Pautas para el diagnstico y tratamiento de la anemia aplsica adultos

Palabras clave: anemia aplsica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, globulina antitimocitos, hematopoytico de trasplante de clulas madre.
Alcance
Metodologa
detalles revisin de la literatura. El grupo de referencia se selecciona para que sea
representativo de la anemia aplstica en el Reino Unido (AA) los expertos mdicos. Las
recomendaciones se basan en la revisin de la literatura utilizando MEDLINE y PUBMED hasta
diciembre de 2014 bajo el ttulo: "anemia aplstica".
La clasificacin de las recomendaciones de la evaluacin, desarrollo y evaluacin
nomenclatura (GRADE) se utiliz para evaluar los niveles de evidencia y para evaluar la fuerza
de las recomendaciones.
Los criterios de los grados se especifican en el paquete de orientacin BCSH
http://www.bcshguidelines.com/ BCSH_PROCESS /
EVIDENCE_LEVELS_AND_GRADES_OF_RECOMMENDATION / 43_GRADE.html y el sitio web de
grupo de trabajo GRADE http://www.gradeworkinggroup.org
El objetivo de esta gua es proporcionar a los profesionales sanitarios una orientacin clara
sobre el manejo de pacientes con AA. La orientacin puede no ser apropiado para todos los
pacientes y en todos los casos las circunstancias individuales de cada paciente puede dictar
un enfoque alternativo.
Trabajando pertenencia al grupo. La revisin del manuscrito fue realizado por el Comit
Britnico de Normas de Hematologa
(BCSH) Grupo de Trabajo de hemato-oncologa, Comit Ejecutivo BCSH y luego revisado por
una caja de resonancia de la Sociedad Britnica de Hematologa (BSH). Esto compromete 50 o
ms miembros de la BSH que han valorado esta gua y coment sobre su contenido y
aplicabilidad en el entorno del Reino Unido. Tambin ha sido revisado por el grupo de
pacientes de la anemia aplstica de confianza pero no necesariamente aprueba ni respalda el
contenido.
Resumen de las principales recomendaciones
Las recomendaciones clave para la definicin, la gravedad y la presentacin
La gravedad de AA (AA) debe ser de acuerdo a la
Camitta criterios. grado 1C
La mayora de los casos de AA son idiopticas, sin embargo, una historia cuidadosa
medicamento debe tomarse y cualquier frmaco causal putativo debe suspenderse e inform
a los medicamentos y productos Sanitarios Agencia Reguladora (MHRA), utilizando el
esquema tarjeta amarilla. grado 1C
Se recomienda un enfoque multidisciplinario reunin del equipo (MDT) para cotejar los
resultados relevantes y desarrollar un plan de tratamiento. Debera considerarse la posibilidad
de buscar el asesoramiento de expertos en el diagnstico y manejo de pacientes en los que
existe incertidumbre, o cuando se considera un sndrome de insuficiencia de la mdula sea
hereditaria (IBMFS).

Las recomendaciones clave para AA heredada

El anlisis cromosmico rotura de linfocitos de sangre perifrica despus de la exposicin a
diepoxibutano para la prueba de la anemia de Fanconi (FA) debe ser realizada. grado 1B

evaluacin completa debe ser realizada, incluidos los antecedentes familiares, la ecografa
abdominal, ecocardiograma, de alta resolucin tomografa computarizada de trax y las
pruebas de funcin pulmonar, y la evaluacin de otras anomalas extra-hematopoytica
(como la cirrosis, fibrosis pulmonar o anomalas renales); la presencia de estos apoyar un
diagnstico de insuficiencia de la mdula sea constitucional en lugar de idioptica (BMF).
grado 1B
Las recomendaciones clave para el apoyo teraputico
Las transfusiones de sangre se debe dar para mejorar la calidad de vida. grado 1A
Una concentracin umbral de hemoglobina no puede ser recomendado para todos los
pacientes; debe ser individualizada de acuerdo con comorbilidades. grado 1A
Fenotipo (Rh y Kell) sangre emparejado debe ser considerada para reducir el riesgo de
aloinmunizacin. grado 1B
transfusiones profilcticas de plaquetas deben administrarse a pacientes AA estables que
reciben tratamiento activo. Grado 1B.
Un recuento de umbral (pre-transfusin) de plaquetas de 10 3 109 / l debe ser utilizado. grado
1B
En los pacientes considera que tienen factores de riesgo adicionales de sangrado, tales
como fiebre o sepsis, un umbral de transfusin profilctica ms elevado de 20 109 3 / l se
recomienda. grado 2C
transfusiones de plaquetas profilcticas de rutina no se recomiendan para pacientes
estables AA que no estn en tratamiento activo. grado 2B
Los pacientes con sangrado crnico de grado Organizacin Mundial de la Salud 2 o superior
requieren una gestin individual de acuerdo a la gravedad de sus sntomas y signos. grado 2C
Antes de la administracin de globulina antitimoctica (ATG), un recuento de plaquetas
umbral al da (pre-transfusin) de 20 3 109 / l debe ser utilizado para la duracin del curso
ATG. grado 2C
Se requiere rutinariamente dosis de plaquetas Slo un adulto. De grado 1A.
Todos los pacientes sometidos a tratamiento con terapia inmunosupresora (ATG o
alemtuzumab) deben recibir productos sanguneos irradiados. grado 1C
Todos los pacientes sometidos a trasplante de clulas madre hematopoyticas
(TPH) debe recibir productos sanguneos irradiados. grado 1A
La necesidad de una terapia de quelacin del hierro debe decidirse sobre una base
individual del paciente. Los pacientes con sobrecarga de hierro despus del xito TPH deben
ser sometidos a la flebotoma. grado 1B

 pacientes con anemia aplsica que estn gravemente neutropnicos deben recibir
antibiticos profilcticos y la terapia antifngica de acuerdo con las polticas locales. grado 2B
pacientes con anemia aplsica que reciben tratamiento inmunosupresor (IST) tambin
deben recibir agentes antivirales profilcticos, aunque la profilaxis de rutina contra la
neumona
jirovecii no es necesario. grado 2C
Las recomendaciones clave para IST
El IST primera lnea estndar actual es ATG de caballo (ATG-ATGAM) en combinacin con
ciclosporina (CSA). grado 1A
El tratamiento inmunosupresor se recomienda la terapia de primera lnea para los pacientes
de AA no graves que requieren tratamiento (ver indicaciones en el texto), los pacientes de AA
graves o muy graves que carecen de un donante emparentado compatible (MSD), y los
pacientes de AA graves o muy graves envejecido> 35- 50 aos. grado 1A
Un segundo curso de ATG puede indicarse tras la falta de respuesta a un primer curso [si el
paciente no es elegible para un donante no emparentado (UD) TPH] o despus de la recada
despus de un primer curso. grado 1A
ATG es un frmaco inmunosupresor y slo debe administrarse en centros familiarizadas con
su uso; el medicamento slo se debe dar a los pacientes hospitalizados. grado 1B
El uso de altas dosis de ciclofosfamida o dosis moderada (sin apoyo de clulas madre) No se
recomienda en AA. grado 1A
Despus de IST, vacunas, incluyendo la influenza, se debe evitar si es posible ya que existe
un riesgo terico de recada de la enfermedad. grado 2C
Las recomendaciones clave para TPH
Todos los pacientes que estn siendo considerados para TPH deben ser evaluados en un
ambiente de equipo multidisciplinario, y deberan tenerse en cuenta a la discusin del caso
con un centro que cuenta con experiencia en AA con respecto a las indicaciones de TPH y la
eleccin del rgimen de acondicionamiento. grado 1C
Informar al equipo multidisciplinario de toma de decisiones con respecto a TPH:
Todos los pacientes que son candidatos potenciales deben ser sometidos a TPH antgeno
leucocitario humano tipificacin (HLA) al momento del diagnstico, seguido por o relacionada
UD busca en su caso para evaluar la disponibilidad de donantes potenciales. grado 1B
Una nueva evaluacin cuidadosa debe hacerse para confirmar el diagnstico preciso y
excluir evolucin clonal con el sndrome mielodisplsico (SMD) o Hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN), ya que influir en la eleccin de acondicionamiento.
Tambin es vital para no perderse AA constitucional a fin de evitar (i) seria (y potencialmente
letal) la toxicidad del trasplante, y (ii) la seleccin inapropiada de un hermano donante. grado
1C
El Hematopoyticas Trasplante de clulas co-morbilidad ndice o estimacin equivalente
debe ser documentada. grado 2B

 Alternativas a TPH, incluyendo IST, se deben considerar activamente en el plan de gestin.

grado 1B
adelantado MSD TPH para los pacientes jvenes y adultos es el tratamiento de eleccin para
AA grave, pero los pacientes de edades comprendidas entre 35-50 aos deben ser evaluados
cuidadosamente para comorbilidades antes de su examen para el trasplante. grado 1B
donante no TPH en los adultos debe considerarse despus de la falta de respuesta a un
curso de IST. grado 1B
Recientemente se han realizado mejoras en los resultados despus de un donante
alternativo TPH para pacientes que carecen de un donante convenientemente adaptado, pero
estos trasplantes todava son experimentales y asesoramiento especializado se debern
buscar; solamente
Parte europea Trasplante de mdula sea severa anemia aplsica Trabajo (SAAWP) aprob los
protocolos deben ser utilizados. grado 2B

Principales recomendaciones para el tratamiento de la AA en los ancianos

Los pacientes ancianos con AA deben ser evaluados individualmente y sus deseos
especficos respetados, como la calidad de vida es de suma importancia en este grupo de
pacientes. grado 1C
El tratamiento inmunosupresor se considera el tratamiento de eleccin. ATG y CSA resultado
en una recuperacin ms rpida de los recuentos sanguneos, pero, alternativamente, CSA
solo o oximetolona pueden ser consideradas. grado 1B
Los pacientes no aptos para el que se niegan, o que son intolerantes a IST se debe ofrecer
mejor tratamiento de soporte. grado 1C
Eltrombopag est autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para AA grave
resistente a IST o pacientes que estn fuertemente pretratados e inadecuada para TPH. Se
debe utilizar con un seguimiento a largo plazo meticulosa para la evolucin clonal, o despus
de un protocolo de investigacin clnica. grado 2B
Las recomendaciones clave para la gestin de AA en el embarazo
El cuidado de apoyo sigue siendo el pilar del tratamiento de la AA en el embarazo, con el
objetivo de mantener el recuento de plaquetas por encima de 20 109 3 / l con transfusiones
de plaquetas. grado 1C
CSA es segura durante el embarazo si es necesario. grado 2C
Las recomendaciones clave para la HPN y AA
Todos los pacientes deben ser examinados para PNH mediante citometra de flujo en sangre
perifrica para detectar la deficiencia de glicosilfosfatidil-inositol (GPI) anclado protenas, tales
como CD14, CD16 y CD24, as como aerolisina fluorescente (Flaer) para las clulas blancas de
la sangre, y CD55 y CD59 para el anlisis de glbulos rojos.
Los pacientes deben ser examinados para la PNH en el diagnstico de AA. Si
persistentemente negativos, prueba cada 6 meses durante 2 aos y luego pasar a las pruebas
anuales menos que los sntomas / signos se desarrollan. Si la pantalla de la HPN es o pasa a

ser positivo, la prueba de 3 meses durante los primeros 2 aos y slo reducir la frecuencia si
la proporcin de las clulas HPN se ha mantenido estable. grado 2C
clones Pequeo PNH se pueden detectar en hasta el 50% de pacientes con AA, por lo
general, sin evidencia de hemlisis; grandes clones son clnicamente significativos y pueden
resultar en hemlisis, as como un mayor riesgo trombtico ( 'PNH hemoltica').
Presencia de un clon HPN pequea / moderada en AA no influye directamente en la eleccin
del tratamiento para el BMF subyacente.
pacientes con HPN Nuevo deben ser remitidos al Servicio Nacional PNH a vigilar de
complicaciones con HPN y evaluado para la terapia anti-complemento.
Definicin, gravedad de la enfermedad y la presentacin clnica de la anemia aplstica AA es
un trastorno raro y heterogneo. Se define como pancitopenia con una mdula sea
hipocelular en ausencia de un infiltrado o mdula fibrosis anormal. Para diagnosticar AA debe
haber al menos dos de los siguientes (Camitta et al, 1975) la concentracin de hemoglobina
(Hb) <100 g / l, recuento de plaquetas <50 9 109 / l, recuento de neutrfilos <1_5 9 109 / l.
La mayora (70-80%) de los casos son idiopticos (Marsh et al, 2009). El resto consisten
principalmente en IBMFS.
La incidencia es de 2-3 por milln por ao en Europa, pero mayor en Asia oriental (Montano et
al, 2008). Existe una distribucin bifsica, con picos a 10-25 aos y mayores de 60 aos.
Los criterios Camitta modificados (Camitta et al, 1975; Bacigalupo y otros, 1988) se utilizan
para evaluar la gravedad:
AA grave (AEA); Celularidad de la mdula <25% (o 25-50% con <30% de clulas
hematopoyticas residuales), adems de por lo menos 2 de: (i) los neutrfilos <9109 0_5 / l,
(ii) las plaquetas <20 9 109 / l (iii) de reticulocitos contar <20 9 109 / l (vase la seccin de
diagnstico para el recuento de reticulocitos automatizado)
AA muy grave (VSAA); En cuanto a SAA pero neutrfilos <0_2 9 109 / l
AA no graves (NSAA); AA no cumple los criterios para SAA o VSAA
Los pacientes comnmente se presentan con sntomas de anemia y trombocitopenia.
infeccin grave no es un sntoma frecuente temprana en el curso de la enfermedad. Una
historia anterior de la ictericia puede sugerir un post-AA hepatitic.
Mientras que la mayora de los casos son idiopticos, un frmaco cuidado, la exposicin
ocupacional y la historia familiar deben obtenerse. Cualquier supuestos frmacos deben
suspenderse y el paciente no debe ser re-desafiados. Si se sospecha una posible asociacin
de drogas, esto debe ser comunicado a la MHRA Medicamentos y utilizando el esquema de la
tarjeta amarilla (http://yellowcard.gov.uk).
Usualmente no hay hepatoesplenomegalia o linfadenopata (excepto en la infeccin). En los
adultos jvenes la presencia de baja estatura, piel hiper / hipo reas pigmentadas y anomalas
esquelticas, que afectan especialmente el pulgar es sugestiva de FA (Shimamura y Alter,
2010). La trada de distrofia ungueal, pigmentacin de la piel reticular y leucoplasia oral es
caracterstico de la disqueratosis congnita (CC) (Shimamura y Alter, 2010). El hallazgo de
linfedema perifrico puede indicar un diagnstico de sndrome de Emberger debido a la
mutacin de la lnea germinal GATA2.
Las recomendaciones clave para la definicin, la gravedad y la presentacin

 La gravedad de AA debe ser de acuerdo a los criterios Camitta. grado 1C

La mayora de los casos de AA son idiopticas, sin embargo, una historia cuidadosa
medicamento debe tomarse y cualquier frmaco causal putativo debe suspenderse e inform
a la MHRA usando el Esquema tarjeta amarilla. grado 1C
Se recomienda un enfoque reunin del MDT para cotejar los resultados relevantes y
desarrollar un plan de tratamiento. Debera considerarse la posibilidad de buscar el
asesoramiento de expertos en el diagnstico y manejo de pacientes en los que existe
incertidumbre, o cuando un IBMFS se est considerando.
Investigaciones necesarias para el diagnstico de AA AA idioptica es un diagnstico de
exclusin y hay una sola prueba diagnostica de forma fiable idioptica adquirida AA. En
consecuencia, la evaluacin diagnstica debe excluir evaluacin de etiologas alternativas de
BMF. La mdula "vaco" en la histologa de AA es caracterstico y un requisito previo para el
diagnstico. Hay un creciente reconocimiento de que IBMFS son ms comunes que se crea y
puede presentarse en la edad adulta. Se requieren los siguientes investigaciones (Tabla I)
para confirmar el diagnstico, y: (i) excluir otras causas de pancitopenia y un hueso
hipocelular sea (ii) excluir IBMFSs pantalla (iii) una causa subyacente y (iv) el documento
coexistente citogentica anormal y clones de HPN.
Vase la Tabla I para el resumen de las investigaciones para el diagnstico y la evaluacin
adicional de AA; esta tabla tambin resume los diagnsticos emergentes que incorporan las
ltimas tecnologas moleculares que pueden figurar en el diagnstico y el diagnstico
diferencial en el prximo par de aos.
Se requiere tanto un aspirado de mdula sea y biopsia por trpano para el diagnstico de
AA, y las principales conclusiones de la mdula sea se resumen en la Tabla II.
Las investigaciones de la Tabla I se deben excluir las causas no AA de pancitopenia con una
mdula sea hipocelular, que se enumeran en la Tabla III.
Se recomienda un enfoque reunin del MDT para cotejar los resultados relevantes y
desarrollar un plan de tratamiento. Debera considerarse la posibilidad de buscar el
asesoramiento de expertos en el diagnstico y manejo de pacientes en los que existe
incertidumbre, o cuando un IBMFS se est considerando.
Hereda nmero A AA de trastornos genticos heredados / se caracterizan por BMF / AA, por lo
general en asociacin con uno o ms somtica anormalidad (Alter, 2007). El BMF se presenta
tpicamente en la infancia, pero a veces esto resulta en la edad adulta.

Los dos sndromes asociados con frecuencia generalizada BMF / AA son FA y DC (Dokal, 2011;
Soulier, 2011), que algunas veces puede presentarse con AA como a su manifestacin inicial.
Estos sndromes son genticamente heterognea; Se han identificado 16 genes FA y 10 genes
de DC. Los genes de AF son importantes en la reparacin del ADN, los genes de CC en el
mantenimiento de los telmeros. Con base en la reparacin del ADN desertar una prueba de
diagnstico'chromosomal prueba de la rotura 'est disponible para FA. Los pacientes con DC
por lo general tienen telmeros muy cortos y esta medicin [utilizando fluorescencia de
citometra de flujo de la hibridacin in situ o reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativa
multiplex
(PCR)] puede ser til en la evaluacin de la DC. Las pruebas genticas de los genes conocidos
de DC (que representan c. 60% de los casos) es posible en centros especializados.

Adems, hay otros sndromes genticos que a veces estn asociados con AA / citopenias.
Esto incluye el sndrome de Shwachman-Diamond - SDS (Dror et al, 2011) (mutaciones en
SBDS), trombocitopenia congnita amegacarioctica
- CAMT (Ballmaier y Germeshausen, 2011) (mutaciones en MPL) y deficiencia de GATA2
(sndrome de Emberger) (Horwitz, 2014), as como los casos no caracterizados
genticamente.
Algunos casos de AA heredada primera presentes en la edad adulta y es importante
reconocer estos como su gestin difiere de la de AA idioptica. Donde hay suficiente
caracterstica Anomalas un diagnstico puede ser directa (por ejemplo, caractersticas
mucocutneas en Washington DC).
Cuando la presentacin es solamente con AA y con anormalidades no hematolgicas
mnimas, heredada BMF debe ser considerado y pruebas para los sndromes conocidos BMF
debe llevarse a cabo. Las investigaciones de formas heredadas de AA deben ser re-evaluados
en pacientes inicialmente clasificados como "AA idioptica" y que no responden a la globulina
antitimoctica (ATG).
Las recomendaciones clave para AA heredada
El anlisis cromosmico rotura de linfocitos de sangre perifrica tras la exposicin a
diepoxibutano para la prueba de FA debe ser realizada. grado 1B

Tabla I. Sntesis del diagnstico y de la investigacin de la anemia aplsica.

Los cambios clave de prueba
1. recuento sanguneo completo pancitopenia. Por lo general, la concentracin de
hemoglobina y neutrfilos y plaquetas son uniformemente deprimido. En las primeras etapas,
aislado citopenia, particularmente trombocitopenia, puede ocurrir.
Los recuentos de linfocitos normalmente se conservan. Presencia de monocitopenia necesita
ms investigacin para excluir leucemia de clulas pilosas o insuficiencia de la mdula sea
hereditaria debido a la mutacin GATA2 (sndrome de Emberger / MonoMac, vase la seccin
sobre AA heredada)
2. recuento de reticulocitos reticulocitopenia; recuento de reticulocitos automatizado se
sobre-estimar el recuento en comparacin con los niveles establecidos en los criterios de
Camitta (Camitta, 1984) para definir la gravedad de la enfermedad, que se define en los
recuentos manuales. Este criterio ha sido modificado a partir de porcentajes manuales para
los niveles absolutos de reticulocitos
<60 9 109 / l segn la evaluacin de tecnologas automatizadas (Rovo et al, 2013)
3. La sangre pelcula examen macrocitosis frecuente y anisopoikilocytosis. Los neutrfilos
pueden mostrar granulacin txica. Las plaquetas son principalmente de tamao pequeo.
Excluir presencia de neutrfilos, plaquetas anormales displsicas, explosiones y otras clulas
anormales, como las clulas pilosas ''
4. HbF% HbF; medir antes de la transfusin en los nios - factor pronstico importante en los
nios. Tenga en cuenta que el nivel de frecuencia es alta sndromes constitucionales
5. anlisis cromosmico rotura de la sangre perifrica: diepoxibutano prueba (Prueba DEB)

Para su posible FA si el paciente de edad <50 aos, sino que tambin estara indicada para
evaluar a los pacientes de mayor edad si existe sospecha clnica de FA. Es difcil establecer un
lmite de edad para el cribado de la FA, como casos anecdticos han sido diagnosticados en la
quinta dcada (observaciones no publicadas). Examinar a todos los pacientes que son
candidatos a trasplante y hermanos de los pacientes con AF
6. La citometra de flujo para las protenas GPI-anclado para detectar el clon HPN
(metodologa de 6 colores incluyendo Flaer)
Vea la seccin PNH AA y de la descripcin completa
8. La vitamina B12 y cido flico documentada de vitamina B12 o de folato deben corregirse
antes de que se confirme el diagnstico final de AA. Bone aplasia medular debido a la
deficiencia de vitamina es extremadamente raro
Las pruebas de funcin heptica Pruebas de funcin heptica deben 9. realizan para detectar
antecedente / la hepatitis en curso
10. Estudios virales: hepatitis A / B / C, EBV, CMV, el VIH y el parvovirus B19
AA debido a la hepatitis es raro, por lo general se produce 2-3 meses despus de un episodio
agudo de la hepatitis y es ms comn en hombres jvenes (Brown et al, 1997). En AA postheptica de la serologa es negativa para los virus de hepatitis conocidos. CMV se debe
evaluar si la SCT est siendo considerada. El VIH causa ms frecuente citopenias aislados,
pero es una causa muy rara de AA (Wolf et al, 2007; Hapgood et al, 2013).
Del mismo modo, el parvovirus B19 es ms usualmente asociado con aplasia eritrocitaria
pura, pero se ha informado con AA (Mishra et al, 2005)
11. anticuerpo antinuclear y antidouble ADN de cadena pancitopenia en el lupus eritematoso
sistmico pueden (i) ser autoinmune con un hueso celular sea (ii) asociado con mielofibrosis
o rara vez (iii) con un sea hipocelular
12. La radiografa de trax y otra en la presentacin de radiologa til para excluir la infeccin
y para la comparacin con las pelculas posteriores. Las radiografas de las manos, los
antebrazos y los pies pueden estar indicados si se sospecha una IBMFS. tomografa
computarizada de alta resolucin del trax est indicada para la sospecha de CC o el
sndrome de insuficiencia de la mdula sea RUNX1 constitucional
13. ecografa abdominal y ecocardiografa
Un bazo y / o ganglios linfticos agrandados plantean la posibilidad de un trastorno
hematolgico maligno como la causa de la pancitopenia. En los pacientes ms jvenes, los
riones anormales o desplazadas anatmicamente son caractersticas de la FA
14. emergentes pruebas de diagnstico: Las siguientes no son actualmente las pruebas de
diagnstico de rutina, pero es probable que sean tan dentro de los prximos aos
La sangre perifrica longitud de los telmeros de leucocitos:
til para la deteccin de enfermedades de mutaciones de genes en los telmeros clsico DC;
menos especfico en AA aparicin en el adulto con mutaciones TERC / TERT; telmeros cortos
tambin pueden ocurrir en AA adquirida con reserva de clulas madre reducida (Townsley et
al, 2014)
la secuenciacin de prxima generacin, paneles de genes para: telmeros mutaciones
genticas complejas

 Otros IBMFS
mutaciones somticas adquiridas, tpicos de las malignidades mieloides, para ayudar a
distinguir AA de hipocelular
MDS y para la deteccin temprana de la evolucin clonal de SMD / LMA (Kulasekararaj et al,
2014)
polimorfismo de nucletido nico array cariotipo
la exploracin del genoma completo para detectar defectos cromosmicos desequilibrados
(Afable et al, 2011a)
HbF, hemoglobina fetal; GPI, glycerophosphatidylinositol; AA, anemia aplsica; PNH,
hemoglobinuria paroxstica nocturna; Flaer, fluorescente
aerolisina; EBV, virus de Epstein-Barr; CMV, citomegalovirus; VIH, virus de la
inmunodeficiencia humana; SCT, trasplante de clulas madre; IBMFS, heredada de hueso
sndromes de insuficiencia medular; MDS, sndrome mielodisplsico; LMA, leucemia mieloide
aguda; CT, tomografa computarizada; CORRIENTE CONTINUA,
disqueratosis congnita; FA, la anemia de Fanconi.

Tabla II. caractersticas de la mdula sea de anemia aplsica.

aspirado de mdula sea
Puede llevarse a cabo sin el apoyo de las plaquetas, que proporciona una presin superficial
adecuada se aplica (Kelsey, 2003), incluso en la trombocitopenia grave. fragmentos de
obtencin de dificultad pueden indicar fibrosis de la mdula o la infiltracin y deben plantear
la sospecha de un diagnstico diferente de AA. En AA, fragmentos y senderos son hipocelular
con espacios de grasa prominentes y un nmero variable de clulas hematopoyticas
residuales. La eritropoyesis es reducida o ausente; diseritropoyesis es muy comn, a menudo
marcada y no distingue MDS de la AA. Megacariocitos y clulas granulocticas se reducen
notablemente o ausente. megacariocitos y clulas displsicas granuloctica no se ven en AA.
Los linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas y clulas cebadas a menudo aparecen
prominente. En las primeras etapas de la enfermedad, no se puede aumentar macrfagos con
algunos hemofagocitosis y fondo eosinoflica tincin representan edema intersticial
El anlisis citogentico y FISH
El cariotipo puede fallar en mdulas muy hipocelulares con la existencia de metafases
insuficientes. En esta situacin realizar el anlisis de FISH para los cromosomas 5, 7, 8 y 13
Se supuso previamente que la presencia de un clon de citogentica anormal indica un
diagnstico de MDS y no AA.
Sin embargo, es evidente ahora que los clones citogenticos anormales [como del (13q),
trisoma 8 y otros], que puede ser transitoria, estn presentes en hasta el 12% de los
pacientes con AA de otro modo tpico el momento del diagnstico (Gupta et al, 2006; afable
et al, 2011b).
Aunque monosoma 7 puede indicar la probabilidad de MDS en los nios, en los adultos
monosoma 7 tambin se puede ver en AA. pueden surgir clones citogenticos anormales

durante el curso de la enfermedad y la aparicin de una nueva anomala citogentica pueden

proporcionar evidencia de la evolucin clonal (Maciejewski et al, 2002)
La biopsia de la mdula sea trpano
Una buena calidad de la biopsia por trpano de al menos 2 cm es esencial para evaluar la
celularidad global y la morfologa de las clulas hematopoyticas residuales, y para excluir un
infiltrado anormal. Se debe tener cuidado para evitar biopsias de mdula tangenciales debido
subcortical es normalmente hipocelular
En la mayora de los casos, la muestra de biopsia es hipocelular largo; hipocelularidad veces
es irregular tanto con hipocelular y reas celulares residuales. Puede observarse hiperplasia
focal de eritroides o clulas granuloctica en una etapa similar de maduracin. Pueden
producirse pequeas agregados linfoides, en particular en la fase aguda de la enfermedad o
cuando AA se asocia con enfermedades autoinmunes sistmicas, como la artritis reumatoide
o el lupus eritematoso sistmico. Aumento de la tincin de reticulina, megacariocitos
displsicas (evaluada mejor por inmunohistoqumica) y explosiones no se ven en AA; su
presencia o bien indica un MDS hipoplsico o evolucin a leucemia (Bennett & Orazi, 2009)
AA, anemia aplsica; PNH, hemoglobinuria paroxstica nocturna; FISH, hibridacin in situ
fluorescente; MDS, sndrome mielodisplsico.
Evaluacin integral debe ser realizada, incluidos los antecedentes familiares, la ecografa
abdominal, ecocardiograma, de alta resolucin tomografa computarizada de trax y las
pruebas de funcin pulmonar, y la evaluacin de otras anomalas extra-hematopoytica
(como la cirrosis, fibrosis pulmonar o anomalas renales); la presencia de estos apoyar un
diagnstico de constitucional en lugar de BMF idioptica. grado 1B
Cuidados de apoyo
Soporte de productos de sangre
La transfusin de glbulos rojos. Para la mayora de los pacientes con AA, transfusin de
glbulos rojos (RBC) es esencial para mantener un recuento de sangre segura, mejorar los
sntomas de la anemia y mantener la calidad de vida. La decisin de transfundir glbulos rojos
se debe basar en los sntomas clnicos (signos de anemia), teniendo en cuenta la edad del
paciente y las comorbilidades (cardaco, pulmonar o vascular). Aunque no hay concentracin
de hemoglobina pre-transfusin especfica (Hb) de disparo puede ser recomendada, es
importante para mantener la calidad de vida y evitar los sntomas. Un disparador superior
puede ser necesaria para los pacientes de edad avanzada y aquellos con comorbilidades. El
uso ptimo de la transfusin de glbulos rojos implica la administracin de suficientes
glbulos rojos para maximizar el resultado clnico al mismo tiempo evitar las transfusiones
innecesarias (Carson et al, 2012).
Aloinmunizacin contra antgenos de clulas rojas y la sobrecarga de hierro son los riesgos
ms comunes asociados con la terapia regular de transfusin. Suministro de sangre fenotipo
de concordancia (por Rh y Kell) debe ser considerada para reducir el riesgo de
aloinmunizacin.
La transfusin de plaquetas. apoyo transfusin de plaquetas Regular puede ser necesaria
para los pacientes de AA. Con la excepcin de una publicacin (Sagmeister et al, 1999), se
carece de bibliografa especfica de apoyo a la transfusin de plaquetas en AA, y la evidencia
se ha tomado de los estudios que abordan la necesidad de apoyo transfusin de plaquetas en
pacientes con trombocitopenia reversible (Estcourt et al, 2012; Stanworth et al, 2013; Killick
et al,

2014). Se recomienda que las transfusiones profilcticas de plaquetas deben administrarse a

pacientes AA estables en tratamiento activo (en el que el tratamiento tiene el objetivo de
revertir la trombocitopenia grave) con un recuento de plaquetas <10 9 109 / l. Para los
pacientes con sepsis, el recuento de plaquetas se debe mantener> 20 9 109 / l.
Para los pacientes con trombocitopenia que requieren procedimientos invasivos, transfusiones
de plaquetas deben ser administrados, con el objetivo de lograr un recuento de plaquetas de
acuerdo con las directrices BCSH para los procedimientos correspondientes (Comit Britnico
de Normas de Hematologa, 2003), y un recuento de plaquetas antes del procedimiento debe
ser revisado.
Durante el tratamiento con ATG, se puede producir el empeoramiento de la trombocitopenia.
Esto es debido al aumento del consumo de plaquetas en presencia de anticuerpos de reaccin
cruzada en ATG de unin a las plaquetas. Aunque no existen estudios que apoyen el umbral
exacto para el apoyo transfusin de plaquetas antes de la ATG, la mayora de los autores
utilizan un umbral de 20 109 9 / l (Scheinberg et al, 2011; Scheinberg & Young, 2012).
Tabla III. Otras causas de pancitopenia y una mdula sea hipocelular.
Asociado con PNH (AA / PNH) hipoplsico SMD / LMA
celularidad variable dependiendo de la fase de la enfermedad y la transicin desde PNH a AA.
Prueba immunophenotyping sangre perifrica para las molculas unidas a GPI en las
poblaciones de clulas rojas y blancas
A veces es difcil de distinguir de AA. Las siguientes caractersticas de MDS no se encuentran
en AA: clulas displsicas de los granulocitos y megacariocitos linajes, de blastos en la
muestra de biopsia de sangre, aspirado de mdula o de trpano (Bennett y Orazi, 2009). En
las muestras de biopsia de trpano, el aumento de reticulina, el aumento de las clulas CD34
+ y reas residuales de la hematopoyesis sugiere hipoplsico MDS en lugar de AA.
La presencia de labios es ms indicativo de MDS de AA, aunque pequeos grupos de clulas
granulocticas inmaduras pueden ser vistos en la mdula sea en AA cuando se produce la
regeneracin.
Alip no deben confundirse con las islas proeritroblasto displsicas, y pueden diferenciarse
fcilmente en inmunohistoqumica. Diseritropoyesis es muy comn en AA y no distingue MDS
de AA
linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin
Se puede presentar con pancitopenia y una mdula sea hipocelular irregular con reas
limitadas de la infiltracin linfoide que pueden ser fcilmente perdidos en muestras pequeas.
La biopsia de mdula sea se debe examinar cuidadosamente para focos de clulas de
linfoma o fibrosis, que puede ser visto en slo una pequea parte de la muestra. Los linfocitos
son a menudo prominente en AA y marcadores inmufenotpico estudios y estudios de
transposicin de los genes ayudar a excluir un diagnstico de linfoma. Las caractersticas
adicionales, tales como esplenomegalia, hacer AA muy poco probable
mielofibrosis primaria mielofibrosis primaria es acompaada generalmente por la pelcula de
sangre anormal (poikilocitosis lgrima, leucoerythroblastic) cambios y esplenomegalia. La
ausencia de un agrandamiento del bazo en presencia de fibrosis medular sugiere una
neoplasia maligna secundaria
A veces, las infecciones por micobacterias presentan pancitopenia y una mdula sea
hipocelular. Esto se observa con mayor frecuencia con micobacterias atpicas. Otras

anormalidades de la mdula sea incluyen granulomas, fibrosis, necrosis sea y

hemofagocitosis. granulomas demostrables a menudo estn ausentes en la infeccin por
Mycobacterium tuberculosis. AAFB se demostr con ms frecuencia en las infecciones por
micobacterias atpicas donde a menudo son fagocitados por los macrfagos espumosos. El
aspirado de mdula sea debe ser enviado para AAFB y la cultura si se sospecha de la
tuberculosis (Bain et al, 2001)
La anorexia nerviosa o la inanicin prolongada
Puede estar asociado a pancitopenia. La mdula sea puede mostrar hipocelularidad,
transformacin gelatinosa (serosa degeneracin / atrofia), la prdida de las clulas de grasa,
as como las clulas hematopoyticas, y aumento de la sustancia de fondo que se tie de un
rosa plido en hematoxilina / eosina (Bain et al, 2001). La sustancia fondo de color rosa
tambin puede ser visto en un aspirado de mayo-Gr unwald-Giemsa manchada
De vez en cuando ITP AA presenta con una trombocitopenia aislada, y pancitopenia se
desarrolla ms tarde.
Tabla IV. Criterios para la respuesta a IST en AA (Marsh et al, 2009).
(A) Los criterios de respuesta siguientes IST en AA severa
Ninguno de transporte siguen cumpliendo los criterios de enfermedades graves
La transfusin parcial independiente
Ya no cumplir con los criterios para la enfermedad severa
Concentracin de hemoglobina completa normal para la edad y el gnero
recuento de neutrfilos> 1_5 9 109 / l
El recuento de plaquetas> 150 9 109 / l
(B) Los criterios de respuesta siguientes IST para AA no grave
Ninguno recuentos sanguneos son peores, o no cumplen los criterios ms abajo
la independencia de transfusin parcial (si previamente dependiente) o duplicar o
normalizacin de al menos una lnea de clulas o el aumento de lnea de base
La concentracin de hemoglobina> 30 g / l (si inicialmente <60)
neutrfilos de> 109 0_5 9 / l (si inicialmente <0_5)
plaquetas de> 20 9 109 / l (si inicialmente <20)
Los mismos criterios completos como para la enfermedad severa
AA, anemia aplsica; IST, la terapia inmunosupresora.
Tabla V. Factores que predicen la respuesta al ATG.
1 edad joven
2 enfermedades menos graves
3 Recuento absoluto de reticulocitos> 25 9 109 / ly el recuento absoluto de linfocitos> 1_0 9
109 / l (Scheinberg et al, 2009)

4 El hallazgo de una de las anomalas cromosmicas trisoma 8 o del (13q) en el contexto de

AA predice para una buena respuesta a ATG
(Maciejewski et al, 2002; Holbro et al, 2013)
5 La presencia de un clon de PNH es predictivo de la respuesta en algunos pero no todos los
estudios
6 La longitud de los telmeros no es predictivo de la respuesta, pero telmeros ms largos
identificar un subgrupo que muestran una excelente supervivencia general despus de IST
(Scheinberg et al, 2010)
7 Respuesta a un segundo curso de la ATG de la mayora de los estudios es de alrededor de
35% de AA refractario y 55-60% de AA en recada (Marsh et al, 2009;
Passweg y Marsh, 2010; Scheinberg & Young, 2012)
AA, anemia aplsica; PNH, hemoglobinuria paroxstica nocturna; ATG, la globulina
antitimoctica; IST, la terapia inmunosupresora.
Tabla VI. Otros frmacos inmunosupresores que se han utilizado en AA.
Alemtuzumab efectiva en torno al 35% y el 55% de los pacientes con recada refractaria y AA,
respectivamente
No se recomienda como primera lnea de IST, como una tasa de respuesta de slo el 19% se
inform desde la perspectiva estudio de los NIH
(Scheinberg et al, 2012).
Puede ser considerado como una opcin para refractaria / AA recidivante (i) cuando un
segundo curso de ATG no es posible, o (ii) en presencia de insuficiencia renal, ya que es eficaz
como monoterapia y sin adicin de CSA o (iii) si el paciente no es elegible para TPH
Dado como una dosis total de 100 mg; dado como una dosis subcutnea de 10, 30, 30 y 30
mg durante 4 d. Las recadas son frecuentes, aunque los pacientes pueden responder de
nuevo a un curso posterior. Todos los pacientes deben recibir profilaxis adecuada incluso
contra Pneumocystis jirovecii
Los pacientes que se estn considerando para alemtuzumab deben ser remitidos a un centro
terciario, tratada como parte del protocolo establecido y EBMT informado al registro EBMT
El micofenolato mofetil y sirolimus
No hay ninguna indicacin para la adicin de otros frmacos inmunosupresores, tales como
micofenolato de mofetilo o sirolimus, ya sea adems de ATG o de forma aislada, ya que no
hay evidencia de que son eficaces en AA
En combinacin con ATG + CSA no aumentan la tasa de respuesta, la supervivencia o reducir
la recada, en comparacin con ATG +
CSA (Scheinberg & Young, 2012)
ciclofosfamida
No se recomienda el uso de dosis alta o incluso la llamada dosis de ciclofosfamida
"moderado" como tratamiento de la AA.

Aunque la respuesta se produce en alrededor del 50% de los pacientes con AA refractario, su
previsible duracin prolongada de los resultados de la neutropenia en una alta incidencia de
infecciones fngicas graves y la mortalidad (Tisdale et al, 2000; Marsh et al, 2009;
Samarasinghe y Webb, 2012; Scheinberg & Young, 2012; Scheinberg et al, 2014)
AA, anemia aplsica; IST, la terapia inmunosupresora; ATG, la globulina antitimoctica; CSA,
ciclosporina; TPH, hematopoytico trasplante de clulas madre;
EBMT, Grupo Europeo de Trasplante de mdula sea.
Las vacunas en pacientes no trasplantados
Existe un potencial riesgo de recada de AA despus de la vacunacin en aquellos pacientes
que han respondido a las TSI. La base de pruebas es limitado y se basa en informes de casos
anecdticos, as como un reconocimiento de que un insulto viral es probable que sea un
disparador importante en la patognesis de AA (Viallard et al, 2000;
Hendry et al, 2002). Las vacunas, incluyendo la vacuna antigripal, deben evitarse en lo
posible, excepto despus del HSCT, cuando los pacientes de AA deben ser vacunados
rutinariamente como se recomienda para todos los receptores de trasplante alognico de
mdula sea (ver seccin TPH).
Las recomendaciones clave para IST
El IST primera lnea estndar actual es ATG de caballo (ATGATGAM) combinado con CSA.
grado 1A
primera terapia El tratamiento inmunosupresor se recomienda para los pacientes lnea AA
no graves que requieren tratamiento (ver indicaciones en el texto), los pacientes de AA
graves o muy graves que carecen de un MSD, y los pacientes de AA graves o muy graves de
edad> 35-50 aos. grado 1A
Un segundo curso de ATG puede indicarse tras la falta de respuesta a un primer curso (si el
paciente no es elegible para un emparejado UD TPH) o despus de la recada despus de un
primer curso. grado 1A
ATG es un frmaco inmunosupresor y slo debe administrarse en centros familiarizadas con
su uso; el medicamento slo se debe dar a los pacientes hospitalizados. grado 1B
El uso de altas dosis de ciclofosfamida o dosis moderada (sin apoyo de clulas madre) No se
recomienda en AA. grado 1A
Despus de IST, vacunas, incluyendo la influenza, se debe evitar si es posible ya que existe
un riesgo terico de recada de la enfermedad. grado 2C
El trasplante de clulas madre hematopoyticas en AA
Indicaciones actuales de TPH en adultos
Las indicaciones actuales de TPH se basan en las directrices EBMT SAAWP (Sureda et al,
2015). Los pacientes deben ser manejados de JACIE [Comit Conjunto de AcreditacinInternacional
Sociedad de Terapia Celular (ISCT) y EBMT] acreditado por centros.

HLA donante hermano idntico. Por adelantado TCMH de un MSD est indicado para SAA en
pacientes jvenes y adultos que tienen un MSD. EBMT datos muestran resultados similares
para los pacientes de edad
40-50 a los 30-40 aos de edad (Sureda et al, 2015). Sin embargo, las comorbilidades deben
ser cuidadosamente evaluados para determinar la aptitud para el trasplante por adelantado
en lugar de IST para los pacientes de edades comprendidas entre 35-50 aos.
donante no emparentado. donante no emparentado TPH est indicado para AEA tras falta de
respuesta a un curso de IST. No hay un estricto lmite de edad, pero esto debe ser discutido
en una base individual del paciente y de acuerdo con las comorbilidades en el centro de
trasplantes respectiva. El donante debe ser de 10 / 10- o 9 / 10- emparejado basado en HLA
tipificacin de alta resolucin para los antgenos II (HLA-DRB1, -DQB1) de clase I (HLA-A, -B,
-C) y.

un donante alternativo: la sangre del cordn y haploidentical. un donante alternativo TPH

utilizando sangre del cordn umbilical, un donante familiar haploidentical o una UD / 10
emparejado-9 se puede considerar, entre otras opciones de tratamiento, despus de la falta
de respuesta a IST y en ausencia de un MSD y convenientemente emparejado UD
(Samarasinghe et al, 2012; Passweg y Aljurf, 2013). Todos los donantes deben ser examinados
para anticuerpos HLA dirigida por los donantes, la presencia de los cuales est asociado con
un riesgo muy alto de rechazo del injerto. No es menos clara orientacin sobre la indicacin
exacta de un donante alternativo TPH, ya que es menos exitoso que MSD o UD TPH, pero los
nuevos enfoques de la alternativa de donantes TPH estn siendo evaluados utilizando
protocolos EBMT uniformes.
donante singnico. En la rara situacin en la que hay un donante singnico disponibles, TPH
debe ser considerada en todos los pacientes, independientemente de la edad como sistema
operativo a largo plazo es superior al 90% (Marsh & Kulasekararaj, 2013).
Momento de la bsqueda de un donante / disponibilidad
Para todos los pacientes AA recin diagnosticados que pueden ser potenciales candidatos a
trasplante, la tipificacin de tejidos HLA debe realizarse al momento del diagnstico, por lo
que (i) MSD TPH puede proceder tan pronto como sea posible, e idealmente antes de que el
paciente se vuelve sensible, no slo a HLA pero tambin a los antgenos menores de
histocompatibilidad, y (ii) se establece la disponibilidad potencial de UD, de manera que si no
hay respuesta a un curso de ATG y CSA, el paciente puede entonces proceder a UD TPH (o
antes, si la condicin del paciente es de preocupacin por la grave y / o infecciones
recurrentes).
Evaluacin de la respuesta a IST se hace generalmente a los 3-6 meses.
Pretrasplante trabajo hasta
Un enfoque MDT es esencial para el pre-trasplante de trabajo para arriba. Los objetivos del
trabajo hasta son: (i) confirmar el diagnstico y excluir / documento de evolucin clonal (ii)
evaluar las comorbilidades (iii) seleccionar el donante, rgimen de acondicionamiento, se
derivan dosis de clulas y la fuente, (iv) abordar los problemas de fertilidad y (v) informar al
laboratorio de transfusin del trasplante potencial y revisin de las necesidades de
transfusin (Tabla VII).
Los regmenes de acondicionamiento

La eleccin de los regmenes de acondicionamiento a utilizar depende de (i) la edad del

paciente (ii) el tipo de donante (iii) la preferencia del centro para la seleccin de anticuerpos,
ya sea ATG (Bacigalupo et al, 2010; Sanders et al, 2011) o alemtuzumab (Marsh et al, 2011;
Bacigalupo et al, 2012). Vase la Tabla VIII.
Qu tan exitoso es el TCMH de AA?
Para el adulto MSD TPH, la supervivencia depende de la edad, pero la SG es del 70-85% entre
las edades de 30 y 50 aos. Un reciente
EBMT anlisis ha demostrado que los resultados despus de TPH UD ya no son inferiores a
MSD TPH, en el que UD no es un predictor negativo de la supervivencia (Bacigalupo et al,
2013; Marsh et al, 2014).
Temas especficos relacionados con AA TPH con respecto al manejo y la gestin de los efectos
tardos despus del trasplante temprano se resumen en la Tabla IX.
Las recomendaciones clave para el trasplante de clulas madre hematopoyticas
Todos los pacientes que estn siendo considerados para TPH deben ser evaluados en un
ambiente de equipo multidisciplinario, y deberan tenerse en cuenta a la discusin del caso
con un centro que cuenta con experiencia en AA con respecto a las indicaciones de TPH y la
eleccin del rgimen de acondicionamiento. Grado 1C
Informar a la toma de decisiones equipo multidisciplinario con respecto TPH:
Todos los pacientes que son candidatos potenciales deben ser sometidos a TPH tipificacin
HLA el momento del diagnstico, seguido por o relacionada UD busca en su caso para evaluar
la disponibilidad de donantes potenciales. grado 1B
Una nueva evaluacin cuidadosa debe hacerse para confirmar el diagnstico preciso y
excluir evolucin clonal de MDS o PNH, ya que influir en la eleccin de acondicionamiento.
Tambin es vital para no perderse AA constitucional a fin de evitar (i) seria (y potencialmente
letal) la toxicidad del trasplante, y (ii) la seleccin inapropiada de un hermano donante. grado
1C
El Hematopoyticas Trasplante de clulas co-morbilidad ndice o estimacin equivalente
debe ser documentada. grado 2B
Alternativas a TPH, incluyendo IST, se deben considerar activamente en el plan de gestin.
grado 1B
adelantado MSD TPH para los pacientes jvenes y adultos es el tratamiento de eleccin para
AA grave, pero los pacientes de edades comprendidas entre 35-50 aos deben ser evaluados
cuidadosamente para comorbilidades antes de su examen para el trasplante. grado 1B
donante no TPH en los adultos debe considerarse despus de la falta de respuesta a un
curso de IST. grado 1B
Recientemente se han realizado mejoras en los resultados despus de un donante
alternativo TPH para pacientes que carecen de un donante convenientemente adaptado, pero
estos trasplantes todava son experimentales y asesoramiento especializado se debern
buscar; Slo europea Trasplante de mdula sea SAAWP protocolos aprobados deben ser
utilizados. grado 2B
El tratamiento de la AA en los ancianos

El tratamiento de los pacientes ancianos (edad> 60 aos) con AA es ms compleja que en los
pacientes ms jvenes. Adems, el resultado es peor debido a la tolerabilidad inferior del
tratamiento.
Por lo tanto, los pacientes deben ser evaluados individualmente para los co-morbilidades y
hay que respetar sus deseos especficos, como la calidad de vida es un resultado importante
en este grupo.
Con respecto al diagnstico, es importante excluir hipoplsico MDS, como MDS es mucho ms
comn de lo que AA en este grupo de edad (ver seccin de diagnstico).
Tabla VII. Pretrasplante trabajo para arriba.
Confirmar el diagnstico y excluir / documento de evolucin clonal
Realizar una nueva evaluacin BM aspirado, biopsia por trpano, el anlisis citogentico (y
FISH para los cromosomas 5, 7, 8 and13 si el anlisis citogentico falla) para confirmar el
diagnstico es an AA, y para descartar otras causas de pancitopenia, como hipocelular MDS
(ver diagnstico seccin)
Repetir la citometra de flujo para documentar si hay un clon PNH
Excluir una forma constitucional de AA (vase la seccin de diagnstico, diagnstico
emergentes), por ejemplo FA o CC no slo en los nios sino tambin los adultos. FA de inicio
tardo o CC pueden presentar sin las alteraciones somticas clsicos, y en su lugar pueden
estar asociados con, por ejemplo, la fibrosis pulmonar o cirrosis, que puede tanto impacto en
los resultados del trasplante (Gerull et al, 2013). Los regmenes de acondicionamiento son
diferentes de los utilizados en AA adquirida, que son propensos a ser fatal en AA
constitucional no diagnosticada. Evitar el uso de un MSD con un AA constitucional
insospechada
Considerar la derivacin de opinin / consejo a un centro con experiencia en AA y el acceso a
los laboratorios de diagnstico integradas, incluyendo las tcnicas de gentica molecular para
ayudar a diferenciar AA de los SMD y excluir AA constitucional
Evaluar las comorbilidades siga las instrucciones estndar como para todos los pacientes
sometidos a TPH alognico y documentar el de clulas hematopoyticas
Trasplante de Co-morbilidad ndice o equivalente
Como los pacientes de AA son propensos a ser multi-transfundidos en el momento de TPH,
evaluar la sobrecarga de hierro con ferritina srica y, si est disponible, T2 * Imagen de
resonancia magntica para la evaluacin de hierro cardaco y heptico puede ser considerado
(ver seccin de Sangre Soporte de Producto para pacientes con AA)
Realizar deteccin de anticuerpos HLA en suero para evaluar la presencia de anticuerpos HLA.
Esto es para (i) garantizar incrementos adecuados recuento de plaquetas y (ii) seleccionar el
donante adecuado para pacientes que estn siendo considerados para pegaban mucho TPH,
si el uso de sangre de cordn umbilical, haploidentical o un donante no emparentado 9/10emparejado
Seleccionar donante, rgimen de acondicionamiento, tallo fuente de clulas y dosis
Eleccin del donante y el tipo de rgimen de acondicionamiento suele ser sencillo, pero no
siempre, por lo que consideran la discusin con un centro con experiencia en AA

En comparacin con TPH para neoplasias hematolgicas, se requiere una dosis ms alta de
clulas madre, con el fin de reducir el riesgo de fracaso del injerto. Para MSD y UD TPH, un
mnimo de 3 9 106 clulas / kg CD34-positivas (o 3 9 108 TNC / kg) que se requiere. Para TPH
sangre del cordn umbilical, un mnimo de 4 9 107 TNC / kg se recomienda, por tanto,
generalmente necesitando una infusin doble cordn (Passweg y Aljurf, 2013). No hay
consenso sobre la dosis de clulas de haploidentical TPH, pero un algoritmo propuesto para la
seleccin de donantes para optimizar la dosis de clulas incluye el uso, si es posible, un
donante familia joven y masculina (Parikh y Bessler, 2012)
Para regmenes de acondicionamiento basados en ATG, BM es la fuente preferida de clulas
madre (http://ebmtonline.forumservice.net;
Bacigalupo et al, 2010). Para los regmenes basados en alemtuzumab, ya sea BM o PBSC se
pueden utilizar. El uso de CMSP para aumentar la dosis de clulas madre se est estudiando
en el protocolo EBMT SAAWP para haploidentical TPH (Clay et al, 2014)
Abordar los problemas de fertilidad pacientes AA que reciben altas dosis de ciclofosfamida
como parte del rgimen de acondicionamiento son propensos a mantener su fertilidad postTPH (Ciurea y Champlin, 2013). se dispone de datos a largo plazo utilizando menos
fludarabina con los regmenes de dosis de ciclofosfamida ms baja, aunque se han reportado
casos de embarazo exitoso. El efecto de la LCT dosis baja (2 Gy) es otro factor
Para los pacientes en edad frtil, la derivacin a una unidad de concepcin asistida para las
discusiones sobre la fertilidad se debe ofrecer.
Los hombres deben ser ofrecidos almacenamiento de esperma. Las mujeres deben tener la
oportunidad de discutir con un especialista en la unidad de concepcin asistida los ltimos
resultados de la criopreservacin de huevos / embriones para que puedan decidir si desean
continuar con su Sin embargo, si el paciente tiene en curso de la sepsis sistmica y necesita
un TPH urgente, el procedimiento de hiperestimulacin gonadal puede ser muy peligroso.
Adems, en presencia de un clon de PNH significativa, el riesgo de trombosis venosa se
incrementa an ms por el estado de hiperestimulacin gonadal, y en esta situacin el
asesoramiento experto de uno de los dos centros nacionales UK PNH se debe buscar en
relacin con el uso de eculizumab
AA, anemia aplsica; PNH, hemoglobinuria paroxstica nocturna; IBMFS, hueso sndrome
hereditario de insuficiencia de la mdula; MDS, sndrome mielodisplsico;
ATG, la globulina antitimoctica; CSA, ciclosporina; FA, anemia de Fanconi; DC, disqueratosis
congnita; TPH, hematopoytico trasplante de clulas madre;
MSD, emparejado hermano donante; UD, donante no emparentado; EBMT, Grupo Europeo de
Trasplante de mdula sea; SAAWP, Severo
Grupo de Trabajo de la anemia aplstica; TBI, la irradiacin corporal total; BM, la mdula sea;
CMSP, las clulas madre de sangre perifrica; MRI, imgenes por resonancia magntica; HLA,
antgenos de leucocitos humanos; TNC, las clulas nucleadas totales.
La mayor edad per se, no es una razn para retener el tratamiento incluso en los muy
ancianos. La inmunosupresin se considera el tratamiento de eleccin. No hay lugar para los
TPH como tratamiento de primera lnea alognico en pacientes de> 60 aos, a pesar de TPH
puede considerarse en pacientes seleccionados con un donante singnico. Idealmente, el
tratamiento menos txico y ms conveniente para aplicarla. Sin embargo, otra consideracin
es la rapidez con que se requiere una respuesta, de tal manera que los que tienen que
amenazan la vida citopenias (recuento de neutrfilos <109 0_2 9 / l) o haber sufrido una

infeccin grave que requiere hospitalizacin deben ser tratados con mayor intensidad que los
que tienen una enfermedad menos grave.
Tabla VIII. Los regmenes de acondicionamiento utilizados en TPH para AA severa.
hermano donante compatible
Para los pacientes de edad <30 aos, la dosis alta CY (200 mg / kg) con ATG o alemtuzumab.
Post-injerto de la inmunosupresin con CSA y MTX supuesto 'corto' si se emplea ATG, o CSA
solo si se utiliza el alemtuzumab Para los pacientes con edad> 30 aos, fludarabina 30 mg /
m2 9 4, CY 300 mg / m2 9 4 y ATG ( 'FCATG ') o alemtuzumab ( "FCC"). Post-injerto de la
supresin inmune como para los pacientes de edad <30 aos CSA post-injerto se continan
generalmente por 9 meses con la reduccin gradual de la dosis durante 3 meses, para reducir
fallo tardo del injerto
No hay ninguna indicacin para el uso de la radiacin como parte del rgimen de
acondicionamiento con donante no emparentado Para 10/10 emparejado-UD TPH, para los
adultos, la eleccin es o bien (i) el protocolo EBMT de FCATG con 2 Gy de TBI o (ii) de la FCC
sin TBI por 9/10 emparejado-UD TPH, ya sea FCATG + 2 Gy de TBI o sangre de cordn FCC + 2
Gy de TBI no hay consenso, pero se recomienda que se siga el protocolo francs-EBMT
adoptada, utilizando fludarabina,
CY 120 mg / kg, ATG, LCT 2 Gy, con una dosis de rituximab en el da 5, la dosis total de
clulas nucleadas infunde> 4 9 107 / kg y no menos de 4 de cada 6 unidades de cordn
compatible HLA-MIS (Passweg y Aljurf, 2013)
familia haploidentical No hay consenso (Passweg y Aljurf, 2013), pero se recomienda que se
siga el protocolo SAAWP EBMT actual, usando acondicionado no mieloablativo (CY 14_5 mg /
kg 9 2, fludarabina 30 mg / m2 9 4, LCT 2 Gy) con post-injerto de alta dosis CY (50 mg / kg en
das +3 y +4) con tacrolimus y MMF post-injerto. Cualquiera de BM o PBSC se pueden utilizar,
pero una dosis alta de clulas madre es esencial (Clay et al, 2014)
Singenico acondicionado antes de la infusin de clulas madre se recomienda, el uso de
altas dosis de CY y probablemente tambin ATG. Puede ser bueno para el uso racional de
CMSP con preferencia a BM, como el uso de CMSP se asocia con un menor riesgo de fracaso
del injerto en el contexto de singnico TPH (Marsh & Kulasekararaj, 2013)
AA, anemia aplsica; ATG, la globulina antitimoctica; CSA, ciclosporina; TPH, el trasplante de
clulas madre hematopoyticas; MSD, emparejado hermano donante;
UD, donante no emparentado; CY, ciclofosfamida; MTX, metotrexato; FCC, fludarabina,
ciclofosfamida, alemtuzumab (Campath); EBMT, Europea
Grupo de Trasplante de mdula sea; SAAWP, Grupo de Trabajo de la anemia aplstica severa;
TBI, la irradiacin corporal total; BM, la mdula sea; CMSP, las clulas madre de sangre
perifrica; MMF, micofenolato mofetil.
Tabla IX. Tratamiento de cuestiones complicaciones tempranas y tardas post-TPH
para AA grave.
la gestin posterior a un trasplante temprano
CSA post-injerto se continu durante 9 meses seguidos de estrechndose hasta 12 meses,
para reducir el riesgo de fallo tardo del injerto

 Los niveles valle CSA sangre deben ser mantenidos en niveles ms altos que se utiliza en
las neoplasias malignas hematolgicas, entre 300 y 350 lg / l. Si se compromete la funcin
renal, un CSA 'mitad de la dosis' y el rgimen MMF 'mitad de la dosis' pueden utilizarse en
lugar
Se recomienda el control regular de quimerismo no fraccionada y especficos de linaje CD3
(clulas T) en sangre perifrica y mdula sea para detectar el fracaso del injerto. quimerismo
mixto progresiva predice un alto riesgo de rechazo del injerto. Estable quimerismo mixto de
clulas T en presencia de la plena quimerismo mieloide donante es comn cuando se utiliza el
rgimen de FCC (Marsh et al, 2011; Bacigalupo et al, 2012)
La gestin de los efectos tardos
Monitoreo de los efectos tardos debe seguir las directrices internacionales, y stos incluyen la
vigilancia de rutina para el cncer secundario, endocrinas, metablicas, hueso (incluyendo
necrosis avascular) y los riesgos cardiovasculares (Majhail et al, 2012)
El riesgo de una segunda neoplasia maligna en AA TPH se reduce al evitar la irradiacin y
por la ausencia de EICH crnica
La sobrecarga de hierro es comn y se dirige ms fcilmente venesecciones regulares vez
que los pacientes se injertaron totalmente despus del trasplante
En los pacientes trasplantados de AA, la revacunacin debe proceder conforme a la prctica
TPH alognico norma
AA, anemia aplsica; ATG, la globulina antitimoctica; CSA, ciclosporina; MMF, micofenolato
mofetil; TPH, hematopoytico trasplante de clulas madre;
FCC, fludarabina, ciclofosfamida, alemtuzumab (Campath); GVHD, enfermedad de injerto
contra husped.
El tratamiento con ATG y resultados de CSA en una respuesta ms rpida y completa que la
CSA sola en pacientes con NSAA (Marsh et al, 1999). Sin embargo, los pacientes requieren
hospitalizacin y tienen un mayor riesgo de toxicidad aguda y tarda de los pacientes ms
jvenes, por lo que los riesgos y beneficios del tratamiento, deben medirse para cada
paciente individual. Los pacientes deben ser cuidadosamente evaluados antes del
tratamiento, ya que el riesgo de infeccin, hemorragia, insuficiencia cardaca y las arritmias
con ATG es mayor en los ancianos. Los pacientes mayores tienen una supervivencia inferior
despus de ATG en comparacin con los pacientes ms jvenes (Tichelli et al, 1999).
Los tratamientos alternativos incluyen CSA solo, oximetolona (o danazol) o alemtuzumab.
Aunque la tasa de respuesta del CSA por s sola es inferior a la combinacin de ATG y CSA en
NSAA, OS no es inferior que los pacientes CSA-refractario pueden responder a la segunda
lnea de tratamiento con ATG y CSA (Marsh et al, 1999). CSA el nico que tiene la comodidad
de estar basadas outpatient- pero los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente por
la nefrotoxicidad y la hipertensin.
Alemtuzumab puede ser utilizado como agente nico en refractarios / AA recada, pero la
aptitud mdica preciso evaluar muy cuidadosamente en los pacientes de mayor edad antes
de considerar este agente como una opcin posible (Scheinberg et al, 2012).
Oximetolona o danazol pueden ser considerados en los hombres intolerantes o que no
responden a la CSA (Allen et al, 1968;

Jaime-Prez et al, 2011). Danazol tiene menos efectos secundarios de masculinizacin de la

oximetolona as que puede ser una mejor alternativa para las mujeres. Se requiere un control
cuidadoso de la oximetolona, ya que puede causar nefrotoxicidad, tumores hepticos,
cambios de humor, la insuficiencia cardiaca, hipertrofia prosttica y los lpidos en sangre
elevados.
Los pacientes que no toleran o que declinan IST debe ofrecer mejor tratamiento de soporte.
eltrombopag
Eltrombopag es un pptido, molcula pequea, agonista del receptor de trombopoyetina oral.
En una extensin de un estudio anterior de fase II en los NIH, 43 pacientes con SAA refractaria
fueron tratados con eltrombopag (Desmond et al, 2014). respuestas hematolgicas,
incluyendo la respuesta trilinaje, se observaron en el 40% de los pacientes. El frmaco fue
bien tolerado en la mayora de los pacientes. elevacin de las transaminasas pueden ocurrir y
hay una particular preocupacin acerca de la evolucin clonal, como la monosoma 7, que
requiere una evaluacin adicional. Eltrombopag ha sido aprobado por la Administracin de
Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. para el tratamiento de SAA refractaria a IST.
Recientemente ha, a partir de agosto de 2015, ha autorizado por la EMA para SAA refractaria
a IST o pacientes que estn fuertemente pretratados y no adecuados para el TPH. Se debe
utilizar con un seguimiento a largo plazo meticulosa para la evolucin clonal, o despus de un
protocolo de investigacin clnica. Se aconseja que una repeticin de la mdula sea se
realiza antes de iniciar el tratamiento para excluir un clon citogentica anormal tpica de
SMD / AA, en particular monosoma 7.
Principales recomendaciones para el tratamiento de la AA en los ancianos
Los pacientes ancianos con AA deben ser evaluados individualmente y sus deseos
especficos respetados, como la calidad de vida es de suma importancia en este grupo de
pacientes. grado 1C
El tratamiento inmunosupresor se considera el tratamiento de eleccin. ATG y CSA resultado
en una recuperacin ms rpida de los recuentos sanguneos, pero, alternativamente, CSA
solo o oximetolona pueden ser consideradas. grado 1B
Los pacientes no aptos para el que se niegan, o que son intolerantes a IST se debe ofrecer
mejor tratamiento de soporte. grado 1C
Eltrombopag est autorizada por la EMA para SAA refractaria a IST o pacientes que estn
fuertemente pretratados e inadecuada para TPH. Se debe utilizar con un seguimiento a largo
plazo meticulosa para la evolucin clonal, o despus de un protocolo de investigacin clnica.
grado 2B
Gestin de AA en el embarazo
Aunque la relacin, ya sea ocasional o accidental, entre AA y el embarazo es controvertido,
sigue siendo una enfermedad grave, difcil de manejar y con un resultado clnico variable. AA
puede ser diagnosticado por primera vez durante el embarazo, en la gestacin temprana o
tarda. Citopenia (s) a menudo progresa durante el embarazo, pero la enfermedad puede
remitir espontneamente, despus de un aborto de entrega (espontneo o teraputico) o
despus (Aitchison y otros, 1989). Las recadas son comunes durante el embarazo en
pacientes AA que han respondido previamente a ATG, especialmente aquellos con respuesta
parcial (Tichelli et al, 2002). El embarazo no provoca la recada de la enfermedad en los
pacientes que haban sido sometidos con xito TPH.

Tichelli et al (2002) evalu los resultados entre los 36 embarazos en mujeres tratadas
previamente con inmunosupresin para AA. Ellos reportaron casi la mitad involucrados una
complicacin en la madre (tres abortos, dos casos cada uno de eclampsia y las muertes
maternas) y / o el beb (cinco muertes prematuras). La recada de AA se produjo en el 19% y
an ms necesaria la transfusin de 14% durante el parto. conteos sanguneos normales
antes de la concepcin no garantizan la ausencia de recidiva de AA durante el embarazo.
Mejor atencin de apoyo en los ltimos aos, sobre todo en el suministro de productos de la
sangre, ha dado lugar a mejoras en el resultado materno y fetal (Kwon et al, 2006). Sin
embargo, es importante hablar con el paciente y su familia las posibles graves riesgos tanto
para la madre y el beb (Deka et al, 2003).
Es esencial que el paciente sea monitoreado con frecuencia durante el embarazo, mensuales
inicialmente pero ms tarde con ms frecuencia y de acuerdo con la gravedad de la
enfermedad, y con muy estrecha relacin con el equipo obsttrico y hematlogo. La presencia
de un clon HPN debe justificar discusin con un centro especializado. El tipo de parto debe ser
determinado por razones obsttricas.
La atencin de apoyo es la base del tratamiento de la AA en el embarazo y el recuento de
plaquetas debe, si es posible, se mantendr por encima del 20 9 109 / l con transfusiones de
plaquetas. El alto riesgo de aloinmunizacin necesidades y refractariedad plaquetaria a
considerar. CSA es seguro durante el embarazo
(McKay y Josephson, 2006) y se recomienda para aquellos que necesitan transfusiones. No se
recomiendan ATG, TPH alognico o andrgenos para AA durante el embarazo.
Las recomendaciones clave para la gestin de AA en el embarazo
El cuidado de apoyo sigue siendo el pilar del tratamiento de la AA en el embarazo, con el
objetivo de mantener el recuento de plaquetas por encima de 20 109 3 / l con transfusiones
de plaquetas. grado 1C
CSA es segura durante el embarazo si es necesario. grado 2C
hemoglobinuria paroxstica nocturna y AA
Las pruebas para detectar un clon HPN
hemoglobinuria paroxstica nocturna deben excluirse mediante la realizacin de citometra de
flujo (Parker et al, 2005; Borowitz et al, 2010). Anlisis de protenas ancladas a GPI es una
prueba sensible y cuantitativo para PNH, lo que permite la deteccin de pequeas clones PNH
que se producen en hasta 50% de los pacientes de AA, la proporcin en funcin de la
sensibilidad del anlisis de citometra de flujo utilizado (Dunn et al, 1999; Sugimori et al,
2006). Tales pequeos clones se identifican ms fcilmente en los linajes de neutrfilos y
monocitos en AA y sern detectadas por citometra de flujo. Si el paciente ha tenido una
transfusin de sangre reciente, una poblacin de clulas rojas GPI-deficiente puede an ser
detectada por citometra de flujo en la poblacin de granulocitos y monocitos. Sin embargo, la
importancia clnica de un pequeo clon PNH en AA como se detecta por citometra de flujo
sigue siendo incierto. Dichos clones pueden permanecer estables, disminuir de tamao,
desaparecen o aumentar, de ah la necesidad de vigilar el clon. Lo que es clnicamente
importante es la presencia de un clon significativa PNH a menudo asociada con evidencia
clnica o de laboratorio de hemlisis. La orina debe ser examinada para hemosiderina ya que
esto es una caracterstica constante de la HPN hemoltica incluso cuando el paciente no tiene
macroscpica

hemoglobinuria. La evidencia de hemlisis asociada con PNH debe ser cuantificada con el
recuento de reticulocitos, la bilirrubina srica, la haptoglobina srica y lactato
deshidrogenasa.
Los pacientes deben ser examinados para la PNH en el diagnstico de AA. Si
persistentemente negativos, prueba cada 6 meses durante 2 aos y luego pasar a las pruebas
anuales menos que los sntomas / signos se desarrollan.
Si la pantalla de la HPN es o pasa a ser positivo, la prueba de 3 meses durante los primeros 2
aos y slo reducir la frecuencia si la proporcin de las clulas HPN se ha mantenido estable.
La presencia de un clon de PNH en la fijacin de AA no influye directamente en la eleccin del
tratamiento para el BMF subyacente. Existe alguna evidencia de que el hallazgo de un clon
HPN predice una mejor respuesta a las TSI, pero esto no es universal en todos los informes
publicados.
Los pacientes con un clon HPN significativa recibir IST, especialmente ATG, deben ser
controlados de forma activa para detectar signos de hemlisis. A la inversa, AA puede surgir
ms tarde en pacientes con HPN en presencia de hemlisis significativa.
Nuevos pacientes con HPN deben ser referidos a uno de los dos centros especializados PNH
encargados a nivel nacional, St James
Hospital de la Universidad, Leeds, y College Hospital de rey, Londres, para ser evaluados para
complicaciones PNH y la consideracin para la terapia anti-complemento, despus de revisin
formal PNH Servicio Nacional de MDT.
Los pacientes sern vistos en cualquiera de los dos centros nacionales o en uno de los 10
consultorios de extensin.
Los datos del Registro francesa en comparacin con los resultados EBMT demuestra que el
trasplante alognico de clulas madre tiene un resultado inferior en hemoltica y PNH
trombtico en comparacin con el mejor tratamiento de soporte incluyendo eculizumab
cuando est indicado (Peffault de Latour et al, 2012). Por lo tanto el hallazgo de un clon HPN
no afecta positiva o negativamente en la decisin de trasplantar.
Las recomendaciones clave para la HPN y AA
Todos los pacientes deben ser examinados para PNH usando citometra de flujo en sangre
perifrica para detectar la deficiencia de GPI anclado protenas, tales como CD14, CD16,
CD24, as como Flaer para las clulas blancas de la sangre, y CD55 y CD59 para el anlisis de
glbulos rojos.
Los pacientes deben ser examinados para la PNH en el diagnstico de AA. Si
persistentemente negativos, prueba cada 6 meses durante 2 aos y luego pasar a las pruebas
anuales menos que los sntomas / signos se desarrollan. Si la pantalla de la HPN es o pasa a
ser positivo, la prueba
3 veces al mes durante los primeros 2 aos y slo reducir la frecuencia si la proporcin de las
clulas HPN se ha mantenido estable. grado 2C
clones Pequeo PNH se pueden detectar en hasta el 50% de pacientes con AA, por lo
general, sin evidencia de hemlisis; grandes clones son clnicamente significativos y pueden
resultar en hemlisis, as como un mayor riesgo trombtico ( 'PNH hemoltica').

 Presencia de un clon HPN pequea / moderada en AA no influye directamente en la eleccin

del tratamiento para el BMF subyacente.
pacientes con HPN Nuevo deben ser remitidos al Servicio Nacional PNH a vigilar de
complicaciones con HPN y evaluado para la terapia anti-complemento.
Renuncia
Mientras que el asesoramiento y la informacin en estas directrices se cree que es verdadera
y exacta en el momento de entrar en prensa, ni los autores, el Comit Britnico de
Normalizacin en Hematologa (BCSH) ni el editor aceptan responsabilidad legal por el
contenido de estas directrices .
Estas directrices slo son aplicables a pacientes adultos con AA.
Expresiones de gratitud
Nos gustara agradecer al profesor Neal Young y el profesor Jakob Passweg por la revisin de
este documento. Los autores desean agradecer a la fuerza BCSH de tareas y la caja de
resonancia BSH, BCSH comit ejecutivo y el grupo de pacientes anemia aplsica Trust por su
apoyo en la preparacin de estas directrices.
Contribuciones de autor
SBK presidi el grupo de directrices. JCWM fue el autor principal. Todos los autores han
participado en la formulacin, redaccin y aprobacin de las directrices. Todos los autores
aprobaron la versin final del manuscrito.
Conflicto de intereses
Todos los autores han hecho una declaracin completa de los intereses a la BCSH y Sillas
Grupo de Trabajo, el cual puede ser revisada por encargo. En resumen, los siguientes autores
han declarado los siguientes conflictos de intereses: SBK ha recibido el pago de Celgene para
hablar en las reuniones de educacin y de
Novartis para hablar en las reuniones de educacin y trabajo de asesoramiento; TF ha
recibido el pago de Alexion; ID ha recibido el pago de Life Length para dar una conferencia;
AK ha recibido financiacin de Alexion para hablar en reuniones educativas; JM ha recibido
financiacin de Pfizer, Sanofi,
Novartis y Alexion; GM ha recibido financiacin de Celgene; JS ha recibido financiacin de
Merck Sharp and Dohme,
Celgene, Orthobiotec y Pfzier. PH, AH haber recibido el pago de Alexion para dar una
conferencia. El resto de los autores no tienen declaraciones de inters.
Proceso de revisin
Los miembros del grupo de la escritura se informar al Presidente del grupo de redaccin, si
ninguna nueva prueba pertinente disponible que pueda alterar la fuerza de las
recomendaciones formuladas en este documento o hacerla obsoleta. El documento ser
archivada y se elimina de la pgina web BCSH directrices actuales si se convierte en obsoleto.
Si se realizan nuevas recomendaciones una adenda ser publicado en la pgina web
directrices BCSH en www.bcshguidelines.com. Si se requieren cambios menores debido a los
cambios en el nivel de evidencia o prueba adicional significativo apoyo recomendaciones
actuales una nueva versin de la orientacin actual ser publicado en la pgina web BCSH.