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FORMACIN CONTINUADA

PARA FARMACUTICOS DE HOSPITAL III

1.3
Interacciones con el
sistema enzimtico P450
Luis Carlos Fernndez Lisn
Ernesto Snchez Gomez
Josefina Gimnez Castellanos
Inmaculada Marn Ariza
Estefana Gabella Bazarot
Natalia Martn Fernndez
Ignacio Ynfante Mil
SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA
HOSPITAL JUAN RAMN JIMNEZ
HUELVA

FUNDACION

PROMOCION
MEDICA

SUMARIO
1.

2.

INTRODUCCIN.
1.1 Interacciones: Concepto y tipos.
1.2 Citocromo P-450: Localizacin,
estructura y mecanismo enzimtico.
1.3 Identificacin del citocromo P-450: Nomenclatura.
1.4 Principales isoenzimas del citocromo P-450.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
DE LOS FRMACOS.
2.1. Polimorfismo gentico.
2.2. Fenmenos de induccin e inhibicin enzimtica.
2.2.1. Induccin enzimtica.
2.2.2. Inhibicin enzimtica.
2.3. Factores fisiopatolgicos.
2.4. Factores ambientales.

3.

IMPORTANCIA CLNICA DE LAS INTERACCIONES


MEDICAMENTOSAS.
3.1. Herramientas para evitar las interacciones entre frmacos
3.1.1. Atencin farmacutica.
3.1.2. Fuentes de informacin.
3.1.3. Farmacocintica.
3.1.4. Farmacovigilancia.
3.1.5. Farmacogentica y farmacogenmica.

4.

Caso clnico.
4.1. Discusin.

5.

BIBLIOGRAFA.

61

1. INTRODUCCIN
1.1 Interacciones: Concepto y tipos.
En la actualidad, la administracin simultnea de dos o ms frmacos es una prctica
teraputica comn que aumenta la probabilidad de aparicin de una interaccin.
Cuando los efectos de un frmaco se modifican por la presencia de otro frmaco se produce la interaccin que puede ser de dos
tipos: farmacodinmica y farmacocintica.
Farmacodinmica:
Tienen lugar en sitios biolgicos como, por
ejemplo, los receptores y producen cambios
en la actividad farmacolgica. Pueden ser de
2 tipos: sinrgicas y antagnicas.
Farmacocintica:
Afecta a los diferentes procesos cinticos
de los frmacos, dando lugar a alteraciones
de la concentracin plasmtica de los mismos. Hay diferentes tipos, segn se produzcan al nivel de la absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin. Desde el punto de
vista clnico las interacciones que afectan al
metabolismo son las ms importantes.
Los procesos metablicos que sufren los
frmacos se dividen en dos fases:
Fase I:
En la que los frmacos mediante diferentes
reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis son transformados en compuestos ms
polares; aqu es donde interviene el citocromo P- 450 adems de otras enzimas.
Fase II:
En la que esos mismos frmacos, ya transformados, se unen a molculas endgenas
para formar productos de conjugacin, que

se excretan rpidamente.
El principal responsable del metabolismo
(de fase I) de frmacos, as como de otras
sustancias endgenas y exgenas, es el citocromo P- 450.
1.2 Citocromo P-450: Localizacin,
estructura y mecanismo enzimtico.
El trmino citocromo P-450 engloba a una
familia de hemoprotenas, todas ellas monooxigenasas de funcin mixta que se caracterizan por su versatilidad e inducibilidad por
los propios frmacos.
Son enzimas asociadas a membranas, en
las cuales un grupo tiol del aminocido cistena sirve como quinto ligando al tomo de hierro del grupo hemo y el sexto ligando es una
molcula de agua1. Ese tomo de hierro puede
unirse al CO formando un complejo que presenta un pico mximo de absorbancia a 450
nanmetros. Esta propiedad es la que dio origen a la denominacin citocromo P-450.
Estructuralmente presentan unas regiones
ms variables, que son las que constituyen
los lugares de anclaje a la membrana o de
unin y reconocimiento de substratos, mientras que la regin de la protena que rodea al
grupo hemo (que se corresponde con el centro cataltico del enzima) esta constituida por
una combinacin de regiones de hlices alfa
y lminas beta.2,3
Se localizan prcticamente en todo el organismo aunque se expresan fundamentalmente a nivel heptico y catalizan principalmente reacciones de oxidacin (aunque tambin
pueden intervenir en reacciones de reduccin, hidratacin o hidrlisis) que requieren
NADPH y oxgeno molecular. 4
63

La reaccin de oxidacin transcurre


de la siguiente forma: el sustrato (frmaco o xenobitico) reacciona con la forma
oxidada del citocromo P-450 (Fe3+)
para formar un complejo enzima-sustrato; la reductasa acepta un electrn del
NADPH que a su vez reduce al complejo oxidado del citocromoP-450-sustrato;
el complejo citocromo P-450-sustrato
reducido(Fe2+) reacciona con el oxgeno molecular y con un segundo electrn
del NADPH donado a travs de la
reductasa para formar oxgeno activado; en las fases finales se libera un
tomo de oxgeno en forma de agua, y
otro se transfiere al sustrato; una vez
liberado el sustrato sometido a oxidacin,
el enzima oxidado (citocromo P-450)
se regenera.5
Ejemplo de una reaccin de oxidacin del citocromo P- 450
1.

NADPH + B + H+ BH2 + NADP+

2.

BH2 + O2 complejo oxigeno activado

B = citocromo P-450 oxidado.

BH2= citocromo P-450 reducido.


3. complejo oxigeno activado + sustrato
sustrato oxidado + B + H2O
NADPH + O2 + sustrato + H+ NADP+
+ sustrato oxidado + H2O

La transferencia de electrones que


tiene lugar durante la reaccin es importante ya que los citocromos P-450 pueden clasificarse en cuatro clases en funcin de cmo acceden los electrones
desde el NADPH hasta el centro cataltico del enzima:6

- Clase I: Requieren como donadores


de electrones tanto la NADPH reductasa
como la redoxina hierro-azufre.
- Clase II: necesitan nicamente citocromo P-450 reductasa y FAD/FMN
para la transferencia de electrones.
- Clase III: no precisan de ningn
donador de electrones.
- Clase IV: reciben los electrones
directamente del NADPH.7

individuales. A estos genes individuales se


les asigna un nmero arbitrario.8 Dentro de
estos genes individuales pueden existir
variantes allicas en las que algunas bases
del ADN se encuentran modificadas, originndose variaciones en la secuencia de aminocidos. Estas variantes allicas se nombran con un asterisco (*) seguido de un
nmero, y ambos (* y nmero), se sitan
detrs del nmero que identificaba al gen
individual. Por ejemplo CYP3A y CYP1B pertenecen a 2 familias distintas, la 1 y la 3. Por
otra parte CYP2C9 y CYP2C19 pertenecen
a la misma familia (2) y subfamilia (C) y son
enzimas diferentes 2C9 y 2C19. CYP2C9*1
seria una variante allica de CYP2C9.
La presencia de estas variantes allicas en
determinados individuos es responsable,

1.3 Identificacin del citocromo P450: Nomenclatura.


La clasificacin habitual del sistema
del citocromo P-450 no se basa en
estos principios. Todos los citocromos
P-450 se nombran siguiendo un criterio
comn basado en la homologa de la
secuencia de ADN que los codifica;
siguiendo este sistema de nomenclatura, los citocromos P-450, se nombran
con la raz CYP- seguida de un nmero
arbigo que indica la familia, una letra
mayscula que designa la subfamilia y
un segundo nmero arbigo que identifica al enzima individual.
A. Familia: Aquellas protenas P-450
que presentan 40% o ms de identidad
de secuencia son incluidas en la misma
familia.
B. Subfamilia: Dentro de la misma
familia, son incluidas en la misma subfamilia aquellas protenas P-450 con ms
de 55% de identidad de secuencia.
C. Enzimas individuales: Aquellas
protenas P-450, de la misma subfamilia, que difieren un 3% en su identidad
de secuencia se consideran enzimas

1A1 1B
1A2

5A1

11

junto a otros factores, de la variabilidad en la


respuesta farmacolgica o la diferente susceptibilidad a la accin de txicos.
Hasta ahora en el hombre se han identificado 18 familias (Fig.1) y 32 subfamilias
de las que slo tres intervienen en la biotransformacin de los frmacos, el resto
participa en el metabolismo de compuestos endgenos.
Las enzimas P-450 implicadas en el metabolismo de los compuestos endgenos son
muy importantes para la supervivencia de
los organismos pues se encargan del metabolismo de cidos grasos, colesterol, prostaglandinas, leucotrienos, etc. Es por ello que
alteraciones en estos enzimas pueden conducir a la aparicin de enfermedades con distinto nivel de gravedad.

17

19

7A1 7B18A1 8B1


3A4
3A5
11A1 11B1
3A7
11B2
3A43
4A11 4B1 4F2 4V2 4X1 4Z1
4A20
4F3
4F8
4A22
4F11
4F12
4F22

20 21A2 24 26 27 39 46 51

26A126B1 26C1

27A1 27B1 27C1

2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1
2C9
2A7
2C18
2A13
2C19
Fig. 1 Los enzimas P-450 identificados en la especia humana. Extrado de: Donato MT. Qu es el citocromo P-450 y cmo
funciona?. Citocromo P-450. Real Academia Nacional de Farmacia (2004):1;40.

64

65

1.4 Principales isoenzimas del citocromo P-450.


El citocromo P-450 est compuesto
por enzimas ampliamente distribuidas
en la naturaleza, cuya funcin primaria
fue el metabolismo de los compuestos
endgenos. La evolucin a la que se
ven sometidas todas las especies fue la
responsable de la adaptacin del citocromo al metabolismo de substratos
externos (frmacos o xenobiticos).
Esta evolucin nos ha llevado a la situacin actual, en la que existen familias de
P-450 que siguen catalizando la transformacin de molculas endgenas,

mientras que otras enzimas se han


especializado en el metabolismo de
compuestos exgenos.9
Son las familias 1, 2 y 3 las que catalizan la mayor parte de las reacciones
de biotransformacin de frmacos. Se
localizan principalmente a nivel heptico
y las principales enzimas del citocromo
biotransformadoras son CYP1A2, 2A6,
2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, y
3A4.10-13 Siendo CYP2D6 y CYP3A4 las
dos ms importantes. En la Tabla 1 se
muestran algunos de los frmacos que
metabolizan estas enzimas.

ENZIMA

SUSTRATO

1A

1A2

Fenacetina, paracetamol,
cafena, teofilina, olanzapina
o propranolol

Subfamilia

2A

2A6

Halotano, cido valproico, disulfiram

Subfamilia

2B

2B6

Compuestos txicos

Subfamilia

2C
2C9

2C8

Cerivastatina, rosiglitazona
Antiinflamatorios, warfarina
hipoglucemiantes

CYP1A2: Es especialmente relevante por


su papel en el metabolismo de frmacos que
actan a nivel del sistema nervioso central
(SNC) ya sea porque constituya una de las
principales rutas de metabolizacin de estos
frmacos o porque sean inhibidores de la
enzima. Por ejemplo la instauracin de un tratamiento con tioridazina y con antidepresivos
como fluvoxamina (inhibidor del CYP1A2)
puede generar la aparicin de una interaccin
con consecuencias clnicas graves.14
CYP2A6: Su importancia clnica radica en
que tiene como sustrato a la nicotina. Se ha
sugerido que el polimorfismo de CYP2A6 es
un factor determinante en el tabaquismo,
incluso se ha propuesto el uso de inhibidores
de la enzima para tratar la dependencia del
tabaco.15
CYP2C8: Es el enzima implicado en el
metabolismo de cerivastatina.16 Este frmaco
fue retirado del mercado en 2001 tras registrarse varias muertes por rabdomiolisis;
muchas de stas se relacionaron con la
administracin conjunta de cerivastatina y
gemfibrozilo. El mecanismo de esta interaccin es probable que se explique por una
inhibicin por parte del gemfibrozilo del metabolismo de cerivastatina mediado por
CYP2C8.17
CYP2C9: Es una de las isoenzimas implicadas en el metabolismo de la warfarina.
Este frmaco se caracteriza por su estrecho
margen teraputico; la administracin simultnea de frmacos inhibidores puede derivar
en cuadros clnicos graves con abundantes
hemorragias.
CYP2C19: Es capaz de metabolizar la talidomida, frmaco que se utiliza actualmente

FAM.CYP1
Subfamilia

FAM.CYP2

2C19

Mefenitona, warfarina ,omeprazol

Subfamilia

2D

2D6

Subfamilia

2E

2E1

Antiarrtmicos, antidepresivos
tricclicos, neurolpticos,
B-bloqueantes
Paracetamol, clorzoxazona
o anestsicos (halotano, enflurano)

FAM.CYP3
Subfamilia

3A

3A4

Eritromicina, midazolam,
ciclosporina A, lidocana, nifedipina

Tabla 1. .Principales enzimas del citocromo P-450 y algunos frmacos metabolizados por ellas.
66

como agente antineoplsico, produciendo


metabolitos hidroxilados responsables de su
accin. En ensayos clnicos se ha demostrado que en los portadores del alelo
CYP2C19*2 la talidomida no tiene efecto en
el tratamiento de diversos tipos de cncer.18
CYP2D6: Su importancia radica en su polimorfismo gentico responsable de la variabilidad de respuesta que para un mismo frmaco pueden experimentar individuos distintos.
El impacto clnico de estas alteraciones en la
actividad del CYP2D6 se hace patente al
observar la larga lista de agentes teraputicos que son substrato del enzima.19,20 Se han
establecido 3 fenotipos del enzima que se
conocen como metabolizadores lentos (con
alelos defectivos), metabolizadores rpidos
(forma nativa o variantes allicas sin consecuencias funcionales) y metabolizadores
ultrarrpidos (con mltiples copias del gen)21.
El polimorfismo gentico del CYP2D6 se ha
relacionado tambin con una diferente susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson y
al cncer de hgado o de pulmn.22,23
CYP2E1: Es una enzima clave en las reacciones de toxicidad, ya que esta implicada en
la activacin de numerosos procarcingenos
y protoxinas y metabolizan adems numerosos xenobiticos como etanol, tolueno, nitrosaminas, as como ciertos frmacos como
acetamifeno y clorzoxazona.24
CYP3A4: Es el P450 ms abundante en el
hgado humano (constituyen un 30-40% del
total) y se expresa tambin en la mucosa
intestinal.25 Teniendo en cuenta este dato no
sera extrao pensar que un elevado nmero
de frmacos se metabolicen siguiendo esta
ruta; si esos frmacos se administran conjun67

tamente se pueden originar interacciones


metablicas que produciran variaciones
farmacocinticas que provocaran un
mayor riesgo de efectos adversos o una
disminucin de su eficacia teraputica.
Otra posible causa de interaccin metablica es la coadministracin de un frmaco inductor del CYP3A4 y otro metabolizado por el enzima.26 Por ejemplo, el
tratamiento con fenitona reduce considerablemente los niveles plasmticos y la
biodisponibilidad de la ciclosporina y la
rifampicina acelera la eliminacin del etinilestradiol, quinidina y otros frmacos.26,27
2. FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO DE LOS FRMACOS
Para poder saber cmo se comporta un frmaco al nivel de su metabolismo, sera importante el conocimiento
de una serie de factores tales como la
variabilidad gentica, el entorno y fisiologa del paciente. Los ms destacados
son: el polimorfismo gentico en
cuanto a la capacidad de cada individuo
a la hora de metabolizar un frmaco, el
empleo simultneo de otros frmacos (efectos inductores e inhibidores),
factores fisiopatolgicos y la exposicin a sustancias ambientales.
Parece ser que estos factores son los
responsables de una menor eficacia de
los tratamientos, mayor duracin de
efectos farmacolgicos o intensificacin
de la toxicidad de ciertos frmacos7.
2.1. Polimorfismo gentico
La biotransformacin es la etapa ms

gicas, ya que la dosificacin de los frmacos


que presentan esta problemtica debe de
ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador.29,30 Frmacos como la imipramina, nor-

variable y la que mejor explica las diferencias en los niveles plasmticos de


los frmacos tras administrar la misma
dosis en distintos individuos. Parte de
esta variabilidad es debida a la existencia de genes polimrficos de la familia
del citocromo P450, codificando enzimas con una eficacia metablica diferente frente a sus sustratos. Estos
genes se heredan entre generaciones,
presentando una distribucin diferente
segn la raza y subtipos humanos.
El polimorfismo ms estudiado es el
del CYP2D6, el que divide a la poblacin
en metabolizadores rpidos y lentos.
En los metabolizadores rpidos
existe una sobreexpresin del isoenzima implicado en el metabolismo del
frmaco. Esto explica por qu en algunos pacientes no se alcanza niveles
plasmticos deseados o bien en algunas ocasiones se pueda producir efectos txicos (hay que tener en cuenta que
muchos metabolitos son activos). En los
metabolizadores lentos existe una disminucin de la expresin del isoenzima
en cuestin y esto puede dar lugar a
efectos txicos tras administrar frmacos que sean metabolizados por dicho
isoenzima.
Esta variabilidad implica diferencias
en la capacidad de biotransformacin de
los individuos, que puede tener importantes consecuencias teraputicas
cuando el enzima polimrfico afecta a la
principal ruta de biotransformacin de
frmacos.28 El polimorfismo gentico
tiene importantes implicaciones posol-

triptilina, codena, warfarina, fenitona o isoniazida, entre otros, presentan polimorfismo


gentico en su metabolismo, con posibles
implicaciones teraputicas.31 (Tabla 2)

Enzima

Frecuencia polimorfismo

Frmaco

Efecto farmacolgico

CYP2C9

14-28% (heterocigotos)

Fenitoina

Toxicidad

0,2-1% (homocigotos)

Glipizida

Hipoglucemia

Losartn

Hipertensin arterial

Tolbutamida

Hipoglucemia

Warfarina

Hemorragia

1-6% (blancos)

Diazepam

Aumento de sedacin

8-25% (asiticos)

Omeprazol

>eficacia erradicacin

CYP2C19

4-7% (negros)

Helicobacter pylori en
combinacin con
claritromicina

CYP2D6

5-10% (ML)

Antiarritmicos

Efectos arritmognicos

1-10% (MUR)

Antidepresivos

Toxicidad en ML Ineficacia en MUR

Antipsicticos

Sndromes extrapiramidales

bloqueantes

Reacciones adversas

Opioides

Ineficacia analgsica,
depresin respiratoria,
dependencia

1-3% (blancos)
CYP2A6

Nicotina

15-20% (asiticos)

Disminuye la dependencia del tabaco


() Proteccin contra cncer pulmn ()

ML=metabolizadotes lentos, MUR=metabolizadotes ultrarrpidos.


Tabla 2. Importancia clnica del polimorfismo gentico de isoenzimas del citocromo P450
68

69

2.2 Fenmenos de induccin e


inhibicin enzimtica.
Los frmacos rara vez se administran aislados, por lo que es posible que
la presencia de un compuesto influya
sobre el metabolismo de otro.
Compuestos que comparten una misma
ruta de biotransformacin (por ejemplo
son sustratos de un mismo CYP), y lo
hacen mayoritariamente a travs de una
sola ruta, son compuestos claramente
candidatos a presentar fenmenos de
interaccin frmaco-frmaco.32 Estas
interacciones pueden ser potencialmente peligrosas cuando se administran frmacos con un intervalo teraputico
estrecho o en pacientes con factores
predisponentes.
2.2.1 Induccin enzimtica
Es el resultado de una mayor sntesis
de enzimas del citocromo P450 tras la
exposicin duradera a un agente inductor, incrementando as la tasa de biotransformacin y la disminucin de la
disponibilidad y actividad del frmaco
original, o bien aumentando la toxicidad
del frmaco en el caso de que su biotransformacin de lugar a metabolitos
activos. Como consecuencia puede
aumentar o disminuir la toxicidad farmacolgica.
Algunos pacientes desarrollan tolerancia frente a algunos frmacos que
son autoinductores de su metabolismo.
Por ejemplo los barbitricos que cuando
se utilizaron como hipnticos, se observ que era necesario ir aumentando la

dosis con el paso del tiempo para ir


alcanzando su efecto hipntico.33
Una metabolizacin ms activa no
se correlaciona siempre con una disminucin de la toxicidad. La induccin
puede tener consecuencias negativas al
favorecer la aparicin de metabolitos
txicos. Tal es el caso del efecto inductor que causa la ingesta crnica de alcohol en el metabolismo del paracetamol
cuyos metabolitos de fase I son los principales causantes de su toxicidad. Por
ello, el efecto hepatotxico del paracetamol es mayor en alcohlicos ya que en
ellos tiene lugar una mayor sntesis de
un metabolito reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimida, mediado por CYP2E1.
Si un frmaco inductor reduce los
efectos de otro frmaco, sera necesario
aumentar la dosis de ste ltimo con la
finalidad de alcanzar los efectos teraputicos deseados. No obstante, es
importante llevar a cabo una monitorizacin exhaustiva en el caso de la coadministracin de ambos frmacos, ya que
conllevara un cierto riesgo la interrupcin del frmaco inductor sin reducir la
dosis del otro frmaco, dando lugar a un
aumento de las concentraciones plasmticas y de los efectos adversos de
ste ltimo.

Sustratos CYP1A2
Clozapina, lidocana, imipramina R-warfarina,
mexiletina, cafeina naproxeno, riluzol,
tacrina, teofilina
Sustratos CYP2B6

Inhibidores CYP2B6

bupropin, ciclofosfamida, ifosfamida,


efavirenz, metadona

Tiotepa,
cloranfenicol

Sustratos CYP2C19

Inhibidores CYP2C19

Inhibidores bomba H+: Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol


Antiepilpticos: Diazapem, fenitona, fenobarbital
Otros: Amitriptilina, clomipramina,
ciclofosfamida, progesterona

Fluoxetina, fluvoxamina,
ketoconazol, lansoprazol
omeprazol, ticlopidina
felbamato

Sustratos CYP2C9
AINE: Diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno,
celecoxib
Antidiabticos orales: tolbutamida, glipizida.
Otros: Fluvastatina, naproxeno, fenitona, sulfametoxazol,
tamoxifeno, tolbutamida, torasemida, s-warfarina, irbesartan
Sustratos CYP2D6
-bloqueantes: Metoprolol, timolol,
propafenona, propranolol
Antidepresivos: Amitriptilina, clomipramina
desipramina, imipramina, paroxetina, sertralina,
venlafaxina
Antipsicticos: Haloperidol, risperidona,
Otros: Codena, dextrometorfano, flecaidina,
mexiletina, ondansetron, tamoxifeno, tramadol
Sustratos CYP2E1
Clorzoxazona, etanol, paracetamol

2.2.2 Inhibicin enzimtica


Consiste en una reduccin de la actividad de los enzimas microsmicos tras
la administracin de un agente inhibidor,
ya sea un frmaco u otra sustancia. La
inhibicin de las enzimas de biotransfor-

Inhibidores CYP1A2
Cimetidina, eritromicina
fluorquinolonas, fluvoxamina,
tacrina ticlopidina

Inhibidores CYP2C9
Amiodarona, fluconazol
isoniazida, ticlopidina
lovastatina

Inhibidores CYP2D6
Amiodarona, cimetidina,
clomipramina, fluoxetina,
haloperidol, metadona,
paroxetina, quinidina,
ranitidina, sertralina,
propoxifeno, ritonavir,
clorfeniramina

Inhibidores CYP2E1
Disulfiram

Sustratos CYP3A4,5,7

Inhibidores CYP3A4,5,7

Antibiticos: Eritromicina, claritromicina,telitromicina,


dapsona, rifampicina, clindamicina
Antiarritmicos: quinidina, amiodarona, digoxina, propafenona
Benzodiazepinas: Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam
Inmunosupresores: Ciclosporina, tacrlimo, rapamicina
Inhibidores proteasa: Indinavir, saquinavir, ritonavir
Antihistamnicos: Astemizol,loratadina, ebastina,
terfenadina, clorfeniramina
Calcio antagonistas: Amlodipino, nifedipino, nicardipino,
nitrendipino, nisoldipino, felodipino, diltiazem, verapamilo
Inhibidores HMGCoA reductasa: Atorvastatina, lovastatina,
simvastatina,
Otros: Buspirona, haloperidol, metadona, pimozida, quinina,
sildenafilo.

Amiodarona, cimetidina,
claritromicina,
diltiazem,
eritromicina,
zumo de pomelo,
itraconazol,
ketoconazol,
fluoxetina, metronidazol
nafazodona, verapamilo
indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir

Inductores CYP1A2
Tabaco, fenobarbital
omeprazol

Inductores CYP2B6
Fenobarbital,
rifampicina
Inductores CYP 2C19
No se conocen

Inductores CYP2C9
Rifampicina
fenobarbital

Inductores CYP2D6
No se conocen

Inductores CYP2E1
Etanol, isoniazida
Inductores CYP3A4,5,7
Carbamazepina,
fenobarbital, fenitona,
rifabutina, rifampicina

Tabla 3. Inductores e inhibidores del sistema citocromo P-450


70

71

macin ocasionan mayores concentraciones plasmticas de frmaco original,


prolongacin del efecto y mayor incidencia de toxicidad por una sobredosificacin. La inhibicin es un proceso ms
rpido que la induccin, dando lugar a
un aumento de las concentraciones de
frmaco original en dos o tres das.
La competencia de varios frmacos por la unin al sitio activo del enzima puede disminuir el metabolismo de
uno de ellos, en base a las concentraciones de cada sustrato y a la afinidad
que presente por el enzima.7
Los inhibidores del citocromo P-450
se clasifican segn su mecanismo de
accin en:
Inhibicin competitiva: Algunos
frmacos compiten por el sitio activo del
enzima pero no son sustratos por s mismos. Por ejemplo la glibenclamida,
potente inhibidor del CYP2C9, inhibe
fuertemente el metabolismo de la warfarina y de la fenitoina, ambos catalizados
por dicho isoenzima.34
Inhibicin no competitiva reversible: En este caso se produce una oxidacin del frmaco inhibidor por un
enzima P 450. Tal es el caso del ketoconazol que forma un complejo con Fe3+
del grupo hemo del CYP3A4, produciendo una inhibicin reversible. Esta es una
estrategia utilizada en pacientes con
trasplante renal a los que se administra
tacrlimo. Aprovechando el efecto inhibidor del ketoconazol, es posible disminuir la dosis de tacrlimus administrada
y de esta forma se reducira el coste del

tratamiento.35
Inhibicin suicida: Estos forman
un enlace covalente con el enzima
que posteriormente se destruye7. Un
ejemplo sera la inhibicin del metabolismo del paclitaxel en la coadministracin de compuestos fenlicos,
aumentando las concentraciones del
agente quimioterpico.
La importancia clnica de muchas interacciones por inhibicin, depender en
gran medida del margen teraputico del
frmaco inhibido. Si los niveles alcanzados estn dentro del intervalo teraputico las consecuencias pueden ser ventajosas; si no es as podra dar lugar a
efectos txicos.

Geriatra
Los ancianos tienen disminuida la funcin
heptica debido a una disminucin del tamao del hgado y a una reduccin del flujo sanguneo heptico. La reduccin de la capacidad metablica depende del sistema enzimtico afectado, lo que supone una variabilidad
interindividual en el aclaramiento heptico.
Aunque se han propuesto algunas frmulas
generales que permiten la correccin posolgica dependiendo de la edad del paciente, no
existen criterios especficos de dosificacin en
pacientes geritricos17. Como consecuencia
de todo esto, las interacciones se asocian a
sntomas ms graves y tienen consecuencias
ms importantes que en la poblacin joven.37
PATOLOGAS CONCOMITANTES
Insuficiencia heptica
Las patologas hepticas como la cirrosis
de origen colestsico o hepatocelular, los
niveles de enzimas CYP2E1 Y 1A2 y las de
las subfamilias 3A y 2C en el hgado estn
disminuidas entre 20-80%.
El efecto de las patologas hepticas sobre
las distintas especies del citocromo P-450
dependen de su etiologa, por ejemplo, se ha
visto que el CYP2E1 Y 2C9 estn suprimidos
en la cirrosis colestsica, pero no en la cirrosis hepatocelular, mientras que ocurre lo contrario con el CYP3A. Por otra parte, CYP2E1
est aumentando en la esteatohepatitis alcohlica y no alcohlica.38-40
En los pacientes con insuficiencia heptica, la biodisponibilidad oral de ciertos frmacos suele estar aumentada debido a una disminucin del efecto del primer paso por el
dficit de actividad enzimtica. Por ello es

2.3 Factores fisiopatolgicos.


EDAD
Pediatra
En el hgado fetal la concentracin de
enzimas oxidativas es similar a la del
hgado de un adulto (en proporcin al
peso del hgado), no obstante, los
recin nacidos presentan dificultad a la
hora de metabolizar ciertos frmacos
debido a una reduccin de la actividad
enzimtica. Se estima que la capacidad
de metabolismo del sistema citocromo
P-450, se encuentra entre un 20% y un
70% de los valores de adultos, incrementndose con la edad postnatal.36
Esto se refleja en un tiempo ms prolongado para eliminar los frmacos y
por lo tanto en un ajuste de la dosis en
funcin del peso corporal.
72

importante realizar un ajuste de dosis en


estos pacientes. En general resulta difcil llevar a cabo un ajuste de dosis, aunque existen algunas normas de correccin de posologa.31 En frmacos con una alta extraccin
heptica hay que reducir la dosis entre el 10
y 50%, dependiendo de la va de administracin, por ejemplo el aclaramiento de teofilina
se reduce un 50% en pacientes con insuficiencia heptica, por lo que habr que reducir la dosis iniciales a la mitad.
Diabetes mellitus
La regulacin de la expresin heptica
del CYP2E1 y 4A1 ha sido muy estudiada.
Una serie de evidencias sugieren que en los
roedores, la induccin del CYP2E1 y los enzimas de la subfamilia 4A es causada por factores como el ayuno, diabetes y la ingesta de
dietas ricas en grasa o en triacilgliceroles.41,42
En el caso del CYP2E1, se postula que la
hipercetonemia sera el factor que inducira
ms a este enzima en el hgado, y por otra
parte el aumento de niveles plasmticos de
cidos grasos generados en la diabetes, seran los responsables de la induccin de los
enzimas CYP4A.43
No hay mayores estudios sobre los
efectos de la diabetes sobre los enzimas
del citocromo P-450 que tienen importancia
clnica, como son los CYP3A4, 2C Y 2D6.
Esto lo puede explicar la gran variabilidad
en el control de la enfermedad por parte de
estos pacientes. El tipo de tratamiento farmacolgico y la dieta son factores que ayudan a aumentar o disminuir su gravedad.
Esto puede afectar de manera importante a
la actividad de citocromo P-450 en pacientes con mal control metablico.41
73

Obesidad
En ausencia de diabetes, se ha
encontrado un aumento de actividad
CYP2E1 en el hgado de pacientes obesos. Esto se evidenci por el aumento
del aclaramiento de clorzoxazona.
Sin embargo, la actividad del enzima
CYP3A4 estaba reducida entre un
10-35%.44 Ciertos frmacos tales como
el ibuprofeno o la prednisolona, que
experimentan reacciones de fase I, presentan un aumento en el aclaramiento
metablico. A esto se le aade el
aumento del volumen de distribucin y
periodos de eliminacin de ciertos frmacos en estos pacientes, por lo que
ser un factor agravante desde el punto
de vista de las interacciones.
2.4 Factores ambientales
Tabaco
El humo del tabaco contiene hidrocarburos policclicos que actan como
inductores de los enzimas del metabolismo heptico. En determinadas ocasiones es necesario un aumento de la
dosis habitual del frmaco en cuestin,
tal es el caso de la teofilina. Los fumadores de cantidades de tabaco elevadas
y los no fumadores expuestos a su
humo, requerirn hasta el doble de la
dosis de dicho frmaco para alcanzar el
mismo beneficio teraputico.
Alcohol
El alcohol es un factor importante a la
hora de metabolizar ciertos frmacos, ya
que dependiendo de la ingesta de alco-

hol y de la frecuencia con la que se consuma va a comportarse como inductor o


inhibidor de los enzimas del CYP 450.
En pacientes que consumen alcohol de
manera crnica se produce una induccin de las enzimas hepticas que da
lugar a un aumento de la tasa de biotransformacin y una disminucin de la
actividad de algunos frmacos como,
warfarina, antidiabticos orales y rifampicina. Por este motivo, los alcohlicos presentan tolerancia a estos medicamentos
y necesitan dosis ms altas de estos frmacos para conseguir el efecto teraputico deseado, excepto si llegan a una
situacin de cirrosis heptica en la que
est disminuida la funcin heptica y por
lo tanto el metabolismo de frmacos. Por
el contrario, el consumo agudo de alcohol, produce la inhibicin de las enzimas
hepticas involucradas en la biotransformacin, observndose un aumento de
las concentraciones de algunos frmacos como benzodiazepinas, fenobarbital,
fenitoina, clorpromazina, clometiazol y
ciclosporina, pudiendo prologarse su
actividad farmacolgica as como una
mayor incidencia de efectos adversos.

ra para el paciente. La clasificacin clnica de


las interacciones medicamentosas ms completa y prctica es la presentada por el
Departamento de Farmacologa del Hospital
Huddinge de Estocolmo, Suecia (Tabla 4).
Esta clasificacin permite identificar y seleccionar aquellas interacciones medicamentosas segn su implicacin clnica y teraputica.
Las interacciones medicamentosas deben
ser prevenidas, especialmente las que representan serios riesgos para el paciente, es
decir, las del tipo D.
Los factores que intervienen para que una
interaccin entre frmacos sea clnicamente
relevante son los siguientes:
1) ndice o margen teraputico del frmaco:
un amplio margen teraputico permite
grandes variaciones plasmticas sin produccin de reacciones adversas medica-

Categora de interaccin medicamentosa


(DDIs: drug-drug interacions

3. IMPORTANCIA CLNICA DE LAS


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las interacciones frmaco-frmaco
pueden ir desde las que no tienen
importancia clnica alguna o ausencia
de repercusin sobre la teraputica,
hasta aquellas interacciones que representan riesgo de reaccin adversa seve-

mentosas (RAM). Los medicamentos con


un estrecho margen teraputico (relacin
de toxicidad y concentracin mnima
efectiva menor o igual de 2) son ms susceptibles de producir RAM originados por
una interaccin frmaco-frmaco.
2) Afinidad de la enzima al frmaco: una
alta afinidad previene del desplazamiento por otro frmaco.
3) Dosis utilizada: altas dosis de uno de los
frmacos requieren dosis an mayores
del otro medicamento interactuante,
para producir un efecto de desplazamiento.
4) Factores relacionados al paciente: edad,
sexo, enfermedad, polimedicados, etc.
En el anlisis matemtico, si un paciente
est tomando cinco medicamentos, existe
la probabilidad del 50% de una interaccin

Importancia clnica

Ejemplo

Interaccin medicamentosa
de tipo A(A-DDIs: A-drug
drug interactions)

Sin importancia clnica

Interaccin medicamentosa de tipo B


(B-DDIs: B-drug drug interactions)

Efecto clnico de interaccin


no ha sido establecido

Interaccin medicamentosa de tipo C


(C-DDIs: C-drug drug interactions)

Posibles cambios en el efecto teraputico


o con efectos adversos, pero que puede
evitarse con ajuste de dosis de forma
individual

Digitlicos/
verapamilo

Interaccin medicamentosa de tipo D


(D-DDIs: D-drug drug interactions)

Efectos adversos graves, ausencia de


efectos teraputicos o ajuste de dosis
individuales son difciles. Se recomienda
evitar la asociacin de dichos frmacos

Warfarina/AINE

* FASS (Pharmaceutical Specialities in Sweden). Stockholm: INFO Lakemedelsinformation AB (Drug information),


1997. URL: http://www.fass.se (Swedish).
Tabla 4. Comparacin clnica de las interacciones medicamentosas.
74

75

clnicamente importante. Y, cuando


son siete los frmacos por paciente, la
posibilidad se incrementa al 100%;
20% podran ser con manifestaciones
de reacciones adversas graves.
En el mundo real, las interacciones
medicamentosas son causantes del
4,4% de todas las hospitalizaciones atribuidas a frmacos y representan 4,6%
de todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) en pacientes hospitalizados. Entre las interacciones ms
frecuentes en adultos mayores destacan las de la Tabla 5.
Los frmacos en los cuales se han
reportado graves RAM por interacciones
medicamentosas se recogen en la Tabla 6.
Las estrategias de prevencin de
reacciones adversas causadas por interacciones medicamentosas, incluyen la
identificacin de pacientes con riesgo
(pacientes adultos mayores usuarios de
Frmacos

Frecuencia (%)
(n=1601)

Digoxina / Diurticos

13,6

Diurticos / AINE

9,6

Furosemida / Inhibidores ECA

9,4

Inhibidores ECA / Dosis bajas de ASA

7,0

Inhibidores ECA / AINE o dosis altas de ASA

5,0

Betabloqueadores / AINE

4,3

Digitlicos / Verapamilo

3,1

Diurticos / Sotalol

1,7

Codena combinaciones / antidepresivos

1,6

Tabla 5. Diez interacciones medicamentosas ms


frecuentes en pacientes de edad avanzada que
requieren necesariamente ajuste de dosis (interaccin
medicamentosa de tipo C)45

warfarina, digoxina, teofilina e inhibidores de la enzima convertidora de la


angiotensina) y, sobre todo, pacientes
de edad avanzada y polimedicados.
Categorizar y reconocer el tipo de interaccin medicamentosa, teniendo muy
en cuenta los de tipo C y D. Cuando se
va agregar algn frmaco, hacerlo en lo
posible a dosis graduales; y cuando se
trate de frmacos nuevos en el mercado
farmacutico, debe prestarse especial
atencin a las actualizaciones en la web
MedWatch que alerten interacciones
desconocidas hasta ese momento.
En la Tabla 7 se resumen las medidas
de prevencin para evitar que las interacciones entre frmacos puedan ocasionar problemas en pacientes de edad
avanzada.
Se debe valorar la posibilidad de no
asociar ciertos frmacos para evitar su
interaccin. Algunas asociaciones estn
contraindicadas, por ejemplo zidovudina
y estavudina, en este caso la decisin
est clara, no se debe de utilizar esta
combinacin.48
Cuando es inevitable la combinacin
de medicamentos con posibilidades de
interaccin se debe reducir la dosis de
cualquiera que pueda tener mayores
efectos como resultado de la interaccin
y vigilar los efectos txicos para el
paciente con variables clnicas o concentraciones plasmticas del medicamento por lo menos durante dos semanas o hasta que se estabilicen. En el
caso de medicamentos que pueden
tener un efecto reducido como resultado

Clase

Frmacos

Antiarrtmicos

Amiodarona, disopiramida, flecainida, mexiletine, propafenona, quinidina

Anticoagulantes

Warfarina

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, etosuximida, fenitoina, fenobarbital, cido valproico

Antidepresivos

Amitriptilina, clomipramina, fluoxetina, fluxovamina, imipramina,

Antihistamnicos

Terfenadina, astemizol

Antipsicticos

Cloropromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina

maprotilina, nortriptilina, paroxetina, protriptilina, sertralina, trimipramina

Broncodilatadores

Teofilina

Hipoglicemiantes

Clorpropamida, gliclazida, glibenclamida, tolbutamida

Benzodiazepinas

Diazepam, midazolam, triazolam

Quimioterpicos

Azatioprina, busulfan, doxorubicina, etoposido, ifosfamida,mercaptorurina

Hipolipemiantes

Fibratos, estatinas

Inmunosupresores

Ciclosporina, tacrlimo

Inhibidores de la proteasa

Indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir

Inhibidores de la transcriptasa
inversa no nuclesidos

Efavirenz

Inhibidores de la transcriptasa
inversa nuclesidos

Didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina

Calcio antagonistas

Diltiazem, verapamilo

Miscelanea

Cisaprida, digoxina

Tabla 6.- Frmacos metabolizados por el citocromo P450 con estrecho margen teraputico e implicadas frecuentemente en
reacciones adversas medicamentosas (RAM) graves46

de la interaccin, es preciso vigilar al paciente de la misma manera que cuando hay fracaso teraputico, al menos por dos semanas
o hasta que se estabilice, y aumentar la dosis
si es necesario. De lo contrario, tal vez convenga cambiar uno de los tratamientos a otro
que no produzca interaccin. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con medicamentos por un tiempo prolongado que eviten
76

el consumo de alcohol y que consuman una


alimentacin equilibrada. Tambin se les
debe aconsejar que pidan consejo sobre el
medicamento que toman si planean dejar de
fumar o comenzar a tomar alguna planta
medicinal. El uso no declarado de un producto medicamentoso de venta libre o de una
planta medicinal debe considerarse como
causa probable de efectos txicos o de fraca77

nes informativos, elaboracin de protocolos,


etc.) que permitan la prevencin o deteccin
precoz, de las interacciones entre frmacos,
como por ejemplo proporcionar informacin
activa a los facultativos de las ms frecuentes o las de mayor relevancia clnica, as
como de las precauciones que se deben
tomar en caso de ser necesaria la administracin conjunta de frmacos potencialmente
interaccionantes; comunicar a los prescriptores su posible importancia clnica, especialmente en aquellas que pueden provocar una
disminucin en la respuesta o un aumento de
la toxicidad; colaborar con ellos a fin de evitar
efectos indeseables; mediante la monitorizacin de niveles plasmticos, parmetros analticos que pudieran modificarse, observacin
de cierta sintomatologa; y realizar el seguimiento de los pacientes, recogiendo datos y
elaborando hojas de registro farmacolgico
con tratamientos, analticas, etc.

Identificar paciente con riesgo: En pacientes adultos mayores con medicacin habitual de warfarina, inhibidores ECA, digoxina o teofilina, antes de agregar algn frmaco tener en cuenta la posibilidad de interaccin frmaco-frmaco.

Identificar tipo de interaccin frmaco-frmaco: En el caso de encontrar una interaccin tipo C o tipo
D, regular la dosis o cambiar uno de los frmacos respectivamente, para evitar reacciones adversas.

Dosis graduales: Iniciar en forma gradual frmacos que potencialmente pudieran causar una interaccin frmaco-frmaco.

Precaucin con frmacos nuevos en pacientes de edad avanzada: Al prescribir un frmaco de


reciente aparicin en el mercado (menos de 7 aos) siempre considerar la posibilidad de interaccin
frmaco-frmaco no registrados pero potencialmente graves. Los diseos de los estudios premarketing y la escasez de estudios postmarketing hacen difcil su deteccin en pacientes de edad avanzada. La experiencia seala que la exposicin a gran nmero de pacientes revelar las interacciones frmaco-frmaco que muchas veces son graves y que finalmente har que se retire el medicamento del
mercado. Consultar frecuentemente los informes en el sitio de MedWatch y FDA (http//www.fda.gov).

Recordar que si una interaccin frmaco-frmaco no ha sido registrada no quiere decir que no
exista. La grave interaccin digoxina y quinidina fue descubierta en 1978, a pesar de haberse estado
utilizando dichos frmacos durante 30 aos.

Tabla 7.- Medidas de prevencin de problemas relacionados con medicamentos causados por interacciones frmaco-frmaco en pacientes de edad avanzada.47

so del tratamiento con el producto recetado para los que no hay ninguna otra
explicacin.
Las interacciones entre antiepilpticos
y quimioterpicos son frecuentes ya que
en muchos casos es necesaria la administracin conjunta de ambos. As, los
antiepilpticos inductores del citocromo
P-450 (carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona) reducen los efectos
de los taxanos, alcaloides de la vinca,
metotrexato, tenipsido y anlogos de
camptotecina. La inhibicin del metabolismo de las nitrosoureas o del etopsido por el cido valproico puede conducir
a la toxicidad de aquellos quimioterpicos. Algunos de los nuevos antiepilpticos (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, vigabatri-

na y zonisamida) no se metabolizan por


el sistema citocromo P-450 y pueden
constituir una buena alternativa.49
La interaccin de los medicamentos
con el sistema citocromo P450 se
emplea a veces con fines teraputicos.
Un ejemplo de ello es el efecto del ritonavir, que inhibe el metabolismo de
otros inhibidores de la proteasa mediado por el citocromo P450. Por lo comn,
se recetan combinaciones de dos inhibidores de la proteasa para que el
paciente pueda tomar una menor dosis
de cada uno.50
Sera interesante establecer estrategias de actuacin tanto a nivel hospitalario como a nivel de las reas Bsicas
de Salud (mediante consejos al paciente sobre el uso de la medicacin, boleti-

3.1 Herramientas para evitar la interaccin entre frmacos


3.1.1 Atencin farmacutica
La atencin farmacutica es una herramienta importante para evitar las interacciones medicamentosas. Es necesario mejorar
el conocimiento de los pacientes acerca de
su enfermedad y tratamiento, especialmente
en el caso de los pacientes que estn tomando mucha medicacin, para as poder evitar
la interaccin entre los frmacos que toma.
Los pacientes de edad avanzada tienen
tres caractersticas principales que los diferencian de otros grupos de la poblacin: polipatologa, polifarmedicacin y cambios fisio78

lgicos relacionados con el envejecimiento


que alteran la farmacocintica y farmacodinmica de los medicamentos. Estos tres factores contribuyen a que la interaccin medicamentosa que puede pasar desapercibida en
un paciente joven, en el paciente de edad
avanzada se manifiesta como una reaccin
adversa grave, que en el mejor de los casos,
si es detectada como tal podr corregirse,
pero la mayor parte de veces es interpretada
errneamente como empeoramiento de la
enfermedad, pobre adherencia al tratamiento
o inefectividad de alguno de los frmacos
interactuantes.47
3.1.2 Fuentes de Informacin
Es fundamental utilizar fuentes bibliogrficas actualizadas, fiables y accesibles, para
poder resolver las interacciones que se produzcan en la prctica clnica.
La relacin entre los medicamentos y el
sistema citocromo P450 se ensaya desde el
comienzo de la preparacin de esos productos con valoraciones in vitro. La informacin
obtenida sobre la posible interaccin de los
medicamentos suele citarse textualmente en
el prospecto de los medicamentos de venta
autorizada, con referencia ocasional a isoenzimas del citocromo P-450 especficas. Sin
embargo, a menudo se desconoce la importancia clnica de esa interaccin.
Las fuentes de informacin, como la seccin de interaccin de los medicamentos del
British National Formulary, junto con los prospectos de esos productos, deben emplearse
para ayudar a prever y abordar cualquier
interaccin.
El tema de las interacciones medicamento79

sas es un tpico tan amplio, que incluso


existen programas informticos exclusivamente diseados para indagar una
posible interaccin entre los medicamentos prescritos. De todas formas, es
un tema no muy utilizado habitualmente
en la prctica clnica diaria, debido a su
complejidad y a la escasa implantacin
de los citados programas.47
3.1.3 Farmacocintica
La farmacocintica es una herramienta que nos ayuda a evitar, corregir o
controlar la interaccin entre frmacos.
El uso adecuado de los frmacos y la
monitorizacin estrecha de stos son
esenciales en la prevencin de las reacciones adversas medicamentosas producidas por las interacciones farmacolgicas.47
Los frmacos que con ms frecuencia
sufren interacciones son aquellos con
estrecho margen teraputico. Muchas
interacciones son dosis-dependientes y
ajustando las dosis podemos controlar
los efectos adversos.51
El metabolismo es el factor que ms
influye en la farmacocintica de los frmacos, y el poder anticiparlo es esencial
para el desarrollo de medicamentos
ms eficaces y seguros.32
Si un medicamento es oxidado principalmente por un solo isoenzima del citocromo P-450, la inhibicin o induccin
de ese enzima tendra un gran efecto en
la concentracin plasmtica del medicamento. Adems, es ms probable que
haya una interaccin clnicamente significativa con un medicamento cuyo efec-

to teraputico ocurre dentro de una limitada escala de concentraciones plasmticas. El resultado de una interaccin
depende de que el segundo medicamento tomado sea un inhibidor o un
inductor. Por ejemplo, si un paciente tratado con ciclosporina (que se metaboliza extensamente por CYP3A4) toma eritromicina (inhibidora de CYP3A4), ese
tratamiento puede elevar la concentracin plasmtica y la toxicidad de la
ciclosporina (por ejemplo, lesin renal).
En cambio, si el paciente toma rifampicina (inductora de CYP3A4), ese tratamiento puede reducir la concentracin
plasmtica de ciclosporina y conducir al
fracaso teraputico.
No es fcil prever la interaccin de un
medicamento con otro porque cada uno
de la misma clase puede tener efectos
diferentes de un isoenzima. Por ejemplo, el ciprofloxacino y el norfloxacino,
antibiticos del grupo de las quinolonas,
inhiben la produccin de CYP1A2 (principal isoenzima responsable del metabolismo de la teofilina) y se ha informado que aumenta la concentracin srica
de teofilina, en tanto que el lomefloxacino es un inhibidor mucho ms dbil y
parece no reducir el metabolismo de la
teofilina.52,53

cias a la base de datos creada a partir de la


notificaciones voluntarias mediante el sistema de tarjeta amarilla, y de otro lado permite detectar las posibles interacciones estableciendo el nivel de causalidad entre frmaco e interaccin.
Para aumentar la calidad de esta herramienta de trabajo, es necesario colaborar con
el Sistema Nacional de Farmacovigilancia,
notificando las interacciones adversas especialmente aquellas que:
- Sean graves o irreversibles, aunque ya
sean conocidas.
- Sospechas de interacciones que provoquen ingreso hospitalario, prolongacin de
la estancia hospitalaria, baja laboral, etc.
- Sospechas de interacciones debidas a
situaciones fisiolgicas peculiares.

3.1.5 Farmacogentica y
Farmacogenmica
Sus objetivos son identificar los determinantes genticos de la respuesta a los medicamentos a nivel de un gen y del genoma
completo, respectivamente. Estas tcnicas
son hoy en da, y sobre todo sern en un futuro inmediato, una parte integral del proceso
de investigacin y desarrollo de nuevos medicamentos, as como de su uso en clnica. As,
al menos con respecto a los genes que codifican algunos enzimas implicados en el metabolismo de los frmacos, es factible la determinacin del genotipo o fenotipo individual.
Los frmacos para los que este tipo de informacin ya se est usando en clnica son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-

3.1.4 Farmacovigilancia
La farmacovigilancia constituye una
herramienta til en la prevencin y
deteccin de las interacciones entre frmacos. Nos permite por un lado prevenir la aparicin de interacciones, gra80

mab, pero existen otros posibles candidatos,


entre los que se encuentran la mayora de los
frmacos habitualmente monitorizados.
La aplicacin fundamental de la farmacogentica en la clnica es la de permitir identificar y definir poblaciones especficas de
pacientes en los que el beneficio teraputico
puede ser mximo, lo que, inicialmente,
supone una terapia ms efectiva e individualizada. Los mtodos farmacogenticos aportan sobre todo informacin mecanicista acerca de por qu un paciente concreto puede
requerir una dosis mayor o inferior a la habitual, o incluso un frmaco diferente.36
Los enzimas del citocromo P-450 presentan una gran variedad de localizaciones, sustratos, inhibidores, inductores, variantes allicas funcionales, afuncionales, o hiperfuncionales, etc.
El conocimiento previo del genotipo de un
gen en particular, en el caso de aquellos funcionalmente polimrficos, est siendo cada
vez ms til en la instauracin de terapias
que incluyan frmacos de alta toxicidad con
un estrecho margen teraputico.
De todas maneras, los casos en los que el
conocimiento del estatus de uno o varios
genes predice en su totalidad la respuesta
farmacolgica son todava pocos. Sin embargo, los avances en gentica molecular, como
las placas de microarray que permiten la
caracterizacin de cientos de genes implicados en un mismo proceso, apuntan hacia un
futuro a medio plazo en el que se pueda tener
una visin ms completa del cuadro.
La importancia clnica de estos enzimas es
realmente relevante en ciertos casos, recordar por ejemplo la repercusin meditica, la
81

alarma social creada tras las muertes


asociadas a la cerivastatina y el gemfibrozilo (interaccin probablemente
mediada por CYP2C8), o la multitud de
interacciones con resultados desde
leves a mortales asociadas a enzimas
con un amplio espectro de sustratos
como CYP3A o CYP2D6 o, en un sentido positivo, los apuntes hacia una posible modulacin de CYP2A6 como terapia contra el tabaquismo, o por ejemplo
la posibilidad de anticipar la respuesta
farmacolgica a frmacos problemticos como la olanzapina caracterizando
previamente la actividad de CYP1A2.
En resumen, en un futuro no lejano,
una evaluacin exhaustiva no slo de
los enzimas del citrocromo P-450 que
van a estar implicadas en una terapia
farmacolgica, sino tambin de los
mecanismos reguladores de stas
(resaltar por ejemplo la ms que posible
relevancia del regulador transcripcional
PXR en la alta variabilidad interindividual presentada por el CYP3A) y de factores ambientales, dietticos y dems
que rodeen al paciente podra permitir,
adems de prever efectos farmacolgicos indeseables, un aumento de la eficacia teraputica al disear tratamientos
prcticamente personalizados, evitando
los frmacos que pudieran causar problemas y ajustando la dosis de aquellos
que fueran tiles.54
4. CASO CLNICO
Mujer de 72 aos, con antecedentes

de artrosis cervical, exfumadora de 20


cigarrillos al da desde hace 15 aos, no
alergias medicamentosas conocidas,
hipertensin arterial (HTA) en tratamiento domiciliario con verapamilo 120 miligramos cada 12 horas, cido acetil saliclico 100 miligramos cada 24 horas y
omeprazol 20 miligramos cada 24
horas. La paciente ingres en UCI
durante un periodo de 12 das por un
cuadro de insuficiencia respiratoria
aguda grave y fiebre de 38C precedidos de malestar general, cefalea, mialgias y deposiciones diarreicas en los
das previos. Presentaba leucocitosis
con desviacin izquierda (15.700 leucocitos con 85% de segmentados y 3% de
cayados) e hiponatremia moderada
(125-115 miliequivalentes/litro). La
radiografa de trax mostraba un infiltrado alveolo-intersticial en ambos hemitrax. Los hemocultivos y cultivos de
esputo fueron negativos. La inmunofluorescencia directa de esputo fue positiva
para Legionella spp y la serologa mostr seroconversin a L. pneumophila a
las 4 semanas. El paciente fue tratado
con 4 gramos de eritromicina al da con
notable mejora clnica y radiolgica a
los pocos das. A las dos semanas se le
dio de alta a la planta de medicina interna donde se le instaur el tratamiento
domiciliario con verapamilo, cido acetil
saliclico y omeprazol a las mismas dosis
que su tratamiento domiciliario habitual.
A las 48 horas de instaurar tratamiento
con verapamilo debuta un cuadro compatible con taquicardia ventricular tipo

torsades de pointes (TdP). Se le administra 3


gramos intravenosos de sulfato de magnesio y
la paciente se revierte a la UCI.
Durante su estancia (6 das) en la UCI, la
paciente fue tratada con un marcapasos provisional, estimulado a una frecuencia cardaca de 100 latidos por minuto (lpm) y mantenindose la sobreestimulacin durante unas
22 horas, sulfato de magnesio: 6 gramos cada
24 horas durante 4 das, insulina, heparina de
bajo peso molecular y se le sustituye la eritromicina por amoxicilina clavulnico 1gramo
intravenoso cada 8horas, presentando buena
evolucin de su estado clnico. El electrocardiograma del primer da en la UCI mostraba
una frecuencia cardiaca de 53 lpm, correspondindole un QT corregido (QTc) de 0,41
segundos, siendo su QT real de 0,64 segundos, bloqueo incompleto de la rama derecha
del haz de Hiss (BIRDHH), hemibloqueo anterosuperior de la rama izquierda del haz de
Hiss (HASRIHH) y signos de sobrecarga del
ventrculo derecho. Al alta de la UCI, el electrocardiograma tena una frecuencia de 76
lpm que le corresponde un QTc de 0,36
segundos y con un QT real de 0,40 segundos.
Tras ser trasladada a la planta de cardiologa
la paciente evoluciona favorablemente. El electrocardiograma al alta del servicio de cardiologa (20 das desde el ingreso) presentaba un
ritmo sinusal a 100 lpm, QTc de 0,32 segundos
y un QT real de 0,38 segundos, BIRDHH y un
HASRIHH. La paciente fue dada de alta definitivamente 31 das despus del ingreso con
remisin total de la patologa pulmonar infecciosa y cardiaca para realizar seguimiento en
consulta externa de cardiologa.
Se descart que la arritmia (taquicardia
82

ventricular tipo torsade de pointes) fuese provocada por patologa orgnica, y se lleg al
diagnstico de arritmia secundaria inducida
por la toma de verapamilo con eritromicina.
4.1 Discusin
La eritromicina es un antibitico perteneciente al grupo de los macrlidos, exento de
efectos adversos importantes. Sin embargo
produce bloqueo de los canales de potasio,
prolongando el intervalo Q-T, lo cual puede
conducir a la aparicin de torsades de pointes. Este antibitico es metabolizado a travs
del CYP3A. La administracin concomitante
de medicamentos que inhiben o bloquean el
CYP3A, producen aumento de los niveles
sanguneos de eritromicina, lo que eleva el
riesgo de aparicin de arritmias y muerte
sbita. Entre los frmacos que inhiben el
CYP3A se encuentran los antifngicos de la
familia de los nitroimidazoles, algunos antagonistas de los canales del calcio (diltiazem y
verapamilo) y antidepresivos (nefazodona).
La interaccin entre la eritromicina y el
verapamilo ha sido documentada en diversos
estudios. Como muestra recientemente el
estudio de Wayne y cols.55, el uso simultneo
de eritromicina, con otros medicamentos inhibidores CYP3A, principalmente los antagonistas del calcio tipo diltiazem y verapamilo,
aumentan cinco veces el riesgo de torsades
de pointes y muerte sbita, por lo cual debe
evitarse su uso concomitante. En el estudio
se describe que la tasa de muerte sbita de
origen cardiaco es cinco veces mayor en
aquellos pacientes que usaban ambos frmacos respecto a los que no tenan ningn inhibidor del citocromo P450.
83

La torsade de pointes es una taquiarritmia ventricular potencialmente amenazante que aparece tpicamente en
presencia de un intervalo QT prolongado. El mecanismo ms comn es el bloqueo del componente rpido de la
corriente rectificadora de K+ (IKr), lo cual
prolonga la duracin del potencial de
accin y ocasiona TdP. Puede presentarse, entre otras, en las siguientes
situaciones: alteracin electroltica,
hipomagnesimia, hiperpotasemia, efectos secundarios de antiarritmicos IA y III,
intoxicacin por antidepresivos tricclicos y fenotiacidas, dietas lquidas ricas
en protenas, hemorragias cerebrales y
sndrome QT largo.
Tambin se ha comprobado que diversos agentes antimicrobianos (eritromicina, trimetroprima-sulfametoxazol) pueden
inducir TdP. La eritromicina causa un bloqueo de la IKr, por lo cual, el riesgo es
mayor cuando se asocia con otros frmacos que bloquean los canales de K+.56-58
El tratamiento de TdP incluye la eliminacin del agente torsadognico y la
supresin de las postdespolarizaciones
precoces (PDPs), en esta lnea el magnesio suprime las TdP mediante un
efecto estabilizante de la membrana
celular, y por la disminucin de la amplitud de las PDPs a un valor subumbral,
bloqueando el ingreso de calcio.59,60
Deben administrarse suplementos de
K+, lo cual incrementa la salida de K+ de
las clulas miocrdicas, acortando la
repolarizacin.61,62 La lidocana tambin
puede suprimir las PDPs por bloqueo

del ingreso de sodio, pero slo responde la mitad de los pacientes.


Tambin se debe realizar una aceleracin de la frecuencia cardiaca basal:
para la prevencin de las TdP puede ser
inicialmente necesaria una frecuencia
de estimulacin elevada (100-140
lat/min), con una posterior reduccin de
la misma, hasta alcanzar la menor frecuencia que prevenga la aparicin de
extrasstoles ventriculares.
El caso clnico descrito cumple
muchas de las caractersticas observadas en la mayora de los estudios descritos de esta interaccin farmacolgica:
Sexo femenino, raza blanca, edad superior a 45 aos, 2 o ms visitas a su
mdico en el ltimo ao, as como factores de riesgo cardiovasculares.55,63
No obstante, el riesgo de interaccin es
mnimo en ausencia de los siguientes
factores de riesgo: hipocalcemia, hipomagnesemia, isquemia, prolongacin QT
congnita, sexo femenino, edad avanzada, alteracin cardiaca o fallo cardiaco.64
La interaccin es potencialmente posible con todos los antibiticos de la familia de los macrlidos, aunque dentro de
estos, es ms comn con la eritromicina. En el estudio de Shaffer D y cols.65,
la mitad de los casos de TdP fueron
debidos al uso de esta familia de antibiticos, sin ningn frmaco concomitante asociado, de ellos el 49% fueron
debidos a eritromicina (la mitad por va
intravenosa) y el 36% claritromicina,
mientras que azitromicina fue encontrada en menos del 15%. El nivel de mor-

talidad fue del 12% en el grupo que usaron el


macrlido solo.
La eritromicina se administr a la paciente
por va oral, que suele ser la principal va de
administracin para este frmaco, y para la
cual no existen evidencias bibliogrficas que
certifiquen la ausencia de riesgo de arritmias
cuyo origen sea la interaccin farmacolgica,
no obstante en la mayora de las comunicaciones es utilizada la va intravenosa.55
El caso presentado pone de manifiesto lo
peligroso que puede resultar la interaccin de
diferentes frmacos que se metabolizan por
el citocromo P-450. Se debe tener en cuenta
tambin que la expresin y actividad del citocromo P-450 son moduladas por la especie,
dieta, edad, estado hormonal, a parte del tratamiento con diferentes frmacos, factores
que dificultaran su monitorizacin. Tambin
se asocian cambios en el citocromo P-450 en
virtud de determinadas patologas como HTA,
procesos infecciosos o diabetes mellitus.66-68
En concreto la actividad de la subfamilia
CYP3A, protagonista del caso, presenta una

84

alta variabilidad interindividual entre la poblacin, dicha variabilidad pudiera tener una
base gentica. Esta subfamilia comprende el
grupo de enzimas ms importante metabolizadoras de frmacos que existe. Descubrir
las bases de la gran variabilidad interindividual observada, ya sea por causas genticas, ambientales o causada por xenobiticos,
puede ayudar a evitar numerosas interacciones que ocasionan efectos adversos o fallos
teraputicos clnicamente importantes.
En resumen, una evaluacin exhaustiva no
slo de las enzimas del citocromo P-450 que
van a estar implicadas en una terapia farmacolgica, sino tambin de los mecanismos reguladores de stas y de factores ambientales,
dietticos y dems que rodeen al paciente
podra permitir, adems de prever efectos farmacolgicos indeseables, un aumento de la
eficacia teraputica al disear tratamientos
prcticamente personalizados, evitando los frmacos que pudieran causar problemas y ajustando la dosis de aquellos que fueran tiles.

85

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