EDUCACIN MDICA CONTINUADA

Fisiopatologa de la pancreatitis aguda

Pathogenesis of acute pancreatitis
Jorge Ivn Lizarazo Rodrguez, MD1

RESUMEN

SUMMARY

La fisiopatologa de la pancreatitis aguda, independientemente de las diferentes etiologas tiene como evento temprano la activacin en el interior del acino pancretico de
las enzimas pancreticas que ocasionan el dao inicial
de las clulas acinares pancreticas. La magnitud del dao pancretico determina la severidad de la enfermedad
y tambin la induccin de las respuestas inflamatorias y
endoteliales a nivel local y sistmico, responsables de las
complicaciones y el pronstico de esta enfermedad.

In the pathogenesis of acute pancreatitis, independent of

the etiology, the activation of pancreatic enzymes inside
the pancreatic acine is an early event. This causes initial
injury to acinar pancreatic cells. The level of pancreatic
injury determines the severity of the disease. It also determines whether or local and/or systemic endothelial inflammation reactions are triggered. These reactions can
cause complications and are important for the prognosis
of this medical condition.

Key words
Palabras clave

Pathophysiology, Acute Pancreatitis, Review.

Fisiopatologa, pancreatitis aguda, revisin.

Con este artculo damos inicio al Programa de Educacin Mdica Continuada, una iniciativa del autor,
que ha sido puesta en marcha por el Comit Editorial y que cuenta con el respaldo de la Junta Directiva
de la Asociacin Colombiana de Gastroenterologa. En cada nmero tendremos un tema seleccionado que
ser revisado en forma profunda y resumida con un enfoque didctico. En el portal de la Asociacin www.
gastrocol.org el lector encontrar un cuestionario de evaluacin, con preguntas relacionadas directamente
con el texto publicado.
El pncreas es un rgano retroperitoneal con funciones exocrinas y endocrinas, la mayor parte de la glndula tiene funciones exocrinas, el 80% de las clulas
son acinares y slo el 2% son clulas de los islotes
de Langerhans. Tiene un peso de 100 gramos y diariamente produce 500 cc de jugo pancretico compuesto por agua, electrolitos y enzimas digestivas. El
pncreas tiene tres funciones fisiolgicas generales:
a. Neutralizar el acido gstrico que ingresa al duodeno
b. Sintetizar y segregar enzimas digestivas
c. Liberar hormonas con funciones metablicas.
Mdico Internista Gastroenterlogo Hospital Universitario La
Samaritana. Docente Postgrado Universidad del Rosario. Bogot,
Colombia.

En la presente revisin se profundizar la sntesis y

secrecin enzimtica y su relacin con el desarrollo
de pancreatitis aguda (1-5).
SNTESIS Y SECRECIN DE LAS ENZIMAS
PANCRETICAS
El acino pancretico est compuesto por 20 a 50
clulas acinares dispuestas en forma piramidal. En
condiciones normales las clulas acinares sintetizan
las enzimas pancreticas en los polisomas que luego
son transferidas al retculo endoplsmico rugoso y al
aparato de Golgi, posteriormente son almacenados
Fecha recibido: 20-05-08/ Fecha aceptado: 20-05-08

2008 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa 187

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en forma de grnulos de zimgenos y secretados por

exocitosis hacia el sistema ductal (figura 1), en tanto
que las hidrolasas lisosomales despus de sintetizadas
son localizadas en forma separada de los zimgenos
en los lisosomas (4).
La secrecin pancretica de enzimas digestivas est

la dieta. Una vez cesa este estmulo hay un control

por retroalimentacin de la secrecin pancretica. El
control de la secrecin se produce por la inhibicin
de dos pptidos llamados pptido liberador de CCK
(PLCCK) producido en las clulas intestinales y el
pptido supervisor (PS) de origen pancretico que tienen la capacidad de estimular la liberacin de CCK,
estos pptidos posteriormente son degradados por las
proteasas pancreticas (tripsina, quimotripsina y elastasa) en la luz intestinal (1-5).
En perodos de ayuno las pequeas cantidades de
proteasas en la luz intestinal degradan la mayor parte
de estos pptidos quedando solamente un estmulo
muy bajo para la estimulacin basal constante; posterior a la ingesta de alimentos las protenas de la
dieta requieren de las proteasas pancreticas para su
digestin y por lo tanto la concentracin de proteasas libres para la degradacin de estos ppticos
disminuye, de manera que quedan sin degradarse y
estimulan la liberacin de CCK. Una vez digerido el
alimento nuevamente las concentraciones de proteasas residuales que degradan estos ppticos aumentan
y as se disminuye el estmulo para la secrecin enzimtica pancretica (5) (figura 2).

Figura 1. Exocitosis en clulas acinares

controlada por sistemas neurales y hormonales, el

duodeno es el principal rgano sensor para la secrecin pancretica.
La secrecin pancretica exocrina se produce continuamente tanto en la fase interdigestiva (ayuno)
la cual es aproximadamente el 20% de la secrecin
mxima y en la fase digestiva con sus tres componentes
bsicos (ceflica, gstrica e intestinal); de stas, en la
fase intestinal la produccin es mxima especialmente
por la liberacin de colecistoquinina (CCK) por las
clulas duodenales en respuesta a ciertos aminocidos
(fenilalanina, metionina y valina) y cidos grasos de

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Figura 2. Activacin de enzimas pancreticas por enteroquinasa en

ribete de cepillo.

Las enzimas pancreticas que llegan al duodeno en

forma activa son la lipasa y la amilasa, las dems
enzimas se secretan en forma inactiva en forma de
zimgeno, cuando stas llegan al duodeno la enzima
enteroquinasa presente en ribete en cepillo activa el

tripsingeno a tripsina. La tripsina activa los dems

cimgenos a sus formas activas (1, 5) (figura 3).

encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de

iniciada la pancreatitis, lo cual sugiere fuertemente
que este es el evento inicial y no resultado de sta.
Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere
que stos permanezcan dentro de las clulas acinares
despus de ser activados para iniciar el dao celular.
Se han planteado varias teoras para la activacin
intraacinar de cimgenos:

Figura 3. Mecanismos de regulacin de la secrecin enzimtica del

pncreas.

FISIOPATOLOGA DE PANCREATITIS AGUDA

En condiciones normales las enzimas pancreticas
son activadas en la luz duodenal; existen varios mecanismos que protegen de la activacin enzimtica en el
pncreas evitando su activacin dentro del pncreas
ocasionando pancreatitis; estos mecanismos son:
1. Las enzimas se almacenan en forma de grnulos
de zimgeno
2. Las enzimas se secretan en forma inactiva
3. La enzima que activa los zimgenos se encuentra
fuera del pncreas (Enteroquinasa duodenal)
4. Las clulas acinares producen inhibidores de
tripsina como la serina proteasa inhibidor Kazal
tipo 1 (SPINK1)
5. El gradiente de presin favorece el flujo de jugo
pancretico hacia el duodeno
6. Las bajas concentraciones de calcio ionizado
intracelular.
ACTIVACIN DE ENZIMAS PANCRETICAS
Estudios experimentales han encontrado que el bloqueo de la secrecin enzimtica y la activacin del
tripsingeno y otros cimgenos son eventos que se

Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento inicial es el bloqueo de la excrecin de los zimgenos.
Debido a que la sntesis es continua al bloquearse su
excrecin hay una acumulacin progresiva de zimgenos que finalmente trae como consecuencia la aproximacin y la fusin entre los grnulos de cimgeno y
las enzimas lisosomales en un proceso denominado
colocalizacin, esto conduce a que las enzimas lisosomales como la catepsina B activen los zimgenos
a tripsina (3, 4). Esta enzima inicia el dao acinar
pancretico. La retencin de los grnulos de zimgeno posiblemente se debe a una alteracin en la red
de filamentos de actina que facilitan las funciones de
secrecin. Otra hiptesis plantea que la inhibicin de
la secrecin se debe a una alteracin de los procesos
de secrecin relacionada con protenas denominadas
SNARE localizadas en la membrana celular (3).
Otras hiptesis diferentes a la colocalizacin de los
zimgenos incluyen la activacin de stos por los
polimorfonucleares neutrfilos y otra tambin ha
planteado que la elevacin del calcio intracelular es
el evento inicial en la activacin de los zimgenos.
En la actualidad existe evidencia de que el aumento
del calcio intracelular es necesario pero no suficiente
para activar el tripsingeno e inducir pancreatitis.
FACTORES INTRACELULARES PROTECTORES
Existe una familia de protenas que protege la clula
contra mediadores inflamatorios y txicos, se denominan protenas calientes de shock (heat shock
proteins), estas protenas son sintetizadas en condiciones de estrs celular, dos protenas (HSP27 y
HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos
de pancreatitis, se ha planteado que estas protenas
pueden atenuar el fenmeno de colocalizacin y evi-

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tar el aumento intracelular de calcio necesario para

la activacin de zimgenos aminorando la severidad
de la pancreatitis (3).
Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa
que capta las proteasas y las transfiere a la alfa 2
macroglobulina que es la principal protena inhibidora de proteasas circulante. En casos de liberacin
masiva de proteasas este sistema se satura y no logra
inactivarlas (4).
RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN
PANCREATITIS AGUDA
La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreticas induce la sntesis y liberacin de citoquinas que
aumentan el reclutamiento de neutrfilos y macrfagos que a su vez aumentan la injuria pancretica y
aumentan la produccin de sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y de
interleuquinas (IL 1, IL2, IL6).
De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estudiadas y caracterizada como inductor de reactante de
fase aguda, estos mediadores tambin son responsables de la respuesta inflamatoria sistmica y complicaciones como el sndrome de dificultad respiratoria
aguda del adulto (SDRA), relacionada con aumento
de muerte temprana en pancreatitis, por el contrario
la estimulacin de la interleuquina 10 tiene efecto
antiinflamatorio.

FACTORES VASCULARES
Se han encontrado alteraciones vasculares tanto en
grandes vasos como en la microcirculacin durante
la pancreatitis aguda. Estudios angiogrficos han
demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en
pancreatitis severas y la relacin de zonas de necrosis
con sitios de vasoespasmo. Tambin se han encontrado alteraciones en la microcirculacin relacionadas
con la necrosis pancretica. Los factores asociados con
el compromiso microcirculatorio son la sustancia p, la
endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico.
La activacin endotelial adicionalmente facilita la
migracin de leucocitos y aumenta la liberacin de
sustancias inflamatorias.
FISIOPATOLOGA DE LA MUERTE CELULAR EN
PANCREATITIS AGUDA
La necrosis pancretica es uno de los factores ms
importantes como predictor de pronstico en pancreatitis aguda. Las investigaciones se dirigen a formas de prevenir o frenar la necrosis y as evitar el
desarrollo de pancreatitis severa (figura 4).

Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas

pancreticas est relacionada con el compromiso
inflamatorio sistmico, solamente al parecer la elastasa en estudios experimentales se ha relacionado
como causa de injuria pulmonar, posiblemente porque aumenta la produccin de citoquinas.
FACTORES NEUROGNICOS
En modelos experimentales se ha encontrado que el
sistema neural intrapancretico es estimulado para
liberar sustancia P y el pptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGPR) que aumentan la permeabilidad vascular y la inflamacin.

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Figura 4. Mecanismos de muerte celular en pancreatitis aguda

En pancreatitis aguda se han identificado dos mecanismos de muerte celular que son la apoptosis y la
necrosis: la apoptosis es denominada tambin como
muerte celular programada, en condiciones fisiolgicas controla la normal hemostasis de los tejidos,
pero en condiciones patolgicas como la pancreatitis
aguda este tipo de muerte celular tambin se puede
presentar. Las clulas que inician este proceso son
reconocidas y eliminadas por los macrfagos, proceso en el que no hay rompimiento ni liberacin del
contenido celular al espacio extracelular por lo cual
induce mnima inflamacin.

En condiciones fisiolgicas el calcio se encuentra

localizado en el retculo endoplstico y solamente
se presentan pequeas elevaciones transitorias de su
concentracin. En la pancreatitis hay una elevacin
de las concentraciones de calcio libre intracelular por
su liberacin desde el retculo endoplsmico aumentando en forma sostenida, esto ocasiona disfuncin
mitocondrial conduciendo a necrosis celular.

La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas

de cistena denominadas caspasas, las cuales inician
cambios a nivel mitocondrial cambiando la permeabilidad celular a travs de la modificacin del
poro de permeabilidad de transicin (PTP) para
facilitar la liberacin del citocromo C factor importante en esta va. Adicionalmente en la apoptosis
hay moderada deplecin de ATP producido a nivel
mitocondrial.

En resumen, independientemente de la etiologa de

base, la severidad de la pancreatitis est relacionada
a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y
la activacin de la respuesta inflamatoria y endotelial
que este dao genera y que ocasiona daos locales
como la necrosis pancretica, la formacin de pseudoquistes y abscesos y el compromiso sistmico y
pulmonar por la liberacin de mediadores inflamatorios en el pncreas o en otros rganos extrapancreticos como el hgado.

La necrosis es el segundo mecanismo de muerte

celular en pancreatitis aguda, se presenta exclusivamente en condiciones patolgicas, y produce disfuncin mitocondrial severa, ruptura de la membrana
plasmtica y liberacin de los constituyentes al
espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta
inflamatoria; en la necrosis se encuentra una mayor
disfuncin mitocondrial manifestada por una mayor
deplecin de ATP, otros factores que regulan este
tipo de muerte celular incluyen:
1. El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es
activado por la ruptura del DNA durante la
injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual
aumenta su deplecin.
2. El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de
fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3) que pueden
promover la necrosis al aumentar la expresin
del inhibidor de apoptosis (IAPs). En estudios
experimentales la inhibicin del NF-kB y el
PI-3 podran favorecer la va de la apoptosis y
no la de la necrosis, con mejora de la severidad de la pancreatitis.

Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisosomal pancretica se ha demostrado que contribuye a

la necrosis pancretica posiblemente a travs de la
conversin de tripsingeno a tripsina.

REFERENCIAS

1. Lowe ME. The Structure and Function of Pancreatic

Enzymes. Johnsons, Alpers, Chistenen, Jacobson,
Walsh, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract.
Vol 2. 3th Edition. Raven Press 1994. p. 1531-1542.
2. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis. Lancet 2008; 371: 143-52.
3. Pandol SJ, Saluja AK, Imrie CW, Banks PA. Acute
pancreatitis: Bench to the bedside. Gastroenterology
2007; 132: 1127-1151.
4. Sierra F, Torres D. Pancreatitis Aguda: una propuesta
clnica basada en la mejor evidencia disponible
(primera de 2 partes). Rev Colomb Gastroenterol
1999; 14: 170-180.
5. Forsmark CE. Enfermedades del Pncreas. En Wilcox
CM, Ed. Digestive Diseases Self Education Program
II. Captulo I. Edicin en espaol. Educacin Mdica
Continua Ltda. 2003. p. 3-52.

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