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ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

CONCEPTO
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) o neuropata hereditaria motora
y sensitiva (NHMS) presenta una gran heterogeneidad gentica. Las formas
tipo 1 (CMT 1) o desmielinizantes, tipo 2 (CMT 2) o neuronales son dos formas
clnicas y genticas distintas. Adems, aparte de las formas motoras y
sensitivas previamente citadas existe otro tipo de neuropata con afectacin
clinica y neurofisiolgica exclusivamente motora denominada atrofia espinal
distal (AED) o neuropata motora hereditaria distal (NMHD) que
sindrmicamente se encuadra dentro de la enfermedad de Charcot-MarieTooth. La CMT 1 es la forma ms prevalente y la ms conocida desde el punto
de vista gentico. Se han descrito al menos cuatro genes involucrados en la
misma: el gen de la protena mielnica perferica de 22 kDa (PMP22), localizado
en el cromosoma 17p11.2 (locus CMT1A), el gen de la protena 0 de la mielina
(P0), localizado en el cromosoma 1q23 (locus CMT1B), el gen de la conexina
32 (Cx32), localizado en el cromosoma Xq13 (locus CMTX) y el gen EGR2
localizado en el cromosoma 10q21.1-q22.1. Los genes PMP-22 y P0 se
asocian a formas autosmico dominantes, el gen Cx32 se transmite ligado al
cromosoma X y el gen EGR2 se ha demostrado su transmisin como forma
autosmico dominante y autosmico recesiva. En las formas desmielinizantes
con herencia autosmico recesiva se ha hallado ligamiento positivo en cuatro

locus diferentes: 8q 21.1 (CMT4A), 11q23 (CMT4B), 5q23-33 (CMT4C) y 8q24


en una forma asociada a sordera (CMT-Lom).
Para las formas autosmico dominantes de las NMHD se han identificado dos
locus: una gran familia de inicio y predominio en extremidades superiores que
mapea en el cromosoma 7p (NHMD V), y otra con el fenotipo clsico que
mapea en el cromosoma 12q24.

En la neuropata familiar con susceptibilidad a las parlisis por presin (NFSP)


se ha encontrado en la mayora de las familias delecin del locus CMT1A, y en
raros casos mutacin puntual del gen PMP-22. En la neuralgia amiotfica
familiar el anlisis de gentica molecular ha mostrado ligamiento con
marcadores en el cromosoma 17q24-25.
HETEROGENEIDAD GENETICA
La presencia de heterogeneidad que se haba puesto de manifiesto con los
estudios electrofisiolgicos y morfolgicos se ha corroborado en la ltima

dcada con la tecnologia del DNA recombinante. Bird y cols. encontraron


ligamiento significativo en la forma desmielinizante de la enfermedad en un
locus del cromosoma 1 prximo al antgeno Duffy de los hemates , este
hallazgo no se constat en la forma neuronal corroborando as su
independencia gentica (. Tambin se encontr ausencia de correlacin de este
locus en otra larga familia con una forma desmielinizante.

Estos fueron los primeros descubrimientos que vislumbraron la presencia de


heterogeneidad en el sndrome de Charcot-Marie-Tooth, desde entonces hasta
hoy se han identificado varios genes candidatos y numerosos locus han sido
asignados. De este modo la clasificacin se va haciendo cada vez ms
abigarrada y resulta dificil recordar y correlacionar tipo y alteracin gentica
subyacente. Por si esto fuera poco todavia se tiende a relacionar los sndromes
clsicos (vgr. Dejrine-Sottas, Roussy-Levi) con determinados tipos de
herencia o gravedad clnica. En general y a efectos didcticos creo que
deberamos dividir el sndrome CMT en dos grandes grupos: CMT1 y CMT2. A
partir de aqu cualquiera de los dos puede tener patrn de herencia autosmico
dominante, autosmico recesiva o casos espordicos. Las familias con patrn
de herencia ligado al cromosoma X merecern una mencin aparte por la
peculiaridad de las mismas y la dificil adjudicacin a los tipos CMT1 o CMT2.

FENOTIPOS
Aunque existen gran confusin en cuanto a la terminologa y toponimias de los
diferentes sndromes clinicos y no se ha establecido an ningn consenso,
intentar definir lo que el sentir de la mayora de los autores interpreta por los
siguientes trminos.

FENOTIPO CMT1: caractersticas clnicas del fenotipo originalmente descrito


por Charcot, Marie y Tooth. Las caractersticas incluyen debilidad distal y
atrofia de inicio en musculatura peroneal con eventual extensin a dedos de
las manos, hipo o arreflexia, pies cavos, engrosamiento de los nervios a la
palpacin en algunos casos y alteraciones sensitivas distales discretas al
examen clnico. El grado de afectacin es leve o moderado y los paciente
mantienen la independencia incluso en la vejez. Electrofisiolgicamente la
velocidad de conduccin motora est enlentecida con un valor de corte en el
nervio mediano menor de 38 m/s. La biopsia de nervio sural muestra signos
de desmielinizacin y remielinizacin con la formacin de "bulbos de cebolla"
que se corresponden a engrosamientos concntricos de las prolongaciones
de las clulas de Schwann.
FENOTIPO CMT2: la clnica es semejante al CMT1 aunque la edad de inicio
suele ser algo ms tarda y la musculatura intrnseca de las manos se afecta
en menos casos. La diferencia fundamental es que la velocidad de
conduccin motora es normal o casi normal y la biopsia de nervio sural
muestra signos de degeneracin axonal con preservacin de las vainas de
mielina.
FENOTIPO SNDROME DE DEJERINE-SOTTAS: generalmente se suele
utilizar para casos de neuropata grave, de comienzo en la infancia y con
gran enlentecimiento de la velocidad de conduccin. Suelen ser casos
espordicos o herencia recesiva. Los nervios pueden estar engrosados y en
la biopsia se observa importante prdida de fibras mielinizadas y numerosos
bulbos de cebolla.
FENOTIPO NEUROPATA HIPOMIELINIZANTE CONGNITA: el inicio es al
nacimiento con hipotona, llanto dbil y debilidad para respirar y tragar. La
diferencia fundamental estriba en la biopsia, en la que se encuentra
ausencia virtual de vainas de mielina.

NEUROPATIAS DE TIPO DESMIELINIZANTE

Enfermedad de CMT1 autosmico dominante

CMT1A
La mayora de las familias con enfermedad de CMT1A presentan una
duplicacin en el segmento 17p11.2 que segrega con la enfermedad y abarca
un tamao aproximado de 1500 kilobases (fig.1) (32-34). Esta regin duplicada
se dispone en tandem y est flanqueada por secuencias repetitivas,
denominadas CMT1A-REP, que mapean proximales y distales a la duplicacin
CMT1A (35,36). Las secuencias CMT1A-REP estn presentes en tres copias
en el caso de la duplicacin y en una en el caso de que exista delecin como
se ha desmostrado en otra neuropata desmielinizante y familiar que cursa con

episodisos recurrentes de parlisis en los nervios ms propensos a sufrir


compresiones o traumatismos (36). As pues, dos neuropatas hereditarias
diferentes podran ser explicadas por un nico mecanismo: un entrecuzamiento
desigual en la meiosis entre cromosomas homlogos dara como resultado una
duplicacin de un cromosoma y la delecin en el homlogo (fig. 2). La
duplicacin se ha detectado en familias CMT1A de origen tnico y geogrfico
diferente (33, 37-40).

No siempre la enfermedad CMT1A est debida a una duplicacin, en un


pequeo nmero de casos se debe a una mutacin puntual en el mismo locus
(41-46).

EL PMP-22 ES UN GEN CANDIDATO PARA LA CMT1A

El descubrimiento de un ratn llamado Trembler (Tr), que sufra crisis y


temblores y que a nivel celular tena hipomielinizacin del sistema nervioso
perifrico y proliferacin de las clulas de Schwann proporcion el modelo
murino de la enfermedad CMT. Se describieron dos mutaciones puntuales en el
gen para la protena-22 de la mielina (PMP-22) localizado en el cromosoma 11
murino en una regin que se correponde con el cromosoma 17 humano, lo que
hizo pensar que el gen PMP-22 humano podra encontrarse en el brazo corto
del cromosoma 17 (47,48). El PMP-22 se clon y se demostr que codifica un
polipptido de 160 aminocidos, idntico en longitud al que previamente se
haba clonado en el ratn. (49). Una vez clonado el gen, se determin que su
localizacin estaba en la regin duplicada del cromosoma 17 (17p11.2-17p12) y
en doble dosis en los cromosomas duplicados, lo que lo converta como un
importante candidato para la CMT1A (49-51). Adems, se pudo demostrar que
el gen PMP-22 humano se expresaba fundamentalmente en las clulas de
Schwann (determinando la produccin de RNA en varios tejidos humanos),
resultados idnticos a los estudios previos de PMP-22 en ratn (52).

Dos razones principales avalan al gen PMP-22 como candidato para la


enfermedad CMT1A: su localizacin dentro de la regin duplicada y su
expresin principal en nervio perifrico.

EL MECANISMO EL PMP-22 PRODUCE UN FENOTIPO CMT1A


Aunque varios mecanismos podran explicar porqu el gen PMP-22 produce el
fenotipo CMT1A la evidencia apoya que el efecto de dosis (tres copias en lugar
de dos) es la explicacin ms atractiva. Este mecanismo lo avalan varios
hechos: 1) el haber encontrado un fenotipo ms grave en un paciente con
expresin homocigota (4 copias), 2) el que existan pacientes con trisomas

parciales del cromosoma 17p y enlentecimiento de la velocidad de conduccin


y 3) haber hallado casos con una duplicacin de menor tamao que la habitual
pero que contienen 2 copias del gen (53).
Por otra parte tambin se ha descrito familias con enfermedad CMT1A que no
presentaban la duplicacin pero que tenan mutaciones puntuales en el PMP22 (41-46).
El hallazgo de mutaciones puntuales nos plantea importantes cuestiones con
respecto a la patogenia de la enfermedad y reconcilia las hiptesis de sobreexpresin de un gen y sustitucin de un aminocido como mecanismos
etiolgicos subyacentes. La elucidacin de la funcin biolgica del PMP-22 es
crtica para desenmaraar los mecanismos exactos que ayuden a comprender
como una duplicacin y un mutacin puntual llevan al mismo fenotipo clnico y
electrofisiolgico. Entender la fisiopatologa bsica puede llevar al
descubrimiento de terapias para la enfermedad de CMT y otras neuropatas
hereditarias.
En el Hospital la Fe de Valencia hemos analizado la presencia de la duplicacin
en 17p11.2 en 26 familias autosmico dominantes y la duplicacin se encontr
en el 92% de las mismas.

PMP-22 Y OTROS FENOTIPOS


Se han identificado mutaciones puntuales de-novo en pacientes con fenotipo
Dejerine-Sottas. En estos casos la mutacin se ha presentado en estado
heterocigoto, lo que sugiere un efecto autosmico dominante. Nosotros hemos
hallado una mutacin puntual en el exn 3 del gen PMP22 (substitucin de una
serina por una prolina en la posicin 79) en una nia con un fenotipo muy grave
que se presenta en estado heterocigoto. Los datos de gentica molecular
apoyan que los sndromes CMT y DS representan un espectro de fenotipos
clnicos que pueden surgir por diferentes mutaciones en un mismo gen.
En la Neuropata familiar con susceptibilidad a las parlisis por presin (NFSP)
se ha encontrado delecin de 1.5 MB del fragmento 17p11.2 en algunas
familias , y en otras que no tenan delecin del citado fragmento se hall una
delecin de dos pares de bases lo que aporta evidencia del importante papel
del PMP22 en la enfermedad.
La mayora de los casos espordicos con fenotipo CMT1 presentan la
duplicacin en 17p11.2, lo quiere decir que estamos ante una mutacin de
novo, ausente en los padres y que a partir de la cual se transmitir a la
descendencia con la misma proporcin que los casos dominantes. En la
mayoria de los casos (89%) la duplicacin es de origen paterno y se debe a un
entrecruzamiento desigual entre cromtides no hermanas en la meiosis, este
intercambio dara como resultado dos mutaciones recprocas, una duplicacin
en un cromosoma y una delecin en el homlogo . Como hemos comentado
previamente la delecin se correponde con la NFSP. En un reducido porcentaje

de casos espordicos la duplicacin puede ser de origen materno (11%) por


rearreglo intracromosmico: desigual intercambio entre cromtides hermanas.

CMT1B
En 1980 Bird y cols. encontraron ligamiento entre el antgeno Duffy de los
hematies y el sndrome CMT1 (29), se design como enfermedad CMT1A a las
familias no ligadas al antgeno Duffy y CMT1B a las familias ligadas al mismo
(31). Aunque este fu el primer locus hallado para la enfermedad CMT1 el gen
candidato no se encontr hasta 1993 tras la caracterizacin y clonacin del gen
de la protena cero (P0) de la mielina cuya localizacin coincidia con el locus
CMT1B (62).

La P0 es la protena ms abundante de la mielina del sistema nervioso


perifrico y tiene un papel importante en hacerla compacta (63). Tras la
caracterizacin del gen P0 se han encontrado varias mutaciones puntuales en
determinadas familias CMT1B que segregan con la enfermedad. Tambin se ha
encontrado delecin de un codn en una familia (64) as como mutaciones de
novo en determinados en pacientes descritos como fenotipo Dejerine-Sottas
(65-69). Las mutaciones en el gen que codifica la P0 son heterocigotas y
presumiblemente expresan la mitad de la dosis de la protena normal (efecto
dominante-negativo). Animales homocigotos con una mutacin nula en el gen
P0 muestran una neuropata grave desde los primeros das con
descompactacin de las vainas de mielina y posterior formacin de bulbos de
cebolla, los animales heterocigotos estn mucho menos afectos con formacin
normal de la mielina en los jvenes, seguida por una progresiva
desmielinizacin en los ms adultos (70). Se han encontrado mltiples
mutaciones puntuales que figuran en la tabla 2.

CMT1C
Se han publicado al menos dos familias que no mostraron ligamiento a los
cromosomas 1 ni 17, sugiriendo la posibilidad de un tercer locus para la
enfermedad CMT1 autosmica dominante y ampliando el espectro de la
heterogeneidad.

ENFERMEDAD DE CMT AUTOSMICO RECESIVA


La herencia autosmico recesiva no debe asumirse a menos que ambos
padres hayan sido examinados clnicamente y, preferiblemente con estudios
neurofisiolgicos, ya que los signos clnicos de la enfermedad pueden ser muy
leves. La realizacin de estudios genticos en las formas autosmico recesivas
es mucho ms complicado que en las dominantes, debido a la escasez de

familias que la presentan y generalmente a que las fratrias suelen ser muy
cortas. Hasta ahora se han descubierto cuatro locus que pasar a detallar a
continuacin. La terminologia de las formas autosmico recesivas de las
neuropatias genticas desmielinizantes es un poco confusa ya que
clsicamente se solia denominar sndrome de Dejerine-Sottas o neuropata
hereditaria sensitivomotora tipo III (NHSM III). El primer locus recesivo se
asign a un grupo de familias tunecinas y se le design como CMT4 tipo A
(CMT4A) (72), posteriormente la mayora de las formas recesivas se conocern
como CMT4 y la correspondiente letra alfabtica.

CMT4A (forma Tunecina)


La primera evidencia de ligamiento significativo fu hallada en una serie de 4
familias tunecinas consanguineas con neuropata desmielinizante (72). Los
marcadores del ligamiento estaban en el cromosoma 8q-21.1 y no se encontr
evidencia de heterogeneidad gentica en las familias. Este grupo de familias
era clnicamente homogneo y se caracterizaba por una edad de comienzo
precoz y debilidad distal grave. Hasta el momento actual se desconocen genes
candidatos en esta regin.

CMT4B (Neuropatia con desdoblamientos focales de mielina)


A este segundo grupo pertenecen una serie de pacientes con neuropatia
autosmico recesiva que en la biopsia se caracterizan por engrosamientos o
desdoblamientos focales de la vaina de mielina. El locus para una larga familia
con un alto ndice de consanguinidad se ha hallado en el cromosoma 11q23
(73). Otra familia corta, con solo 2 afectos y clnica y patologia superponible a

la ligada al 11q23 no mostr ligamiento positivo para este locus ni ningn otro
conocido (74).

CMT4C (forma clsica)


Un tercer locus se ha encontrado en dos largas familias argelinas
consanguneas, cuyas manifestaciones clnicas, electrofisiologicas y
neuropatolgicas semejan a las formas autosmico dominantes de CMT1. Este
locus se ha asignado al cromosoma 5q23-33 (75).

CMT-Lom (asociada a sordera)


Este tipo de neuropata desmielinizante se ha hallado en una comunidad gitana
de Bulgaria, aunque no se encontraron matrimonios consanguneos el grupo es
altamente endogmico. En este caso la neuropata se asocia a sordera que
suele comenzar alrededor de la tercera dcada (76). Los marcadores genticos
han sido significativos para un locus localizado en el cromosoma 8q24 (77).

Enfermedad de CMT ligada al cromosoma X


La herencia ligada al cromosoma X se deduce observando el rbol genealgico
y viendo que no existe transmisin hombre-hombre. La existencia de esta
forma de herencia fue sugerida por Allan (78). Actualmente se le suele
encuadrar bajo el encabezamiento de CMT1 pero en sentido estricto es dficil
aceptar esta clasificacin ya que no todos los miembros de la familia tienen una
velocidad de conduccin motora <38 m/s ni la biopsia de nervio es
superponible a la enfermedad CMT1. El patrn clnico es bastante uniforme en
las diferentes familias, los hombres experimentan sntomas en la primera
dcada y el grado de afectacin suele ser bastante importante; las mujeres no
suelen tener sntomas hasta el final de la segunda dcada o ms adelante y en
general muestran escasos signos de enfermedad (79-83). La velocidad de
conduccin motora (VCM) varia entre los diversos individuos de una familia, los
ms gravemente afectos tienen VCM enlentecida y los ligeramente afectos la
tienen normal o casi normal (84). En cuanto a la patologia tambin difiere de la
CMT1 ya que se encuentra mayor densidad de fibras mielinizadas, mayor
nmero de fibras regenerantes ("clusters") y pocos bulbos de cebolla (85). El
gen para la CMTX-L mapea en Xq13.1 y codifica la protena Conexina-32
(86,87), que se localiza adyacente a a los nodos de Ranvier y las incisuras de
Smidt-Lanterman. Subunidades de esta protena se ensamblan para formar
canales que interactuan con otros canales en las clulas adyacentes para el
transporte de iones y pequeas molculas . Se han identificado mutaciones
puntuales, deleciones de un codn e inserciones de pares de bases (88-91). El
anlisis mutacional de la Cx-32 en pacientes con enfermedad de CMT ha
demostrado que las familias con esta mutacin son mucho ms frecuentes que

lo que previamente se hubiera esperado. La CMT con mutacin de la Cx-32 es


la segunda ms prevalente precedida por la CMT1A con duplicacin.

OTROS GENES ASOCIADOS CON NEUROPATIAS GENTICAS


DESMIELINIZANTES
EGR2
Es parte de una familia de multigenes que que codifica protenas que tienen
que ver con la regulacin de la proliferacin celular. El locus est en el
cromosoma 10q21.1-q22.1.
A pesar de que se conocen mutaciones en al menos 3 genes que intervienen
en el proceso de regulacin de la mielelinizacin del sistema nervioso perifrico
(PMP-22, MPZ y Cx-32 ) an hay casos en los que an no se ha descubierto
alteracin en ninguno de estos genes conocidos. Esto sugiere que
probablemente existan otros genes que se requieran para la formacin,
mantenimiento y compactacin de la mielina, que bien se encuentren en alguno
de los locus descritos o en otros an no conocidos. Basados en observaciones
en animales en que el ratn que carece del gen EGR2 (Egr2 -/-) muestra un
fenotipo con hipomielinizacin de los nervios perifricos y bloqueo de la
diferenciacin de las clulas de Schwann se sugiere que el gen EGR2 puede
ser un buen candidato para el control de la mielinizacin en el SNP. Segn esta
hiptesis Warner y cols. han identificado una mutacin en una familia con
fenotipo CMT1 autosmico dominante (en un alelo), otra mutacin recesiva (en
los 2 alelos) en tres pacientes con neuropata cognita hipomielinizante (NCH)
autosmico recesiva y una mutacin dominante de novo en un caso espordico
de NCH. Se descart la posibilidad de polimorfismo en 100 controles . Se
puede sugerir que diferentes mutaciones del mismo gen podran dar por
resultado detencin del proceso de mielinizacin (NCH) y desmielinizacin
(CMT1).
La asociacin de mutaciones en un gen que potencialmente activa otros genes
necesarios para la mielinizacin del SNP apoya la hiptesis que las
neuropatas genticas desmielinizantes o hipomielinizantes pueden resultar de
diferentes alteraciones en la estructura o formacin de la mielina (92).

NEUROPATIA CONGNITA HIPOMIELINIZANTE


Este trmino se utiliza practicamente como sinnimo de sindrome de DejerineSottas, la diferencia solo podra definirse tras estudiar la patologia demostrando
que apenas hay fibras mielinizadas en la biopsia de nervio. El comienzo de la
enfermedad es desde el nacimiento con hipotonia, ausencia de los reflejos
neonatales, retraso de las adquisiciones motoras y a veces distress
respiratorio. Mutaciones en casos con NCH se han descrito en el gen PMP22

en estado heterocigoto (56), en el gen EGR2 en estado heterocigoto y


homocigoto (92) y en el gen MPZ en estado heterocigoto.

NEUROPATIAS FOCALES HEREDITARIAS

NEUROPATIA FAMILIAR CON SUSCEPTIBILIDAD A LA PRESIN


La neuropatia familiar hereditaria con susceptibilidad a la presin (NFSP) o
polineuropata recurrente familiar, es una enfermedad autosmico dominante
que produce de forma episdica una neuropata recurrente y desmielinizante
(94). De Jong fue el primero en describir detalladamente la clnica de la
enfermedad (95). La NFSP suele comenzar en la adolescencia y puede causar
ataques de parestesias, debilidad muscular y atrofia. En la mayora de las
ocasiones la parlisis desaparece en das, semanas o meses aunque algunas
veces la incapacidad puede ser de larga duracin o permanente (94, 96, 97).
En algunos casos, la clnica suele desencadenarse tras un mnimo trauma en
los nervios perifricos. El sndrome del tunel carpiano y otras neuropatas por
atrapamiento son manifestaciones frecuentes de esta enfermedad. La
velocidad de conduccin motora y sensitiva suele estar algo disminuida en los
afectos y portadores asintomticos. Los cambios patolgicos incluyen
desmielinizacin segmentaria y engrosamiento de algunos segmentos de la
vaina de mielina ("salchichas").

Es importante hacer el diagnstico diferencial con otra neuropata familiar


recurrente que es la neuralgia amiotrfica hereditaria (NAH) (98,99) ya que en
la PHPC no es rara la afectacin del plexo braquial (100). Una diferencia
importante es que el dolor y la atrofia muscular son importantes en la
plexopata braquial y no se menciona en la PHNC.
Chance y cols. descubieron que en algunas familias con NFSP la alteracin
gentica que subyace es una delecin en el cromosoma 17p11.2 (57) que
incluye todos los marcadores que estn duplicados en el CMT1A y el gen PMP22.( fig 1 y 2), otros investigadores corroboraron este hallazgo. Adems de la
delecin existen familias con fenotipo NFSP y mutacin puntual del PMP-22
(58, 106,107) lo que pone de manifiesto la importancia del papel de este gen en
la fisiopatologia de las neuropatas desmielinizantes hereditarias. La
prevalencia de la delecin en una serie fue del 66%.
La demostracin de una delecin en el cromosoma 17p11.2 en la NFSP
extiende la descripcin de los distintos fenotipos que aparentemente resultan
por diferencias en el nmero de copias genticas en esta regin. La
monosoma por delecin est asociada con NFSP mientras que la trisoma por
duplicacin resulta en CMT1A. Estas dos enfermedades pueden constituir un
modelo importante para el estudio de las consecuencias fenotpicas que
resultan de la variacin de dosis gnica. En la NFSP se ha demostrado que la

cantidad relativa de PMP-22 mRNA en los nervios surales de pacientes afectos


con respecto a controles estaba significativamente disminuida, lo que apoya
que una disminucin de la dosis del gen sea el mecanismo patognico ms
probable. (109). Adems tambien se ha demostrado una correlacin entre la
disminucin de la expresin del mRNA del PMP-22 y la gravedad de la
enfermedad (110).

NEURALGIA AMIOTRFICA HEREDITARIA


La neuralgia amiotrfica hereditaria con predileccin por el plexo braquial es
una enfermedad autosmico dominante que cursa con ataques de dolor,
debilidad muscular, y alteraciones sensitivas en la regin braquial y que
habitualmente comienza en la infancia. La recuperacin parcial o total dura
entre 1-3 meses. En muchas familias se han asociado caractersticas
dismrficas, incluyendo talla corta, hipotelorismo, paladar hendido, epicanto,
asimetra facial, y sindactilia parcial (111). Los estudios neurofisiolgicos
muestran una interrupcin axonal a nivel del plexo braquial en las extremidades
afectas, las velocidades de conduccin motora son normales. La patologia es
compatible con degeneracin axonal.

No se conoce an el gen causante de la enfermedad pero los analisis de


gentica molecular han mostrado ligamiento con marcadores en el cromosoma
17q.

NEUROPATIAS MOTORAS HEREDITARIAS DISTALES (NMHD)


Dentro del sndrome de Charcot-Marie-Tooth existe un tipo de afectacin que
cursa solo con debilidad muscular y atrofia sin afectar a la sensibilidad, clnica
ni electrofisiolgicamente. Dyck y Lambert denominaron a esta enfermedad
"forma espinal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o atrofia espinal
distal" (7). Los estudios neurofisiolgicos muestran velocidad de conduccin
motora normal y ausencia de afectacin de los nervios sensitivos; la biopsia de
nervio sural es normal. En general la enfermedad se inicia en extremidades
inferiores pero como variantes cabe citar a algunas familias en las que la
enfermedad es de inicio y predominio en extremidades superiores (113), y se
han descrito casos familiares que asociaron a la amiotrofia distal una paresia
de las cuerdas vocales.
En cuanto a la frecuencia, en la mayoria de las series publicadas los casos de
NMHD estn incluidos en las series del sindrome de atrofia peroneal y los
rangos de frecuencia respecto a las neuropatias hereditarias motoras y
sensitivas oscilan entre el 3 y el 6%. En la serie de Harding y Thomas (118) la
frecuencia respecto a las NHMS fue del 12,5% y en la nuestra de12,28% (119).

La NMHD es clnica y genticamente heterognea y se ha clasificado en 7


subtipos de acuerdo a la edad de inicio, evolucin y patrn de herencia
(120,121). Hoy da se conocen al menos 2 locus implicados.

NEUROPATIA HEREDITARIA MOTORA DISTAL TIPO II


Timmerman y cols. Realizaron un estudio clnico-gentico de una familia con
neuropatia hereditaria motora distal de inicio en el adulto y de herencia
autosmico dominante (NHMD II) con seis generaciones. El ligamiento fue
significativo para marcadores localizados en el cromosoma 12q24 (122). Varios
genes se encuentran localizados en esta regin, entre ellos los de la fosfolipasa
A2, el de la oxido ntrico sintetasa y otro gen que se expresa en los tumores
neuroendocrinos y podra actuar como regulador de la diferenciacin celular.

NEUROPATIA HEREDITARIA MOTORA DISTAL NHMD TIPO V


Este locus fue el primero que se asign para una neuropata motora distal y se
localiz en brazo corto del cromosoma 7. La clnica comenzo con una media de
edad de 17 aos y la amiotrofia se inici en extremidades superiores, afectando
posteriormente a los inferiores en el 40% de los miembros de la familia, la
progresin de la enfermedad ha sido muy lenta en esta familia .El tipo de
herencia es autosmico dominante.

TRATAMIENTO
No existe cura para la enfermedad CMT, pero la terapia fsica, terapia
ocupacional, frulas (tablillas) y otros dispositivos ortopdicos, e incluso la
ciruga ortopdica, pueden ayudar a los pacientes a enfrentar los sntomas
incapacitantes de la enfermedad.

La terapia fsica y ocupacional, el tratamiento preferido para CMT, incluye el


ejercicio para el fortalecimiento muscular, estirar el msculo y los ligamentos,
pruebas de estmina y ejercicio aerbico moderado. La mayora de los
terapistas recomiendan un programa de tratamiento especializado diseado
con la aprobacin del mdico del paciente para dar respuesta a las
capacidades y necesidades individuales. Los terapistas tambin sugieren iniciar
un programa de tratamiento precoz; el fortalecimiento muscular puede retrasar
o reducir la atrofia del msculo, por lo que el fortalecimiento muscular es ms
til si se comienza antes de que la degeneracin del nervio y el aumento en la
debilidad del msculo terminen en incapacitacin.

Los ejercicios de estiramiento pueden prevenir o reducir las deformidades


comunes que resultan de una accin no uniforme del msculo sobre los
huesos. Los ejercicios que ayudan a aumentar la estmina o la resistencia
muscular contribuyen a prevenir la fatiga que resulta de realizar actividades
diarias que requieren fuerza y movilidad. La actividad aerbica moderada
puede ayudar a mantener una buena condicin cardiovascular y una buena
salud en general. La mayora de los terapistas recomiendan ejercicios de bajo
impacto o de cero impacto, tales como la bicicleta y la natacin, en lugar de
actividades tales como caminar o trotar, que pueden colocar tensin en los
msculos y en las coyunturas.
Muchos pacientes de CMT requieren frulas (tablillas) para el tobillo y otros
dispositivos ortopdicos para mantener la movilidad diaria y prevenir lesiones.
Las frulas del tobillo pueden ayudar a prevenir esguinces (torceduras)
proporcionando ayuda y estabilidad durante actividades tales como caminar o
subir escaleras. Los botines o las botas altas tambin pueden ayudar a los
pacientes con tobillos dbiles. Las frulas del pulgar pueden ayudar a combatir
la debilidad de la mano y la prdida de capacidades motoras finas. Los
dispositivos de ayuda deben ser utilizados antes de que empeore la
incapacitacin ya que pueden prevenir la tensin del msculo y reducir la
debilitacin del mismo. Algunos pacientes con CMT pueden optar por una
ciruga ortopdica para invertir deformidades del pie y las coyunturas.

INVESTIGACINES ACERCA DE LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIETOOTH


El Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Accidentes
Cerebrovasculares (NINDS por su sigla en ingls) apoya la investigacin de la
enfermedad de CMT y otras neuropatas perifricas a fin de aprender a tratar,
prevenir y hasta curar estos trastornos. La investigacin en curso incluye
trabajos de identificacin de genes mutantes y las protenas que causan los
diferentes subtipos de la enfermedad, iniciativas para descubrir los
mecanismos de la degeneracin nerviosa y atrofia muscular con el propsito de
desarrollar intervenciones que permitan parar o retrasar estos procesos
debilitantes y tareas para encontrar terapias que permitan revertir la
degeneracin del nervio y la atrofia muscular.
Un campo de investigacin prometedor involucra experimentos de terapia
gentica. La investigacin con cultivos celulares y modelos animales ha
demostrado que es posible transmitir genes a las clulas de Schwann y a los
msculos. Otro campo de investigacin involucra el uso de factores trficos o
de factores de crecimiento del nervio, tales como el andrgeno hormonal, para
prevenir la degeneracin del nervio.

CLASIFICACIN DEL SNDROME DE CHARCOT-MARIE-TOOTH


1. Tipo 1 (desmielinizante)

Autosmico dominante

CMT 1A duplicacin 17p11.2

CMT 1B mutacin del gen P0 de la mielina

CMT 1C no A / no B

Mutacin EGR2

Autosmico recesiva
CMT 4A ligada al cr. 8q13-q21.1 (forma Tunecina)

o
o
mielina)

CMT 4B ligada al cr. 11q23 (con desdoblamientos de la

CMT 4C ligada al cr. 5q23-q33 (forma clsica)

CMT-Lom ligada al cr. 8q24 (asociada a sordera)


2. Tipo 2 (axonal)

Autosmico dominante
CMT 2A ligada al cr. 1p35-36

CMT 2B ligada al cr. 3q13-22

CMT 2C asociada a paresia de cuerdad vocales

CMT 2D ligada al cr. 7p14

Autosmico recesiva (no locus)


3. CMT ligada al cromosoma-X

Mutaciones de la Conexina-32
4. Neuropatia hipomielinizante congnita

Mutaciones puntuales PMP-22, P0 y EGR2


5. Neuropatas familiares relacionadas con el Sndrome de
Charcot-Marie-Tooth.

Neuropata familiar con susceptibilidad a la presin,


duplicacin y mutacin puntual PMP-22

Neuralgia amiotrfica hereditaria, ligada al 17q24-25.


6. Neuropatia hereditaria motora distal

Tipo II, autosmico dominante locus 12q24.

Tipo V, autosmico dominante, ligada al cr. 7p.

ANEMIA SIDEROBLSTICA
Son un grupo heterogneo de trastornos en los cuales disminuye la sntesis de
la hemoglobina, debido a la incapacidad para incorporar el grupo Hem a la
protoprofirina y as formar lahemoglobina. El hierro se acumula en lo general en
la mitocondria.

Una tincin de la mdula sea con azul de Prusia de muestra sideroblastos


anulares, clulas con depsitos de hierro que circulan al ncleo de los
eritrocitos. El trastorno por lo general es adquirido. En ocasiones representa uja
etapa de algn trastorno generalizado de la mdula sea (mielodisplacia), el
cual termina en una leucemia aguda.
ETIOPATOGENIA
El denominador comn de las anemias sideroblsticas es un defecto en la
sntesis del heme, que impide la utilizacin del Fe mitocondrial para su
incorporacin a la protoporfirina. El mecanismo bioqumico puede ser muy
diferente. As, en ciertas formas congnitas ligadas al cromosoma X, el defecto
radica en una mutacin en la enzima delta aminolevulnico sintetasa, que
cataliza la unin de glicina con succinil-CoA para formar cido delta
aminolevulnico, el primer paso en la sntesis del heme.

La causa de otras formas congnitas de anemia sideroblstica (sndrome de


Pearson, sndrome de Kearns-Sayre) radica en deleciones del DNA
mitocondrial. Otras veces el problema se origina en la inactivacin o carencia
de fosfato de piridoxal (forma activa de la piridoxina o vitamina B6), coenzima
necesaria de la delta aminolevulnico sintetasa.
A este mecanismo obedecen muchas de las anemias sideroblsticas debidas a
txicos o frmacos. Pero otras se deben a la inactivacin de ms de un sistema
enzimtico, como es el caso del alcohol o del Pb, que inactiva la hemesintetasa
(la ltima enzima necesaria para la sntesis del heme) y la delta aminolevulnico
deshidrasa. Sin embargo, en muchos casos adquiridos, la causa ntima de la
lesin mitocondrial se desconoce.

Adems, es posible que en un mismo paciente sean varios los sistemas


implicados en el origen de la lesin de la mitocondria. En este sentido, la
sideroblastosis no sera ms que una manifestacin compartida por multitud de
procesos de gravedad, etiologa y evolucin muy diferentes.
CLASIFICACIN
Anemias sideroblsticas congnitas
De herencia ligada al sexo Se han descrito varias mutaciones en el gen ALAS2
que codifica para la sntesis de la enzima delta aminolevulnico sintetasa. Como
resultado, la actividad enzimtica disminuye y el Fe se acumula en las
mitocondrias. La mayora de estos casos van ligados al cromosoma X. La
anemia es microctica e hipocroma y afecta a varones, pero las mujeres
portadoras suelen tener una doble poblacin eritrocitaria (normal y microctica);
por otra parte, pueden tambin sufrir anemia de la misma intensidad que los
varones. La edad de presentacin es variable, desde el nacimiento hasta la
edad adulta. Algunas formas responden a la administracin de piridoxina. El
riesgo de hemosiderosis es elevado, tanto por la eritropoyesis ineficaz como
por el posible aporte transfusional.
POR MUTACIONES DEL DNA MITOCONDRIAL
Sndrome de Pearson Se trata de una anemia sideroblstica de inicio en la
primera infancia, macroctica, que progresa a pancitopenia, insuficiencia
exocrina pancretica, insuficiencia renal y heptica y diarrea. La mayora de
nios fallecen antes de los 3 aos. Algunos casos han progresado a sndrome
de Kearns-Sayre (ataxia, oftalmopleja, retinitis pigmentaria, debilidad muscular
y temblor).
DE HERENCIA AUTONMICA
Algunos casos de anemia sideroblstica no reconocen un patrn de herencia
ligada al sexo, y aunque las evidencias de que se deban a una herencia
autosmica no sean claras, suelen encuadrarse bajo este epgrafe. Suelen ser
macrocticas, con vacuolizacin de los eritroblastos, y pueden acompaarse de
alteraciones neurolgicas (sordera, atrofia ptica), diabetes mellitus, diabetes
inspida y dilatacin de vas urinarias (sndrome de Wolfram). La anemia suele
ser macroctica y puede responder al tratamiento con tiamina. Se supone que
en algunos casos la causa puede radicar en mutaciones en el DNA
mitocondrial.
ANEMIAS SIDEROBLSTICAS ADQUIRIDAS
En la prctica son mucho ms frecuentes que las descritas anteriormente. En
algunos casos se deben a frmacos antagonistas del fosfato de piridoxal, como
los antituberculosos isoniacida, piracinamida y cicloserina. El cloranfenicol
puede tambin provocar sideroblastosis (y vacuolizacin de los eritroblastos) a
travs, al parecer, de la inhibicin de varias protenas mitocondriales.
El dficit de cobre, debido a una dieta deficitaria, al empleo de quelantes como
la d-penicilamina o la trientina, o al empleo abusivo de suplementos de cinc,

tambin puede producir sideroblastosis, probablemente a travs de la


inactivacin de varios sistemas enzimticos mitocondriales. El Pb, como se ha
indicado anteriormente, inactiva varias enzimas necesarias para la sntesis del
heme (ALA dehidrasa, hemesintetasa). Es caracterstica la presencia de
punteado basfilo en los hemates.
El alcohol inhibe tambin la ALA dehidrasa, aunque la anemia que produce es
multifactorial. Se han descrito casos ocasionales de anemia sideroblstica en el
curso del embarazo, durante un brote de actividad de un Lupus Eritematoso
Sistmico o secundarios al tratamiento con progesterona.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que un nmero escaso de sideroblastos
anillados puede aparecer en mltiples trastornos que cursan con alteraciones
de la maduracin eritropoytica, como talasemias, anemias megaloblsticas, o
en la infiltracin de la mdula sea por linfoma, mieloma, leucemia u otras
neoplasias.
TRATAMIENTO
En el caso de las anemias sideroblsticas secundarias a frmacos o txicos, la
interrupcin del contacto con el agente causal suele conllevar la mejora de la
anemia. En ocasiones es necesario administrar piridoxina a dosis
farmacolgicas (50 a 200 mg, o ms), asociada con cido flico o no. Algunos
casos de anemia sideroblstica primaria responden tambin a la administracin
de piridoxina, cido flico o tiamina.
En pacientes con una anemia que obligue a transfusiones peridicas, debe
tenerse muy presente la posibilidad de hemosiderosis postransfusional. Por
otra parte, si la hemosiderosis ya est establecida, la quelacin con
desferoxamina, o incluso las flebotomas muy espaciadas, pueden mejorar la
anemia.

SNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X


Tambin llamado: sndrome de Duncan; sndrome de Purtilo; inmunodeficiencia
variable combinada progresiva ligada al cromosoma X
CONCEPTO
El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP, por sus siglas en
ingls) es un trastorno muy poco comn en el cual el sistema inmunitario no
funciona correctamente.

Las personas con XLP tienen una mayor probabilidad de desarrollar una
reaccin grave llamada mononucleosis infecciosa fulminante (FIM, por sus
siglas en ingls). Con la FIM demasiadas clulas del sistema inmunitario se
activan y se acumulan en diferentes partes del cuerpo, incluido el hgado, bazo,
mdula sea y cerebro. A veces esta reaccin se denomina linfohistiocitosis

hemofagoctica (HLH, por sus siglas en ingls). La FIM/HLH puede estar


relacionada con los siguientes signos y sntomas:

Fiebre alta.

Agrandamiento del bazo.

Bajos niveles de clulas sanguneas, incluidos glbulos blancos (clulas


inmunitarias), glbulos rojos (clulas que transporta oxgeno a los tejidos
del cuerpo) y plaquetas (clulas que ayudan a coagular la sangre).

Niveles inadecuados de determinadas sustancias qumicas o protenas


en la sangre.

Inflamacin (hinchazn) en el hgado, la mdula sea y el cerebro.

Sin tratamiento, la FIM/HLH puede causar graves daos a los rganos y la


muerte.
Las personas con XLP casi siempre son varones. La afeccin se diagnostica en
menos de 1 en 1,000,000 de nios u hombres jvenes por ao. La gravedad de
la afeccin ser difcil de predecir y puede ser diferente en las diferentes
personas que la tienen, incluso entre miembros de la misma familia.
Existen dos tipos de XLP: XLP-1 y XLP-2. Las personas con XLP-1 desarrollan
FIM/HLH despus de infectarse con el virus de Epstein-Barr. Normalmente, el
virus de Epstein-Barr hace que una persona desarrolle mononucleosis
infecciosa, o mono. Tener mono es muy comn entre los nios y los
adolescentes. Las personas con mono tienen dolor de garganta, ganglios
inflamados, fiebre y cansancio. Generalmente mejoran por s solos despus de
una a varias semanas. En cambio, una persona con XLP-1 generalmente no
puede eliminar adecuadamente al virus de Epstein-Barr, y en su lugar, corre el
riesgo de desarrollar FIM/HLH.
Las personas con XLP-2 tambin tienen un mayor riesgo de desarrollar HLH.
Aquellos con XLP-2 pueden desarrollar HLH despus de una infeccin con una
variedad de virus y otros patgenos, no solo el virus de Epstein-Barr. Los
mdicos no estn seguros por qu sucede esto.
OTROS SNTOMAS QUE SE OBSERVAN EN PERSONAS CON EL
SNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X
Los nios con XLP pueden desarrollar otros problemas mdicos. El riesgo de
desarrollar estos problemas vara dependiendo de si un nio tiene XLP-1 o
XLP-2. No todos los nios con XLP desarrollan estos problemas. No es posible
predecir qu nios con XLP-1 o XLP-2 desarrollarn problemas de salud
especficos.
El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 1 (XLP-1):

Cncer de las clulas inmunitarias (linfoma).

Muy
pocos
anticuerpos
en
el
torrente
sanguneo
(hipogammaglobulinemia). Los anticuerpos son protenas que se
necesitan para ayudar a combatir infecciones.

Insuficiencia de la mdula sea para producir suficientes clulas


sanguneas (anemia aplsica).

Inflamacin (hinchazn) de los vasos sanguneos pequeos (vasculitis)


en los pulmones, los ojos, el cerebro y otros rganos.

El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 2 (XLP-2):

Agrandamiento del bazo (esplenomegalia).

Muy
pocos
anticuerpos
(hipogammaglobulinemia).

Insuficiencia de la mdula sea para producir suficientes clulas


sanguneas (anemia aplsica).

Inflamacin (hinchazn) del intestino grueso (colitis).

Inflamacin (hinchazn) de los vasos sanguneos pequeos (vasculitis)


en los pulmones, los ojos, el cerebro y otros rganos.

en

el

RIESGO
DE
CNCER
PARA
PERSONAS
LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X

torrente

CON

sanguneo

SNDROME

Cerca del 25 % de las personas con XLP (1 en 4) desarrollarn cncer de las


clulas inmunitarias (linfoma) durante el transcurso de sus vidas. Las personas
con XLP-2 no tienen un mayor riesgo de cncer que el que se observa en la
poblacin general.

CAUSAS
La mayora de las clulas del cuerpo tienen 46 cromosomas cada una. Los
cromosomas estn formados por ADN y contienen nuestros genes. Los genes
transportan informacin que indica a las clulas del cuerpo cmo funcionar.
Algunas veces, un gen se cambia y deja de funcionar adecuadamente. Estos
cambios se llaman mutaciones.
Por lo general cada clula tiene dos copias de cada cromosoma (estos se
numeran del 1 al 22), junto con un par de cromosomas sexuales, llamados X
e Y. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de su madre y uno
de su padre. Los hombres tienen un cromosoma X heredado de su madre y un
cromosoma Y heredado de su padre. Como los varones solo tienen un
cromosoma X, sus clulas contienen solo una copia de los genes que estn en
el cromosoma X. La copia del gen es heredada de su madre. Ellos no heredan
ninguna copia de esos genes particulares de su padre.

Las mutaciones en uno de los dos genes puede causar el sndrome


linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos dos genes estn en el
cromosoma X. Las mutaciones en un gen llamado SH2D1A causan el XLP-1.
El gen SH2D1A produce una protena llamada SAP, que controla la forma en
que los glbulos blancos combaten las infecciones tales como la del virus
Epstein-Barr. La SAP tambin controla la forma en que una persona produce
anticuerpos y citocinas, molculas que ayudan al organismo a responder a las
infecciones y los daos. Cuando hay cambios en el gen SH2D1A, por lo
general se produce menos protena SAP. A veces se produce una protena
anormal que no es capaz de funcionar adecuadamente.
Las mutaciones en un gen llamado XIAP (conocido tambin como BIRC4)
causan el XLP-2. El gen XIAP produce una protena conocida como inhibidor
de apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP, por sus siglas en ingls) que ayuda
a prevenir la muerte celular y a controlar cmo funciona el sistema inmunitario.
Cuando hay cambios en el gen XIAP, por lo general se produce menos
protena XIAP. An no se comprende cmo esto causa las caractersticas del
XLP-2.
Como los genes SH2D1A y XIAP residen en el cromosoma X, un cambio en
cualquiera de estos genes afectar a hombres y mujeres de forma diferente.
Mujeres:

Una mujer con dos copias funcionales de SH2D1A o XIAP no padecer


el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Ella tampoco puede
pasar una mutacin en ninguno de estos genes a sus hijos.

Una mujer con una copia funcional y una copia mutada de cualquiera de
los genesSH2D1A o XIAP no tiene el sndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X. Ella es una portadora. A pesar de tener una mutacin en
una de sus dos copias del gen, las mujeres portadoras generalmente no
desarrollan XLP-1. Hasta la fecha, solo casos muy poco frecuentes de
mujeres han mostrado signos y sntomas de XLP-2. Las mujeres
portadores tienen un 50 % (1 en 2) de probabilidades de pasar la copia

mutada del gen SH2D1A o XIAP a sus hijos. Si la madre pasa la copia
mutada del genXH2D1A o XIAP a una hija, la hija ser una portadora. Si
la madre pasa la copia mutada del gen SH2D1A o XIAP a un hijo, ese
hijo tendr la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. El hijo
estar en riesgo de desarrollar problemas de salud relacionados con
esta afeccin.
Hombres:

Un hombre cuya copia de SH2D1A o XIAP es funcional no padecer el


sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. l tampoco puede
pasar una mutacin a sus hijos.

Un hombre cuya copia de SH2D1A o XIAP est mutada padecer el


sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Si l tiene hijas, les
pasar la mutacin a ellas, y ellas sern portadoras. l no le pasar la
mutacin a ninguno de los hijos varones que pueda tener, porque un
hombre siempre pasa su cromosoma Y a sus hijos varones.

EVALUACION A LOS NIOS CON SNDROME LINFOPROLIFERATIVO


LIGADO AL CROMOSOMA X PARA DETECTAR CNCER
A los nios con sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X por lo general
no se les evala para detectar linfoma porque la edad en la que podran
desarrollarlo vara ampliamente. Las personas con la afeccin deben
mantenerse atentas a los signos o sntomas generales de linfoma, incluidos los
siguientes:

Uno o ms ganglios linfticos duros o agrandados.

Sensacin de cansancio.

Fiebre.

Prdida de peso.

Sudoracin nocturna.

Problemas para respirar.

Si se presentan cualquiera de estos signos o sntomas y no desaparecen en un


perodo de tiempo razonable, es importante que sea controlado por un mdico
que conozca bien el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos
podran ser signos de posible linfoma.

TRATAMIENTO
Los mdicos ofrecen una variedad de tratamientos que dependen de la causa
subyacente y gravedad de los sntomas. Dado que el XLP es una afeccin muy

compleja, los padres deberan buscar un mdico que conozca bien esta
afeccin. Solo un mdico familiarizado con la afeccin debera ofrecer
tratamiento para la XLP.
Actualmente, la nica forma de cura para la XLP es con un trasplante de
clulas madre. El trasplante reemplaza el sistema inmunitario anormal con un
sistema inmunitario normal de una persona que no tiene XLP. A menudo la
Linfohistiocitosis hemofagoctica (HLH) se trata con medicamentos
inmunodepresivos, como esteroides y quimioterapia. El objetivo es estabilizar a
la persona hasta que se pueda realizar un trasplante de clulas madre. El
linfoma se trata con quimioterapia. La colitis se trata con medicamentos
inmunodepresores como los esteroides. La hipogammaglobulinemia (muy
pocos anticuerpos en la sangre) se trata con infusiones de anticuerpos cada
tres a cuatro semanas.

PRUEBAS GENETICAS EN NIOS


Si el mdico o asesor gentico sospecha XLP en un nio, uno de ellos realizar
una prueba que determine los niveles de la protena SAP o XIAP en los
glbulos blancos del nio. El mdico o asesor gentico tambin podra
recomendar pruebas de los genesSH2D1A y XIAP.

PRUEBAS GENTICAS DE DIAGNSTICO


Si el mdico o asesor gentico sospecha que una persona tiene sndrome
linfoproliferativo ligado al cromosoma X o que pudiera ser un portador de la
afeccin, las pruebas de diagnstico que se podran realizar son las siguientes:

Se obtiene una muestra de sangre.

Se asla el ADN a partir de las clulas de la muestra. Los genes de una


persona estn hechos de ADN.

Se verifican todas las copias de los genes SH2D1A y XIAP de la


persona para detectar posibles cambios (dos copias para las mujeres,
una copia para los hombres). Un especialista gentico compara los
genes SH2D1A y XIAP de la persona con copias normales de esos
genes. Si hay diferencias, el especialista decide si podran causar una
determinada afeccin, como el sndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X.

Si se encuentran mutaciones en los genes SH2D1A o XIAP, el asesor


gentico trabajar junto a la familia de las siguientes maneras:

Ayudando a la familia a entender los riesgos de padecer el


sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.

Averiguando si hay otros miembros de la familia que deberan


someterse a pruebas para detectar la mutacin.

Ayudando a
prenatales.

tomar

decisiones

sobre

pruebas

genticas

Es importante recordar que las pruebas genticas no siempre encuentran


mutaciones en los genes SH2D1A o XIAP en todas las personas con sntomas
que sugieran XLP. Existen otras afecciones mdicas que se parecen a este
trastorno. Estas incluyen las siguientes:

Sndrome linfoproliferativo causado por mutaciones en el


gen ITK (conocido tambin como deficiencia de ITK): Las mutaciones en
el gen ITK causan sntomas similares a los que se observan en el XLP,
incluidos
hipogammaglobulinemia,
anemia,
ganglios
linfticos
inflamados, agrandamiento del hgado y el bazo, y linfoma. El XLP-1 y el
XLP-2 solo afecta a nios varones y son causados por mutaciones en
los genes del cromosoma X. Por otra parte, la deficiencia de ITK es
causada por mutaciones que afectan ambas copias del gen ITK, que se
encuentra en el cromosoma 5.

Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con deficiencia de magnesio,


infeccin por virus de Epstein-Barr y neoplasia (XMEN) causada por
mutaciones en el gen MAGT1. Los pacientes con mutaciones en el
gen MAGT1 a menudo desarrollan infecciones recurrentes (incluida la
infeccin por el virus de Epstein Barr). Tambin ven defectos que
involucran a las clulas del sistema inmunitario y linfoma. Al igual que el
XLP1 y el XLP2, la XMEN es heredada en el cromosoma X.

Como estos sndromes comparten varias caractersticas con el XLP, el mdico


o asesor gentico podra recomendar ms pruebas genticas de los
genes ITK y MAGT1dependiendo de los antecedentes personales y familiares
del paciente.

PRUEBAS GENTICAS PRENATALES


Los padres pueden someterse a pruebas prenatales para descubrir si un
embarazo est afectado con mutaciones de SH2D1A o XIAP conocidas en la
familia. Las pruebas pueden realizarse antes del embarazo o durante el mismo.
Las personas que consideren la posibilidad de hacerse pruebas prenatales
deben trabajar con un asesor gentico para analizar los pros y los contras de
las pruebas. El asesor gentico puede adems ayudar a los padres a decidir
cmo desean manejar los resultados de las pruebas.

PRUEBAS ANTES DEL EMBARAZO

Las pruebas que se hacen antes del embarazo se llaman diagnstico gentico
previo a la implantacin (PGD, por sus siglas en ingls). Este tipo especial de
prueba gentica se hace junto con la fertilizacin in vitro (IVF, por sus siglas en
ingls). Las PGD ofrecen una manera de someter a los embriones a pruebas
de deteccin de mutaciones de los genes SH2D1A o XIAP conocidas antes de
introducirlos en el tero.

PRUEBAS QUE OCURREN DURANTE EL EMBARAZO


Pruebas que se pueden hacer para ver si un embarazo est afectado con
mutaciones conocidas de los genes SH2D1A o XIAP. Un mdico obtiene
clulas del embarazo de una de dos formas:

Muestreo de vellosidades corinicas (CVS, por su sigla en ingls):


durante el primer trimestre (primeros tres meses).

Amniocentesis: durante el segundo trimestre o despus (ltimos seis


meses).

El tejido obtenido se puede analizar para detectar la presencia de mutaciones


de los genes SH2D1A o XIAP identificadas en la familia.
Ambas pruebas conllevan riesgos menores y se deben analizar con un mdico
o un asesor gentico experimentados.
PREOCUPACIONES ESPECIALES
Las pruebas genticas para el XLP son un proceso complejo. Las personas
que estn pensando hacerse pruebas deben tener en cuenta los beneficios y
los riesgos. Antes de someterse a las pruebas, deben hablar acerca del
proceso con un asesor gentico. Si eligen hacerse las pruebas, deben revisar
los resultados de las mismas con el mdico o el asesor gentico para
asegurarse de entender el significado de los resultados.
A veces, los nios o adultos con XLP pueden sentirse tristes, ansiosos o
enojados. Es posible que los padres que pasan mutaciones de los
genes SH2D1A o XIAP a uno o ms de sus hijos se sientan culpables. Algunas
personas con mutaciones en los genes SH2D1A oXIAP podran tener
problemas para obtener cobertura por discapacidad, seguro de vida o seguro
de asistencia a largo plazo en algunos estados. Existen otras necesidades de
atencin a la salud especiales para los nios con sndrome linfoproliferativo
ligado al cromosoma X?
Las personas de cualquier edad con XLP deben ser controladas atentamente si
se presenta fiebre y otros signos y sntomas de FIM/HLH (ver con anterioridad).
Si se presenta cualquiera de estos, es importante obtener atencin mdica de
inmediato ya que el tratamiento precoz asegura las mejores probabilidades de
cura.

BIBLIOGRAFIA
Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edicin, 2000.
Delamore IW, ed. Multiple Myeloma and other Paraproteinaemias. Edimburgo,
Churchill Livingstone, 1986.
Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med
1997; 337:898-909.
Freireich EJ, Kantarjian HM. Medical management of hematological malignant
diseases. Marcel Dekker Inc., 1998.
Harris N, Jaffe ES, Stein K, Banks PM, Chan JKC, Cleary M et al. A revised
European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the
International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361-1392.

Katirji B, Koontz D. Disorders of the peripheral nerves. In: Daroff RB, Fenichel
GM, Jankovic J, Mazziotta JC, eds. Bradley's Neurology in Clinical Practice. 6th
ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:chap 76.

Sarnat HB. Hereditary motor-sensory neuropathies. In: Kliegman RM, Stanton


BF, St Geme JW III, Schor NF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed.
Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 613.

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