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El trombo embolismo venoso es un desafo para la medicina actual, ya que


compromete anualmente 1 de cada 1.000 personas. Es una enfermedad
multifactorial dnde se suman factores de riesgo hereditarios, a otros adquiridos
transitorios o permanentes que en forma asociada o independiente determinan el
fenmeno trombtico.
El estado de hipercoagulabilidad o su sinnimo trombofilia, puede definirse
como cualquier alteracin hereditaria o adquirida del balance entre factores
procoagulantes y anticoagulantes que determine un aumento del riesgo de
trombosis venosa o arterial o ambos. La triada de Vichow de 1856, mantiene su
vigencia al determinar que los factores contribuyentes a la trombosis son
alteraciones del flujo sanguneo, cambios en la constitucin de la sangre y
cambios en la pared vascular.
En cada persona a lo largo de su vida, existen diferentes factores de mayor
riesgo de trombosis, que al sumarse alcanzan un umbral de trombosis dnde esta
aparece. Estos factores son hereditarios o adquiridos.
Los hereditarios en general conocidos como trombofilias hereditarias,
presentan en forma permanente elevacin de los factores VIII, IX, y XI y
protrombina disminucin en forma permanente de protenas anticoagulantes que
incluyen antitrombina, protena C, protena S. Sin embargo, la trombofilia
hereditaria ms frecuente est determinada por una mutacin del gen del factor V
de la coagulacin (factor V Leiden) que condiciona una resistencia a la accin
proteoltica de la protena C activada.
Factores de riesgo transitorio o circunstancial aumentan este riesgo, lo que
debe considerarse en la valoracin del umbral trombtico en cada persona. Este
incluye: aumento por la edad, inmovilizacin, ciruga, embarazo, anticonceptivos
orales, reemplazo hormonal y estados inflamatorios. Los factores locales hacen
ms vulnerables a la trombosis a las venas de extremidades inferiores por la
prdida de elasticidad con los aos y vlvulas insuficientes.


(3,'(0,2/2*$
La hipercoagulabilidad tiene como expresin el tromboembolismo venoso
por lo que el conocimiento de su incidencia es el punto de partida para conocer la
clnica de estos estados. (Tabla N 1)
Existe un factor racial que debe considerarse. En sociedades dnde el
Factor V Leiden y la protrombina 20210 A mutada son frecuentes, es alta su
asociacin como Europa y Estados Unidos (NA) y bajas en pases como China y
Japn. La prevalencia de la resistencia a la protena C activada (Factor V Leiden)
es la mutacin ms frecuente en poblaciones caucsicas dnde (1) es de 5%
(blancos), pero solo de 0.5% en asiticos, 2% en los de origen hispano y menos
de 1% en afroamericanos. En la Tabla N 2 se aprecia la prevalencia de las
diferentes trombofilias hereditarias en la poblacin general y en pacientes con
trombosis venosa.
Tabla N 1. Prevalencia de factores de riesgo biolgico en pacientes con
trombosis venosa.
Resistencia Protena C activada (Factor V Leiden)
12% a 40%
Mutacin gen Protrombina G 20210 A
6% a 18%
Deficiencia de antrombina, Proteina C, Protena S.
5% a 15%
Hiperhomocisteinemia
10% a 20%
Sndrome antifosfolpido
5% a 10%
Tabla N 2. Prevalencia de trombofilias heredirarias.
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SREODFLyQJHQHUDOFRQWURPERVLV
Factor V Leiden
3% a 7%
20%
Protrombina G 20210 A
1% a 3%
6%
Deficiencia de Protena C
0,2% a 0,4%
3%
Deficiencia de protena S
Desconocida
2% a 3%
Deficiencia de Antitrombina
0,02%
1% a 2%
(7,2/2*$<3$72*(1,$
La etiologa del sndrome de hipercoagulabilidad es multifactorial con
factores etiolgicos hereditarios, adquiridos o mixtos. La aparicin de una
trombosis sintomtica es condicionada por una predisposicin a la trombosis (p. ej.
Trombofilia) a lo que se suman factores de riesgo clnico. La incidencia de
trombosis en los defectos genticos es muy variable y existe un gran nmero de
personas con trombofilia que nunca presentan una trombosis, y en otros ser
recurrente desde su juventud. Por lo tanto, la existencia de una trombofilia no
puede considerarse una enfermedad per se. Esta se asocia a enfermedades (ej.


cncer) medicamentos (anticonceptivos) condiciones clnicas (embarazo y


puerperio) desencadenando el fenmeno trombtico. En mujeres heterocigotos
para el factor V Leiden el uso de anticonceptivos aumenta 35-50 veces el riesgo
de trombosis, y en los homocigotos ms de 100 veces este riesgo.
Ante la existencia de una trombosis deber investigarse su etiologa en
relacin a la existencia de un estado de hipercoagulabilidad hereditario, adquirido,
o mixto o desconocido.
Tabla N 3. Hipercoagulabilidad
Estados de hipercoagulabilidad hereditarios.
Resistencia a la Protena C, activada (Factor V Leiden)
Mutacin del gen de protrombina G 20210 A
Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de Protena C
Deficiencia de Protena S
Estados de hipercoagulabilidad adquiridos:
I. Asociados a estmulos fisiolgicos o trombogenesis
Edad avanzada
Estrgenos (Anticonceptivos, reemplazo hormonal, hiperestimulacin
ovrica)
Embarazo
Ciruga
Trauma
Inmovilizacin
Trombosis previa.
Viajes prolongados
II. Estados de hipercoagulabilidad asociado a otras condiciones clnicas:
Sndrome antifosfolpido
Cncer Sndrome de Trousseau
Trombocitopenia inducida por heparina
Sndrome nefrtico
Hiperviscosidad: Policitemia Vera. Macroglobulinemia de Waldenstrom.
Mieloma Mltiple
Sndromes mieloproliferativos : PRV, TE
Hemoglobinuria Paroxstica nocturna
Anemia de clulas falciformes
Purpura Trombocitopnica Trombtica
Coagulacin intravascular diseminada
Quimioterapia (Asparaginasa, talidomida, anti VEGF)
Granulocitosis de Wegener.
Mixtos
Hiperhomocisteinemia
Altos niveles de Factor VIII
Resistencia a Protena C activada en ausencia de Factor V Leiden
Altos niveles de Factores IX, XI, TAFT


Bajos niveles de inhibidor Factor tisular.


Rara frecuencia
Disfribrinogenemia
Hipoplasminogenemia, displasminogenemia
Trombomodulina anormal
Deficiencia Factor XII
Altos niveles de Factor VII, fibrinogeno, lipoprotena (a),
Inhibidor del activador Del plasminogeno-1 (PAI-1)
Los defectos hereditarios se asocian casi exclusivamente a trombosis
venosas, generalmente en menores de 50 aos, en ocasiones recurrentes, con
antecedentes familiares y en sitios inusuales: portal heptico mesentrico, axilar y
en venas cerebrales. La presencia de un catter venoso es un factor de riesgo de
trombosis venosa de extremidades superiores.
En su patogenia se deben investigar los diferentes factores de riesgo en
cada paciente, que han determinado la trombosis. Este riesgo relativo se describe
en la Tabla N 4.
Tabla N 4. Factores de Riesgo para Tromboembolismo Venoso.
5LHVJR5HODWLYR
A- Hereditarios:
Deficiencia de Antitrombina
25
Deficiencia de Protena C
10
Deficiencia de Protena S
10
Mutacin Factor V Leiden
Heterocigoto
5
Homocigoto
50
Mutacin gen protrombina G 20210 A Heterocigoto
2,5
Disfibrinogenemia
18
B- Adquiridos:
Ciruga o trauma mayor
5 a 200
Historia de tromboembolismo venoso
50
Anticuerpos antifosfolpidos
Anticuerpos anticardiolipina elevados
2
Inhibidores: anticoagulante lpico
10
Cncer
5
Enfermedad mdica mayor con hospitalizacin
5
Edad
> 50 aos
5
> 70 aos
10
Embarazo
7
Tratamiento estrognico
7
Anticonceptivos orales
5
Terapia de reemplazo hormonal
2


Moduladores selectivos de receptores de estrgeno


Tamoxifeno
Raloxifeno
Obesidad
Condiciones hereditarias, ambientales o idiopticas:
Hiperhomocisteinemia
Elevacin de Factor IX
Elevacin de Factor IX
Elevacin de Factor XI

5
3
1-3
3
3
2,3
2,2

&8$'52&/1,&2
El cuadro clnico est caracterizado por la aparicin de una trombosis
venosa y/o un episodio de embolia pulmonar y en una proporcin menor a una
trombosis arterial. Esto se produce dentro de un contexto clnico que plantea una
trombofilia hereditaria o adquirida. Los elementos clnicos que apoyan una
trombofilia hereditaria estn en Tabla N 5.
Tabla N 5. Elementos clnicos sugerentes de trombofilia hereditaria
Historia familiar de trombosis (1er. Grado)
Trombosis en paciente generalmente joven (< 50 aos)
Trombosis sin una causa etiolgica conocida.
Trombosis recurrente.
Trombosis en el embarazo
Trombosis en sitios inusuales.
Trombosis arterial y venosa
Necrosis cutnea inducida por cumarinicos
La trombofilia adquirida estara condicionada por la suma de factores de
riesgo de tromboembolismo venoso que alcanzan el umbral de trombosis, que se
sealan en Tabla N 4.
',$*167,&2
En el diagnstico clnico de trombosis venosa o arterial deben investigarse
los factores que precipitaron este episodio. Como se ha sealado trombosis en
familiares de primer grado, el antecedente de anticonceptivos, hormonas,
embarazo, ciruga, reposo prolongado en el caso de trombofilias hereditarias. Las
trombofilias hereditarias se caracterizan por la aparicin de trombosis venosas
excepto en hiper-homocisteinemia y sndrome antifosfolipido donde pueden existir
tanto trombosis venosas como arteriales. As tambin el compromiso del estado
general puede orientar a cncer, y antecedentes obsttricos de abortos o


mortinatos a un sndrome antifosfolipido donde al examen fsico se puede


observar livedo reticularis.
Un examen fsico completo podr orientar a diferentes tipos de neoplasias,
p. Ej: La existencia de hepatomegalia y/o esplenomegalia a un sndrome
mieloproliferativo o la aparicin de trombosis a nivel abdominal (mesentrico,
heptico, portal, esplnico, renal) asociado a anemia ferropriva o hipoplasia
medular apoyar el diagnostico de hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Existe una gran variedad de tumores slidos que pueden desencadenar
una trombosis venosa en cualquier etapa de su evolucin. Los ms frecuentes
son pncreas, gstrico, vejiga, tero, renal y pulmn. En ocasiones es la primera
manifestacin de la neoplasia por lo que debe investigarse con la clnica, y
laboratorio e imagenologa. Debe sealarse que en la etapa metastsica es mucho
ms frecuente que ocurra un tromboembolismo venoso. La trombofilia adquirida
del cncer est condicionada por factores del paciente, del tumor mismo y del
tratamiento del cncer: Quimioterapia, terapia hormonal y antiangiognicos, en
estos ltimos destaca la talidomida que asociada
a quimioterapia en el
tratamiento del mieloma mltiple puede llegar a desencadenar un 25% de
trombosis venosa. En la actualidad la profilaxis de TEV es de regla en estos
pacientes.
El diagnostico debe incluir el estudio de laboratorio: Hemograma completo
con reticulocitos, recuento de plaquetas y observacin del frote sanguneo, estudio
basal de coagulacin, perfil bioqumico, heptico, funcin renal y orina completo.
Los estudios endoscpicos y de imagenologa dependern de la sospecha
diagnstica basado en la anamnesis y examen fsico. Ante la sospecha de
trombofilia hereditaria y sndrome antifosfolpido deben realizarse un mnimo de
exmenes (Tabla N 6)
Tabla N 6. Estudio de laboratorio
Antitrombina, coagulante
Proteina C coagulante
Proteina S funcional
Resistencia Proteina C activada (Factor V Leiden)
PCR Protrombina G 20210 A
Homocistena plasmtica
Anticoagulante lpico.
Anticuerpos anticardiolipinas IgM- IgG
Anticuerpos Beta 2 glicoprotena 1 IgM- IgG
',$*1267,&2',)(5(1&,$/
Los estudios de laboratorio de una trombofilia hereditaria, en ocasiones no
permiten precisar su etiologa. Sin embargo, si el cuadro clnico es caracterstico,
la conducta teraputica debe ser la de una trombosis secundaria a trombofilia. La


aparicin de nuevas mutaciones y el polimorfismo de nucleotidos simples,


orientan cada vez mas a la existencia multifactorial gentica y adquirida de esta
condicin. El sndrome antifosfolipido requiere la presencia de trombosis o
antecedentes obsttricos de aborto en los diferentes trimestres del embarazo y
la presencia de anticuerpos anticardiolipinas B2GP1 anticoagulante lpico. El
diagnstico de laboratorio supone al menos pruebas alteradas dentro de un
periodo de 12 semanas.
Debe investigarse siempre la existencia de medicamentos que pueden
desencadenar hipercoagulabilidad especialmente quimioterapia
como Lasparaginasa en leucemia linftica aguda o la aparicin de trombosis asociada a
heparina que se acompaa de trombocitopenia con la formacin de complejos de
heparina- F 4 Plaquetario antignicos de gran tamao que se unen a anticuerpos
IgG- HIT (HIT: Heparin induced thrombocytopenia).
En el diagnstico diferencial de hipercoagulabilidad est la coagulacin
intravascular diseminada (Captulo aparte), que en el cncer puede ser de
diferente grado desde sub clinica hasta el sndrome de Trousseau, y la prpura
trombocitopnica trombtica. (PTT) con su clsica pentada diagnstica a lo que se
une la determinacin de ADAMTS 13. La bsqueda en el frote de glbulos rojos
fragmentados o esquistocitos puede ser una prueba simple en este diagnstico
diferencial, ya que se puede observar tanto en la CID como en la PTT. Finalmente,
en este diagnstico diferencial debe considerarse siempre una neoplasia que
puede ser antecedida hasta 2 aos por un TEV.
(92/8&,1<352167,&2
El fenmeno trombtico de las trombofilias hereditarias por alteraciones
genticas depender del tipo especfico de dficit o aumento de la funcin y/o la
combinacin de estos que aumentan el riesgo trombtico. Deber considerarse la
historia familiar y la edad de aparicin como elementos de juicio para considerar
su evolucin y pronstico. En el caso de las trombofilias adquiridas depender de
su causa, pero en muchas ocasiones como enfermedades neoplsicas se podr
influir en su evolucin con un diagnstico acertado y tratamiento precoz y
adecuado de la misma.
Algo que atae a toda trombofilia es el lugar y la extensin dnde se
produjo la trombosis y las complicaciones tardas especialmente el sindrome posttrombtico que puede llegar al 50% de los casos y que debe considerarse como
parte del tratamiento su prevencin.
El pronstico depender en gran medida de su etiologa, de la existencia de
otros factores adquiridos que pueden ser transitorios o persistentes, pero que
condicionaran la duracin y tipo de tratamiento.
75$7$0,(172<5(&20(1'$&,21(6


El tratamiento ser el de una trombosis venosa similar al de un paciente sin


trombofilia, se recomienda el uso de guas clnicas del tratamiento anticoagulante.
En la actualidad recomendamos las del American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008; 133:141159.
En lneas generales se inicia el tratamiento con una heparina standar o de
bajo peso molecular. Se recomienda el uso de heparinas de bajo peso molecular,
como dalteparina o enoxaparina por 5 a 7 das o ms dependiendo de cada caso y
que es seguido por un anticoagulante oral hasta alcanzar un INR de 2 y
posteriormente, de acuerdo a cada caso se mantendr en general un INR entre 22.5 por un periodo que flucta de 12 meses, segn los factores que
determinaron la trombosis. En la suspensin del tratamiento anticoagulante debe
considerarse la trombosis residual por ecodoppler venoso y el dimero D.
Existen condiciones en las cuales se recomienda la anticoagulacin
indefinida:
1. Dos o ms trombosis espontneas.
2. Una trombosis espontnea en pacientes con deficiencia de antitrombina o
sndrome antifosfolpido.
3. Una trombosis espontnea con riesgo vital.
4. Una trombosis espontnea en un sitio inusual (p. Ej. Vena Cerebral)
5. Una trombosis espontnea en presencia de ms de un defecto gentico
que predispone a un episodio de tromboembolismo venoso.
Otro frmaco a considerar es el Fondaparinux, un pentasacarido sinttico que
cataliza la inhibicin del factor X a, que puede utilizarse en la profilaxis como en el
tratamiento. Es importante conocer que no tiene antdoto y que ante un sangrado
incontrolable podra ser efectivo el Factor VII activado recombinante que an es
de alto costo. En pacientes embarazadas la indicacin actual es solo del uso de
heparinas de bajo peso molecular especialmente en trombofilia y embarazo donde
debe realizarse controles de antifactor X activado.
Actualmente est en estudio el uso de inhibidores directos de la trombina,
siendo su mayor limitante que no existen antdotos especficos por lo que habra
que recurrir a medidas como la hemodilisis o la hemoperfusin. La aparicin del
Dabigatran inhibidor de la trombina de uso oral, aparece promisorio en la profilaxis
de TEV en ciruga traumatolgica. En general se recomienda la evaluacin de un
especialista en la etapa diagnostica y tratamiento. Puede requerirse el concurso
de Hematologia, Reumatologia y Vascular Perifrico.
&$62&/1,&2

Femenino de 37 aos, con antecedentes personales de un aborto a las 10


semanas y de TVP distal hace 3 aos, un mes despus de una ciruga de rodilla
(menisectomia
endoscopica). De 4 hermanas menores 2 de ellas tienen
infertilidad primaria sin antecedentes de TEV.
Se estudia trombofilia como etiologa de su TVP. El estudio de la paciente
demostr una mutacin del Factor V Leiden heterocigoto. An cuando no existen
antecedentes de trombosis familiar se realiz un estudio de trombofilia en su padre
y hermanas que revel que el padre y una de sus hermanas presentaban una
mutacin del Factor V Leiden heterocigoto y una mutacin del gen de la
protrombina heterocigoto. Esta ltima presentaba adems una mutacin
heterocigota de MTHFR. El estudio de trombofilia de la otra hermana con
infertilidad result negativo.
Esto apoya que la etiologa de la trombofilia es multifactorial y multigentica
y no siempre es la condicionante una patologa obsttrica relacionada.