados y compatibles deben ser seleccionada para
minimizar la aglomeracin, mejorar la adherencia de soldadura, estabilidad y resultante
la solubilidad de las partculas del frmaco molido. Las secciones siguientes
proporcionar los antecedentes de la literatura sobre las tcnicas de fresado comunes
empleadas para la reduccin de tamao.
5. Tcnicas para la produccin de macropartculas de fresado
5.1 Moliemda de energa lquido
La moliemda de la energa del lquido, referido a veces como fresado de chorro de aire
reduce de forma efectiva el tamao de las partculas de la droga de la gama de 20-100
m a menos de 10 m. En este mtodo de Micronizacin, corrientes de aire comprimido
de alta velocidad se inyectan en una cmara donde las partida materias primas son
alimentadas por un alimentador controlado por tasa (Fig. 1). Como las partculas entran
en la corriente de aire, son acelerados y causados al chocar unos con otros y la pared de
la cmara de molienda con altas velocidades. Reduccin del tamao de partcula es
provocada por una combinacin de impacto y atricin. Impactos surgen de colisiones
entre las partculas rpidamente movimiento y en la pared de la cmara de
molienda. Agotamiento se produce en las superficies de las partculas como se mueven
rpidamente, dando lugar a fuerzas de cizalla que pueden romperse para arriba. Un
clasificador puede integrado en el sistema de fresado que slo las partculas que estn lo
suficientemente bien o han adquirido dimensiones por debajo del tamao de corte
predefinido estn arrastradas en la corriente de aire de extraccin y de la cmara de
molienda de. Clasificacin se puede efectuar por un clasificador de rueca donde la
fuerza centrfuga generada por el giro alta velocidad de los rueda estriada lmites el
tamao de corte de partculas que pueden acompaar el aire escape a travs de la rueda
a la salida de escape de aire. Por otra parte, un cmara fresados en forma tubular,
circular u oblongo, puede utilizarse, con chorros de aire que chocan en la periferia y el
aire de salida sale central, causando un sistema de clasificacin centrfuga las partculas
molidas. Duraciones ms largas de fresado son necesarias cuando se desean que las
partculas ms finas. Este proceso es conveniente para materiales fusibles [52] y
medicamentos que son sensibles al calor. Tambin es capaz de fabricar grandes
cantidades de polvo continuamente.
Fresado de la energa del lquido se ha empleado con xito para la micronizacin de
muchas drogas con el fin de mejorar sus caractersticas de disolucin y
solubilidad. Algunos ejemplos incluyen ibuprofeno [53], [54] el sulfato salbutamol y
fenoterol bromhidrato [55]. Drogas comnmente se muelen por cuenta propia aunque en
ocasiones, se realiza fresado junto con excipientes adecuados. Se inform que muele de
energa del lquido de una mezcla de fenofibrato, un frmaco pobremente soluble en
agua, junto con una mezcla de excipientes hidrfilos dio lugar a tarifas ms rpidas de la
disolucin del frmaco de una desintegracin rpida forma de dosificacin en
comparacin con una formulacin en polvo de composicin idntica preparada por
mezcla de fenofibrato previamente molido con la mezcla excipiente [56].Esto fue
atribuida a la persistencia de los agregados de fenofibrato puro, molido jet que retarda la
disolucin del frmaco. En un intento de mejorar la biodisponibilidad de EMD 57033,
un calcio poco soluble en agua sensibilizacin a agente, Vogt et al [57] encontrado que

cogrinding una mezcla de EMD 57033 con lactosa y celulosa hydroxypropylmethyl

usando un molino de energa del lquido fue ms eficaz que la micronizacin del
frmaco solo o una nanosuspension de la droga de secado por aspersin. Energa flida
que muele de ibuprofeno junto con Nanoslice se llev a cabo por Han y colaboradores
[58].Se encontr lquido energa muele no slo disminuy el tamao de partculas de
droga de 102 a < 10 m que facilit tambin la capa de Nanoslice en las superficies de
las partculas del frmaco molido. Esta modificacin superficial haba provocada por la
aglomeracin de partculas menor de fresado y mejorado flujo de polvo.
Sin embargo, la popularidad de la molienda de la energa del lquido tiene algo
sumergido despus de la desarrollo de otras tcnicas de fresado capaces de lograr
mayores grados de tamao reduccin de , lo que permite la produccin de sub-micron o
nanopartculas en escala comercial. Los dimetros de partcula promedio ms bajo
alcanzables por fresado de la energa del lquido es de 3-5 m con distribucin de
tamaos que van desde algunos cientos nanmetros a 25 m y un muy bajo contenido
fraccional de nanopartculas [59]. Sin embargo, esta tcnica de fresado permanece como
un punto de referencia para la evaluacin y desarrollo de nuevos mtodos de molienda y
estrategias. En el contexto de la mejora de la solubilidad de frmacos, fresado de la
energa del lquido se puede emplear en combinacin con otras tcnicas de diseo de la
partcula (por ejemplo "bottom-up" enfoques tales como precipitacin, cristalizacin)
para producir micropartculas de droga con caractersticas morfolgicas
deseables. Energa del lquido de ibuprofeno fue investigado y encontr generalmente
difcil de molino en su estado seco debido a su ductilidad y bajo punto de fusin
[53]. En el estudio, cristales de ibuprofeno de diferentes tamaos (<40 m o 50
250 m) y morfologas (como placas y como agujas cristales) primero fueron
producidos por la cristalizacin controlada. Se inform que la droga podra ser molida a
menos de 5 m, que est por debajo del tamao de partcula divulgado para la transicin
frgil-dctil de la drogas . Adems, se observ que el tamao y la morfologa de los
cristales a partir de drogas influyeron en el resultado de la molienda. Comparado con
placa-como cristales, cristales aciculares eran ms susceptibles a la
micronizacin. Fresado partculas producidas a partir de materias primas de menor
tamao tambin exhibieron dimetros promedio volumen menores que sus contrapartes
ms gruesos para ambas morfologas de partculas de ibuprofeno. Los autores explican
que con un control adecuado de los atributos de cristal del material de partida, fresado
de la energa del lquido podra ser igualmente, si no ms efectivo que el hmedo
molienda para reducir el tamao de partcula de las drogas. A pesar de ser una tcnica
de Micronizacin, molienda de energa del lquido tambin juega un papel importante
en
el
desarrollo
de
nanoparticulados
sistemas
de
entrega
de
medicamentos. Micropartculas de droga producido a partir de fluido de energa que
muele pueden ser sometido a un proceso de fresado posterior para lograr partculas en
dimensiones de nano escala. En un estudio, enzima peroxidasa de rbano picante como
droga modelo fue cargado en una matriz de polmero adecuado y previamente
micronizadas usando un molino de energa del lquido [60]. Las micropartculas de
polmero de protena fueron entonces sometidas a un proceso nanonization

(homogeneizacin de alta presin) para producir nanopartculas estables, cargado de

protena con propiedades de liberacin controlada de frmacos.
5.2 fresado de la Bola o molienda de la bola
Es otra tcnica de reduccin de tamao popular utilizada para la produccin de
macropartculas, especialmente en laboratorios de investigacin. Fundamentalmente, un
molino de bolas compone de un recipiente o frasco llenado de bolas o barras,
construidas a partir de una variedad de materiales como cermica, gata, nitruro de
silicio, corindn sinterizado, circonio, acero cromado, acero Cr-Ni, carburo de
tungsteno o plstico poliamida (Fig. 2). El material a ser molido se coloca dentro de la
nave, que se hace girar o vibran a una determinada velocidad o frecuencia. El
movimiento de la nave hace que las bolas de cascada o moverse en un patrn particular,
que chocan entre s y con la pared interna opuesta de la nave. Reduccin del tamao de
las partculas del frmaco se realiza por el impacto que reciben de las bolas as como
atribuye fuerzas derivadas del movimiento de las bolas entre s [61, 62]. Las cantidades
de las bolas y el material de partida determinan el grado de llenado del recipiente y la
intensidad del proceso de fresado. Por lo general, el recipiente se llena por las bolas y el
material de partida al 50% y 25% del volumen total del buque, respectivamente, aunque
existen variaciones en la literatura. En el caso de un recipiente giratorio, rotacin se
realiza generalmente en el 50-85% de la velocidad crtica, definida como la velocidad
en que las bolas dejan de cascada debido a la fuerza centrfuga impartida por el
recipiente giratorio. La velocidad crtica se puede estimar en base a la siguiente relacin
[63]: velocidad crtica (rpm) = 54 / Rft
Donde Rft es el dimetro del recipiente en pies. A medida que disminuye la velocidad
de giro del buque, desgaste desempea un papel ms dominante en la reduccin de
tamao de partcula en relacin con el impacto y compresin, rendimiento de partculas
ms finas a expensas de tiempos de procesamiento ms largos. Aparte de la velocidad
de rotacin o vibracin, tamao, densidad y dureza de las bolas afectan la tasa y el
grado de reduccin de tamao de partcula. Disminuir el tamao y aumentando la
densidad y la dureza de las bolas a menudo aumenta la tasa y el grado de reduccin de
tamao de partcula. El uso de la molienda de bola como una tcnica de Micronizacin
para aumentar la solubilidad de la droga es apoyado bien por literatura datan de la
dcada de 1970. Aparte de su funcin de trituracin, molienda de bolas tambin sirve
como una intensa mezcla tcnica capaz de producir mezclas de drogas con excipiente
que comprende formas de drogas amorfas ntimamente mezcladas con excipientes
hidrfilos adecuados a nivel molecular. Esta interaccin entre el frmaco y su excipiente
hidrfilo mejora la adherencia de soldadura y la disolucin de la droga. Estudios sobre
la molienda de bolas vibracional de griseofulvina (La Griseofulvina es un frmaco
antifngico, extrado del Penicillium griseofulvum, descrito por primera vez por
Oxford y colaboradores en 1939.) y fenitona (tambin llamada difenilhidantona, es
un antiepilptico de uso comn. Es un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para
su uso en convulsiones) han demostrado que estos frmacos en combinacin con
celulosa microcristalina de fresado dio lugar a la amortizacin de la droga, mejora su

disolucin y la biodisponibilidad [64, 65]. Bola de fresado de hidrxido de aluminio e

ibuprofeno se llev a cabo para facilitar la formacin de complejos entre el hidrxido de
aluminio e ibuprofeno como droga amorphization que la disolucin del ibuprofeno [66].
La incorporacin de los excipientes puede, en algunos casos, mitigar amorphization
fresado-inducida de la droga. Se ha demostrado que la molienda conjunta de salbutamol
sulfato con excipientes cristalinos (-cido adpico, lactosa monohidrato, estearato de
magnesio) en una bola de molino fue eficaz en la reduccin de amorphization inducida
por fresado o desorden estructural del sulfato de salbutamol [67]. Fresado de frmaco
puro tambin se han investigado mezclas de la bola. Ms recientemente, molienda de
bola una combinacin de dos frmacos de clase II de BCS, simvastatina y glipizida, dio
lugar a la formacin de mezclas co-amorfa estables [68]. A pesar de la eficiencia de la
molienda de bola para reduccin de tamao o amorphization, es menos modificable para
escalar. Por un mtodo de flujo, con vibrantes bolas o discos en la cmara de fresado,
fresado eficiencia puede mejorarse. Revestimiento externo para la extraccin de calor
permite el molino a utilizarse continuamente y limitar la subida de la temperatura
dentro de la cmara de molienda.
6. Tcnicas de molienda para la produccin de nanopartculas
6.1 Molienda hmeda
Ambos, energa del lquido y tcnicas de molienda de bolas incluyen reduccin de
tamao de partculas de droga en su estado seco. El grado de reduccin posible en estas
tcnicas de molienda en seco est limitado a unos pocos micrmetros [69]. Se inform
que cuando la solubilidad de un frmaco es muy baja, abajo tamao de lo que la gama
del micrmetro es insuficiente para aumentar su velocidad de disolucin y absorcin
gastro-intestinal [70]. En la ltima dcada, avances significativos y evoluciones en
procesos de fresado han permitido la produccin de tamao submicrnico (< 1 m) o
nanopartculas [43]. Este proceso puede ser llamado como nanonization.
Nanopartculas, a veces denominadas como nanocristales, son por lo general 200-500
nm de tamao [71] y son particularmente adecuadas para la formulacin de preparados
parenterales. Las nanopartculas poseen ventajas significativas sobre micropartculas en
el aumento de solubilidad de la droga. En particular, el proceso de nanonization
aumenta no slo la superficie y velocidad de disolucin de las partculas del frmaco,
sino tambin la solubilidad de la saturacin de la droga. Ordinariamente, la solubilidad
de la saturacin de un frmaco depende de la temperatura y el solvente utilizado para la
disolucin. Cuando el tamao de partculas de droga cae por debajo de 1 m, presin de
la disolucin aumenta debido a la fuerte curvatura de la superficie de la partcula. Esto
conduce a un aumento en la solubilidad de saturacin de acuerdo a las ecuaciones de
Kelvin y Ostwald-Freundlich. Por lo tanto, a nivel nanoparticulados, la solubilidad de la
saturacin de una droga se convierte en una funcin del tamao de partcula. El
aumento en la solubilidad de la saturacin de la droga aumentar el gradiente de
concentracin para la difusin de drogas y promover la absorcin de la droga.

Adems, se inform que nanopartculas entregado por va oral muestran fuertes

propiedades adhesivas a las superficies mucosas del tracto gastrointestinal, derivada de
las crecientes fuerzas van der Waals de atraccin entre las nanopartculas y la pared
intestinal. Esto contribuira adems a la mayor absorcin y biodisponibilidad de los
frmacos administrados como nanopartculas. Nanopartculas de drogas son producidas
comnmente por molienda hmeda. Como su nombre indica, molienda hmeda consiste
en reduccin de tamao de partculas del frmaco suspendido en un medio lquido que
puede ser acuoso o no acuoso. Molienda en hmedo es especialmente apropiado para
frmacos potentes y frmacos que poseen contenidos altos de humedad residual (> 50%
de humedad) porque la molienda en seco puede ser problemtico para los medicamentos
de esta naturaleza. En molienda hmeda, se produce un nano suspensin de drogas
como el producto final aunque para estabilidad mejorada (minimizacin de maduracin
de Ostwald) (fue un qumico, profesor universitario y filsofo alemn, premio Nobel
de Qumica en 1909 por su trabajo en la catlisis y por sus investigaciones sobre los
principios) y posible degradacin hidroltica de droga, comodidad de la paciente y el
avance hacia procesos de fabricacin verde o sostenible, el nano suspensin puede
posteriormente transformarse en una forma de dosificacin slida (tabletas y cpsulas)
por granulacin, liofilizacin y secado por aspersin [43] utilizando excipientes
adecuados o "formadores de matriz" como manitol o lactosa. Se mejor la velocidad de
disolucin de la ezetimiba, (La ezetimiba es un medicamento que se utiliza para el
tratamiento de los niveles elevados de colesterol en sangre.) un compuesto de
reduccin de lpidos, incluso despus de nano cristales de la droga fueron en tabletas sin
la inclusin de agentes solubilizantes como lauril ter sulfato de sodio [72].
Nanopartculas de drogas tambin pueden ser incorporadas en pelculas de polmero
[73] o capas de granos de azcar [74]. En muchos estudios se ha demostrado que estos
procesos de "solidificacin" mantienen el estado de mechanicallyactivated
(mecnicamente activado) y otros deseables atributos fsicos de las partculas del
frmaco original, molido. Dos mtodos comunes de "top-down" (de arriba hacia
abajo) para la produccin de nanopartculas de drogas son medios de molienda y
homogeneizacin de alta presin (pistn-gap). Estas dos tcnicas de molienda han sido
el punto focal de la investigacin en la ltima dcada debido a su facilidad de escalado,
procesamiento robusto, ventajas econmicas y aceptacin por parte de las autoridades
reguladoras. Desde el ao 2000, la U.S. Food and Drug Administration ha aprobado
numerosos productos por ejemplo Rapamune (sirolimus, Wyeth), TriCor
(fenofibrato, Abbott) y Megace (acetato de megestrol, Par Pharmaceuticals) que han
sido producidos por estas tcnicas [75]. Las tablas 1 y 2 Resumen la investigacin
actual en la aplicacin de medios de molienda y homogeneizacin de alta presin en la
reduccin del tamao de partcula y mejora de la solubilidad de frmacos especficos.
6.2 medios de fresado
Medios Fresados pueden considerarse una versin modernizada del molino de bola
(Fig. 3). Esta tecnologa, desarrollada primero por Liversidge y colaboradores [76. 77],
es un clsico mojado, tcnica en donde una dispersin lo suficientemente concentrada
de partculas de frmaco en medio acuoso o no acuoso lquido se somete a una pelota

tradicional operacin [77, 78] que muele que muele. El medio lquido evita la
adherencia y posterior compactacin de las partculas del frmaco molido en la pared
del vaso o la superficie de las bolas de molienda, que es una ocurrencia comn cuando
el medicamento se muele en su estado seco. Esto mejora el rendimiento de las
nanopartculas. El lquido tambin puede servir propsitos adicionales tales como
lubricacin y recubrimiento de las superficies de la partcula recin formado a travs de
diferentes interacciones fisicoqumicas como las interacciones electrostticas e
hidrofbicas [79, 80]. En el fresado de los medios de comunicacin, desgaste mecnico
y la retencin de las partculas del frmaco suspendido son provocados por bolas de
molienda, a menudo denominado como los medios de molienda, construidos con una
gran variedad de materiales como el vidrio (parcialmente estabilizado con itrio), xido
de zirconio, cermica o altamente reticulado poliestireno resinas [78]. Perlas y bolas de
perla se usan tambin en cuyo caso las tcnicas se llaman perla y molienda de grano,
respectivamente. A diferencia de la bola donde el buque todo gira u oscila/vibra
mientras que en la operacin de fresado, el buque permanece estacionario en el fresado
de los medios de comunicacin. Movimiento de las bolas se inicia por una agitacin o
agitacin dispositivo, a menudo representada por varios discos montados sobre un eje
central que gira a velocidades altas, 20 000 rpm y por encima, dentro de la nave. Por
esta razn, fresado de los medios de comunicacin a veces es conocida como "molienda
de bola revuelto". Fresado de los medios de comunicacin es un proceso continuo en
donde la suspensin de la droga se bombea a travs de la cmara de molienda reduccin
del tamao del efecto del material suspendido. Antes de su salida de la cmara de
molienda, las partculas molidas pasan a travs de una pantalla que sirve para separar las
partculas suspendidas, molidas de los medios de molienda. Fresado de los medios de
comunicacin se ha empleado para la reduccin de tamao de partcula de loviride [81],
ezetimiba [72], cido alfa-lipoico [82], ibuprofeno [83], cinarizina, naproxeno [74],
ketoconazol, fenitona [84] y candesartn cilexetilo [85]. La mayora de estos estudios
citados implica la conversin de la nanosuspension de drogas resultante en una forma de
dosificacin slida adecuada como tabletas y polvos secos. Menos convencionalmente,
nanopartculas estables de naproxeno, fenofibrato y griseofulvina producido a partir de
medios mojado provocado fresado tambin se han incorporado en pelculas de polmero
de celulosa hydroxypropylmethyl [73]. Las tasas de disolucin de los frmacos fueron
mejoradas por nanonization y basadas en anlisis de espectroscpico Raman y
difraccin de rayos x, el proceso de formacin de la pelcula no afect la cristalinidad de
la droga. Otro ejemplo interesante es la incorporacin de nanopartculas cristalinas de
indometacina, preparada por fresado de los medios de comunicacin, en micropartculas
recubiertas de manitol utilizando un mtodo de reactor de flujo de aerosol. Las
micropartculas nanoestructurados producidas exhiben propiedades de disolucin rpida
[86].
En los ltimos aos existe una tendencia hacia el uso de medios de comunicacin de
dimensiones mucho ms pequeas (< 100 m) para lograr la nanonization de las drogas
que muele. Como es difcil separar los medios de molienda de este tamao de los
productos molidos con el separador de la pantalla convencional sin asfixia o tapando la

pantalla, se ha empleado tecnologa centrfuga para tales separaciones. El molino de

Apex Ultra (Kotobuki industrias) es un ejemplo donde la tecnologa centrfuga ha sido
integrada en el diseo del molino para separar eficazmente los medios de molienda, que
pueden variar entre 15-100 m, el producto molido. Este molino ha sido empleada con
xito para la produccin de nanopartculas de albendazol, danazol, omeprazol y
probucol [87] para la mejora de sus propiedades de absorcin y disolucin.
Un inconveniente importante de medios de molienda es la erosin de las bolas derivadas
del uso intensivo de fuerzas en el recipiente de mezcla. Residuos de los medios de
molienda producidos de la erosin pueden resultar en contaminacin de producto [71,
88, 89], conduciendo a la desestabilizacin qumica de las superficies de partculas
neoformadas y posiblemente afectar a atributos de los productos crticos tales como
tamao de partcula y distribucin del tamao. Monitoreo de niveles de impureza en el
producto molido final est as garantizado. Problemas de contaminacin pueden ser
mitigados por una prudente eleccin de los materiales tales como polmeros resistente a
la erosin y cermica, utilizado en la construccin de los medios de molienda, as como
otros componentes clave del equipo (por ejemplo, las paredes interiores de dispositivo
de cmara y revolver fresado) en contacto con el producto molido. Optimizacin de
parmetros clave como el revolvimiento de velocidad y en particular, tiempo de
molienda tambin contribuye a reducir la probabilidad de erosin. Esto es porque
fresado duraciones de hasta varios das no son infrecuentes en los medios molienda [77]
y tales duraciones de fresado larga suelen promover la erosin de los medios de
molienda. Comercialmente, los medios de comunicacin de fresado es ejemplificado
por la tecnologa de NanoCrystal de tecnologas farmacutica Elan. Hasta la fecha,
NanoCrystal-basada en los productos han sido aprobados por agencias reguladoras en
todo el mundo incluyendo los Estados Unidos, Canad, UE y Japn.
6.3 alta presin de homogeneizacin
La produccin de nanosuspensions con alta presin u homogenizacin de vaco de
pistn fue desarrollada primero por Muller et en 1994 [90]. Es un proceso de alta
energa que reduccin del tamao de partculas del frmaco se consigue apagando
repetidamente, a 200 ms ciclos, con la ayuda de un pistn, una suspensin de la droga
a travs de una brecha muy fina a alta velocidad, unos 500 m/s y la presin, 1000-1500
barras (Fig. 4). Puede ajustarse el ancho de la brecha, que generalmente cae dentro del
rango de 5-20 m, segn la viscosidad de la suspensin y la presin aplicada. La
micronizacin de las materias primas mediante un proceso como el fluido de energa
que muele puede ser necesaria antes de la homogeneizacin. Esto es para minimizar la
obstruccin de la brecha de la homogeneizacin y a reducir el tiempo de molienda.
Cuando la suspensin es forzada a travs de la brecha con un alto caudal, la presin
esttica ejercida sobre el lquido cae por debajo de la presin de vapor del lquido a la
temperatura que prevalece (ecuacin de Bernoulli). Como resultado, el lquido hierve y
se forman burbujas de gas que colapsan cuando el lquido sale por el hueco y la presin
normal se reanuda. La cavitacin de gran alcance las fuerzas derivadas de la formacin
y colapso de las burbujas de gas, junto con un efecto de corte, lograr nanonizacion de

las micropartculas de drogas [91-93]. El grado de subdivisin de las nanopartculas

depende de la presin as como el nmero de pasos o ciclos de homogeneizacin que la
suspensin del frmaco es sometida a durante el proceso. Las propiedades mecnicas
(dureza) de las partculas del frmaco tambin afectan el resultado de la molienda, con
partculas de droga mecnicamente suaves logrando una gama ms baja (200-300 nm)
nanmetro tamao eventualmente [7]. Homogeneizacin de alta presin es un proceso
de alta energa. En el curso de la molienda, las partculas del frmaco estn expuestas a
una densidad de energa de hasta 1013 w/m3, que es comparable a densidades de
potencia en centrales nucleares. La alta energa impartida mecnicamente activa las
partculas del frmaco potencialmente principales a amortizacin parcial o completa de
la droga [94]. Homogeneizadores de alta presin estn disponibles en diferentes
capacidades, que van desde algunas decenas de mililitros para uso en laboratorio a unos
mil litros para produccin a gran escala. El proceso es robusto y puede adaptarse
fcilmente para la produccin asptica de drogas parenterales nanosuspensions.
Homogeneizacin de alta presin se emplea para la produccin de las emulsiones de
nutricin parenteral (por ejemplo Lipofundin y Intralipid). Homogeneizacin de alta
presin tambin permite procesamiento continuo y a diferencia de fresado, problema de
contaminacin de fresado el equipo es mucho menor. En la ltima dcada, se ha
realizado una amplia investigacin sobre la aplicacin de la homogeneizacin de alta
presin para la mejora de la reduccin y solubilidad de tamao partculas de drogas. La
tabla 2 resume los informes de investigacin en el rea en los ltimos aos.
Comercialmente, la homogeneizacin de alta presin es ejemplificada por la tecnologa
de DissocubesTM que ha sido propiedad de SkyePharma PLC desde 1999.
Nanosuspensions con DissocubesTM son a base de agua y se caracterizan por
granulometra bien definida y estrecha distribucin de tamao de partcula, con pocas
partculas superiores a 5 m de tamao [95]. Muchos frmacos diferentes han sido
procesados por la tecnologa de DissocubesTM dando por resultado la mejora de la
biodisponibilidad.
En 1999, se introdujo una variante del proceso de homogeneizacin de alta presin,
conocido como la tecnologa de Nanopure (nanocristales pura). Esta tecnologa
pertenece y es desarrollada por Pharmasol GmbH, Berln. Homogeneizacin en este
caso se lleva a cabo en un medio de dispersin, glicoles de polietileno, glicol de
propileno, mezclas de alcohol agua o aceites adecuados [96], haciendo el proceso
adecuado para pulverizacin medicamentos susceptibles a la hidrlisis. Esta tcnica
tambin es adecuada para los medicamentos que son termolbiles. Esto se debe a la
opcin de realizar homogeneizacin bajo condiciones ms suaves como la temperatura
reducida [97] y en el evento donde el nanosuspension tiene que ser convertido en una
forma slida, menos calor ser necesario para as preservar estabilidad extraccin
solvente (frente a la homogeneizacin con agua). CO2 supercrtico tambin ha sido
empleado como un medio de dispersin. En dos estudios recientes, la alta presin de
homogeneizacin de fenitona [98] y ketoprofeno (El ketoprofeno es un frmaco
antiinflamatorio no esteroideo. Tiene una potente actividad analgsica. Sirve para el
tratamiento de enfermedades reumticas, traumatologas y procesos inflamatorios en

general.) [97] dispersadas en CO2 supercrtico se llev a cabo. El uso de CO2

supercrtico mejora la eficiencia de la homogeneizacin como el medio lquido podra
ser fcilmente evaporado bajo las condiciones ambientales, permitiendo que el producto
molido ser fcilmente recuperada en forma de polvo seco.
Homogeneizacin de alta presin tambin se ha combinado con la precipitacin y esto
se comercializa como la tecnologa de NanoedgeTM. En esta tcnica, la droga se
disuelve primero en miscible con agua alcohlico disolvente (metanol, etanol o
isopropanol), luego aadido al agua para hacer que se precipite. Posteriormente se
homogeneizan las partculas del precipitado. El paso de homogeneizacin se pretendi
reducir el tamao y la distribucin de tamao de las partculas del precipitado,
reduciendo as la probabilidad de crecimiento de cristales y la mejora de la estabilidad
de la nano suspension durante el almacenamiento. Precipitacin, en tndem con
homogeneizacin de alta presin, se ha aplicado con xito para que la preparacin de
nitrendipino nano cristales mejorar la biodisponibilidad de la droga. Quitosano, (es un
polisacrido lineal compuesto de cadenas distribuidas aleatoriamente de - Dglucosamina y N-acetil-D-glucosamina. Esta sustancia se descubri en el ao 1859)
que se utiliza posteriormente para modificar las superficies de los nano cristales, mejora
an ms la biodisponibilidad de drogas sin provocar un aumento mensurable en el
tamao de los nano cristales original [99].
6.4 molienda criognica de
En principio, reduccin de tamao comienza cuando la tensin aplicada externamente
induce tensin suficiente dentro de las partculas y provoca la formacin de grietas. Las
grietas se propagan luego a travs de lneas de debilidad en el material, con nuevas
grietas que iniciada y perpetuada a lo largo de la manera en otras discontinuidades. Se
produce un efecto en cascada y los resultados de fractura material. Las propiedades
mecnicas como la dureza o elasticidad de un frmaco es probable que afecte la
facilidad de iniciacin de la grieta y propagacin durante el fresado. Lgicamente,
materiales duros requieren mayor energa de entrada para reduccin de tamao de
partcula de efecto como no rinden a la tensin aplicada externamente tan fcilmente
como materiales ms blandos. Sin embargo, la fragilidad o plasticidad del material
tambin juega un papel fundamental en la prestacin de la facilidad de reduccin de
tamao de partcula. Es ms fcil de pulverizar materiales duros y frgiles, tales como
tiza, que suave y materiales viscoelsticos, como el caucho, ceras o gomas naturales. En
lugar de la fractura frgil, materiales ms plsticos son capaces de absorber grandes
cantidades de energa a travs de la deformacin viscoelstica sin crack iniciacin o
propagacin. En condiciones ambiente, estos materiales resisten fractura o incluso
puede fundir (para los materiales cerosos) cuando se expone al calor generado durante
el fresado. Sustancias de drogas que exhiben tales caractersticas no suelen prestarse a
los mtodos de molienda seca o hmeda convencional antes mencionados. Sin embargo,
ha habido pocos estudios sobre la molienda de materiales suaves y altamente plsticos
farmacuticos [52].

Molienda criognica o cryomilling en definitiva, es un mtodo de reduccin de tamao

especialmente atiende a materiales suaves, elstico y plstico, no frgil y termolbiles.
Cryomilling puede realizarse ya sea por primera los materiales de congelacin en
nitrgeno lquido (-100 a-150 C antes de la molienda) o moler los materiales en
condiciones criognicas, es decir, en presencia de nitrgeno lquido (Fig. 5). Exposicin
a nitrgeno lquido produce la "fragilidad" del material que facilita la propagacin de la
grieta, reduciendo la energa especfica necesaria para la molienda [100] y
potencialmente acortando la duracin de la molienda. Aunque la liofilizacin realiza una
funcin similar y representa un material frgil y poroso, por el hecho de que es un
secado proceso implica que es ms conveniente para lquidos o slidos que contengan
mayor contenido de humedad residual. Salazar et al [101] estudi los medios molienda
y homogeneizacin de alta presin de glibenclamida (es un medicamento
hipoglucemiante oral de la clase de las sulfonilureas, se utiliza en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2.) que primero fue tratada previamente por liofilizacin.
Liofilizacin procesa la droga frgil y poroso, facilitando el proceso de la molienda
posterior. Este enfoque combinado con tiempo de molienda y mejorado rendimiento de
fresado.
Cryomilling (equipo utilizado para el mecanismo de pulverizacin de un slido)
permite la produccin de micras y partculas de tamao nano pero no ha sido adoptado
ampliamente en la industria farmacutica para la molienda de las drogas. Sugimoto et al
[102] estudi la molienda Co criognica de fenitona y polivinilpirrolidona (polmero
soluble en agua) como un medio para mejorar la velocidad de disolucin de la droga.
Fenitona fue dispersada en nitrgeno lquido y sometida a molienda media usando
granos construidos de zirconio o hielo seco. La sublimacin espontnea de los granos de
hielo seco junto con nitrgeno lquido en condiciones ambientales permiti la
recuperacin de un alto rendimiento (85-90%) de fenitona seco nanopartculas, desde
prdida de material Derivados de la adherencia a las superficies de los medios de
molienda estaba de ninguna consecuencia. En otro estudio, pluronic F-68, un material
suave y general que puede usarse tanto como un excipiente como ingrediente activo en
formulaciones de polvo inhalable [103], fue sometido a una tcnica de micro bolas de
molienda mediante rodamientos de bolas de acero inoxidable como agente de moliendo.
Bola que muele se llev a cabo en presencia de vapores de nitrgeno lquido. Aparte de
la cmara de refrigeracin, el nitrgeno lquido tambin prevenir deformacin plstica
del material y mejora el proceso de fractura de la partcula [52].
Cryomilling es ventajoso en que reduce al mnimo la degradacin de las sustancias
thermolabile de la droga y la prdida de compuestos voltiles de la droga. Tambin
reduce el riesgo de la explosin, la oxidacin de los componentes de la formulacin y la
agregacin de la partcula durante los 104 [que muelen]. El ltimo proviene la tensin
de superficie y la viscosidad bajas del nitrgeno lquido que permite que penetre en
espacios y microporos vacos inter e intra-de partculas de las partculas, formando una
barrera fsica que prevenga la aglomeracin 105 [de la partcula]. Cryomilling
disminuye el efecto de cambios temperatura-inducidos durante moler. Jayasankar y
otros. ]106], en un estudio en la formacin del co-cristal entre el carbamazepine y la

sacarina, divulgaron eso co-que mola la droga y el excipiente bajo condiciones

criognicas era necesario evitar que la reaccin proceda con la fase del derretimiento
que ocurre comnmente al co-moler se realiza en las condiciones ambiente. El co-moler
criognico tambin conducido a niveles ms altos del amorphization que co-moliendo
en la temperatura ambiente . Estos resultados se repiten en otro estudio que implica
moler de la bola de 3 diversas formas cristalinas del piroxicam [107]. Diferenciar grados
del amorphization de la droga fue alcanzada por la bola que mola la droga bajo diversas
condiciones de temperatura (condiciones ambiente y criognicas), con la bola
criognica moliendo siendo ms eficaz en inducir el amorphization de la droga. Esto es
porque muele en las trampas criognicas del `de las temperaturas con eficacia' el
material molido en su estado amorfo quitando la energa termal requerida para la
recristalizacin para ocurrir [108]. En este respeto, el moler criognico es ventajoso
pues permite la produccin del material amorfo sin los efectos deletreos de los
solventes o de la calefaccin [61]. Crowley y Zografi [109] estudiaron moler criognico
de 5 formas cristalinas de indomethacin y encontraron que el amorphization ocurri
para uno de los solvates (methanolate del indomethacin) y de todos los tres organismos
polimorfos (, , y ) estudiado. Recientemente, - el indomethacin fue sujetado a
cryomilling y fue divulgado que las tarifas realzadas exhibidas producidas indomethacin
amorfo de la disolucin que fue relacionado positivamente con la duracin de
cryomilling [38]. El mismo grupo de investigadores tambin haba evaluado la
estabilidad fsica del cryomilled muestras amorfas del indomethacin midiendo el tiempo
requerido para la droga para recristalizar en el almacenaje [110]. El moler criognico
fue utilizado con xito para convertir glibenclamide cristalino a su forma amorfa,
evitando la degradacin qumica posible durante el proceso. La conversin cristalinoamorfa fue demostrada para ser conectada con el tautomerism cido de la amida-imidic
del glibenclamide [111]. Chieng y los compaeros de trabajo [112] investigaron el
efecto de cryomilling en 2 formas polimrficas de clorhidrato del ranitidine y evaluaron
la estabilidad fsica de la droga amorfa molida bajo diversas condiciones de almacenaje.
El cryomilling de alto impacto permite as la produccin de las drogas totalmente
amorfas que pueden de otra manera ser difciles de obtener moliendo en la temperatura
ambiente . Sin embargo, el amorphization de la droga puede siempre no ser ventajoso
desde un punto de vista de la estabilidad. En un estudio reciente en cryomilling del
furosemide, fue divulgado que la duracin del amorphization cryomilling y resultante de
la droga era factores responsables de la descomposicin qumica de la droga [113]. El
amorphization de la droga puede no ocurrir en todos los casos. En un estudio de Niwa y
otros. [114], los nanocrystals del phenytoin, ibuprofen y el sulfato del salbutamol
producido de un proceso cryomilling optimizado conserv su carcter cristalino. Esto
fue explicada por las condiciones de proceso suaves que prevalecieron durante
cryomilling. Feng y otros. [115] divulgaron que el moler criognico del griseofulvin
conducido a una reduccin en la cristalinidad de la droga debido al aumento del
MANUSCRITO ACEPTADO ACEPT los defectos cristalinos del MANUSCRITO 27,
ms bien que la formacin de la droga amorfa. Un cuerpo de la investigacin sobre el
uso de cryomilling para procesar los materiales moleculares, incluyendo los compuestos
farmacuticos modelo, ha sido realizado por Willart y Descamps [108]. Table 3

summarizes the latest research findings on the use of cryomilling for particle size
reduction and solubility enhancement of drugs.
7. Tecnologa analtica de proceso (PALMADITA) en moler
En 2004, la administracin del alimento y de la droga (FDA) inici la calidad por el
concepto del diseo (QbD ), en el cual el analytics de proceso se encaja para supervisar,
en tiempo real, cualidades crticas del proceso y de producto rpidamente y nondestructively. La puntera de la iniciativa de la PALMADITA es disminuir la confianza
en el producto final que prueba para comprobar calidad del producto, mejora la
comprensin del proceso as como desarrolla la deteccin inteligente y procesos de
fabricacin responsivos. Representa el movimiento de la agencia a un acercamiento
basado en la ciencia a la fabricacin farmacutica. En lnea con esta iniciativa, hay una
necesidad de poner las herramientas en ejecucin analticas de proceso para alcanzar
una comprensin mejor de los fenmenos de la partcula durante moler. Como ya
mencionado, el tamao y la forma de partculas molidas pueden afectar las
caractersticas de la disolucin, la biodisponibilidad resultante y la estabilidad del
almacenaje del producto formulado. Por lo tanto, es crtico supervisar y seguir la
evolucin del tamao y de la forma de partcula durante moler. La difraccin del laser se
ha convertido en el mtodo de opcin para la medida del tamao de partcula durante
moler debido a su apresto 116 de la flexibilidad, rpido y reproductivo [de partcula].
Utiliza la luz-dispersin de medidas para calcular la distribucin de tamao volumenbasada de partcula. En la dcada pasada, las tcnicas alternativas para caracterizar la
distribucin de tamao de partcula basada en la medida enfocada de la reflexin de la
viga (FBRM), la espectroscopia ultrasnica de la atenuacin (UAS), el mtodo de
Doppler de la fase (PDA), la tcnica de filtracin espacial (SFT) y la sombra Doppler
velocimetry (SDV) han emergido. FBRM utiliza un haz de luz lser enfocado que
explora a travs de una partcula que pasa en el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPT
el frente del MANUSCRITO 28 de la ventana de la punta de prueba para medir una
distribucin de la longitud del acorde. UAS mide volumebased la distribucin de
tamao de partcula de espectros de la extincin usando las ecuaciones fundamentales
del balance energtico de la masa, del mpetu y que describe la interaccin entre una
onda ultrasnica y suspendi la partcula. El PDA se basa sobre los principios de la
interferometra de la dispersin ligera y se hacen las medidas usando la misma punta de
prueba ptica que para el laser Doppler velocimetry (LDV). SFT utiliza los principios
que miden de la filtracin espacial ptica de la fibra velocimetry (SFV) y de la
exploracin ptica del punto de la fibra (FSS) para determinar simultneamente el
tamao y la velocidad de partculas. SFV es un mtodo de la determinacin de la
velocidad de un objeto observando el objeto a travs de un filtro espacial delante de un
receptor. FSS es una adicin al SFV para observar la imagen de la sombra de una
partcula mvil con un solo de fibra ptica con un dimetro bajo. SDV se basa en la
proyeccin de imagen de un volumen convencional de la punta de prueba de LDV sobre
un arsenal linear del fotodiodo. Las medidas del tamao de partcula se pueden hacer en
lnea o en lnea. En el apresto en lnea de la partcula, una punta de prueba se inserta
directamente en la corriente de proceso para las medidas. Sin embargo, la corriente de

proceso principal funciona a menudo en los altos ndices de corriente de la partcula. Es

por lo tanto un mtodo comn a la medida en una lado-corriente que se pueda aislar del
flujo de proceso principal. Otra opcin es el uso de un paso de la dilusin entre la
corriente de la partcula y el aparato de medicin. En el apresto en lnea de la partcula,
una muestra se divierte de la corriente del proceso de fabricacin para la medida, para
evitar el alto caudal de la partcula en la corriente principal. Pues la forma de la
partcula junto con tamao se relaciona directamente con la calidad y el funcionamiento
del producto, el uso de un solo parmetro de describir la dimensin fsica de partculas
es a menudo escaso, especialmente para (barra o placa-como ) las partculas noesfricas. Por lo tanto, en lnea o el apresto en lnea de la partcula junto con la medida
de la forma puede desempear un papel crucial en procesos que muelen que controlan.
Sin embargo, poca atencin se ha dado a la medida en tiempo real de la forma de la
partcula debido a la carencia de tecnologas disponibles. Los mtodos del laser Doppler
el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTADO MANUSCRITO 29 se han empleado
para analizar forma de la partcula, pero solamente con el xito limitado [29, 117, 118].
El anlisis de imagen dinmico (dimetro) sigue siendo la tcnica ms de uso general
para la caracterizacin de la forma de la partcula. Sin embargo, la operacin manual fue
requerida para la preparacin de la muestra, la medida y el anlisis de datos debido al
nivel bajo de la automatizacin. Los adelantos recientes en tecnologas de cmaras
fotogrficas y de computadoras de alta velocidad han aumentado el nivel de la
automatizacin que permiti la medida de dos imgenes dimensionales de las partculas
dinmicas [119]. El dimetro era especficamente conveniente en las partculas noesfricas 119 [, 120 del apresto]. Sin embargo, el uso de los sistemas del dimetro se ha
limitado sobre todo al anlisis mojado, donde las partculas se suspenden en un medio
lquido para permitir el control fcil del caudal de la partcula y as la reduccin de la
falta de definicin de movimiento durante la adquisicin de la imagen. Recientemente,
Sympatec Inc. (Clausthal-Zellerfeld, Alemania) comercializ un sistema del dimetro
(QICPIC) que es capaz de capturar imgenes de las partculas secas del polvo en una
corriente de rpido-mudanza del aire. Otra introduccin del sistema del dimetro es el
characterizer no invasor, en tiempo real de la partcula 3D capaz de dar tamao de
partcula vivo y la informacin de la forma para partculas ms gruesas es el EyeconTM
(laboratorios de Innopharma, Dubln, Irlanda) que utiliza una tcnica nica de la
iluminacin para asistir a la deteccin de los lmites de la partcula. Los diversos
acercamientos de la PALMADITA en moler se resumen en la tabla 5.
8. Conclusin
Una caracterstica del adelanto en la industria farmacutica es el uso creciente de los
materiales, particularmente drogas, en su estado ms fino de la subdivisin de realzar la
disolucin, la solubilidad y la biodisponibilidad. Una mirada de tcnicas que muelen y
el equipo estn disponibles ahora para la reduccin de tamao de partcula de drogas,
con muchos capaces de ascendente de escalamiento y de adaptable a la fabricacin
constante y continua. El uso de las herramientas de la PALMADITA en moler tambin
mejora la comprensin del proceso tan bien como facilita la supervisin y el control del
proceso de la reduccin de tamao de partcula. Esto permite la produccin de

particulates finos con el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTADO MANUSCRITO

las caractersticas fisicoqumicas fiables y controlables de 30. Hay otros aspectos de
moler eso no est dentro del alcance de esta atencin considerable de la revisin pero no
obstante de la autorizacin. stos incluyen las toxicidades celulares posibles de los
nanoparticles de la droga as como los riesgos crecientes de la degradacin, del
polimorfismo y de la prdida qumicos de las actividades de drogas como resultado de
ellas que son molidas a un estado fino-dividido. A pesar de progreso e innovaciones
recientes en el arte de moler, mucho esfuerzo todava se necesita de mejorar los
rendimientos energticos de operaciones que muelen particularmente sos diseados
para moler del ultrafine. Incluso en el ms eficiente muele, tan poco como el 2% de la
consumo de energa total se pueden acanalar a la reduccin de tamao de partcula del
efecto, con el resto siendo perdido va la deformacin elstico/plstica de las partculas,
la friccin del interparticulate y de la partcula-mquina, el calor, el sonido y la
vibracin [121]. El uso de moler como medios de dirigir y de producir muy bien, las
partculas superficie-modificadas tambin representa un campo de investigacin
emocionante en donde la funcin de moler extiende ms all de la reduccin de tamao
y ofrece un acercamiento ms holstico e integrado al diseo de la partcula.
Tabla 1. Ventajas y desventajas dominantes de las estrategias comunes empleadas para
mejorar la disolucin y la biodisponibilidad de la droga.
Tcnica
Uso de co-solventes

Ventajas
Tcnica simple
Costos ms bajos
implicados
Aplicable para una amplia
gama de drogas
Complexation usando los Mejora la estabilidad
cyclodextrins
qumica de la droga
Puede potencialmente
realzar la absorcin de la
droga por la modificacin
de la barrera del lpido

Dispersiones slidas

Crea partculas finas de la

droga sin el uso excesivo
de la energa
Las partculas finas se
mojan fcilmente con el
riesgo mnimo de la
aglomeracin
La amplia gama de
polmeros hidroflicos est
disponible
como

Desventajas
Toxicidad de solventes
Riesgo de la precipitacin
de la droga in vivo

Limitado
a
las
formulaciones lquidas
El complexation acertado
depende de caractersticas
qumicas y geomtricas de
la molcula de la droga
Las cantidades grandes de
cyclodextrins pueden ser
requerido debido a las
eficacias
bajas
del
complexation

Costes
ms
altos
implicaron
El
mtodo
de
la
preparacin es difcil de
escalar para arriba
Las formas amorfas de la
droga
creadas
son
fsicamente inestables y
pueden convertir a las
formas cristalinas durante
el almacenaje, acelerado
por la absorcin de la

portadores de la droga
Modificacin qumica (e.g. Los Prodrugs pueden
prodrugs)
permitir la droga que
apunta
y
mejorar
estabilidad de la droga

Formulaciones del lpido

Explota los mecanismos

naturales de la digestin
del lpido del cuerpo para
realzar biodisponibilidad
de la droga

Las
formulaciones
emulsivas del lpido ms
futuras realzan la digestin
del
lpido
y
la
biodisponibilidad de la
droga
La diversidad de los
excipientes
del
lpido
permite flexibilities de la
formulacin Baje los
riesgos de la precipitacin
de la droga in vivo

humedad por el portador

hidroflico
Potencial de la toxicidad
de prodrugs
El sino de prodrugs es
difcil de predecir in vivo
debido a las variaciones
biolgicas de la manera
que l se dirige en el
cuerpo
La cantidad de lpidos
tpicamente presentes en la
formulacin puede ser
escasa para accionar una
respuesta
fisiolgica
apropiada para realzar
biodisponibilidad de la
droga
Quality control of lipidbased
formulations
is
challenging due to the
complex
and
diverse
physicochemical properties
of lipids and the lack of
standardized
testing
methods

Tabla 2. Resumen de los ejemplos obtenidos de la literatura cientfica en el uso de los

medios que muelen para la produccin de los nanoparticles de la droga.
Droga

Naproxen

Griseofulvin

Adyuvantes

Variables

Tamao
Equipo
medio de
partculas o
rango de
tamao de
partcula
alcanzado
Vit E TPGS, Diversos
<
500 Molino
F127 pluronic, estabilizadore nanmetro planetario
SLS, DOSS, s
(Retsch P.M.
HPMC 3 CPS
400
mA,
Retsch, Haan,
Alemania)
HPC, SLS
Concentraci 50-250
Molino
de
n de HPC
nanmetro medios
hmedosagitado.
(Microcer,

Autore
s

[122]

[123]

Compuesto
no
identificado
NVS-102

Vit E TPGS

Concentraci <
300
n
de
la nanmetro
vitamina E
TPGS

Fenofibrate

HPMC, DOSS Velocidad

que muele

<
700
nanmetro

Ibuprofen
Pluronic F127, Diversos
123 4
(transdermal) Vit E TPGS, estabilizadore nanmetro
CLAVIJA,
s
PVP
Paclitaxel
Pluronic F68 y Diversos
(intraperitone F127
estabilizadore
al)
s y cocientes
del
estabilizador
Componga A Vit E TPGS, Nivel
del
(oral)
HPMC 3cps
estabilizador
y cargamento
de la droga

307 12
nanmetro

138.6
nanmetro

tecnologa de
la
partcula
fina
de
Netzsch, PA,
los E.E.U.U.)
Molino
planetario
(PM400,
Retsch,
Newtown, PA,
los E.E.U.U.)
Molino
de
mezclador de
bola
(laboratorio de
investigacin
del molino de
Dyno, WAB,
Muttenz,
Suiza)
Molino
planetario
(PM400,
Retsch, Haan,
Alemania)
Rodillo-molino
(Peira, Beerse,
Blgica)

[124]

[125]

[85]

[126]

Molino
de [127]
medios
(molino
de
Netzsch
Labstar, Exton,
PA,
los
E.E.U.U.) con
un mezclador
del zeta en el
modo de la
recirculacin

Tabla 2. (Continuado)
El
HPMC
Griseofulvin, (E15LV),
naproxen, el SLS
fenofibrate
(oral)

Efecto
de
diversas
drogas
en
caracterstica
s
de
la

163
nanmetro
(griseofulvin);
201
nanmetro
(fenofibrate); 144
nanmetro

Molino de [73]
medios
hmedosagitado.
(Microcer,

pelcula

(naproxen)

Indomethaci
n
(inhalacin)

Poloxamer
188

485 nanmetro

Phenytoin
(oral)

PVP, SLS

~ 300 nanmetro

Itraconazole,
fenofibrate,
griseofulvin,
ibuprofen,
azodicarbona
mide,
sulfamethoxa
zole

HPMC
(4000-5600
cp), Tw80,
SLS,
alginate del
sodio

Diversos
drogas
y
estabilizadore
s

Compuesto
no
identificado
NVS
102
(oral)

Vit
E
TPGS, F68
pluronic y
F127,
HPMC
3cps, SLS,
PVP K-30

tecnologa de
la partcula
fina
de
Netzsch,
LLC, PA, los
E.E.U.U.)
Molino
[86]
planetario de
la
bola
(premio de
Pulverisette
7,
Fritsch,
Alemania)
Aparato de [84]
molienda de
bolas
oscilatorias.
(MultiGranos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)
Mquina que [49]
muele
hmedo
(molino del
anillo
Micros-0,
maquinaria
de
Nara,
Tokio, Japn)

8.72 m del
5.66
(itraconazole);
3.37 m del
2.48 (fenofibrate);
m 1.12 de 2.65
(griseofulvin)
3.30 m del
2.18 (ibuprofen)
0.67 m del
0.52
(azodicarbonamid
e) 0.63 m del
0.56
(sulfamethoxazole
)
Efecto
de 230.2 0.257 Los medios [50]
diversos
nanmetros
muelen
agentes que
(molino de
se estabilizan
Netzsch
en
el
Labstar,
crecimiento
Exton, PA,
cristalino
los E.E.U.U.)
con
un
mezclador
del zeta en el
modo de la

Phenytoin,
nifedipine,
pranlukast
(oral)

recirculacin
PVP, HPC, Diversas
292
nanmetro Aparato
[128
HPMC,
escalas de la (phenytoin) 353 grano-que
]
PVA, SLS, preparacin
nanmetro
muele
Tw80
(nifedipine) 334 oscilante
nanmetro
(Multi(pranlukast)
Granos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)

Griseofulvina,
naproxeno,
fenofibrato
(oral)

HPMC
(E15LV),
SLS

Efectos de
diferentes
drogas.

163 nm
(Griseofulvina);
201
nm (fenofibrato);
144 nm
(naproxeno)

Indometacina
(inhalacin)

Poloxamer
188

485 nm

Fenitona (oral)

PVP, SLS

~ 300 nm

Molino de
medios en
hmedoagitada
(Partculas
finas
Microcer,
Netzsch
Technology,
LLC, PA,
EE.UU.)
molino de
bolas
planetario
(Pulverisette
7 Premium,
Fritsch,
Alemania)
Aparato
molino de
bolas
oscilantes.
(Multi-Beads
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)

Itraconazol,
fenofibrato,
griseofulvina,
ibuprofeno,
azodicarbonami
da,
sulfametoxazol

HPMC
(4000-5600
cp), Tw80,
SLS,
alginato de
sodio

Diferentes
frmacos y
estabilizador
es

Compuesto no
identificado
NVS 102 (oral)

Vit E TPGS,
Pluronic F68
y
F127, 3cps
HPMC,
SLS, PVP K30

Efecto de
diferentes
agentes
estabilizantes
en el
crecimiento
de cristales

Fenitona,
nifedipina,
pranlukast
(oral)

PVP, HPC,
HPMC,
PVA, SLS,
Tw80

Diferentes
escalas de
preparacin

Miconazol.
(Oftlmico).

SLS, docusato
sdico, cloruro de
belzalconio, HPCLF, HPC-EF, PVP
(polivinilpirrolidona
),
Poloxamer, HPMC
(Hidroxipropilmetilcelulosa)

8.72 5.66 m
(itraconazol);
3.37 2.48 m
(fenofibrato);
2.65 1.12 m
(griseofulvina)
3.30 2.18 m
(ibuprofeno)
0.67 0.52 m
(azodicarbonami
da)
0.63 0.56 m
(sulfamethxazol)
230.2 0.257
nm

292 nm
(fenitona)
353 nm
(nifedipina)
334 nm
(pranlukast)

Variables
formulaciones.

140 1
nm

Mquina de
molienda
hmeda
(Micros-0
Anillo Mill,
Nara
Maquinaria,
Tokio, Japn)

Molino de
medios
(Netzsch
Labstar
Molino,
Exton, PA,
EE.UU.) con
un zeta
agitador en
el modo de
recirculacin
Aparato
molino de
bolas
oscilantes.
(Multi-Beads
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)

Molino de
medios.
(Netzsch
Labstar Mill
Selb, Germany)

Candesartan
cilexetilo.
(Oral).

SLS, poloxamer
188, PVP K-30,
HPMC 6 cps

Medicamento y
estabilizador
de
concentracione
s.

127 nm

Cilostazol.
(Oral).

HPC, DOSSc

Diferentes
procesos de
molienda

260 nm

Insulina de
zinc.
(Subcutanea
e
intraduodenal
)

Sodio
Desoxicolato,
pluronic F68,

Estabilizadores
diferentes

< 150
nm

Diatrizoato
de etilo.

Poloxamina 908

Variables de
diferente
formulacin

230
10 nm

Mezclador
Heildoph.
(RZR2051Contr
ol, Rose
Scientific,
Alberta,
Canada)
Molino de bolas
agitador.
(Dyno-Mill KDL
Type-A, Willy A.
Bachofen AG
Maschinenfabri
k, Basel,
Switzerland)
Molino de
humedad
media de baja
energa.
(Stoneware,
East Palestine,
OH, US)
Molino de
rueda.
(Stoneware,
East Palestine,
OH, US)

Abreviaturas: Doss, dioctilsulfosuccinato de sodio; HPC, hidroxipropilcelulosa; HPMC,

hidroxipropilmetilcelulosa; PEG, polietilenglicol; PVA, alcohol polivinlico; PVP,
polivinilpirrolidona; SLS, lauril sulfato de sodio; TPGS, d-alfa tocoferil polietilenglicol
1000 succinato; Tw80, Tween 80 (polisorbato 80); Vit, vitamina.
Tabla 3. Resumen de ejemplos obtenidos a partir de la literatura cientfica
sobre el uso de homogeneizacin a alta presin para la produccin de nano
partculas de medicamentos.
Parmetros de
operacin

Medicamento

Adyuvante

Telmisartn
(oral)

Beta
ciclodextrina,
meglubina

15 ciclos de
1200 bar

Nitrendipina
(Oral)

PVA

20 ciclos de
1000 bar

Minimo/Tama
o promedio
de partculas
698 23 nm

175nm

Equipo.
Homogeneiza
dor de alta
presin. (Niro
Soavi, Italy)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(AH100D, ATS

Ketoprofeno

PLGA, CO2,
PVA, acetato
de etilo.

Cada de
presin de
900 bar, y
pasa hasta
150

1.34 m

Quercetina
(tpica)

Triestearina,
fosfatidilcolina
hidrogenada

1 o 2 ciclos de
1000 bar

486nm

Componente
no
identificado
PIK75

Pluronic F68,
lipoid S75

187.6 19.11
nm

Curcumina

PVA, PVP, Vit

E TPGS, SLS,
Na CMC

15 ciclos cada
uno a 7250 psi,
5 ciclos de
15000 psi y 15
ciclos de 18000
psi de 2-4C
2 ciclos cada
uno a 300, 500
y 1000 bar
seguidos por 20
ciclos de 1.500
bar

Aceite de
pescado

Lecitina y
glicerol

5 ciclos de
500-1500 bar

150 nm

Tanshinone IIA
(Intravenosa)

Lecitina de
soja,
poloxmero
188, glicerol,
aceite de soja,
triglicridos
de cadena
media

3 ciclos de
100 MPa

251.7 16.6
nm

500-700 nm

Engineering,
Shanghai,
China)
Bomba de
pistn de alta
presin.
(Haskel,
Burbank, CA,
US)
Homogeneiza
dor de alta
presin fro y
caliente.
(Panda 2K
GEA; Niro
Soavi, Parma,
Italy)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(EmulsiflexC3, Avestin,
Canada)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Avestin,
Ottawa,
Canada)

Itraconazol
(Oral)

Fenobibrato
(oral)

Astaxantina
(tpico)

Flurbiprofeno
(ocular)

Chitosan, Ntrimetil
quitosano,
polietilenimin
a

Aislado de
protena de
soja,
protena de
suero,
fosfatidilcolina
de huevo,
-,lactoglobuli
na, Cremofor
EL
y RH 40,
poloxmero
188,
solutol HS15,
Tw80
Tween 60, de
glicerilo /
citrato
lactato /
linoleato /
oleato,
parafina
lquida,
ceramida,
coanti
oxidantes,
colesterol
behenato de
glicerol,
cidos grasos
saturado de
C18, Tw80

2 ciclos cada
uno a 150, 500,
1000 bar
seguidos por 15
ciclos de 1.350
bar

267.6 15.8
nm

Homogeneiza
dor de alta
presin.
(AH100D, ATS
Engineering,
Shanghai,
China)

1 a 10 ciclos
de 100 a 800
bar

200 to 250 nm

Homogeneizad
or de alta
presin. (ATS
Engineering,
Ontario,
Canada)

1000 bar

160-190nm

Homogeneizad
or de alta
presin.
(Panda, Niro
Soavi, Italy)

3 ciclos de
homogeneizac
in
a 600 y 60 bar
en primera y
segunda
etapa,
respectivamen
te,
a 85 C

< 199 nm

Homogeneizad
or de alta
presin. (APV2000,
Invensys,
Albertslund,
Denmark)

Puerarin

Lecitina y
HPMC

Camptotecina

6 ciclos a 800
bar
seguido de 15
ciclos a
1500 bar

448.9 15.1
nm

2 ciclos cada
uno a 200 y
400
BAR, seguido
de 20 ciclos
en 1300 bar

125.1 8.6
nm

20 ciclos de
homogeneizac
in
a 800 bar

282 15 nm
(nanocristales)
;
143 10 nm
(lpido
nanopartculas
)
338 nm

Co-enzima
Q10
(oral)

Monolaurato
de sacarosa,
mezcla de
de mono, di y
triglicridos,
triglicridos de
cadena media

Quercetina

Tw80

2 ciclos cada
uno a 300 y
500
bar, 1 ciclo a
1000 bar y
finalmente, 20
ciclos a 1500
bar

Lutena (oral y
drmico)

Glucsido de
decilo

2 ciclos cada
uno a 200,
500
Y 1.000 bar
seguido por 25
ciclos a 1500
bar

429 nm

Alquilpoliglics
ido

Aceite neutro,
diestearato de
glicerol

3 ciclos a 750
bar

150.40 3.79
nm

Poloxamer 188

3 ciclos a 500
bar y 30
ciclos a 1500

414.3 21.1
nm

Piroxicam
(oral)

Homogeneizad
or de alta
presin
(Emulsiflex-C3
Avestin Inc.,
Ottawa,
Canada)
Homogeneizad
or de alta
presin
(NS1001LPanda 2K, Niro
Soavi, Italy)
Melt high
pressure
homogenizer
(ATS Engineer,
China)

Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(EmulsiFlexC3, Avestin,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin

bar

2 ciclos a 500
bar
seguido de 20
ciclos a
1500 bar

Glibenclamida
(oral)

335 nm

Itraconazol
(inhalacin)

(EmulsiFlex-C5
Avestin,
Ottawa,
Canada)
Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(Emulsiflex-C5
Avestin,
Ottawa,
Canada)

Taurocolato de 300 ciclos a

221 10 nm
sodio,
20000 psi
succinato de
polietileno
1000,
poloxmero
407, Vit E
Abreviaturas: CMC, carboximetilcelulosa cellumose; EDTA, cido
etilendiaminotetraactico; GMS, monoestearato de glicerol; HPMC,
hidroxipropilmetilcelulosa; PEG, polietilenglicol; PLGA, poli (cido lctico-cogliclico); PVA, alcohol polivinlico; PVP, polivinilpirrolidona; Vit, vitamina;
SLS, lauril sulfato de sodio; Tw80, Tween 80 (polisorbato 80).
Tabla 4. Resumen de ejemplos obtenidos a partir de la literatura cientfica
sobre el uso de cryomilling para la produccin de nanopartculas de
frmaco.
Medicamento
Fenitona

Fenitona

Indometacina

Adyuvante
PVP

PVP, Eudragit
L100,
HPMC, HPMC
acetato
succinato,
MCC, HPC,
CMC

Variables

Observaciones
Nueva tcnica
mxima de
micronizacin
de
criomolienda
usando perlas
de hielo seco y
nitrigeno
liquido
Aumento de la
velocidad de
disolucin con
nanopartculas
de fenitona.

Equipo.
Mquina de
molienda
hmeda.
(RMB- 04,
Aimex, Tokyo,
Japan)

La velocidad

Molienda de

Mquina de
molienda
hmeda.
(RMB- 04,
Aimex, Tokyo,
Japan)

Tiempo de
molienda

de disolucin
depende del
tiempo de
molienda

Tiempo de
molienda

Contina el
modo de
desgaste con
tiempo de
molienda

Tiempo de
molienda

Contina la
molienda
causando un
aparente
crecimiento de
partculas
Amorfizacin
de estado
slido y
descomposici
n qumica

Griseofulvina

Ketoconazol

Furosemida

Indometacina

Indometacina

PVP, inulina

Las funciones
de distribucin
atmica en
pareja eran
mejor que los
difractogramas
de rayos X en
la evaluacin
del grado de
distorsin.
La correlacin
entre la
estabilidad
fsica
y el tiempo de
relajacin eran
establecidos
por
los mismos
sistemas
amorfos

bolas
oscilatorias.
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)

Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)

preparados
por diferentes
mtodos
Fenitona,
ibuprofeno,
sulfato de
salbutamol

Glibenclamida

Griseofulvina

Tiempo de
molienda

Clorhidrato de
ranitidina

Tiempo de
molienda

Sacarina
Carbamazepin
a

Inactivada
toda influenza
de virus.

Chitosan,
lactosa,
trehalosa

Ningn cambio
en la forma de
cristal y
amorfizacin
despus de la
molienda
Transformacin
de formas
cristalinas a
estado amorfo
sin
descomposici
n qumica.
Reduccin de
cristalinidad
debido a
defectos
cristalinos en
lugar de
amorfizacin
de materiales
Polimorfos de
hidrocloruro de
ranitidina
De forma 1 y 2
podran ser
totalmente
convertidas
en la forma
amorfa.
Amorfizacin
mxima con
molienda
criognica de
sala de
molienda de
temperatura.
Vacuna contra
la influenza de
polvo seco
formulada
satisfactoriame
nte.

Mquina de
molienda
hmeda. (RMB04, Aimex,
Tokyo, Japan)
Criognico
congelador/mo
lino (Spex
SamplePrep
6770,
Metuchen,
NJ, US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)

Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
micro bolas
(SPEX
CertiPrep
3117,
Metuchen, NJ,

US)

Polimorfos de
indometacina
y solventes.

Materiales
amorfos
obtenidos
despus de la
molienda
posean un
similar Tg pero
diferencias
significativas
en su
estabilidad
fsica.

Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)

Abreviaturas: CMC, carboximetilcelulosa; HPC, hidroxipropil celulosa; HPMC,

hidroxipropilmetilcelulosa; MCC, microcristalinacelulosa; PVP,
polivinilpirrolidona
Tabla 5. Resultados de diferentes enfoques en molienda.
Tcnia

Mecanismo

Parmetros de medicin

Anlisis del tamao de

parculas.
Difraccin lser

Dispersin de la luz

Distribucin del tamao

de partculas basado en el
volumen
Distribucin de luz acorde
a una partcula

FBRM (Medida de
Reflectancia de Rayo
Enfocado)
UAS (espectroscopia de
atenuacin ultrasnico)
PDA (Mtodo de fase
doppler)
SFT (tcnica de filtracin
espacial)

SDV (Shadow
Doppler
velocimetra)
Anlisis de la forma y

Explorar a travs de una

partcula la luz lser de un
rayo enfocado.
Interaccin entre la onda
ultrasnica
y partculas suspendidas
Interferometra de
dispersin de la luz
Combinacin de
velocimetra espacial
(SFV), y la fibra ptica
Spot Scanning (SFS)
Desplazamiento Doppler
en un rayo lser

de partculas.

Distribucin del tamao

de partculas basado en el
volumen
El tamao, la velocidad y
la concentracin de
partculas esfricas
Velocidad y longitud
acorde a la partcula.

Velocidad y tamao de
partculas.

tamao
DIA (Anlisis dinmico de
imgenes)

Anlisis de imagen

DIA (QICPIC)

Anlisis de imagen

DIA (EyeconTM)

Anlisis de imgenes
usando tcnicas de
iluminacin.

Tamao de partcula y
anlisis de la forma en
ambiente hmedo
Tamao de partcula y
anlisis de la forma en
ambiente seco
Caracterizacin de
partculas en 3D.

Fig 1. Diagrama esquemtico de un molino de energa de fluido. Se

introduce aire a travs de speciallydesigned de entradas de fluido que crean
corrientes de aire snicas o supersnicas. Se introducen las materias primas
en la corriente de aire violento y turbulento. Colisiones de alta velocidad
entre las partculas primas dan lugar a la pulverizacin eficaz de los
alimentos en partculas ms pequeas.
Fig 2. Diagrama esquemtico de un molino de bolas. Las bolas constituyen
los medios de trituracin y rodillos ayudan a girar la cmara de molienda.
Fig 3. Representacin esquemtica del proceso de molienda de medios. La
cmara de molienda est cargada de medios de molienda. Una suspensin
en bruto que consiste en las drogas, el agua y el estabilizador se introduce
en la cmara de molienda y se procesa en una dispersin nanocristalina.
Fig 4. Diagrama esquemtico del proceso de homogeneizacin a alta
presin. Las micropartculas son forzados a travs de un minuto en la zona
de micronizacin. Esto crea condiciones de alta turbulencia y cizallamiento,
en combinacin con la compresin, la aceleracin, la cada de presin y de
impacto, que conduce a la formacin de una nanosuspensin.
Fig 5. A) Molino criognico, B) Diagrama esquemtico que muestra una
seccin transversal de la cmara criognica de molienda. Ambiente
criognico es suministrado en la cmara.