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1.3
Interacciones con el
sistema enzimtico P450
Luis Carlos Fernndez Lisn
Ernesto Snchez Gomez
Josefina Gimnez Castellanos
Inmaculada Marn Ariza
Estefana Gabella Bazarot
Natalia Martn Fernndez
Ignacio Ynfante Mil
SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA
HOSPITAL JUAN RAMN JIMNEZ
HUELVA
FUNDACION
PROMOCION
MEDICA
SUMARIO
1.
2.
INTRODUCCIN.
1.1 Interacciones: Concepto y tipos.
1.2 Citocromo P-450: Localizacin,
estructura y mecanismo enzimtico.
1.3 Identificacin del citocromo P-450: Nomenclatura.
1.4 Principales isoenzimas del citocromo P-450.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
DE LOS FRMACOS.
2.1. Polimorfismo gentico.
2.2. Fenmenos de induccin e inhibicin enzimtica.
2.2.1. Induccin enzimtica.
2.2.2. Inhibicin enzimtica.
2.3. Factores fisiopatolgicos.
2.4. Factores ambientales.
3.
4.
Caso clnico.
4.1. Discusin.
5.
BIBLIOGRAFA.
61
1. INTRODUCCIN
1.1 Interacciones: Concepto y tipos.
En la actualidad, la administracin simultnea de dos o ms frmacos es una prctica
teraputica comn que aumenta la probabilidad de aparicin de una interaccin.
Cuando los efectos de un frmaco se modifican por la presencia de otro frmaco se produce la interaccin que puede ser de dos
tipos: farmacodinmica y farmacocintica.
Farmacodinmica:
Tienen lugar en sitios biolgicos como, por
ejemplo, los receptores y producen cambios
en la actividad farmacolgica. Pueden ser de
2 tipos: sinrgicas y antagnicas.
Farmacocintica:
Afecta a los diferentes procesos cinticos
de los frmacos, dando lugar a alteraciones
de la concentracin plasmtica de los mismos. Hay diferentes tipos, segn se produzcan al nivel de la absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin. Desde el punto de
vista clnico las interacciones que afectan al
metabolismo son las ms importantes.
Los procesos metablicos que sufren los
frmacos se dividen en dos fases:
Fase I:
En la que los frmacos mediante diferentes
reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis son transformados en compuestos ms
polares; aqu es donde interviene el citocromo P- 450 adems de otras enzimas.
Fase II:
En la que esos mismos frmacos, ya transformados, se unen a molculas endgenas
para formar productos de conjugacin, que
se excretan rpidamente.
El principal responsable del metabolismo
(de fase I) de frmacos, as como de otras
sustancias endgenas y exgenas, es el citocromo P- 450.
1.2 Citocromo P-450: Localizacin,
estructura y mecanismo enzimtico.
El trmino citocromo P-450 engloba a una
familia de hemoprotenas, todas ellas monooxigenasas de funcin mixta que se caracterizan por su versatilidad e inducibilidad por
los propios frmacos.
Son enzimas asociadas a membranas, en
las cuales un grupo tiol del aminocido cistena sirve como quinto ligando al tomo de hierro del grupo hemo y el sexto ligando es una
molcula de agua1. Ese tomo de hierro puede
unirse al CO formando un complejo que presenta un pico mximo de absorbancia a 450
nanmetros. Esta propiedad es la que dio origen a la denominacin citocromo P-450.
Estructuralmente presentan unas regiones
ms variables, que son las que constituyen
los lugares de anclaje a la membrana o de
unin y reconocimiento de substratos, mientras que la regin de la protena que rodea al
grupo hemo (que se corresponde con el centro cataltico del enzima) esta constituida por
una combinacin de regiones de hlices alfa
y lminas beta.2,3
Se localizan prcticamente en todo el organismo aunque se expresan fundamentalmente a nivel heptico y catalizan principalmente reacciones de oxidacin (aunque tambin
pueden intervenir en reacciones de reduccin, hidratacin o hidrlisis) que requieren
NADPH y oxgeno molecular. 4
63
2.
1A1 1B
1A2
5A1
11
17
19
20 21A2 24 26 27 39 46 51
26A126B1 26C1
2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1
2C9
2A7
2C18
2A13
2C19
Fig. 1 Los enzimas P-450 identificados en la especia humana. Extrado de: Donato MT. Qu es el citocromo P-450 y cmo
funciona?. Citocromo P-450. Real Academia Nacional de Farmacia (2004):1;40.
64
65
ENZIMA
SUSTRATO
1A
1A2
Fenacetina, paracetamol,
cafena, teofilina, olanzapina
o propranolol
Subfamilia
2A
2A6
Subfamilia
2B
2B6
Compuestos txicos
Subfamilia
2C
2C9
2C8
Cerivastatina, rosiglitazona
Antiinflamatorios, warfarina
hipoglucemiantes
FAM.CYP1
Subfamilia
FAM.CYP2
2C19
Subfamilia
2D
2D6
Subfamilia
2E
2E1
Antiarrtmicos, antidepresivos
tricclicos, neurolpticos,
B-bloqueantes
Paracetamol, clorzoxazona
o anestsicos (halotano, enflurano)
FAM.CYP3
Subfamilia
3A
3A4
Eritromicina, midazolam,
ciclosporina A, lidocana, nifedipina
Tabla 1. .Principales enzimas del citocromo P-450 y algunos frmacos metabolizados por ellas.
66
Enzima
Frecuencia polimorfismo
Frmaco
Efecto farmacolgico
CYP2C9
14-28% (heterocigotos)
Fenitoina
Toxicidad
0,2-1% (homocigotos)
Glipizida
Hipoglucemia
Losartn
Hipertensin arterial
Tolbutamida
Hipoglucemia
Warfarina
Hemorragia
1-6% (blancos)
Diazepam
Aumento de sedacin
8-25% (asiticos)
Omeprazol
>eficacia erradicacin
CYP2C19
4-7% (negros)
Helicobacter pylori en
combinacin con
claritromicina
CYP2D6
5-10% (ML)
Antiarritmicos
Efectos arritmognicos
1-10% (MUR)
Antidepresivos
Antipsicticos
Sndromes extrapiramidales
bloqueantes
Reacciones adversas
Opioides
Ineficacia analgsica,
depresin respiratoria,
dependencia
1-3% (blancos)
CYP2A6
Nicotina
15-20% (asiticos)
69
Sustratos CYP1A2
Clozapina, lidocana, imipramina R-warfarina,
mexiletina, cafeina naproxeno, riluzol,
tacrina, teofilina
Sustratos CYP2B6
Inhibidores CYP2B6
Tiotepa,
cloranfenicol
Sustratos CYP2C19
Inhibidores CYP2C19
Fluoxetina, fluvoxamina,
ketoconazol, lansoprazol
omeprazol, ticlopidina
felbamato
Sustratos CYP2C9
AINE: Diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno,
celecoxib
Antidiabticos orales: tolbutamida, glipizida.
Otros: Fluvastatina, naproxeno, fenitona, sulfametoxazol,
tamoxifeno, tolbutamida, torasemida, s-warfarina, irbesartan
Sustratos CYP2D6
-bloqueantes: Metoprolol, timolol,
propafenona, propranolol
Antidepresivos: Amitriptilina, clomipramina
desipramina, imipramina, paroxetina, sertralina,
venlafaxina
Antipsicticos: Haloperidol, risperidona,
Otros: Codena, dextrometorfano, flecaidina,
mexiletina, ondansetron, tamoxifeno, tramadol
Sustratos CYP2E1
Clorzoxazona, etanol, paracetamol
Inhibidores CYP1A2
Cimetidina, eritromicina
fluorquinolonas, fluvoxamina,
tacrina ticlopidina
Inhibidores CYP2C9
Amiodarona, fluconazol
isoniazida, ticlopidina
lovastatina
Inhibidores CYP2D6
Amiodarona, cimetidina,
clomipramina, fluoxetina,
haloperidol, metadona,
paroxetina, quinidina,
ranitidina, sertralina,
propoxifeno, ritonavir,
clorfeniramina
Inhibidores CYP2E1
Disulfiram
Sustratos CYP3A4,5,7
Inhibidores CYP3A4,5,7
Amiodarona, cimetidina,
claritromicina,
diltiazem,
eritromicina,
zumo de pomelo,
itraconazol,
ketoconazol,
fluoxetina, metronidazol
nafazodona, verapamilo
indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir
Inductores CYP1A2
Tabaco, fenobarbital
omeprazol
Inductores CYP2B6
Fenobarbital,
rifampicina
Inductores CYP 2C19
No se conocen
Inductores CYP2C9
Rifampicina
fenobarbital
Inductores CYP2D6
No se conocen
Inductores CYP2E1
Etanol, isoniazida
Inductores CYP3A4,5,7
Carbamazepina,
fenobarbital, fenitona,
rifabutina, rifampicina
71
tratamiento.35
Inhibicin suicida: Estos forman
un enlace covalente con el enzima
que posteriormente se destruye7. Un
ejemplo sera la inhibicin del metabolismo del paclitaxel en la coadministracin de compuestos fenlicos,
aumentando las concentraciones del
agente quimioterpico.
La importancia clnica de muchas interacciones por inhibicin, depender en
gran medida del margen teraputico del
frmaco inhibido. Si los niveles alcanzados estn dentro del intervalo teraputico las consecuencias pueden ser ventajosas; si no es as podra dar lugar a
efectos txicos.
Geriatra
Los ancianos tienen disminuida la funcin
heptica debido a una disminucin del tamao del hgado y a una reduccin del flujo sanguneo heptico. La reduccin de la capacidad metablica depende del sistema enzimtico afectado, lo que supone una variabilidad
interindividual en el aclaramiento heptico.
Aunque se han propuesto algunas frmulas
generales que permiten la correccin posolgica dependiendo de la edad del paciente, no
existen criterios especficos de dosificacin en
pacientes geritricos17. Como consecuencia
de todo esto, las interacciones se asocian a
sntomas ms graves y tienen consecuencias
ms importantes que en la poblacin joven.37
PATOLOGAS CONCOMITANTES
Insuficiencia heptica
Las patologas hepticas como la cirrosis
de origen colestsico o hepatocelular, los
niveles de enzimas CYP2E1 Y 1A2 y las de
las subfamilias 3A y 2C en el hgado estn
disminuidas entre 20-80%.
El efecto de las patologas hepticas sobre
las distintas especies del citocromo P-450
dependen de su etiologa, por ejemplo, se ha
visto que el CYP2E1 Y 2C9 estn suprimidos
en la cirrosis colestsica, pero no en la cirrosis hepatocelular, mientras que ocurre lo contrario con el CYP3A. Por otra parte, CYP2E1
est aumentando en la esteatohepatitis alcohlica y no alcohlica.38-40
En los pacientes con insuficiencia heptica, la biodisponibilidad oral de ciertos frmacos suele estar aumentada debido a una disminucin del efecto del primer paso por el
dficit de actividad enzimtica. Por ello es
Obesidad
En ausencia de diabetes, se ha
encontrado un aumento de actividad
CYP2E1 en el hgado de pacientes obesos. Esto se evidenci por el aumento
del aclaramiento de clorzoxazona.
Sin embargo, la actividad del enzima
CYP3A4 estaba reducida entre un
10-35%.44 Ciertos frmacos tales como
el ibuprofeno o la prednisolona, que
experimentan reacciones de fase I, presentan un aumento en el aclaramiento
metablico. A esto se le aade el
aumento del volumen de distribucin y
periodos de eliminacin de ciertos frmacos en estos pacientes, por lo que
ser un factor agravante desde el punto
de vista de las interacciones.
2.4 Factores ambientales
Tabaco
El humo del tabaco contiene hidrocarburos policclicos que actan como
inductores de los enzimas del metabolismo heptico. En determinadas ocasiones es necesario un aumento de la
dosis habitual del frmaco en cuestin,
tal es el caso de la teofilina. Los fumadores de cantidades de tabaco elevadas
y los no fumadores expuestos a su
humo, requerirn hasta el doble de la
dosis de dicho frmaco para alcanzar el
mismo beneficio teraputico.
Alcohol
El alcohol es un factor importante a la
hora de metabolizar ciertos frmacos, ya
que dependiendo de la ingesta de alco-
Importancia clnica
Ejemplo
Interaccin medicamentosa
de tipo A(A-DDIs: A-drug
drug interactions)
Digitlicos/
verapamilo
Warfarina/AINE
75
Frecuencia (%)
(n=1601)
Digoxina / Diurticos
13,6
Diurticos / AINE
9,6
9,4
7,0
5,0
Betabloqueadores / AINE
4,3
Digitlicos / Verapamilo
3,1
Diurticos / Sotalol
1,7
1,6
Clase
Frmacos
Antiarrtmicos
Anticoagulantes
Warfarina
Anticonvulsivantes
Antidepresivos
Antihistamnicos
Terfenadina, astemizol
Antipsicticos
Broncodilatadores
Teofilina
Hipoglicemiantes
Benzodiazepinas
Quimioterpicos
Hipolipemiantes
Fibratos, estatinas
Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrlimo
Inhibidores de la proteasa
Inhibidores de la transcriptasa
inversa no nuclesidos
Efavirenz
Inhibidores de la transcriptasa
inversa nuclesidos
Calcio antagonistas
Diltiazem, verapamilo
Miscelanea
Cisaprida, digoxina
Tabla 6.- Frmacos metabolizados por el citocromo P450 con estrecho margen teraputico e implicadas frecuentemente en
reacciones adversas medicamentosas (RAM) graves46
de la interaccin, es preciso vigilar al paciente de la misma manera que cuando hay fracaso teraputico, al menos por dos semanas
o hasta que se estabilice, y aumentar la dosis
si es necesario. De lo contrario, tal vez convenga cambiar uno de los tratamientos a otro
que no produzca interaccin. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con medicamentos por un tiempo prolongado que eviten
76
Identificar paciente con riesgo: En pacientes adultos mayores con medicacin habitual de warfarina, inhibidores ECA, digoxina o teofilina, antes de agregar algn frmaco tener en cuenta la posibilidad de interaccin frmaco-frmaco.
Identificar tipo de interaccin frmaco-frmaco: En el caso de encontrar una interaccin tipo C o tipo
D, regular la dosis o cambiar uno de los frmacos respectivamente, para evitar reacciones adversas.
Dosis graduales: Iniciar en forma gradual frmacos que potencialmente pudieran causar una interaccin frmaco-frmaco.
Recordar que si una interaccin frmaco-frmaco no ha sido registrada no quiere decir que no
exista. La grave interaccin digoxina y quinidina fue descubierta en 1978, a pesar de haberse estado
utilizando dichos frmacos durante 30 aos.
Tabla 7.- Medidas de prevencin de problemas relacionados con medicamentos causados por interacciones frmaco-frmaco en pacientes de edad avanzada.47
so del tratamiento con el producto recetado para los que no hay ninguna otra
explicacin.
Las interacciones entre antiepilpticos
y quimioterpicos son frecuentes ya que
en muchos casos es necesaria la administracin conjunta de ambos. As, los
antiepilpticos inductores del citocromo
P-450 (carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona) reducen los efectos
de los taxanos, alcaloides de la vinca,
metotrexato, tenipsido y anlogos de
camptotecina. La inhibicin del metabolismo de las nitrosoureas o del etopsido por el cido valproico puede conducir
a la toxicidad de aquellos quimioterpicos. Algunos de los nuevos antiepilpticos (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, vigabatri-
to teraputico ocurre dentro de una limitada escala de concentraciones plasmticas. El resultado de una interaccin
depende de que el segundo medicamento tomado sea un inhibidor o un
inductor. Por ejemplo, si un paciente tratado con ciclosporina (que se metaboliza extensamente por CYP3A4) toma eritromicina (inhibidora de CYP3A4), ese
tratamiento puede elevar la concentracin plasmtica y la toxicidad de la
ciclosporina (por ejemplo, lesin renal).
En cambio, si el paciente toma rifampicina (inductora de CYP3A4), ese tratamiento puede reducir la concentracin
plasmtica de ciclosporina y conducir al
fracaso teraputico.
No es fcil prever la interaccin de un
medicamento con otro porque cada uno
de la misma clase puede tener efectos
diferentes de un isoenzima. Por ejemplo, el ciprofloxacino y el norfloxacino,
antibiticos del grupo de las quinolonas,
inhiben la produccin de CYP1A2 (principal isoenzima responsable del metabolismo de la teofilina) y se ha informado que aumenta la concentracin srica
de teofilina, en tanto que el lomefloxacino es un inhibidor mucho ms dbil y
parece no reducir el metabolismo de la
teofilina.52,53
3.1.5 Farmacogentica y
Farmacogenmica
Sus objetivos son identificar los determinantes genticos de la respuesta a los medicamentos a nivel de un gen y del genoma
completo, respectivamente. Estas tcnicas
son hoy en da, y sobre todo sern en un futuro inmediato, una parte integral del proceso
de investigacin y desarrollo de nuevos medicamentos, as como de su uso en clnica. As,
al menos con respecto a los genes que codifican algunos enzimas implicados en el metabolismo de los frmacos, es factible la determinacin del genotipo o fenotipo individual.
Los frmacos para los que este tipo de informacin ya se est usando en clnica son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-
3.1.4 Farmacovigilancia
La farmacovigilancia constituye una
herramienta til en la prevencin y
deteccin de las interacciones entre frmacos. Nos permite por un lado prevenir la aparicin de interacciones, gra80
ventricular tipo torsade de pointes) fuese provocada por patologa orgnica, y se lleg al
diagnstico de arritmia secundaria inducida
por la toma de verapamilo con eritromicina.
4.1 Discusin
La eritromicina es un antibitico perteneciente al grupo de los macrlidos, exento de
efectos adversos importantes. Sin embargo
produce bloqueo de los canales de potasio,
prolongando el intervalo Q-T, lo cual puede
conducir a la aparicin de torsades de pointes. Este antibitico es metabolizado a travs
del CYP3A. La administracin concomitante
de medicamentos que inhiben o bloquean el
CYP3A, producen aumento de los niveles
sanguneos de eritromicina, lo que eleva el
riesgo de aparicin de arritmias y muerte
sbita. Entre los frmacos que inhiben el
CYP3A se encuentran los antifngicos de la
familia de los nitroimidazoles, algunos antagonistas de los canales del calcio (diltiazem y
verapamilo) y antidepresivos (nefazodona).
La interaccin entre la eritromicina y el
verapamilo ha sido documentada en diversos
estudios. Como muestra recientemente el
estudio de Wayne y cols.55, el uso simultneo
de eritromicina, con otros medicamentos inhibidores CYP3A, principalmente los antagonistas del calcio tipo diltiazem y verapamilo,
aumentan cinco veces el riesgo de torsades
de pointes y muerte sbita, por lo cual debe
evitarse su uso concomitante. En el estudio
se describe que la tasa de muerte sbita de
origen cardiaco es cinco veces mayor en
aquellos pacientes que usaban ambos frmacos respecto a los que no tenan ningn inhibidor del citocromo P450.
83
La torsade de pointes es una taquiarritmia ventricular potencialmente amenazante que aparece tpicamente en
presencia de un intervalo QT prolongado. El mecanismo ms comn es el bloqueo del componente rpido de la
corriente rectificadora de K+ (IKr), lo cual
prolonga la duracin del potencial de
accin y ocasiona TdP. Puede presentarse, entre otras, en las siguientes
situaciones: alteracin electroltica,
hipomagnesimia, hiperpotasemia, efectos secundarios de antiarritmicos IA y III,
intoxicacin por antidepresivos tricclicos y fenotiacidas, dietas lquidas ricas
en protenas, hemorragias cerebrales y
sndrome QT largo.
Tambin se ha comprobado que diversos agentes antimicrobianos (eritromicina, trimetroprima-sulfametoxazol) pueden
inducir TdP. La eritromicina causa un bloqueo de la IKr, por lo cual, el riesgo es
mayor cuando se asocia con otros frmacos que bloquean los canales de K+.56-58
El tratamiento de TdP incluye la eliminacin del agente torsadognico y la
supresin de las postdespolarizaciones
precoces (PDPs), en esta lnea el magnesio suprime las TdP mediante un
efecto estabilizante de la membrana
celular, y por la disminucin de la amplitud de las PDPs a un valor subumbral,
bloqueando el ingreso de calcio.59,60
Deben administrarse suplementos de
K+, lo cual incrementa la salida de K+ de
las clulas miocrdicas, acortando la
repolarizacin.61,62 La lidocana tambin
puede suprimir las PDPs por bloqueo
84
alta variabilidad interindividual entre la poblacin, dicha variabilidad pudiera tener una
base gentica. Esta subfamilia comprende el
grupo de enzimas ms importante metabolizadoras de frmacos que existe. Descubrir
las bases de la gran variabilidad interindividual observada, ya sea por causas genticas, ambientales o causada por xenobiticos,
puede ayudar a evitar numerosas interacciones que ocasionan efectos adversos o fallos
teraputicos clnicamente importantes.
En resumen, una evaluacin exhaustiva no
slo de las enzimas del citocromo P-450 que
van a estar implicadas en una terapia farmacolgica, sino tambin de los mecanismos reguladores de stas y de factores ambientales,
dietticos y dems que rodeen al paciente
podra permitir, adems de prever efectos farmacolgicos indeseables, un aumento de la
eficacia teraputica al disear tratamientos
prcticamente personalizados, evitando los frmacos que pudieran causar problemas y ajustando la dosis de aquellos que fueran tiles.
85
BIBLIOGRAFIA
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