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TOXICOLOGIA. GENERALIDADES. DEFINICIONES.

RELACION DOSIS RESPUESTA


DEFINICION DE TOXICOLOGIA:
Es la ciencia que estudia las interacciones nocivas entre las sustancias
qumicas y los seres vivos, y que intenta establecer las probabilidades de que
ellas hayan ocurrido o vayan a ocurrir. Las ciencias bsicas que nutren a la
Toxicologa son la Qumica y la Biologa.

CAMPOS DE ACCION DE LA TOXICOLOGIA


DESCRIPTIVA:
comprende los ensayos de toxicidad, para proveer la
informacin necesaria para las evaluaciones de seguridad y regulacin.
MECANISTICA: estudia los mecanismos por los cuales los txicos ejercen su
accin sobre los organismos vivos.
REGULATORIA: sobre la base de datos provistos por la toxicologa descriptiva
tiene que caracterizar el riesgo que supone la exposicin a una sustancia y
sobre esa base establecer las condiciones y alcances de su uso.

AREAS DE LA TOXICOLOGIA
TOXICOLOGIA CLINICA: est vinculada al diagnstico y tratamiento de las
intoxicaciones humanas.
TOXICOLOGIA VETERINARIA: estudia los efectos txicos de las sustancias
qumicas en los animales, generalmente de aquellos con algn inters
econmico para el hombre.
TOXICOLOGIA ANALITICA: es la que basndose en procedimientos qumicos
establece la presencia de sustancias conocidas o su concentracin en distintos
medios. Su importancia es tal que, frecuentemente, es el elemento crtico
imprescindible para las acciones o conclusiones que deben tomar todas las
restantes reas.
TOXICOLOGIA ALIMENTARIA: estudia los efectos txicos que pueden
producirse durante el consumo, elaboracin o almacenamiento de los
alimentos. Ellos pueden provenir del agregado de aditivos y conservantes; de
contaminaciones, de descomposiciones o de procesos inadecuados en su
elaboracin.
TOXICOLOGIA BASICA: permite predecir y caracterizar, en condiciones de
laboratorio, cual va a ser el riesgo toxicolgico para el ser vivo en estudio,
cuando est expuesto a una sustancia qumica dada en un medio determinado.

TOXICOLOGIA FORENSE O RETROSPECTIVA: trata de establecer la


probabilidad de que un hecho toxicolgico haya ocurrido y de cuenta de un
acto delictivo o accidental. Tiene una relacin estrecha con los medios
judiciales o policiales.
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL (LABORAL): se centra en los riesgos txicos
ocupacionales, que son generalmente diferentes de los que padece la
poblacin general. Necesita de tcnicas analticas para el control de los
trabajadores y el ambiente de trabajo, as como medidas activas para prevenir
las enfermedades profesionales.
TOXICOLOGIA INDUSTRIAL: estudia las interacciones de la actividad y
procesos industriales con el medio ambiente humano. El riesgo de la poblacin
externa a la misma (ej.: fbrica) es distinto al de la poblacin de trabajadores.
ECOTOXICOLOGIA: estudia los efectos nocivos de las sustancias txicas
sobre los seres vivos presentes en un ecosistema.
TOXICOLOGIA FARMACOLOGICA: se ocupa de estudiar los efectos
indeseables txicos de los frmacos. Esta rea es de particular relevancia, ya
que este tipo de efectos deben ser establecidos antes de la aprobacin de un
producto farmacutico para uso humano. Otro campo de accin es el diseo
de drogas quimioterpicas, donde la estrategia farmacolgica no es ms que la
bsqueda de un efecto txico selectivo sobre un blanco (clula cancerosa,
parsito, etc.).

CONCEPTOS GENERALES EN TOXICOLOGIA


TOXICO: Es toda sustancia capaz de producir interacciones nocivas con
organismos vivos.
XENOBIOTICO: Sustancia extraa a un organismo. En general, se aplica a
toda sustancia que ingresa al organismo desde el medio exterior.
VENENO: el concepto incluye aquellos txicos que son empleados de manera
intencional. Por lo tanto, solo se consideran envenenamientos las
intoxicaciones homicidas o suicidas, pero nunca las accidentales.
FARMACO: Es cualquier agente qumico capaz de producir modificaciones en
las respuestas de un ser vivo. Una definicin ms restringida habla de aquellas
sustancias capaces de tener aplicaciones teraputicas, diagnsticas o
preventivas.
DROGA: tiene tres acepciones: la primera es aquella que se reserva para
denominar frmacos de origen vegetal; la segunda es aplicada a la
denominacin de drogas de abuso; la tercera, como anglicismo, es usada
como sinnimo de frmaco y medicamento.

CARACTERISTICAS DE LA EXPOSICION
Para que se verifiquen efectos adversos sobre un sistema biolgico es
necesario:
Agente txico
y/o metabolitos

target o blanco

[ ] adecuada

tiempo suficiente

La ocurrencia de una respuesta txica depende de:


!
!
!

Propiedades fsico-qumicas del agente


La situacin de exposicin
Susceptibilidad del sujeto o sistema biolgico

ORGANO BLANCO (TARGET): Sitio en el organismo donde el txico ejerce su


accin daina. No es necesario que coincida con el lugar de mxima
concentracin (ej.: compuestos organoclorados). Importa entonces la
concentracin in situ , que guardar una relacin con la dosis total recibida.
TOXICIDAD: Capacidad de una sustancia para producir efectos txicos. La
toxicidad depende de:
!
!
!
!

Las caractersticas fsico-qumicas de las sustancias


La dosis y la frecuencia
Del individuo
De las circunstancias: edad, sexo, estado nutricional, temperatura, ciclo
circadiano, etapas de la toxicocintica y de la toxicodinamia.

Los factores que influyen con ms peso en la toxicidad de una sustancia


actuando sobre un organismo determinado son la ruta de administracin y la
duracin y frecuencia de la exposicin.

DURACION Y FRECUENCIA DE EXPOSICION


INTOXICACION: Es la alteracin del estado fisiolgico normal o de salud,
provocado por la interaccin nociva entre una sustancia qumica y un
organismo vivo.
INTOXICACION AGUDA: Patologa que sobreviene, por una sola dosis del
txico, a las pocas horas de la administracin.
INTOXICACION SUBAGUDA: Patologa que aparece en un tiempo corto (das
o semanas) de una nica dosis o de subdosis administradas en pocos das.

INTOXICACION CRONICA: Patologa que aparece por absorcin repetida de


un txico en dosis que no producen por s efectos txicos agudos (efectos
subclnicos). Puede demorar meses o aos en expresarse.
RIESGO TOXICO: ABSOLUTO: es un concepto estadstico y representa la
frecuencia esperada de efectos indeseables derivados de la exposicin a un
agente txico.
RELATIVO: est dado por la relacin entre el riesgo de la
poblacin expuesta el de una poblacin sin exponer. As se puede conocer la
relevancia de una dada patologa vinculada a una dada exposicin,
descontando la aparicin espontnea de esa patologa.

Segn la localizacin del dao los txicos se pueden clasificar en:


TOXICOS LOCALES: son aquellos que producen el dao en el sitio del primer
contacto entre el txico y el sistema biolgico. En general se produce como
consecuencia de la ingestin, inhalacin o contacto con sustancias custicas,
corrosivas, vesicantes o irritantes.
TOXICOS SISTEMICOS: luego de ser absorbidos producirn su efecto en
lugares distintos del sitio de absorcin.

DOSIS TOXICAS
DOSIS: es la cantidad absoluta de sustancia que ingresa al organismo (mg, g,
ml).
DOSAJE: ahora definimos la cantidad (dosis) en funcin del peso (u otro
parmetro) de txico que recibe un organismo.
CONCENTRACION: es la cantidad de sustancia presente en un medio
determinado, donde se encuentra el organismo blanco de la accin del txico.
Muy utilizado en estudios ecotoxicolgicos ej: medios acuosos), donde es difcil
establecer una dosis con precisin. Tambin es de uso comn en toxicologa
ocupacional (concentraciones de txicos en atmsferas laborales).
LD50 = cantidad de txico por peso de ser vivo que mata al 50% de la
poblacin expuesta.
LC50 = cantidad del txico en el medio (agua, aire, alimento, etc) que mata al
50% de la poblacin expuesta.
Estos dos parmetros toxicomtricos, al igual de la TD50 (dosis necesaria para
generar efectos txicos en el 50% de los animales expuestos), no son medidas
precisas y se obtienen por estimacin estadstica, dependiendo del mtodo
aplicado.

TD50 (dosis txica 50): Es la dosis que provoca un efecto txico determinado
(no necesariamente letalidad) en el 50% de la poblacin animal bajo estudio.
ED50 (dosis efectiva 50): Es la dosis que causa el efecto buscado (que se
supone est ligado con su utilidad) determinado en el 50% de la poblacin
animal bajo estudio.

CONCEPTOS EN EVALUACION DE RIESGO


NO(A)EL (no observable (adverse) effect level): Es la dosis mxima de una
sustancia que no causa un efecto (adverso) distinguible en animales de
experimentacin durante estudios de toxicidad aguda, subaguda o crnica.
LO(A)EL (lowest observed (adverse) effect level):
Es la menor
concentracin o cantidad de sustancia que causa cualquier cambio (adverso)
en un organismo bajo estudio, que es distinguible de un organismo normal
(control) de la misma especie, en condiciones definidas de exposicin.
MAC (maximum allowable concentration): Es la concentracin a que puede
estar expuesta una persona por inhalacin sin que aparentemente se produzca
un dao apreciable, cualquiera sea la exposicin durante su vida laboral o toda
su vida. Es un valor regulatorio.
IDA = ingesta diaria admisible (mg/kg/da). Cantidad inocua que se puede
ingerir por da durante toda la vida.
Interacciones de txicos: la exposicin simultanea a dos txicos puede
producir una respuesta que sea simplemente aditiva de sus respuestas
individuales, o puede ser mayor o menor que la esperada como adicin de sus
respuestas individuales.
Efectos aditivos: son aquellos en los cuales los efectos combinados de dos
sustancias qumicas son iguales a la suma de los efectos que cada agente
producira por separado (3+1=4).
Efectos sinrgicos: es el caso en el cual la combinacin de efectos de dos
sustancias qumicas es mayor a la suma de los efectos que cada agente
producira por separado (3+1=9).
Potenciacin: es la situacin donde una sustancia no tiene efectos txicos
sobre un rgano o sistema, pero cuando se adiciona con otra sustancia esta se
hace ms txica que cuando se administra sola (0+3=12).
Antagonismo: es la situacin en el cual dos sustancias qumicas
administradas juntas interfieren su accin una con la otra o una interfiere la
accin de otra. Los efectos antagnicos son muy deseados en toxicologa y
son la base de muchos antdotos.

Tolerancia: es el estado de disminucin de la sensibilidad al efecto txico de


una sustancia como resultado de la exposicin previa a esa sustancia o a otra
de estructura qumica relacionada.

DOSIS RESPUESTA
Desde el punto de vista prctico existen dos tipos de dosis-respuesta:
a) aquella que describe la respuesta de un individuo a las variaciones en la
dosis del txico, es decir una respuesta graduada, porque el efecto medido
es continuo sobre una gama de dosis.
b) La que caracteriza la distribucin de respuestas de una poblacin a
diferentes dosis, para un determinado efecto. Es decir, una respuesta
cuantal (curvas dosis-frecuencia).
FIG I. Perfil tipo de una curva dosis vs. efecto (respuesta), graficado como
una curva de frecuencia de la respuesta (ej. % de mortalidad) en una
poblacin. El rango AB representa la dosis sin efecto, en este caso la
dosis no letal. Tanto el punto B como el C no pueden determinarse con
precisin sino que surgen por extrapolacin de la curva, construida con
un n suficiente de datos intermedios. En este sentido es mucho ms
conveniente definir el valor de LD50 que el de LD0 o LD100.

Distintos tipos de efectos txicos pueden representarse mediante una curva de


este tipo, por ej. inhibicin de crecimiento celular, tumores, toxicidad heptica o
renal, etc.

Para la consideracin apropiada de la relacin dosis-respuesta se deben


asumir ciertas consideraciones:
a) la respuesta es debida al txico administrado, es decir que se debe conocer
con certeza razonable que el efecto es el resultado de la accin del efecto
txico.
b) que la respuesta est en relacin con la dosis. Esta suposicin se puede
desdoblar en tres:
1- hay uno o ms sitios moleculares o receptores con los cuales el txico
interacta para producir la respuesta.
2- la produccin de la respuesta, y el grado de dicha respuesta, est
relacionada con la concentracin del agente txico en el entorno del sitio de
reaccin.
3- La concentracin del txico en ese sitio est relacionada con la dosis
administrada.

FIG II. Graficando las curvas dosis-respuesta (log de la dosis) de diversos


compuestos uno puede clasificar a los txicos de acuerdo a la potencia
relativa (ej: comparando las LD50) para un efecto determinado que se est
monitoreando

FIG III. Graficando y comparando varias curvas dosis-respuesta para un


mismo txico, uno puede observar la relacin existente entre distintas
respuestas que una sustancia txica puede producir. Por ej, la respuesta
efectiva (curva ED) podra representar una toxicidad aguda relativamente
segura, tal como una irritacin respiratoria u ocular. La respuesta txica
(curva TD) podra representar una toxicidad seria, tal como el dao a un
rgano o el coma. La respuesta letal (curva LD) representa las dosis que
producen la muerte.
O sea, el hallazgo de sntomas de toxicidad en una poblacin pequea a
una dosis efectiva ED10 podra ser un alerta suficiente para prevenir una
exposicin peligrosa a la sustancia en cuestin

El ndice teraputico se define como:


IT = LD50 / ED50
Para ndices teraputicos >> 1, se puede afirmar que tienen un ndice
teraputico adecuado.
Con el propsito de mejorar el margen de seguridad frecuentemente se utilizan
las relaciones:
LD1 / ED99

LD5 / ED95

FIG IV. Graficando una curva de efecto (no necesariamente txico) contra
una dosis letal o una curva dosis-toxicidad uno puede calcular el margen
de seguridad que existe entre ambos niveles de exposicin y as evitar
respuestas indeseables.

FIG V. La forma de la curva dosis-respuesta es importante;, sera errneo


considerar aisladamente los valores de LD50 de dos sustancias para
evaluar la toxicidad relativa. Si se compararan directamente los valores
de LD50 de A y B en una tabla, se asumira errneamente que A es ms
txico (siempre) que B. La fig. demuestra que no es cierto en dosis bajas.

CLASIFICACION DE LAS SUSTANCIAS TOXICAS SEGUN GOSSELIN


Denominacin
Supertxica
Extremadamente txica
Muy txica
Moderadamente txica
Dbilmente txica
Prcticamente atxica

Rango de toxicidad
menos de 5 mg/kg
5 50 mg/kg
50 500 mg/kg
500 mg a 5 g/kg
5 15 g/kg
ms de 15 g/kg

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