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Aulton - Farmacia La Ciencia Del Diseño de Formas Farmacéuticas
Aulton - Farmacia La Ciencia Del Diseño de Formas Farmacéuticas
7, respectiva- pprictica farmactutica. Ademas de sus efectos sobre la so- lubilidad de fos firmacos que son dcidos o bases débiles, «l pH puede influir considerablemence en la estbilidad de muchos ffrmacos, ser perjudicial para los tejidos cor- porales y modificar dl grado de absorcién de los firma os del tubo digestivo a la circulacton. or ejemplo, muchas farmacos (la mayoria, de hecho) son bases debiles o sus sales. Estos firmacos se disucl- ven con mayor rapitez en el pH reducido del contenido Acido del estomago. Sin embargo, apenas se absorbera cl farmaco, ya que estari demasiado ionizado (vease Capitulo 16). Normatmente, la absorcion se demorara hasta el intestino, mas alcalino, donde disminuira la ionizacién de la base distelea 36 Constantes de disociacién (0 ionizacién) y pK, ‘Muchos firmacos son dcktos o bases débiles, En las solu- ciones de estos farmacos existe un equilibrio entre las molécules sin disodar y sus iones. Por consiguiente, en una solucién de un firmaco HA débilmente dcido se puede representar el equilibrio mediante la ecuacién 3.6: HASH +A 60 Igualmente, la protonacién de un firmaco B débitmente alcalino puede representarse mediante la ecuacion 3.7: B+ = BH on En las soluciones de Ia mayoria de los icidos o bases fuertes en agua, ese equilibrio se desplaza intensamente hhacia un lado de la ecuacién debido a que estos com- puestos estin totalmente jonizados. Se puede obtener la constante de ionizacién (0 constante de disociaciin) K, de un acido cebil apli- candi laley de accion de masas a la ecuacién 3.6, con lo ‘que se tiene: Oe) * THA] ‘Si obtenemos los logaritmos de ambos lados de la ecua- cin 3.8, tenemos: K, 68) log K, = log [Et] + tog [A] —loe [FIA] Pociemos invertir los signos de esta ecuacién para obte- “log K, =-log (H*] - log [A] + log (HA] (3.9) El simbolo pX, se usa para repretentar el logaritmo negativo de Ja constante de disociacién icida K, igual que se usa el pH para representar e! logaritmo negativo de la concentracién de hidrogeniones, con lo que pede- mos reelaboras la ecuaciin 3,9 del siguiente modo: py ~ pH + og (HEA) — tog [2-1 @ 3) DHA] fa] ‘Se puede elaborar una ecuacion general que sea aphica- ble a cualquier farmaco acido con un grupo ionizable, cen la que ¢, ¥ ¢, representan las concentraciones de componentes sin ionizar e ionizados, respectivamente, Es lo que se conoc: como ecuaciin de Henderson- Hasselbalch (ecuacién 3.1 PK, pH + log Guy pK, = pit log 0.2)Normalmente, las constantes de ionizacién se expresan en términos de pX,, tanto para los dcidos como para las bases débiles. De la ecuacion 3.7 se deduce que la cons ante de disaciacién deida (K,) de una base débil proto- nada viene dada por: os 18) ee G9) “Tomando los logariemos neyuivos ebtenensos: ~log K, = “log [H*] ~log [B] + log [BH"] (3.14) og BH] bk, = pH +105 BE @.15) Por consiguiente, podemos escribir la ecuacion de Henderson-Hiasselbalch para cualquier base débil con un grupo ionizable del siguiente modo: pK, = pH + log (3.16) donde g y ¢, son las concentraciones de los componen- tes protonado y sin ionizar, respectivamente. Se pueden emplear distintas teenicas anaitieas, como fa espectrofotometia y la potenciometria, para determi- nat las constantes de ionizacion, pero hay que especifcar Ja temperatura a la que se efectiia la determinacién, ya ue el valor de as constantes varia con la temperatura ‘Como se puede ver en la Figura 3.1, existe una rela~ cigin directa entre el grado de ionizacion y la solubilidad acuosa de la mayoria de los compuestos iénicos polares, El grado de ionizacion de wn farmaco en tuna solucion puede calcularse con las ceuaciones de Fenderson- Hasselbalch para acidos y bases débiles (3.11 y 3.15, respectivamente) si se conocen el pK, del farmaco y el pH de Ia solucion, Esos calculos resultan muy tiles Cuando se desea determinar el grado de ionizacion de los farmacos en distintos tramos del tubo digestivo y en too) Base cto <8 45 2 (ionizaco) a i 3 5 50) | 50 3 3 3 8 | 8 é | 3 ° jo $ (inerzan renee’ E pe TS Yee pha? eK phe Figura 3.1. Cambio en el grado de ionizacion y la solubiliiad Talatva de os farmacas dabimente acidos y alcalinas an funcion ‘el ot. PROPIEDADES DE LAS SOLUGIONES «J plasma, Los siguientes ejemplos hacen referencia a este tipo de situaciones. Bjemplo de citewo 1. El icido acetisalicitico, que es écido débil, ene un pK, de 3,5 aproximadamente, Si el pH del contenido srstrico es 2, de Ia ecuacion 3.12 se deduce: Jog $1 = pK,- plT-35-2-15 de modo que la proporcién entre la concentracién. del Acido acetilsaicilico sin ionizar y el anion acetilsalicilaco viene dada por: 6:6, = antilog 1,5 = 31,62:1 2. El pH del plasma es 7,4, de manera que la proporcion entre ¢l acide acetilsalicilico sin ionizar yet ionizado viene dada por: ‘c\ = antilog -3,9 = 1,259 x 10-1 3. La sulfapiridina es un fcido débil con un pK, = 8, aproximadamente; si el contenido intestinal tiene un pH = 5, la proporcién entre el farmaco sin ionizar y el ionizado viene dado por: log £ = pk,—pH=8—5+3 ese) = antilog 3 = 10:1 4, La amidopirina es un firmaco basico que tiene un pK, de 5. En el estomago, la proporcién entre el fiemaco sin ionizar y el ionizado se calcula con la ecuacion 3.16: K,~ pH = 5-2 =3 6, = antilog 3 = 10:1 mientras que en el intestino la proporcién seri tog -5-5-0 6:6, = antilog 0= 1:1 Soluciones tampén y capacidad tamponadora Las soluciones tampén mantienen el pH incluso cuando se afiaden pequefias cantidades de dcidos 0 ‘bases a la solucion. Los tampones suelen contener mez- clas de un dcido débil y una de sus sales, aunque pueden usarse mezclas de una base débil y una de sus sales. 37PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS Estas iltimas tienen el inconveniente que te deriva dela volatilidad de muchas bases. Se puede observar el efecto de una soluciéa tampin considerando un sistema sencillo como una solucion de Acido acético y acetato sédico en agus. El Seite acético es um icido debil y se encuentra pricticamente todo sin disociar debido a que su ionizaci6n es suprimida por la presencia de iones acetato comunes producidos por la di- pocincién total de sal ovatiea, El pit abe wot puede calcularse con la ecuacién 3.17, que es una modi ficacin de la ecuaeién 3.12: pH= pK, + log & GD De la coun 3.17 se deduce que el pH permanecera constante mientras no varie el logaritmo del cociente ce. ‘Cuando se afade un poco de dcido a la solucion, parte de la sl se convierte en icido acétice, pero s las con- centraciones de ion acetatoy de dco acttico son rela tivamente clevadas, el cambio tendra un efecto despre- Siabie ¥ el pH permanccera constante. Asimismoy i adicion de tn poco de base convertini parte del acido acético en su sl, pero el pH pricticamente no variara st los cambios giobales en las concentruciones de ambss formar son relativamente pequefos Sise afaden grandes cantidades de dcido o base a un tampon, fos cambios ene término log ce, son apreciables y el pH cambia, La capacidad de un tampén para sopor- tar Ios efectos de los des y as bases es una propiedad muy importante desde el punto de vista prictico. Esta capaclad se expresa en terminos de capacidad tampo- nadora (5). v puede delinirse como ln cantidad de sci Base fuerte (expresada en moks de fon Hu OFF) eee saria pira que dl pH den iro del tampsn cambie en una lunidad de pH. De lo expuesto ateriormente debe dedu- cirse que i capacidad tumponadora aumenta con las con- centraciones de los componentes del tampsn, Ademis, In capacidad depenvte tamblin del odcenie es las com centraciones del cido d&bil y desu sa aleanzindose lx capacidad maxima (fgg) cuando la proporciin entre dcido y sal ~ 1, En tales circunstancias, pH » pK, del Acido Y Bug, = 0,576 (concentracién total de tampon). [Los componentes de fos distntos sistemas tampon pH pueden encontrarse en divers libros de consults, Como is Fazmacopeas. Al elegir un tampon apropiado, el PK, dal cio debe apcoximarse al pH buscado y debe Consideratse la compatbilidad de sus componenics con otros ingredientes de sstema, Tambien hay que tence en cuenta la toxickdad de los componentes del tampon si se ‘ava usarlasolucidn para algun aplicacion medicinal, PROPIEDADES COLIGATIVAS Cuando se disuelve un solute no volitil en un disol- vente, determinadas propiedades de ta solucion resul: 38 tunte gon independientes en gran medida de las curacte tisticas del solutoy dependen de la conceatracién de las, particulas de soluto, Estas propiedades reciben el nom= bre de propiedades coligativas. En el caso de una sustaneia que no es elecwlito, las particulas de solute serin moléculas, pero si el soluty es un electrélito, su grado de disociacién seri el factor que determine si las Particulas son sélo iones o una mezcla de iones y par- Heulas sis disvetae La principal propiedad coligativa desde el punto de vista farmacéutico es la presién osmotica. Sin em- bargo, dado que todas las propicdades coligativas estin interrelacionadas por su dependeneia comin de Ja concentracién de las moléculas de soluto, también Uenen interés farmacéutico las demas propiedades coligativas (que son la disminucién de la presiin de vapor del disolvente, la elevacion de su punto de ebu- hiicion y la disminucién de su punto de congelacién). Estas otras observaciones ofrecen medios alternativos para determinar la presion osmotica como métodos de comparacidn de las propiedades coligativas de diferentes soluciones. Presién osmética La presiin osmitica de una solucién es la presion esterna que debe aplicarse a dicha solucién para evitar due se diluya por la penetracién de un disolvente a tra- vés de un proceso conocido como dsmosis, y que con- siste en la difusiin espontanea del disolvente de una solucién de baja concentracién de solute (0 de disol- vente mira) hacia nira mée ranrentenda-e rete ela tina membrana semipermeable, Esa membrana separa las dos soluciones y sélo es permeable a las moléculas del disolvente, Dado que el proceso se produce espontineamente a temperatura y presion constantes, las leyes de la ter- modindmjca indican que se acompanari de una dismi- nucién de la denominads energia libre (G) del sis- tema, Podemos considerar esta energia libre como la cenergia disponible en el sistema para la realizacion de uun trabajo atil; cuando se alcanza una posicién de cequilibrio, no existen diferencias entre los estados que Shin Gu sqilibeas, Se denuiniia cHengia IDLE Mol parcial (G) o potencial quimico (y) de un componente al aumento porcentual de la energia libre de una solu- ion caussdo por un incremento del numero de moles de dicho componente. Por ejemplo, el patencial q mico del disolvente en una solucién hinaria viene dado "ey donde los subindiees situados por fuera del paréntesis, a fa zquierda, indican que la temperatura, la presion y Ta ccuantia def componente 1 (el soluto en este caso) per- ‘manecen constantes, (G.18)PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES. Dado que sélo ef disolvente puede atravesar la mem- brana semipermeable, la fuerza motriz de la osmosis deriva de la desigualdad entre los potenciales quimicos del disolvente a ambos lados de la membrana, Por con- siguiente, el flujo osmético va de la solucién diluida (0 el disolvente puro), donde el disolvente alcanza el ‘maximo potencial quimico porque contiene mis moles del mismo, a la solucién cencentrada, donde el nime- to de moles (y, por consiguiente, el porencial quimico del disolvente) es menor debido a Ia presencia de mas soluto, Se puede aumentar el potencial quimico del disolvente en la solucién mas concentrada juntando mis sus moléculas mediante la aplicacién de una pre- sidn externa. Por consiguiente, de acuerdo con la defini- ign de presién osmética, es posible prevenir la Gsmosis por esos medios. La relacién entre presién osmética (x) y la concentra ion de no electrélito en soluciones diluidas, en las que podemos asumir un comportamiento ideal, viene dada por la ecuacién de van't Hoff: aV=mRT G19) donde Ves el volumen de solucién, n; es el nimero de moles de soluto, Tes la temperatura termadinamica y R es la constante de gases, Esta ecuacién, que es parecida ala ecuacién de gases ideales, se ha deducido empirica- mente, pero no corresponde a una ecuacién extraida tebricamente si se tienen en cuenta las aproximaciones basadas en concentraciones reducidas de soluto. Si el soluto es un electrétito, hay que modificar la ecuacién 3.19 para tener en cuenta el efecto de la diso- ciacién iénica, ya que ésta aumenta las particulas en la solucién, Para esta modificacién se introduce el factor de correceién de van’t Hoff (): a (3.20) oR propiedad coligativa observada donde ——s " propiedad coligativa prevista sino se produjera la disociacion Osmolalidad y osmolaridad A veces se expresa la cantidad de particulas con acti- vidad osmotica en forma de osmoles © miliosmoles (Losmol = 1 x 10° miliosmotes). Estas pueden ser molé= culas o iones. Por consiguiente, podemos expresar la concentracién de una solucidn por su oseolalidad 0 su osmolaridad: ta osmolalidad es el ntimero ce os moles por kg de agua y la osmolaridad el nimero de ‘osmoles por litro de solucién, Soluciones isoosmdticas Si dos soluciones estin separadas por una membrana semipermeable perfecta (es decir, una membrana que sélo ¢s permeable a las moléculas del disolvente) y no se observa movimiento neto del disolvente a través de la misma, se dice que las soluciones son isoosmoticas y paseen Ja misma presion osmética. ‘Soluciones isotonicas Las membranas biologicas no funcionan siempre como ‘membranas semipermeables perfectas y algunas molé cculas de soluto pueden atravesarlas ademis del agua. Si dos soluciones isoosméticas permanecen en equilibrio ‘osmético mientras estin separadas por una membrana, biologica, se pucde decir que son #sotdnieas respecto, de esa membrana. El ajuste de la isotonicidad tiene una importancia muy especial en las formulaciones que se van a utilizar por via parenteral. DIFUSION EN UNA SOLUCION Por definicidn, los componentes de una solucién for- man una sola fase homogénea. Esta homogeneidad se debe al proceso de difusion, que se produce esponti- neamente y, por consiguiente, se acompafa de una dis- ‘minucidn de la energia libre (G) del sistema, Podemos definir la difusién como la transterencia espontinea de ‘un componente de una regién del sistema en la que ;posee un potencial quimico elevado a otra en la que su po- tencial quimico es menor. Aunque ese gradiente en el potencial quimico constituye la fuerza motriz de la difu- sin, las leyes que describen este fendmeno suelen expresarse en términos de gradientes de concentracion, como ocurre en la primera ley de Fick, que se explica en el Capitulo 2 La explicacion mas frecuente del mecanismo de la difusidn en una solucién se basa en la tearia de la re- ticula de la estructura de los liquidos. Las teorias reticulares establecen que 10s liquidos poseen estructuras cristalinas casi cristalinas. Con el concepto de tipo de reticula cristalina sélo se pretende aportar un punto de parcida aceptable, y no debe interpretarse como una sugerencia de que Ios liquidos poseen estructuras rigidas. Estas teorias postulan jgualmente que una proporeidn razonable del volumen que ocupa el liquido esta vacia en todo momento, es decir, existen sagujerosr en la reticula del liquido, que forman lo que se conoce como volumen libre del liquid, Por consiguiente, podemos considerar la difuston como el proceso por el que las moléculas de soluto se desplazan de un agujero a otro de la reticula de un liquido. Para conseguir ese movimiento, una molécula de soluto debe adquirir suficiente energia cinética en el momento adecuado para poder librarse de los enla- es que tienden a anclarla en un agujero y después sal- tar a un agujero contiguo. Sila distancia media de cada salto es cm y la frecuencia con la que se produce el 39PRINGIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMAGEUTICAS salto es $s, el eoaficiente de difusién (D) viene dado por: D=29 emis 21) 6 Se asume que el coeficiente de difusién tiene un valor constante para un determinado sistema @ una tempera- tura dada. Esta suposicién sélo es absolutamente cierta St site Milas iGn lafntus yy pur Cuusiggienees D pan de demostrar una cierta dependencia de la concentra cién. En un disolvente determinado, el valor de D disminuye al aumentar el tamaiio de la molécula de soluto que dif unde, En el agua, por ejemplo, D es del orden de 2x 10- cm/s para los solutos con pesos moleculares de 50 Da, aproximadamente, y disminuye 41x 10 em?/s cuando el peso molecular aumenta a algunos miles de Da. Es poco probable que el valor de 3 para un solute determinado varie mucho de un liquide a otro. Las dife- rencias en el coeficiente de difusién de una sustancia en soluciOn en distintos dsolventes derivan fundamental- mente de las variaciones en la frecuencia de los saltos (@);que depende a su vez del volumen libre o la laxitud de las moléculas. Se ha comprobado que cusndo las moléeulas de s0- Juro no tienen un tamato apreciablemente mayor que e! de las de disolvente, el coeficiente de difusion del pri- mero depende de su peso molecular (M) de acuerdo con la relacidn DM? « constante 3.22) Cuando el soluto tiene un tamatio muy superior al del disolvente, la difusion se produce fundamentaimente por el transporte de las moléculas de disolvente en direccién contraria, y la relacion pasa a ser DM? = constante (3.23) ta tikima relacién coincide con Ia ecuaciin de Stokes- Einstein (ceuacién 3.24) para le difusion de particulas esféricas de mayor tamafio que las moléculas de liquido circundantes. Dado que lk masa (m) de uma particula ‘aféries es proporcional al cubo de su radio (i), es decir, rem, se deduce de la ecuacién 3.23 que DM y, por consiguiente, D y s son constantes en cada sistema, Normalmente, la ecuacién de Stokes-Einstein se sapese del siguiciie Hints. ar 3 em 24) donde & es la constante de Boltzmann, T'es lt tempera- tura termodinamica y 1 es la viscosidad del liquid, No debe sorprendemosia aparicidn de la viscosidad en este tipo deecuacion ya que Suopuesto, que se conoce como fluides de us liquido, es proporcional al volamen libre ‘on un lquido. Por consiguiente la frecuencia de los sl- tos (9) y el cocficiente de difusién (D) aumentarin al Gitlin ix Waco dean gues @ d'anenene a nimero de agujeros en su estructura, No es fic determinar experimentalmente los coefi- cientes de difusion de los solutes en cisolventesligui- ddos debido a que deben eliminarse los efectos de otros factores que pueden in‘luir en el movimiento del soluto en el sistema, como los gradientes de tempe- ratura y de densidad, la agitacion mecénica y ls vi beacin BIBLICG@RArIA ‘Chang, R. (1981) Plpvical Chemisty oth Applications to Biological Syzons, 2nd edn. Macrallan Florence, AT and Antwood, D. (1998) Pipricuhenieal Principles of Pharmacy, 30d edn. MacMillan. Martin A. (1993) Physical Pharinacs 4th edn. Lea & Febiger,4 Reologia Chris Marriott INDICE DEL CAPITULO iscosidad, reciogia y flujo de fiuidos 41 Fiuidos newtonianes 1 ‘Coeficientes de viscosidad de los fluidos newtonianos 41 Viscosidad dindmica 41 Viscosidad cinematica 42 Viscosidades relativa y especitica 49 Viscosidad intinsoca 43 Constante de Huggins 44 ‘Capas limitrofes. 44 Flujo laminar, de transicién y turbulent 44 Determinacion de las propledades de flyjo de los fluidos simples 45 Viscosimetros capitares 45 Viscosimetro dé tubo en U da Ostwald 45 Viscosimetro de nivel suspendido | 47 CCélculo de ta viscosidad con viscosimetros capilares 47 Viscosimetro de estera descendenta 47 Fluidos no newtonianos 49 “Tipos de comportamienta no Newtonian 49 Flujo pldstico (0 da Bingham) 49 Flujo seudopldstico 50 Flujo dilatante 50 ‘Comportamiento dapendiente del tiempo 51 ‘Determinacion de las propiedades de fujo de los fuidos no newtonianos 52 Viscosimetros giratorios 52 Citindros concéntricos 53 Gonopiaca 53, Viseoelasticidad 54 Prueba de escurtimiento 55 Prusbas dinémicas 56 i ‘Suspensions 57 Parlioulas desfloculadas en vehiculos newtonianos 57 | Particulas desflocuiadas en vehiculos no newtonianos 57 Particulas floculadas en vehicules ewtonianos 58 Particulas floculadas en vehicules no Efecto de las propiedades reolégicas, sobre la biedisponibilidad 58 Bibliogratia 58 VISCOSIDAD, REOLOGIA Y FLUJO DE FLUIDOS La viseosidad de un fluido puede describirse simple- mente como su resistencia al flujo o el movimiento, Se dice que el agua, que se agita mis ficilmente que el jarabe, posee la viscosidad mas baja Historicamente, la reologia (término inventado por Bingham y adoptado tormalmente en 1929),.que puede definirse como el estudio de las propiedades de flujo y deformacién de la materia, slo se ha utilizado como medio para caracterizar y clasificar liquidos y semisdli- dos. Por ejemplo, en la Farmacopea briténica se ha usado durante muchos afios un estindar de viscosidad para controlar sustancias como la parafina liquida. Sin em- argo, 1a mayor fiabilidad de las pruebas de disolucion de las formas farmacéuticas y el uso de polimeros ha aumentado la importancia del conocimicnto de las pro- piedades de flujo, Por otra parte, de los avances en los métodos para valorar las propiedades viscoelésticas de los semisolidos y los materiales biolégicos se han deri vado correlaciones muy tiles on la biodisponibilidad y Ja funcién. Es esencial tener un conocimiento adeeuado de las propiedades realogicas de los materiales farmacéuticos para poder preparar, desarrollar, valorar y utilizar las formas farmaceuticas. En este capitulo se describe el comportamiento reol6gico y las técnicas de mediciin y se establecen las bases para los estudios aplicados que se describen en capitulos sucesivos FLUIDOS NEWTONIANOS Coeficientes de viscosidad de los fluidos newtonianos Viscosidad dinamica La definicién cuantitativa de viscosidad corresponde a Newton, que fue el primero que comprendié que la a1PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS velocidad de flujo ( era directamente proporcional a la tension aplicada (@): la constante de proporcionatidad ce cl cosficients de viseosidad dinémica (7), mis eono- cido como viscosidad, simplemente. Se denomina Bui- dos newtonianos a los fluidos simples que cumplen la elaciéa y no nowtonianos a los que no la eumplen. Se puede comprender mejor el fenémeno de la visco- sidad considerando un tubo hipotético de fluid consti- Nenly pur ia lufluidal Ue etgactas capes CstbLaS) ue pueden deslizarse unas sobre otras como una baraja de cartas (Figura 4.1 (a) Se asume que cuando se aplica una fuerza cangen- cial sobre Ia capa superior, cada una de lus capas siguientes se mover a una velocidad gradualmente ‘menor y la capa del fondo permaneceré estacionaria (Figura 4.1(b)]. Por consiguiente, existe un gradiente de velocidad, que sera igual a la velocidad de Ia capa superior en mis dividido por la altura del cubo en metros. El gradiente resultante, que es realmente la velocidad de flujo aunque normalmente recibe el nom- bre de velocidad de deslizamiento, 7, se expresara en lunidades de segundos reciprocos (s''). La tensién apli- cada, denomiaada tension de deslizamiento, 0, se obtiene dividiendo lo fuerza aplicada por la superficie de la capa superior y se expresa en unidades de N - s/m' Dado que Ia ley de Newton puede expresarse del siguiente modo: o=m ay ar mse expresa en N « s/m?. Por consiguiente, dela ecua- cidn 4.1 se deduce que un fluido newtoniano de visco- sidad 1 N- sim! circulard a una velocidad de J m/s en tun cubo de 1m de tamaio al que se ha aplicado una fuerza de 1 N. Dado que el nombre de la unidad de fuer za por unidad de superficie en el sistema SI es el pas- @) Tabla 4.1 Viscosidades de algunos fluides e interés farmacéutica [_puco Viscosidad cinarica a 20 °C (mPa -s) Gtocotermo 08 Aqua 4,002 tarot 1.20 “nirato de gicerina 38 ‘eatte de lve o Acolte de rcino 26 Glo! 1.490 cal (Pa), la viscosidad deberia expresarse en Pa s. Es corriente utilizar el submiiltiplo mPa « sla viscosidad del agua a 20°C es practicamente de 1 mPa -s [lo que equivale a 1 centipotse (cP), que es la centésima parte de un Poise (1 dina - s/em®), la unidad de viscosidad en cl sistema de unidades cgs, que ahora resulta redun- dante. Aunque ya no es oficial, su uso sigue siendo relati- vamente frecuente], En la‘Tabia 4.1 se recozen los valores de la viscosidad del agua y algunos otros ejemplos de fluidos de interés farmacéutico. Viscosidad cinematica Ta vicensidad dinimica no as ol finion eneficionte que se puede emplear para caracterizar un fluido, también se usa la viscosidad cinematica (v), que puede definirse como Ia viscosidad dinamiea dividida por Ia densidad del ide (p): a 4.3) z 3) ey ® Figura 4.1 Representasn dol elects dal desizamiants de un xbloquse do fic, 42y las unidades del SI serén mis 0, mas practica, mm". [iba unidad cgs cra el Stoke (10+ m*/s) y todavia puede encontrarse en la bibliografia el centistoke (cS). Viscosidades relativa y especifica El cociente de viscosidad o viscosidad relativa (7) de una solucién es el cociente entre la viscosidad de la solucion y la del disalvente (1,3: n ei 1 We aay 2 (yp) viene dada por The = Ne= a) En estos cileulos, el disolvente puede ser de cualquier tipo, aunque en los productos farmacéuticos sucle ser el agua. Para una dispersion coloidal se puede emplear Ia ecuacién propuesta por Einstein: n= nll + 2559) (4.6) donde es la feaéeiin de volumen de la fase coloidal (el volumen de la fase dispersa dividido por el volumen total de la dispersion). La ecuacion de Einstein puede expresarse tambien como: n Ne ‘cuando de acuerdo con la ccuacidn 4.4 puede verse que el lado izquierdo de la ecuacién 4.7 es igual a la viscosi- dad relativa, También se puede expresar de este modo: (4.7) 42:59 =n 58 (4s) ‘cuando el lado izquierdo es igual a la viscosidad especi- fica, Podemos modificar la ecuacion 4.8 para obtener: n Me 22,5 ¢ (4.9) y como la fraccidn de volumen seri directamente pro- porcional a la concentracién C, podemos reescribie la ecuacitin 4.9 del siguiente modo: (ato) Cuando Ia fase dispersa es un polimers de rsasa molecu lar clevada se producira una solucion coloidal y, siem- pre que se empleen concentraciones moderadas, ln ecua~ cién 4.10 puede expresarse come una serie de potencia’ eo by, +h, + k,C? Gap REOLOGIA Viscosidad intrinseca Ney Sise determina 7, el miimero de viscosidad o la visco- sidad reducida, dentro de un intervalo de eoncenteacio- nes de polimero y se representa griticamente en funcion de la concentracién (Figura 4.2), se debe obtener una relacién lineal, y el eruce entre la Linea extrapolada y la ordenada dard la constante &,, conocida como niimero limitante de viscosidad 0 viseosidad intrinseca /n/, cuando las unidades de concenteacion son gidl. El numero limitante de viscosidad puede usarse para determinar la masa molecular aproximada (M) de los polimeros mediante la ecuacién de Mark-Houwink: in]= KM" (4.12) donde Ky c son constantes.que deben obrenerse a una temperatura determinada para el sistema polimero- disolvente especifico. No obstante, una vez que se cono- cen esas constantes, las determinaciones de In viscosi- dad proporcionan un método ripido y exacto para averiguar la masa molecular de polimeros farmaccuti- Vecosidad reducida (7/6) ‘ PS at Concentracién (g/t) Figura 42 Diagrama de la concentracidn (gia) y la d'sminucién de la viscositad (79/0) 4ue, nor extrapolacién, nos da €lnumera imitante oe viscosides ola viscosidad inrinseca ([) 434k pruicipios crenTiFicOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS. eng como fos dextranos, que se emplean eoone éspaniso- res del plaema. Ademis, los valores de Ins dos constan~ tes aportan indicins sobre fa forma dé li molécula en solucian: las moléculas exféricas proporcionan valores de @= 0, mieneras que fos flamemtos alargados tienen valores wuperiores a 1. Una molécula eneollada a} azar tendea un valor intermedi (= 0,5) La viscosidad especifica puede usarxe en la siguiente ‘ecuaciin para determinar al volumen de una melécuda en solucion: a) donde Cex Ia concentmcidn, Nes ef miimero de Ave adro, V'cs-el volummen hideodinimice de cada motéculs yAles la mara moleculat, Sin embargo, tiene el ineon- veniente obvie de que se basa en la suposicién de que todas las moléculay polisnéricas forman esferas en selu- Constante de Huggins Por dltimo, la constante fy de la ecwacidn 4.14 necihe ef nombre de comstunte de Huggine v es igual a Ia pen shente de la grafica de la Figura 4.3. Suvalor inden la ineracciin entre ef polimero y el disolvente; xe obtiene ‘una pendicnte positiva cuando un polimero interactia ébilmente con el disolveme, y la pendiente va dicminu- yendo al aumentar la internecién. Se pueden usar fos ‘Cambios ex la constante de Huggins para valorar la in- termocivin de tae moféeulas de farraacn con los poliimeren. Capas limitrotes En la Figura 4.1 s¢ puede ver que la welocidad de thujo de un fluide sobre una superficie regular depeinders de I distancia a Ia superficie. La velocidad, que serd casi ula en [a superficie, aumenta con la distancia a la superficte hasta IIcgar a ln masa principal del fuido, donde li velucidad se hace canstante, Se conoce como ‘capa limitrofe la regibn en la que ve observan diferencias de velocidad. Su profundidad depende de la viscosidad del fluido y de In velocidad de Qujo ea Ia masa del Daido: una viscosidad elevada y una velocidad de fujo reducida formacin wos capa limitrofe especa, que se iri reduciende al dikminuir Ja viseosidad © aumentar La velocidad de Majo. La capa limitrote s¢ forma debide a lay fuerzas intermoleculares entre lus moldculas sel ido y tas de Ja superficie que limitan 3 cero el miovi- miento de la capa contizua a Ia pared y represent. was hareera importnate contra ls transferancia we calor y de savas. Emel cas de un tuba capilar, las dow eapas fia tmofes $6 juntan en el centm del tubo, de modo que ln velocidad mucstea una distribucion parabélica (Figu- Fa. 4.3). Alaumentar cf didmmenro fel mubo o la velocidad del fluido, disminuye ta peoximidad ate las dos eapas limitrofes y el perfil de velocidad se aplona por Ia 2ona central (Figura 4.3), a4 Distancia relative el ac 0 01 GFO3 O2 08 0s0T OB Da 1 Fracaidn do a velocidad mas Figuad.s Disiriuciondiawenocaoes & aide in conaucie, Flujo laminar, de transicion y turbulento Las condictones en las que wh Muide cireula por un enn duct, por ejemplo, nuleden influir considerablermente fen cl tipo de fluja. Para comprender mejor ef tipo de flujo conviene gevisar los esperimentos realizades por Reynolds en 1583. E) aparsto utiizado (Figura 4.4) Cconsistia en un tubo recta de vidrio por ef que el fluid uta bajo el efecto de una fuerza generada por una masa de-agua de altura constante, Ea el centeo de la estrada al nubo se introducin un cherro muy fino de cotoraate A velacidades de flujo reducidas, el coloranite formabe tn hilo coherente que permanesia invariable en ef cen- ‘ue-deluabo y apenasaumentaba de calibre alo large del mismo, Este tipo de flujo recibe ef nombre de aevadi- namico 0 laminar y se considera que el guido Ruse fen una sere de citindros conctmtrices, de mode pare ccifo a un telescopio extensible, Sola velocidad del Buide aumenta, s¢ alcana un valor terisco en ef que el hilo empicza a Vaclas y despus x6 des hhace, augue ne llega a mezelanse. Es ls que $e conace como flere transiesén. Guards la velocidad aleanea Valores elevados, eleolonante se micaelainstanténieamente ‘oon el fluide del tubo, ya que 6 plende todo el oedan esse fente y se imponen fos mavimientos irregularss sobee ef oerionienco general det fhade, Es lo gue se cones como ldo tebuteno, En ete tipo de foil movin de moliculas <# totulmente fortuite, aunque cl aos iiento medio seed en la dizeecidis ded fio Los esperimentas de Reynolds indicaban qué las cone igtones de flujo dependinn. de cuatro facrozes: el dite metro del conducto y la viscosidad, ta densidad y 13 velocidad del fluido, Ademés, se comprabo que se podian combina este cuntra factores para obsener la Siguiente ecuacién peda 1 donde pox ld denistad, w esta velocidad y 1 es la vlseo- sidad dinamica del fluida; dex e! didmetro del con= a4)| solv ‘Attu cconstante de agua Figura 4.4 Aparato de Reynolds. ducto, Re es el nameto de Reynolds y, siempre que se tusen unidades compatibles, no tiene dimensiones. ‘Se han determinada unos valores del niimero de Rey~ nolds que pueden asociarse a un tipo especifico de fo. Sis inferior a 2.000 se producira vn flujo acrodinémi- co, peto si es superior a 4.000 el flujo sera turbulento. Entre esos dos valores, la naturaleza del fujo dependeri de la superficie sobre la que fluye el uido, Por ejemplo, sila superficie es lisa, el flujo laminar puede continuar y antenersc a valores del ntimero de Reynolds superio- res a 2.000. Sin embargo, si la superticic es irregular 0 el condueto es rortuoso, el fujo puede ser turbulento por Gebajo de 4.000 e incluso a 2,000. Por consiguiente, aunque resulta muy tentador afirmar que los valores del hnlimero de Reytiolds entre 2,000 y 4.000 von indicati- vyos de un flujo de transicién, esto sélo seria correeto con tuna serie especifica de condiciones. Esto explica igual- mente por qué es tan dificil demostrar et flujo de transi- cion en la prictica, Sin embargo, el ntimero de Reynolds sigue siendo un parimetro importante y puede usarse para predecir el tipo de flujo que se produciri en una situacion determinada, La importancia de conocer el tipo de flujo radica en el hecho de que en un flujo lami- nar no existe ningiin componente perpendicular a la direecion del flujo, de modo que el fuido no pueda avan- ‘ar por el tubo. Este componente es intenso en el flujo {urbulento ef intercambio a través del tubo es muy riipido. De este modo, en el timo aso, por ejemplo, la masa se transportariripidamente, mientras que en el flujo turbulento las eapas de Muido actuarin como una barrera contra esa transferencia, que sélo se pode pro- dlucit por difusion molecular. Determinacién de las propiedades de flujo de los fluidos simples Existe una gran variedad de instrumentos que se pueden usar para determinar las propiedades de flujo de los flui- dos newtonianos, Sin embargo, s6lo algunos pueden aportar datos que se puedan usar para calcular las visco- sidades en unidades fundarnentales: el diseito de muchos REOLOGIA i6n de colorante _-- Suridor que introduce ‘el colorante en el contro el tubo Control se tyjo instrumentos impide calcular viscosidades absolutas, ya que s6lo proporcionan datos en unidades empiricas. "No potlemos describir todos los tipos de instrumen- tos usados para medir la viscosidad por consiguiente, en esta seccion nos limitaremos a algunos instrumentos sencillos especificados en la Farmacapea europea (PAEr) 0 ta Farmacopea brtanica (BP). Viscosimetros capilares Un viscosimetro capilar puede usarse para determinar la viscosidad siempre que el uido sea newtoniane y el flujo laminar. Se mide la velocidad de flujo del fluido a través del capilar por efecto de la gravedad o de una pre- sign aplicada desde el exterior Viscosimetro de tubo en U de Osteald. Estos instrumen- tos se describen en fas farmacopeas y son tema de una especificacién de la Iuternational Standards Organiza- tion, Existe una gran variedad de capilares de distintos calibres y se debe seleccionar uno apropiado para con- seguir un tiempo de flujo de 200 s, aproximadamente; por consiguiente, para los fuidos més viscosos se em- plean los viscosimetros de mayor calibre. Pura los fluidos due tienen una especificaciin de la viscosidad en la BP, se establece el tamafo del instrumento que debe usarse para determinar su viscosidad. En la Figura 4.5 puede Ferse el iistrumentos el Majo a través del eapilar se pro- Guce por efecto de la gravedad, La velocidael maxima de deslizamiento, f, viene dada por: ta 5) 20 donde p es la densidad del Muido, g es la aceleracion debida a la gravedad, res el radio del capilae y 11a vis- cosidad absoluta, Por consiguiente, para un fluicto de 1 mPa. s de viscosidad, la velocidad maxima de desliza- miento es aproximadamente 2.x 10's" sil capilar tiene un diimetro de 0,6: mm, pero sera del orclen de 10° s para un fluido con una viscosidad de 1490 mPa - s siel capilar tiene un digmetro de 2,74 mm. 48