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HEREDITARIAS
SUMARI
O
- Un poco de historia
- Coagulopatas hereditarias
- Gentica de las coagulopatas hereditarias
- Manifestaciones clnicas
- Prevencin y tratamiento
- El papel del farmacutico
Cerca de siete millones de personas viven en el mundo con algn trastorno
hereditario de la coagulacin. De stas, un 75 por ciento permanece sin
diagnosticar y no recibe un tratamiento adecuado o incluso no recibe ningn
tratamiento. Con el fin de incrementar la conciencia social acerca de la
hemofilia y de otros trastornos de la coagulacin hereditarios, el 17 de abril
de cada ao se celebra en todo el mundo el Da Mundial de la Hemoflia.
Fue instaurado en 1989 por la Federacin Mundial de Hemofilia (FMH), en
conmemoracin de la fecha de nacimiento de su fundador, Frank Schnabel. El
Da mundial de la hemofilia tiene un significado especial en 2013 porque
celebra el cincuentenario del programa Tratamiento para todos. Durante este
medio siglo, se ha llevado a cabo un intenso trabajo para cerrar la brecha que
existe en la atencin de estos padecimientos y lograr el tratamiento
adecuado para todas las personas con hemofilia o con otros trastornos
hereditarios de la coagulacin.
Un
poco
historia
de
Punto Farmacolgico
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Hemofilia
descendencia que tuvo con su primo, el prncipe Alberto de Sajonia-CoburgoGotha. Como es bien sabido, sus nueve hijos y veintisis de sus cuarenta y
dos nietos se casaron con otros miembros de la realeza europea, formando
una autentica red familiar que conecta todava hoy a prcticamente todas las
monarquas europeas. Por este motivo, se ha otorgado a la reina Victoria el
apelativo de abuela de Europa.
Punto Farmacolgico
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Hemofilia
Coagulopatas
hereditarias
Los trastornos asociados a una deficiencia congnita en la produccin de
determinados factores de la coagulacin sangunea constituyen uno de los
ejemplos tpicos de las metabolopatas congnitas de mayor impacto. Aunque
se trata de patologas poco frecuentes, su incidencia en varias de las familias
reales europeas debido a la estrecha endogamia las populariz.
La ms comn de las coagulopatas hereditarias en realidad, la menos
infrecuente es la enfermedad de von Willebrand, un trastorno congnito
transmitido autosmicamente, caracterizado por el dficit cualitativo y/o
cuantitativo del factor de von Willebrand (Factor vW). Se ha calculado que
en determinadas reas puede llegar a afectar al 1% de la poblacin, aunque
los pacientes con problemas hemorrgicos graves no son numerosos. El
dficit de factor VIII se conoce como hemoflia A y afecta entre uno y tres
varones de cada
10.000 personas a nivel mundial; por tanto se puede considerar como una
enfermedad rara (menos de 5 casos por 10.000 habitantes, en la Unin
Europea), al igual que el resto
de la coagulopatas hereditarias, an menos frecuentes que la hemofilia
A, salvo la
mencionada enfermedad de von Willebrand. Por su parte, la deficiencia de
factor IX se conoce como hemoflia B y afecta a uno de cada 30.000 varones.
Gentica de
hereditarias
las
coagulopatas
El gen que codifica el Factor vW est en el brazo corto del cromosoma 12. La
funcin del Factor vW es facilitar la adhesin de las plaquetas al subendotelio
mediante la unin a las glucoprotenas (GPIb y GPIIb/IIIa) de la membrana
El gen humano del Factor VIII (F8) se encuentra en la banda ms distal (Xq28)
del brazo largo del cromosoma X y est formado por una secuencia de
186.000 bases (186 kb) dividida en 26 exones y 25 intrones. El Factor VIII se
expresa principalmente en el hgado, en las clulas endoteliales sinusoidales.
La protena precursora del Factor VIII contiene dominios de homologa interna
y su estructura desde el extremo amino (-NH2) al carboxilo (-COOH) sigue una
secuencia A1-A2-B-A3-C1-C2, en la que el dominio B es escindido para formar
el Factor VIII, que es activado por la trombina.
La hemofilia A puede aparecer como consecuencia de muy diversas
mutaciones en el gen F8, de las que aproximadamente un tercio son de novo,
es decir, en pacientes sin historial familiar, como ocurre tambin en la
hemofilia B. Entre estas mutaciones se incluyen inversiones (por ejemplo, la
inversin de intrn 22); supresiones grandes que se asocian con formas
clnicas graves de hemofilia y un mayor riesgo de anticuerpos inhibidores ,
inserciones, duplicaciones y reordenamientos cromosmicos. Las mutaciones
puntuales, deleciones o inserciones pequeas y mutaciones sin sentido estn
vinculados a formas clnicas especficas, de relevancia algo menor.
Por su parte, el gen humano F9, responsable de la produccin de Factor IX,
est situado en la regin subtelomrica del brazo largo del cromosoma X;
tiene una extensin de 34 kb y se divide en ocho exones y siete intrones. El
Factor IX se sintetiza exclusivamente en el hgado por los hepatocitos y se
procesa durante su secrecin en el torrente sanguneo. El polipptido maduro
del Factor IX contiene tres dominios: Gla - pptido de activacin - dominio
cataltico. El pptido de activacin es liberado durante la conversin de Factor
IX activado, que es modificado mediante hidroxilacin y por un proceso de
carboxilacin dependiente de vitamina K.
La hemofilia B es el resultado de mltiples mutaciones en el gen F9, y los
pacientes con este trastorno de la coagulacin se clasifican como positivos
para material de reaccin cruzada (CRM), caracterizados por presentar una
concentracin normal de antgeno de Factor IX pero una actividad reducida
del mismo; asimismo, hay pacientes con CRM reducido, con niveles reducidos
de antgeno de Factor IX y niveles de actividad y CRM negativos. Los
pacientes CRM-positivos generalmente tienen mutaciones sin sentido en
regiones codificantes o mutaciones de empalme o de transcripcin que dan
lugar a cantidades reducidas de Factor IX. Por su parte, los pacientes CRMnegativos suelen tener mutaciones de diversa tipologa. En la hemofilia B,
aunque no en la hemofilia A, hay una intensa correlacin entre la presencia
de deleciones parciales o completas de genes y el desarrollo de inhibidores
(Franchini, 2012).
Uno de los objetivos en el diagnstico de la hemofilia es identificar, dentro de
los grupos familiares, las probables portadoras. Las portadoras seguras, son
aquellas que son hijas de un paciente hemoflico, o las que tienen
Manifestaciones
clnicas
La expresin clnica ms caracterstica de todas las formas de hemofilia es la
hemorragia, que se manifiesta en mltiples niveles y localizaciones
orgnicas: muscular, sistema nervioso central, partes blandas y, muy
especialmente, en las articulaciones. La gravedad de las manifestaciones
clnicas suele estar en relacin con la cantidad de factor existente:
1. Forma grave. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulacin es
indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente se trata de pacientes con
sangrado espontneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia
intracraneal en el parto.
2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5% de
lo normal. El sangrado aparece generalmente antes de los dos aos de edad,
tras producirse traumas mnimos o pequeas maniobras exploratorias
invasivas.
3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores
al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes
o tras intervenciones quirrgicas.
La hemartrosis o hemorragia articular es la forma de sangrado ms
frecuente (6590%), hasta el punto de que constituye el sello distintivo de las hemofilias. En
pacientes con hemofilia A o B grave, ms del 90% de todos los episodios
hemorrgicos se producen en las articulaciones, y 80% de estos representan
hemartrosis de los tobillos, rodillas y codos; es menos habitual en la
articulacin del hombro. En cualquier caso, la hemartrosis produce dolor,
tumefaccin e impotencia funcional (Simpson, 2012).
Por detrs de la hemartrosis, en orden de frecuencia, los hematomas
musculares suponen el 30% de las complicaciones hemorrgicas. Pueden
complicarse con sndromes compartimentales e incluso shock hemorrgico; a
la larga producen atrofia muscular. Finalmente,
la
hemorragia
intracraneal es la complicacin ms grave, pero apenas constituye entre
el 2 y 13% de las complicaciones hemorrgicas. Si no hay un tratamiento
rpido puede causar la muerte. Los hemoflicos tambin pueden presentar
complicaciones hemorrgicas en otras localizaciones, destacando la
hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofarngea.
Prevencin
tratamiento
Factor
o Origen extractivo: Beriate, Fanhdi, Octanate
o Origen recombinante: octocog alfa (Advate, Helixate, Kogenate
Bayer),
moroctocog alfa (RefactoAF).
IX:
Factor
o Origen extractivo: Factor IX Grifols, Immunine, Mononine,
Nanotiv,
o Origen recombinante: nonacog alfa (Benefix, )
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Hemofilia
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Hemofilia
UI/kg, hasta que el sangrado se detenga. Sin embargo, se han empleado otros
esquemas posolgicos, usando 40 UI/kg de Factor VIII en el momento de la
hemorragia y 20 UI/kg
entre las 24 y 72 h despus de la primera dosis, continuando con una infusin
de 20 UI/kg
Factor VIII, y un control estrecho de sus niveles. Para el clculo de las dosis
necesarias se debe tener en cuenta que se precisa una cantidad para
neutralizar el efecto del inhibidor, ms la cantidad de factor necesario para
alcanzar los niveles teraputicos deseados, de ah la necesidad de un control
estricto. En pacientes con ttulo alto puede disminuir el ttulo en ausencia de
administracin de Factor VIII durante periodos prolongados de tiempo. En
caso de pacientes con ttulo alto de inhibidor deben ser tratados con agentes
capaces de inducir la hemostasia en ausencia de Factor VIII o Factor IX.
Los factores de coagulacin activados como el Factor Xa o el VIIa pueden
poner en marcha el proceso de la coagulacin en ausencia de Factor VIII o
Factor IX o en presencia de un inhibidor contra stos. A dichos agentes,
capaces de generar trombina en ausencia de estos factores se les ha
denominado agentes baips (bypass). Se dispone de dos frmacos para el
tratamiento o prevencin de las hemorragias en tales casos; el primero de los
cuales es el concentrado de complejo protrombnico activado (CCPa), un
derivado plasmtico que contiene mltiples zimgenos del complejo
protrombnico junto con sus productos de activacin; por lo tanto, su
mecanismo de accin es multifactorial. La concentracin de protrombina
junto con la presencia de factores activados VII y X contribuye a potenciar la
generacin de trombina en la superficie de las plaquetas. Su eficacia clnica
se sita entre un 64% y un 93%; sin embargo, alrededor del 30% de los
pacientes con hemofilia A e inhibidor presentan un aumento del ttulo de
inhibidor tras la administracin del CCPa, aunque sin repercusin sobre la
eficacia clnica. Los pacientes con hemofilia B e inhibidor pueden presentar
reacciones anafilcticas graves por lo que, en estos casos, se recomienda
utilizar el Factor VIIa recombinante.
La incidencia de aparicin de inhibidores en pacientes con hemofilia A grave
se encuentra entre un 25% y un 30%, si bien la prevalencia es del 12% dado
el carcter transitorio de los anticuerpos en algunos casos. En cuanto a la
hemofilia B grave la incidencia es menor, en torno a un 3%. Se considera por
ello necesario que a todo paciente diagnosticado de hemofilia, se le realice un
estudio gentico con el fin de identificar la alteracin gentica responsable de
la enfermedad, y poder as determinar el riesgo de desarrollar inhibidor
(Arrieta, 2012).
La concordancia global sobre la existencia o no de inhibidor en hermanos con
hemofilia es del 70%, y hasta de un 90% si son monocigotos. La tasa de
inhibidor es de un 50% en los pacientes con historia previa de inhibidor frente
a un 15% en los que no la referan. El riesgo de desarrollo de inhibidor es tres
veces mayor en pacientes con historia familiar (54% vs. 23%). Sin embargo,
la concordancia en familiares ya de 2 y 3 grado es mucho ms baja. Los
pacientes tratados durante al menos cinco das consecutivos en el primer
episodio de sangrado o por ciruga, presentan un riesgo de aparicin de
inhibidor 3,3 veces ms alto que los que reciben tratamiento slo uno o dos
das consecutivos.
En la estratificacin del riesgo de desarrollo de inhibidor, el tratamiento
intensivo en la primera exposicin resulta el factor de riesgo ms importante.
En pacientes con hemofilia A en los que la dosificacin de Factor VIII es <2
UI/dl, existe correlacin entre la edad de la
El
papel
farmacutico
del
Bibliografa
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