Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 144

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Mayo 2013

TPICOS EN ATENCIN PRIMARIA

Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR EL USO DE

GLUCOCORTICOIDES
Introduccin

a osteoporosis es la enfermedad metablica sea ms frecuente. Es una causa

importante de morbilidad, e indirectamente de mortalidad, debido al riesgo aumentado de
fracturas, en especial de las fracturas vertebrales y de la cadera.

Como recurso teraputico, los glucocorticoides se usan para el tratamiento de muchas

condiciones en las que respuesta inflamatoria es un componente importante de su
fisiopatologa. Sin embargo, es bien conocido que estas drogas tienen muchos efectos
adversos que pueden manifestarse en distintos rganos blanco, a travs de sus acciones cobre
la expresin de los genes. A nivel seo, los efectos adversos descritos con el uso de los
glucocorticoides son osteoporosis y osteonecrosis. En cuanto a la osteroporosis, que ser el
motivo de este comentario, el uso de los glucocorticoides es la causa secundaria ms frecuente
de ese trastorno, afectando de manera similar a personas de distintos gneros y grupos tnicos,
y se ha relacionado incluso con el uso de glucocorticoides inhalados.
Definicin del problema
Los glucocorticoides pueden causar osteoporosis porque aceleran la resorcin del hueso al
tiempo que inhiben su formacin. Diversos mecanismos, mencionados en el cuadro 1,
participan en ese desbalance entre la resorcin y la formacin de hueso provocado por esas
sustancias.
Ese proceso se diferencia de otros escenarios que igualmente pueden cursar con osteroporosis,
como el exceso de levotiroxina o de parathormona; en esas otras condiciones predomina la
resorcin sea, pero tambin se da cierto estmulo para su formacin. Por esa razn, el patrn
histolgico y funcional de la osteoporosis inducida por los glucocorticoides, en el que se
mantiene el nmero de osteoclastos pero disminuyen los osteoblastos y la formacin de hueso,
es distinto al que ocurre con otras causas de osteoporosis en las que es caracterstico encontrar
un aumento en la actividad de los osteoclastos y de los osteoblastos.
Por lo expuesto anteriormente, la prdida sea inducida por los glucocorticoides es ms rpida
que en otras condiciones que causan osteoporosis, y las consecuencias, en trminos de
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fracturas, pueden aparecer incluso poco tiempo despus de iniciar el tratamiento con alguno de
esos compuestos.
Con el uso crnico de glucocorticoides la actividad de los osteoclastos disminuye y la supresin
en la formacin sea se convierte en el patrn fundamental. Este trasfondo fisiopatolgico hace
que los glucocorticoides induzcan un aumento en la prdida sea siguiendo un patrn bifsico,
con una fase muy pronunciada de prdida sea en los primeros meses, seguida por otra fase
de prdida ms lenta pero continua en el largo plazo.
Estn bien identificados algunos factores que aumentan el riesgo de desarrollar osteoporosis
por glucocorticoides. Entre ellos se encuentran la edad avanzada, la duracin prolongada del
tratamiento, la dosis diaria o la dosis total acumulada elevadas, el bajo ndice de masa corporal,
las cadas frecuentes, algunas enfermedades subyacentes (las ms importantes son artritis
reumatoide, polimialgia reumtica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica y trasplante de rganos). Tambin se han asociado distintos polimorfismos
en el genotipo relacionados con el receptor de glucocorticoides, as como la actividad de
algunas isoenzimas involucradas en el metabolismo de los glucocorticoides, como factores que
aumentan la sensibilidad a la osteoporosis. Otros factores de riesgo conocidos para la
osteoporosis, pero que no han sido evaluados especficamente en relacin con el uso de
glucocorticoides son el fumado, el consumo excesivo de bebidas alcohlicas, la historia familiar
de fractura de la cadera, y las fracturas prevalentes.
Aunque por tener un mismo mecanismo de accin, todos los glucocorticoides pueden causar
osteoporosis, se ha podido establecer que la estructura especfica de cada molcula tambin
tiene importancia, pues algunas son ms resistentes a los procesos de degradacin enzimtica;
esa es la razn de que dexametasona produzca ms osteoporosis que prednisona.
Cuadro n 1
Acciones de los glucocorticoides que pueden participar en el desarrollo de la
osteoporosis
-

Disminucin de la produccin de nuevos precursores de osteoblastos

Reduccin en la diferenciacin de los osteoblastos

Apoptosis prematura de los osteoblastos maduros

La apoptosis de los osteocitos puede afectar la transmisin de los mensajes para el

remodelaje y la reparacin del dao, de manera que la fortaleza del hueso se deteriora
antes de que ocurra prdida de la densidad mineral

Prolongacin de la sobrevida de los osteoclastos

Estimulacin en la expresin del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANK)

Estimulacin en la produccin del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B
(RANKL)

Reduccin de la expresin de la osteoprotegerina en los osteoclastos

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Disminucin en el factor de crecimiento endotelial vascular y la angiognesis sea

Reduccin del flujo sanguneo y del volumen de agua en el esqueleto

Disminucin de los niveles sricos de 25-hidroxivitamina D

Disminucin de la absorcin intestinal de calcio, por oposicin a la accin de la vitamina D

y por disminucin de la expresin de los canales de calcio en el duodeno

Alteracin en el patrn de secrecin de la parathormona: disminuye la secrecin tnica y

aumenta la liberacin en pulsos

Antagonismo de las acciones anablicas de la parathormona

Inhibicin de la secrecin de gonadotrofinas, con la consiguiente reduccin en la secrecin

de testosterona y estrgenos
Implicaciones

Se ha estimado que entre 30 y 50% de los pacientes tratados a largo plazo con glucocorticoides
tendrn una fractura por osteoporosis.
El riesgo de sufrir una fractura aumenta
significativamente desde los 3 primeros meses de terapia, incluso antes de que aparezcan
cambios en la densitometra sea; este hecho se ha atribuido a cambios cualitativos en las
propiedades del hueso, no relacionados con su densidad mineral.
Con el uso de glucocorticoides son ms frecuente las fracturas vertebrales que las de la cadera.
Las fracturas vertebrales pueden incluso ocurrir durante la fase de prdida sea acelerada en
los primeros meses de la terapia.
Los estudios epidemiolgicos han mostrado que el riesgo de fractura aumenta incluso con dosis
equivalentes a 5 mg diarios de prednisona. Dosis equivalentes a 10 mg diarios de prednisona
por ms de 3 meses se han asociado con un aumento de 7 veces en el riesgo de una fractura
de la cadera, y de 17 veces para una fractura vertebral.
La combinacin de dosis altas, por tiempo ms largo y en forma continua tiene el mayor efecto
sobre la incidencia de las fracturas. Por el contrario, el riesgo es pequeo, y no justifica ninguna
accin adicional, si se usan en forma intermitente con una dosis anual acumulada menor de 1
gramo, o cuando se use como terapia de reposicin, como en los casos de insuficiencia
suprarrenal crnica o de hipopituitarismo, si se usan a las dosis fisiolgicas recomendadas.
Evaluacin
El algoritmo de la Organizacin Mundial de la Salud para estimar el riesgo de fracturas no es
muy apropiado para evaluar a los pacientes que reciben glucocorticoides, ya que no toma en
cuenta los aspectos relacionados con el tratamiento esteroideo (dosis, duracin de la terapia,
dosis acumulada, etc.).
La densitometra sea no es muy apropiada para identificar a las personas tratadas con
glucocorticoides que estn ms propensas a sufrir una fractura, porque adems de los cambios
en la densidad mineral tambin deben considerarse las alteraciones en la calidad del hueso
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mencionadas antes. De hecho, pueden ocurrir fracturas an con valores en la densitometra

catalogados como normales. Obviamente, la situacin es ms seria si el paciente tiene
disminucin de la densidad mineral sea antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides.
Por otra parte, la densitometra s es til para evaluar la respuesta al tratamiento, pues los
valores no deben deteriorarse si la intervencin teraputica antiresortiva est siendo efectiva.
Como parte de la evaluacin es importante medir los niveles sricos de 25-hidroxivitamina D, ya
que los glucocorticoides pueden reducirlos y provocar severa deficiencia de esa vitamina.
Como se mencion antes, con la administracin crnica de glucocorticoides el recambio seo
es bajo, por lo que los marcadores bioqumicos del metabolismo seo generalmente no son
tiles; sin embargo, si los marcadores aumentan es indicio de que hay otro trastorno
involucrado.
Abordaje teraputico
El primer componente del manejo se refiere a las medidas preventivas que deben instaurarse
en los pacientes que necesitan tomar un glucocorticoide por ms de 3 meses, con el fin de
tratar de reducir o de retardar el proceso de prdida mineral sea inducido por esos frmacos.
En ese sentido se recomienda una serie de medidas generales (cuadro 2).
Cuadro n 2
Medidas generales recomendadas para la prevencin de la osteoporosis inducida por los
glucocorticoides y sus posibles consecuencias

Mantener una adecuada ingesta de calcio y de vitamina D

Estimular los ejercicios de soporte de peso

Usar las menores dosis posibles de glucocorticoides que mantengan controlados las
manifestaciones de la enfermedad de fondo

Usar terapias alternativas o complementarias que permitan reducir los requerimientos de

glucocorticoides

De ser posible, usar formas de administracin tpicas de glucocorticoides, en lugar de las

vas sistmicas

De ser posible, administrar los glucocorticoides en das alternos

Evitar los glucocorticoides de accin larga

Evitar el fumado y el exceso de alcohol

Tomar medidas para prevenir las cadas

En cuanto a los recursos farmacolgicos, los bisfosfonatos son considerados como la primera
lnea de tratamiento para la osteoporosis asociada al uso de glucocorticoides. Sin embargo, en
este contexto su eficacia es limitada en comparacin con otras formas de osteoporosis, pues la
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accin de los bisfosfonatos se dirige hacia la inhibicin de la resorcin, sin modificar el

mecanismo fisiopatolgico inicial que es la disminucin en la formacin del hueso; adems, los
glucocorticoides antagonizan sus acciones sobre la apoptosis de los osteoclastos y la resorcin
sea. Por otra parte, en el caso del alendronato se ha demostrado que inhibe la apoptosis de
los osteocitos inducida por los glucocorticoides.
En los pacientes que toman glucocorticoides se ha demostrado que alendronato, risedronato y
cido zoledrnico son eficaces para reducir las fracturas vertebrales, pero no las fracturas de la
cadera. Los frmacos orales tienen la ventaja de su fcil administracin, y que pueden
suspenderse si se descontina el uso de glucocorticoides; sin embargo, tienen los
inconvenientes de los efectos adversos gastrointestinales, el pobre cumplimiento por parte del
paciente y un efecto ms lento. Con el cido zoledrnico se brinda un inicio de accin ms
rpido y se evitan los problemas de cumplimiento, pero debe administrarse por la va
intravenosa y con frecuencia provoca sntomas sistmicos en los primeros das despus de su
aplicacin.
Los bisfosfonatos no deben usarse cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 30
mL/minuto, y deben tomarse precauciones en las mujeres en edad frtil. No se han hecho
estudios para establecer la duracin apropiada del tratamiento con bisfosfonatos, pero se sabe
que ocurre una rpida prdida de la densidad mineral sea si el paciente suspende ese frmaco
y contina tomando glucocorticoides; por lo tanto, en la prctica clnica suele mantenerse el
bisfosfonato durante todo el tiempo que se use el esteroide.
Teriparatida es una alternativa para el tratamiento de la osteoporosis inducida por los
glucocorticoides. En este caso, su mecanismo de accin, como anlogo de la parathormona, se
acopla mejor a la fisiopatologa de las alteraciones seas provocadas por los esteroides:
disminuye la apoptosis de los osteoblastos y estimula la formacin y la fortaleza del hueso. Sin
embargo, como era de esperarse, sus efectos anablicos estn reducidos cuando se usan dosis
altas de glucocorticoides. Se ha demostrado que teriparatida reduce las fracturas vertebrales
asociadas al uso de glucocorticoides, y en un estudio comparativo directo con alendronato
aument en mayor cantidad y ms rpidamente la densidad mineral sea. Sus principales
inconvenientes son la aplicacin diaria por la va subcutnea, el costo y los efectos adversos,
incluyendo hipercalcemia; debe usarse con precaucin en los pacientes que han tenido
nefrolitiasis.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el ligando RANKL. Se
administra por la va subcutnea cada 6 meses y ha sido aprobado para el tratamiento de la
osteoporosis despus de la menopausia, pero no para la osteoporosis asociada al uso de
glucocorticoides. Puede considerarse en los pacientes que no puedan recibir bisfosfonatos ni
teriparatida.
Conclusin
La osteoporosis es un efecto adverso frecuente y serio del uso prolongado de glucocorticoides.
Su comportamiento biolgico y su evaluacin clnica difieren en varios aspectos de otras causas
de osteoporosis. Es importante que el mdico tratante le explique al paciente que este es uno
ms de los mltiples potenciales inconvenientes del uso de glucocorticoides, por lo que es
prioritario tomar medidas que traten de reducir su impacto.
Con base en el mecanismo fisiopatolgico y en la informacin epidemiolgica se recomienda
iniciar el uso de medidas preventivas contra la osteoporosis prcticamente desde el inicio de un
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tratamiento con glucocorticoides que se supone ser prolongado; sin embargo, ninguno de los
estudios aleatorizados con frmacos que han demostrado eficacia para la prevencin de las
fracturas en este grupo de pacientes ha evaluado especficamente el momento ptimo para
dicha terapia.
Bibliografa complementaria
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Palabras claves
endocrinologa osteoporosis glucocorticoides esteroides bisfosfonatos alendronato risedronato
cido zoledrnico teriparatida denosumab
Autoevaluacin
1) Todos los siguientes son efectos de los glucocorticoides que pueden participar en el
desarrollo de la osteoporosis, excepto:
a)
b)
c)
d)
e)

Disminucin de la produccin y de la diferenciacin de los osteoblastos

Disminucin de los niveles sricos de 25-hidroxivitamina D
Alteracin en el patrn de secrecin de la parathormona
Inhibicin de la apoptosis de los osteoblastos maduros
Disminucin en el factor de crecimiento endotelial vascular y la angiognesis sea

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2) Un efecto de los glucocorticoides sobre los osteoclastos es:

a)
b)
c)
d)

Prolongacin de la sobrevida
Estimulacin en la expresin del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANK)
Reduccin de la expresin de la osteoprotegerina
Estimulacin en la produccin del ligando del receptor activador del factor nuclear
kappa-B (RANKL)
e) Todas son correctas
3) Con respecto a las fracturas asociadas al uso de glucocorticoides:
a) Ocurren despus de al menos 2 aos de terapia
b) Es ms frecuente la fractura vertebral que la fractura de la cadera
c) Ocurren cuando la densitometra sea est al menos 2 desviaciones estndar por
debajo del valor normal
d) El aumento del riesgo es igual, independientemente del tipo de glucocorticoide que
se use
e) Ninguna es correcta
4) Se recomienda el uso de bisfosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en los
pacientes que reciben crnicamente glucocorticoides porque se ha demostrado que:
a)
b)
c)
d)
e)

Su mecanismo de accin se acopla perfectamente a la fisiopatologa del trastorno

Reducen las fracturas de la cadera
Estimulan la formacin de hueso
Reducen las fracturas vertebrales
Todas son correctas

5) El siguiente frmaco est aprobado para el tratamiento de la osteoporosis despus de la

menopausia, pero no para la osteoporosis asociada al uso de glucocorticoides:
a)
b)
c)
d)
e)

Alendronato
Teriparatida
Denosumab
cido zoledrnico
Ninguna es correcta

Respuestas correctas
1)
2)
3)
4)
5)

d
e
b
d
c

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