Revista Mexicana de Patologa Clnica

Volumen
Volume

51

Nmero
Number

Julio-Septiembre
July-September

2004

Artculo:

Tamiz neonatal:
Una estrategia en la medicina
preventiva

Derechos reservados, Copyright 2004:

Federacin Mexicana de Patologa Clnica, AC

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Tamiz neonatal:
Una estrategia en la medicina preventiva
Palabras clave: Tamiz, neonatal,
galactosemia, hipotiroidismo, fibrosis
qustica, fenilcetonuria.
Key words: Screening, newborn,
galactosaemia, hypothyroidism, cystic
fibrosis, phenylketonuria.
Recibido: 11/06/2004
Aceptado: 06/07/2004

130

Jos Roberto Barba Evia*

*

Jefe de la Divisin de Auxiliares de Diagnstico del Centro Mdico

Nacional Lic. Ignacio Garca Tllez. Instituto Mexicano del Seguro
Social.

Correspondencia:
Jos Roberto Barba Evia.
Calle 39 por 41 nm. 439. Ex-terrenos El Fnix.
Col. Industrial.
97000 Mrida Yucatn, Mxico.

Resumen

Summary

Las pruebas de tamiz neonatal sirven para detectar a recin

nacidos portadores de alguna patologa endocrina, infecciosa o errores del metabolismo, antes de que la enfermedad
se manifieste y para prevenir, de ser posible, alguna discapacidad fsica, mental o la muerte.

The neonatal screening allow to detect any healthy neonate

with the probability of having some endocrine or infectious
disease or an inherited error of metabolism before the disease onset and prevent from some physical and mental handicaps and the death.

Introduccin

enfermedades, a lo cual se conoce como diagnstico presintomtico. Dos ejemplos de las

pruebas presintomticas para proteger al propio
sujeto afectado son la del Papanicolaou, cuya finalidad es la deteccin oportuna del cncer cervicouterino, y la de Guthrie, que permite el descubrimiento oportuno neonatal de la fenilcetonuria,
ambas dirigidas a la identificacin temprana de personas afectadas para prevenir las metstasis o el
retraso mental, respectivamente.1
Se han descrito ms de 300 enfermedades metablicas congnitas identificadas como errores
innatos del metabolismo de aminocidos, cidos
orgnicos, hidratos de carbono y lpidos. Aunque
los errores innatos del metabolismo son infrecuentes a nivel individual, su incidencia colectiva no lo
es.2 Estas enfermedades son causadas por mutaciones genticas que dan origen a disfunciones

o todas las enfermedades se manifiestan clnicamente desde que se presentan sus causas. Muchos padecimientos cursan con un periodo asintomtico, mismo que puede durar desde
das hasta dcadas. En esta etapa prodrmica, el
paciente, aunque ya tenga muchos o todos los
factores etiolgicos presentes, todava se encuentra sano. El riesgo de terminar por enfermarse
puede ser muy variable, desde un leve aumento
en la susceptibilidad a padecer la enfermedad,
pasando por una alta predisposicin, hasta llegar
a la conjuncin necesaria y suficiente de factores
etiopatolgicos para cruzar el umbral clnico. En
los ltimos aos, las capacidades para determinar ese riesgo e identificar los factores etiolgicos han aumentado notablemente para muchas

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Tarjeta Guthrie

Toma de muestra taln

>24 horas de vida
extrauterina.
Alimentacin con leche

Captura de datos.
Control de calidad de
muestras. Obtencin del
disco de muestra de 3 mm.

Procesamiento

131

4
Resultado normal

Resultado anormal

Notificacin urgente
Notificacin normal
Tratamiento

Figura 1. Ruta del procesamiento de una muestra de sangre colectada

en tarjeta de Guthrie durante el tamiz neonatal
ampliado.3,4

El tamiz neonatal se define como un procediedigraphic.com

miento que se realiza para descubrir aquellos re-

enzimticas de carcter especfico, con la subsiguiente acumulacin de compuestos txicos o de

almacenamiento de sustratos; por lo menos 95%
de ellas se transmiten con un patrn de herencia
autosmica recesiva, por lo que cabe esperar que
25% de la descendencia resulte afectada.3

cin nacidos aparentemente sanos, pero que ya

tienen una enfermedad que con el tiempo ocasionar daos graves, irreversibles, antes de que stos se manifiesten, con la finalidad de poder tra-

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Cuadro I. Pruebas de las que consta el tamiz ampliado y mtodos confirmatorios de las distintas patologas detectadas.4

Enfermedad

Prueba

Lmites normales

Deficiencia
de biotinidasa

Actividad de biotinidasa (cualitativa)

Actividad presente

Hiperplasia
suprarrenal
congnita

Primera prueba:
17-hidroxiprogesterona

Basada en el peso al nacer:

> 3,000 g < 17.3 ng/mL
2,500-3,000 g < de 22.7 ng/mL
1,500-2,500 g < de 27.3 ng/mL
< 1,500 g < 45.5 ng/mL
< de 15 ng/mL
para todos los pesos

Segunda prueba:
17-hidroxiprogesterona
extrada
Galactosemia

Deficiencia de
glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD)

132

1. Galactosa total

< 10 mg/dL de sangre

2. Uridiltransferasa
(actividad)

Prueba cualitativa

Actividad de G6PD
(cualitativa)

Actividad presente

Prueba(s) confirmatoria(s)
sugerida(s) en el caso de
tamiz anormal
Medicin de la actividad enzimtica
de la biotinidasa en suero

Cuantificacin plasmtica de
17-hidroxiprogesterona

Anlisis de ADN para

las mutaciones de la galactosemia
en la misma muestra inicial.
Medicin de galactosa total en suero.
Medicin de la actividad de la enzima
(G6PD) en eritrocitos.

Hipotiroidismo congnito TSH

(no vlido despus de
los tres meses de edad)

Basado en la edad del nio

Gammagrama tiroideo.
al momento de la toma:
12-24 horas <37 mUI/mL de suero
24 horas-14 das <30 mUI/mL
>14 das <20 mUI/mL

Fibrosis qustica
(no vlido despus de
los tres meses de edad)

Primera prueba:
Tripsingeno
inmunorreactivo (TIR)

Normal si:
1. TIR <90 ng/mL de sangre,
o bien,
2. TIR <130 ng/mL y no se
detectan copias de la mutacin
DF508

Anlisis de ADN para las mutaciones

de la fibrosis qustica
en la misma muestra inicial.
Electrlitos en sudor.

Diferentes trastornos
en el metabolismo
de los aminocidos

Perfil de aminocidos
por espectrometra
de masas en tandem

Leucina de 49 a 216 mM
Metionina de 7 a 47 mM
Fenilalanina de 26 a 91 mM
Citrulina de 1 a 46 mM
Valina de 74 a 321 mM
Isoleucina de 22 a 107 mM
Arginina de 10 a 140 mM
Ornitina de 10 a 163 mM
cido glutmico de 5 a 150 mM

Cromatografa de lquidos
de alta resolucin para
cuantificacin de aminocidos.
Pruebas enzimticas especficas.
Anlisis mutacional del ADN.

Diferentes trastornos
del metabolismo
de cidos orgnicos
y de cidos grasos

Perfil de acilcarnitinas
por espectrometra
de masas en tandem

No se detectan picos
anormales de acilcarnitinas.
Carnitina libre de 20 a 125 mM
Acilcarnitina total de 5 a 20 mM
Carnitina total de 25 a 125 mM

Anlisis de cidos orgnicos

mediante cromatografa de gases
acoplada a espectrometra de masas.
Anlisis de aminocidos en suero.
Cuantificacin de actividad
enzimtica especfica. Genotipificacin.

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Barba EJR. Tamiz neonatal

tarla, evitando o aminorando sus consecuencias.

Se realiza con gotas de sangre fresca capilar, usualmente obtenidas del taln (figura 1) cuando los
nios tienen entre cuatro y siete das de vida extrauterina. Se colocan de tres a cuatro gotas de
esta sangre sobre un papel filtro (SM905) especfico (tarjeta de Guthrie), que a su vez se pone en
un medio de cultivo especial que contiene Bacillus
subtilis, y se deja secar al medio ambiente. Se obtiene un disco de 3 mm de dimetro de la mancha
de sangre. Ha sido muy efectivo para prevenir retardo mental en pacientes con fenilcetonuria e hipotiroidismo congnito. Esto se conoce como
Tamiz neonatal bsico. Se han logrado adaptar
nuevas tcnicas analticas al estudio de las gotas
de sangre neonatal recolectadas en papel filtro, lo
cual ha hecho posible la determinacin de una
amplia gama de molculas y la deteccin oportuna de aproximadamente medio centenar de padecimientos. Con dichos estudios se han extendido los beneficios a los recin nacidos bajo la
denominacin de Tamiz neonatal ampliado (cuadro I). Estos estudios hacen posible el diagnstico
precoz de otras manifestaciones graves tales como:
crisis agudas en las primeras semanas o meses de
vida (variedad perdedor de sal de la hiperplasia
suprarrenal congnita), cuadros spticos o sndrome de Reye (enfermedad de orina de jarabe de
arce o maple), trastornos del ciclo de la urea
(cadenas propinica, metilmalnica, isovalrica),

trastornos neuromusculares, cardiacos o muerte

sbita (trastorno de la carnitina y de la oxidacin
de cidos grasos), inmunodeficiencias (defectos
de la adenosina deaminasa o de la biotinidasa),
sndromes colestsicos (galactosemia), o problemas pulmonares y digestivos (fibrosis qustica).
Aunque individualmente estos padecimientos son
poco frecuentes, en conjunto no lo son; aproximadamente uno de cada mil recin nacidos presenta uno de ellos.
Entre estas nuevas tcnicas destaca el empleo
de la espectrometra de masas en tandem, procedimiento que determina con gran precisin el peso
y la estructura de tomos y molculas. Se dice que
es en tandem cuando se utilizan dos espectrmetros de masa unidos entre s. El primero dispersa a los diferentes iones moleculares presentes en
una mezcla compleja como la sangre; despus estos iones son fragmentados y el segundo espectrmetro separa los fragmentos inicos para su anlisis. El resultado es un procedimiento rpido y
reproducible. Dada su gran especificidad y sensibilidad, no da resultados falsamente negativos. Otros
enfoques que han ampliado la gama de trastornos
que se puede descubrir por el tamiz neonatal, usando la misma tarjeta de Guthrie que se emplea para
la deteccin del hipotiroidismo congnito, son la
enzimologa, la fluorometra, los ensayos inmunoenzimticos, el enfoque isoelctrico y el estudio directo del ADN para bsqueda de mutaciones es-

Cuadro II. Propuesta para llevar a cabo estudio de tamiz neonatal en Mxico.3
Enfermedad
Hipotiroidismo congnito
Hiperplasia adrenal congnita
Toxoplasmosis congnita
Neuroblastoma
Galactosemia
Fenilcetonuria
Enf. orina jarabe de maple

Edad al estudio

Material de estudio

Mtodo

4-7 das
4-7 das
5-10 das
6 meses
4-7 das
4-7 das
4-7 das

Sangre seca
disco 3 mm x 1

ELISA & RIA (TSH & T4)

ELISA (17OHP & CORTI.)
EIA Ac IgG
HPLC
MFM
GUTHRIE HPLC
GUTHRIE HPLC

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Abreviaturas: ELISA = Prueba de inmunoensayo enzimtico. EIA = Inmunoensayo enzimtico. HPLC = Cromatografa lquida de alta resolucin.
MFM = Microfluorometra. RIA= Radioinmunoanlisis.

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Barba EJR. Tamiz neonatal

pecficas. Para que la efectividad del tamiz neonatal

sea mxima en la prevencin de enfermedades,
debe ser realizado durante las primeras dos semanas de vida del neonato (preferentemente entre
cuatro y siete das de vida extrauterina); pero si esto
no es posible, es todava til hasta los dos o tres
meses de edad. En el cuadro II se propone la edad
en la cual se debe realizar el tamiz neonatal en Mxico.2-14
Los programas de tamiz neonatal constituyen
una prioridad dentro de la atencin en problemas
de salud pblica ya que, desde hace ms de cuatro
dcadas, el tamizaje ha demostrado ser un procedimiento eficaz en un gran nmero de pases desarrollados. El cuadro III muestra el porcentaje de
cobertura en el Instituto Nacional de Perinatologa de 1990 al 2000.7

Historia
134

La historia del escrutinio de los recin nacidos para

identificar errores del metabolismo inici con las
ideas de Garrol en 1902, quien seal la posibilidad de la herencia de defectos qumicos especficos en el metabolismo.15
La fenilcetonuria, anormalidad descrita en 1934,
fue la primera enfermedad que se busc identifiCuadro III. Cobertura de exmenes de tamiz para
hipotiroidismo congnito en el Instituto Nacional de
Perinatologa (1990-2000).7

Ao
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000

Recin nacidos
vivos

Nmero
de exmenes

Cobertura
%

6,671
6,063

4,871
5,001
No tamiz
3,540
4,538
5,153
5,106
4,900
4,351
4,844
4,894

73.0
82.4

5,297
5,021
5,782
5,617
5,303
4,646
4,919
5,009

66.8
90.3
89.1
90.9
92.4
93.6
98.4
97.7

car en forma temprana durante la infancia, inicialmente a travs de tamizaje de la orina, utilizando
cloruro frrico.15
En 1961, el Dr. Robert Guthrie desarroll la prueba de tamiz mediante la recoleccin de gotas de
sangre en papel filtro para la deteccin de fenilcetonuria. La prueba se basa en un ensayo de inhibicin bacteriana, utilizando un antimetabolito anlogo de la fenilalanina. Posteriormente, el mismo
principio fue empleado para identificar otras anormalidades del metabolismo de histidina y aminocidos como: metionina, lecitina y tirosina.14,15
En el ao de 1963, Guthrie y Susi reportaron los
resultados del diagnstico de errores congnitos del
metabolismo en la etapa perinatal con el uso de un
mtodo rpido, que se podra utilizar como prueba
de escrutinio. A raz de estos hallazgos, tom inters la implementacin de las pruebas de tamizaje
neonatal. La prueba de tamiz neonatal se inici en
los Estados Unidos de Norteamrica ese mismo
ao.15
Mtodos para el tamizaje masivo de recin nacidos para galactosemia existen desde 1964.16
Cuadro IV. Sintomatologa clnica de errores congnitos
del metabolismo en el recin nacido.17
Sntomas que indican posible error congnito del metabolismo:
Enfermedad aguda en las primeras horas o das despus de
un periodo de alimentacin y comportamiento normal.
Convulsiones y/o hipotona, especialmente si las convulsiones no responden al tratamiento.
Neonatos con un olor inusual.
Altamente probable, en particular cuando se asocian
con algunos de los sntomas anteriores:
Vmitos persistentes o recurrentes.
Falla de crecimiento.
Apnea o dificultad respiratoria (taquipnea).
Ictericia o hepatomegalia.
Letargia.
Coma (particularmente intermitente).
Hemorragia inexplicable.
Historia familiar de muerte en el perodo neonatal o enfermedad similar.
Consanguinidad de los progenitores.
Infeccin (especialmente E. coli).

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Cuadro V. Alteraciones morfolgicas asociadas con errores congnitos del metabolismo de comienzo agudo.17
Dismorfologa

Error congnito del metabolismo

Genitales ambiguos
Alteraciones estructurales del sistema nervioso central
(agenesia del cuerpo calloso, quistes corticales)
Rasgos faciales dismrficos
Quistes renales con dismorfismo facial
Rasgos faciales dismorfolgicos,
anomalas vertebrales y cardiopata congnita
Cataratas
Retinopata
Alopecia/dermatitis

Hiperplasia suprarrenal congnita

Deficiencia de piruvato deshidrogenasa

En 1973 se estableci el primer Programa de

Tamiz para Hipotiroidismo Congnito, siendo Canad el primer pas en implementarlo, seguido por
los Estados Unidos en 1975.15
En Mxico, el tamiz neonatal para enfermedades metablicas se realiz por primera vez en
1973. Inicialmente estaba dirigido para la deteccin neonatal de fenilcetonuria, galactosemia, enfermedad de orina de jarabe de maple, homocistinuria y tirosinemia. Este programa fue cancelado
en 1977, a pesar de que se demostr su factibilidad y de que tuvo como resultado el descubrimiento y tratamiento oportuno de varios nios
con estas enfermedades. Se establece un nuevo
programa en 1986, esta vez dirigido a la deteccin de hipotiroidismo congnito y fenilcetonuria. A partir de 1988, la Secretara de Salud emiti
la norma tcnica que estableci la prevencin del
retardo mental causado por hipotiroidismo congnito a travs de la realizacin del examen de
tamiz a todos los recin nacidos, y qued incorporada con carcter de obligatoriedad en la Norma Oficial Mexicana en 1995.7,18,19

Trastornos peroxismicos (sndrome de Zellweger)

Aciduria glutrica tipo II, sndrome de Zellweger
Deficiencia de 3-OH-isobutrico CoA deacilasa
Galactosemia; sndrome de Lowe
Trastornos peroxisomales
Deficiencia de carboxilasa mltiple,
deficiencia de biotinidasa, aciduria argininosuccnica

a) Neonato con descompensacin metablica aguda.

b) Recin nacido que se presenta primariamente
con estupor, letargia o encefalopata.
c) Neonato con alteraciones teratognicas de origen no definido.
d) Recin nacido con rasgos que hacen sospechar una
enfermedad de depsito (cuadros IV y V).
En muchas de estas enfermedades, los trastornos analticos clave son: acidosis metablica, hipoglucemia con o sin cetosis e hiperamoniemia. La
acidosis metablica se evala de forma rutinaria a
travs de los electrlitos sricos en relacin con el
bicarbonato y la gasometra en relacin con el pH.2
El cuadro VI expone las pruebas analticas primarias recomendadas.

Control de calidad
El tamiz neonatal es el resultado de complejos procesos de colaboracin. stos involucran a mdicos,
padres de familia, autoridades y organizaciones profesionales. El cuadro VII resume los componentes
del sistema de tamiz neonatal y los mtodos utilizados para establecer y monitorear la calidad.20
El corazn de los programas de tamiz neonatal
est representado por procedimientos analticos.

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Pruebas de laboratorio iniciales

Se debe sospechar una alteracin congnita del
metabolismo en las siguientes situaciones:17

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135

Barba EJR. Tamiz neonatal

Por lo tanto, resulta evidente que la logstica del

laboratorio y la metodologa analtica desempean
un papel importante en la planeacin de la calidad. Algunas claves requeridas para una buena
calidad son:20

A. Los laboratorios deben estar planeados para ser

capaces de tener el suficiente nmero de muestras en orden para construir una base significativa
de experiencia. Esto se traduce en una cantidad
de muestras suficientes para proveer un nmero

Cuadro VI. Anlisis de sangre y orina iniciales ante la sospecha de trastornos gentico y metablico.2,17
Anlisis de sangre

Hallazgos anormales

Enfermedad

Gasometra, electrlitos

Acidosis metablica,
elevacin del anin gap

Glucosa

Alcalosis respiratoria.
Disminucin con cetosis

Urea

Disminucin sin cetosis

Elevada

Lactato, piruvato

Elevado

Acido rico

Elevado

Nitrgeno ureico
Transaminasas hepticas

Bajo
Elevadas

Fosfato

Bajo

Creatincinasa

Elevada

Recuento

Neutropenia, trombocitopenia

Acidemias orgnicas, enfermedad de la orina

con olor a jarabe de arce, trastornos del metabolismo
de los hidratos de carbono, defectos mitocondriales.
Defectos del ciclo de la urea.
Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono,
acidemias orgnicas.
Defecto en la oxidacin de los cidos grasos.
Defectos del ciclo de la urea,
acidemias orgnicas, defectos de la oxidacin de
los cidos grasos y trastornos extragenticos
con disfuncin heptica significativa.
Trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono,
defectos de la cadena respiratoria, hipoxia tisular grave.
Trastornos del almacenamiento del glucgeno,
defectos de la oxidacin de cidos grasos,
acidemias orgnicas.
Trastorno del ciclo de la urea.
Tirosinemia, galactosemia,
intolerancia hereditaria a la fructosa,
defectos de la oxidacin de los cidos grasos.
Intolerancia hereditaria a la fructosa,
dficit de fructosa 1,6 difosfato.
Defectos primarios de la carnitina,
trastornos de la oxidacin de los cidos grasos,
miopatas mitocondriales,
distrofias musculares.
Acidemias orgnicas

Anlisis de orina

Hallazgos anormales

Enfermedades

Olor (evaluarlo mediante

la apertura de un contenedor
cerrado a temperatura ambiente
durante tres horas)
Cetonas:
determinacin bsica
siempre que se documente
una hipoglucemia.
Sustancias reductoras
(precian la determinacin
de glucosa en orina
para su interpretacin)

Olor a pies, humedad,

orina de gato, jarabe de arce

Acidemias orgnicas, aminoacidopatas

Positivo

Acidemias orgnicas,
enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce,
trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono.

136

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Positivo con glucosa,

galactosa, fructosa

Galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa.

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Cuadro VII. Componentes mayores del tamiz neonatal y

mediciones necesarias para lograr la calidad.20
Componente
del tamiz

Control
de calidad

Coleccin de la muestra
Transporte de la muestra
Anlisis de la muestra

Educacin, informacin
y logstica
Logstica
Metodologa y logstica

Notificacin a los
recin nacidos afectados
Tratamiento y seguimiento

Educacin, informacin
y logstica
Educacin e informacin

Cuadro VIII. Incidencia de hipotiroidismo

congnito en Amrica Latina.1

Pas

regular de casos positivos y en zona gris; las

muestras deben procesarse el mismo da que se
reciben en el laboratorio. Las consecuencias mayores de un pequeo nmero de muestras son:20
1) Un tamiz ineficiente esperado por pobres costos-beneficios e insuficiente control de calidad.
2) Dificultad en la correcta interpretacin de resultados, particularmente resultados en la zona
gris o en el lmite, debido a poca experiencia e
insuficientes datos satisfactorios.
3) Excesivo nmero elevado de pruebas de repeticin.
B. El laboratorio debe implementar un adecuado
nivel de control de calidad interno y participar
por lo menos en un esquema de control de calidad externo. Los requerimientos para el control de calidad interno debe ser planeado en un
camino que asegure una alta posibilidad de precisin, el mejor rango de deteccin de error
analtico y el menor nmero de muestras repetidas y/o desechadas. En el monitoreo tpico del
control de calidad, todas las muestras del control de calidad interno tienen un lmite fuera de
+ 2 desviaciones estndar. Hoy en da existen
diversos programas de computacin disponibles,
los cuales facilitan la planeacin de la calidad
analtica basada en las caractersticas reales realizadas del mtodo analtico utilizado.20

Brasil
Argentina
Cuba
Chile
Mxico
Ecuador

Incidencia

Tasa por
1,000 neonatos

1:9,390
1:4,859
1:2,898
1:2,514
1:1,586
1:3,840

0.105
0.205
0.345
0.397
0.630
2.600

C. Recordar: la calidad tiene su precio. Reactivos de

bajo costo no siempre son los ms econmicos.
El excesivo ahorro en reactivos e instrumentos
est asociado con alto ndice de repeticiones,
averas frecuentes de los instrumentos y, en consecuencia, con costos totales altos. Esto, desde
luego, conlleva a un pobre programa total de
calidad.20
137

Hipotiroidismo congnito (HC)

El tamizaje rutinario para hipotiroidismo congnito en neonatos ha sido considerado como una
prctica clnica costo-efectiva desde que el tratamiento temprano con hormona tiroidea de reemplazo demostr que puede prevenir dao cerebral.21 La hormona estimulante del tiroides (TSH)
es una glucoprotena secretada por la glndula hipfisis. La determinacin de TSH no es una prueba diagnstica bsica, pero es de ayuda en circunstancias especiales. Las concentraciones sricas
libres circulantes de las hormonas T4 y T3 regulan
la secrecin de TSH, la cual es liberada de la hipfisis anterior a travs de un ciclo de retroalimentacin negativa. Un segundo control directo de estimulacin sobre la produccin de TSH proviene
del factor liberador de tirotropina (TRH) que se
produce en el hipotlamo. Se considera la determinacin de TSH en el diagnstico diferencial del
hipotiroidismo para la localizacin del nivel de dis-

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Cuadro IX. Incidencia de fenilcetonuria.3

Pas
Mxico
Brasil
Argentina

Incidencia

Tasa por
1,000 neonatos

1:70,082
1:13,585
1:1,467

0.014
0.073
0.681

funcin: insuficiencia hipofisiaria, hipotalmica o

tiroidea.8 Muchos estudios concluyen que nios en
quienes el hipotiroidismo congnito es tratado con
T4 durante la primera semana de vida muestran
crecimiento dentro de los lmites normales despus de los nueve aos de edad.22 La frecuencia
de hipotiroidismo congnito ha sido estimada que
es de 1:2,468 en Espaa, de 1:3,600 en Estados
Unidos y de 1:7,700 en Japn.18 El cuadro VIII muestra la incidencia de hipotiroidismo congnito en
Amrica Latina:
138

Fenilcetonuria
Es un ejemplo de intoxicacin: los pacientes no
pueden metabolizar el aminocido fenilalanina
(un componente de todas las protenas de la dieta, empezando por las de la leche materna), que
para estos pacientes se convierte en un txico.5 El
metabolismo de la fenilalanina y, por consiguiente,
del aminocido tirosina, es muy complejo y an
no se comprende en su totalidad. El defecto primario en la fenilcetonuria es la ausencia o deficiencia de la enzima hidroxilasa de fenilalanina heptica, que provoca que la fenilalanina no pueda
convertirse en tirosina, por lo que tampoco pueden realizarse las conversiones subsecuentes. Los
nios con este tipo de trastorno muestran signos
escasos hasta que desarrollan retraso mental, que
puede no ser apreciable hasta el segundo ao de
vida, cuando es irreversible. El retraso mental se
debe a un desarrollo enceflico anormal; la mielinizacin de las vainas nerviosas es defectuosa, se
produce degeneracin qustica de la materia gris y

de la blanca y se perturba la laminacin cortical.

Se piensa que la disminucin en la produccin de
melanina es la causante del aspecto fenotpico de
las vctimas de fenilcetonuria, ya que stas presentan, por lo regular, cabello rubio, piel clara y
ojos azules. El tamizaje precoz durante la lactancia, seguido de la rpida administracin de una dieta
baja en fenilalanina, es el nico sistema para mejorar la evolucin de los nios nacidos con esta patologa.2,8 La frecuencia en poblaciones nrdicas
es aproximadamente de 1 en 10,000 nacimientos,
mientras que en Espaa, de donde procede la
mayora de los genes caucsicos de la poblacin
mexicana, es de 1 en 22,792.18 El cuadro IX muestra la incidencia de fenilcetonuria en un estudio
piloto realizado en Mxico, Brasil y Argentina.

Galactosemia
Se trata de una rara enfermedad autosmica recesiva caracterizada por la reducida capacidad de
convertir galactosa de la dieta en glucosa. Debido a la deficiencia de alguna de las tres enzimas
necesarias para la canalizacin de esta conversin (galactocinasa, galactosa 1-fosfato uridiltransferasa [GALT], uridindifosfato galactosa epimerasa [UDP]) puede estar asociada con
enfermedad clnica. La mayora de los casos son
resultado de la deficiencia de GALT. La figura 2
esquematiza el metabolismo de la galactosa.8
Los sntomas generalmente aparecen en los primeros das o semanas de vida y puede ser mortal
debido a que causa hepatotoxicidad aguda, ditesis
hemorrgica y predisposicin a sepsis por Escherichia coli. Mediante un mecanismo desconocido, la
acumulacin de galactosa-1-fosfato causa dao cerebral, aminoaciduria y lesiones del hgado en la forma de un proceso cirrtico y de crecimiento. Puede presentarse ictericia hacia la segunda semana de
vida y, despus de la lesin del hgado, se produce
esplenomegalia, secundaria a la hipertensin portal. En los casos no tratados, se presentan cataratas
reconocibles hacia el primero o segundo mes.8

edigraphic.com

MG Rev Mex Patol Clin, Vol. 51, Nm. 3, pp 130-144 Julio - Septiembre, 2004

Barba EJR. Tamiz neonatal

El tratamiento consiste en remover la galactosa

de la dieta tanto como sea posible.23 para corregir
la disfuncin heptica, abolir el futuro desarrollo
de cataratas y prevenir el retardo profundo. Sin
embargo, a largo plazo existen efectos enigmticos que incluyen: dispraxia, retardo del crecimiento y desarrollo, falla ovrica, as como signos y sntomas neurolgicos.
Debido a que los eritrocitos contienen cantidades fcilmente medibles de GALT y comprenden
la mayora de la masa celular presente en la mancha de sangre, la medicin resultante de la actividad o contenido del metabolito refleja el nivel de
GALT eritrocitario del paciente. Pruebas confirmatorias tambin utilizan eritrocitos colectados
por venopuncin y relacionados con actividad
GALT presente en trmino de unidades (por hora)
por gramo de hemoglobina. Pacientes que clnicamente manifiestan galactosemia tienen niveles indetectables de actividad GALT.16,23

Las herramientas de la gentica molecular recientemente han sido aplicadas al estudio del gen
GALT, el cual codifica para una protena de 379
aminocidos. Se han identificado ms de dos docenas de mutaciones en el gen GALT en nios con
galactosemia. Una mutacin, la transicin del nucletido 591 que provoca la sustitucin de arginina por glutamina en el codon 188 (Q188R), es altamente prevalente en nios de Norteamrica con
galactosemia. Otra mutacin, la sustitucin de aspartato por aspargina de la posicin N314D, es
responsable de la deficiencia parcial del alelo llamado Duarte.23 La figura 3 resume la ruta crtica
para el diagnstico de galactosemia.1

Fibrosis qustica
El conocimiento de la fibrosis qustica ha progresado paralelamente con el desarrollo de la tecnologa mdica.24 La primera descripcin data de
139

Lactosa ingerida/diettica-de leche

Enzima intestinal lactasa

Intestino

Galactosa

Enzima heptica galactocinasa

Hgado

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Galactosa-1-fosfato

Enzima heptica uridil transferasa de

galactosa-1-fosfato

Glucosa

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Figura 2: Metabolismo de la
galactosa.8

Barba EJR. Tamiz neonatal

140

sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
1938, cuando fue definida como un desorden
cihpargidemedodabor
pancretico, el cual tambin poda afectar otros
tejidos exocrinos y estar asociado con enfermedad pulmonar persistente y progresiva, mucoviscidosis, desnutricin, infertilidad masculina y,
tardamente, con enfermedad heptica. En 1953,
el reconocimiento de un incremento en la concentracin de cloro en el sudor de estos pacientes mostr el camino para efectuar una prueba de
laboratorio confirmatoria, as como para establecer la definicin fisiolgica de este desorden. En
1980, la descripcin de un funcionamiento anormal del canal del cloro dio la pauta para explicar el
incremento en las concentraciones de cloro en
sudor. En 1989, a partir de pruebas basadas en el
ADN, se identific un gen que permite identificar
a los individuos afectados.24
Es el desorden ms comn en personas blancas, con una frecuencia de 1 en 2,500 nacidos
vivos. El diagnstico de esta patologa por lo comn es sugerido por las manifestaciones clnicas
y confirmado por la demostracin de una elevada concentracin de sodio y cloro en sudoracin
estimulada farmacolgicamente. Los anlisis de
mutaciones pueden ser de ayuda para: identifi-

:ropdiagnstica
odarobaleenFDP
car portadores, confirmacin
pacientes con presentaciones clnicas atpicas y para
ed AS,
diagnsticoVC
prenatal
encidemihparG
embarazos de riesgo. El
tamiz neonatal para fibrosis qustica es tambin
arap
posible con base en la observacin
de una elevada concentracin srica de tripsina inmunorreac25,26
arutaretiL
:cihpargiAunque han
tivaacidmoiB
en recin nacidos
afectados.
deM del gen
sido identificadas ms de 500 mutaciones
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
de fibrosis qustica, aproximadamente 70% de
los alelos de fibrosis qustica de los pacientes en
Norteamrica son portadores de la mutacin
DF508, una delecin de tres pares de bases sobre un exn 10 del gen de fibrosis qustica. Esto
provoca la ausencia de un residuo de fenilalanina
de la posicin 508 de la protena CFTR, lo que
resulta en una protena no funcional.25 Los mtodos utilizados en el tamiz neonatal para fibrosis
qustica fueron mejorados considerablemente
durante la pasada dcada. La mayor desventaja
de la medicin de tripsingeno en la mancha de
sangre fue el alto nmero de pruebas falsas positivas, pero la adicin de anlisis de ADN por Farell y colaboradores durante los ltimos aos incrementaron la sensibilidad y especificidad de la
prueba.2,26

Tarjeta Guthrie

Cuantificacin de galactosa-1
fosfato uridiltransferasa

Cuantificacin de galactosa
total

< 10 mg/dL

Normal
FIN

> 10 mg/dL

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Actividad presente

Anlisis
ADN

Actividad ausente

Normal
FIN

Figura 3. Ruta crtica para

el diagnstico de galactosemia mediante tamiz neonatal ampliado.1

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Un consenso publicado en 1998 recomienda que

el criterio diagnstico para definir fibrosis qustica
incluya: la presencia de uno o ms formas caractersticas fenotpicas (enfermedad crnica senopulmonar, insuficiencia pancretica, desnutricin, enfermedad heptica o sndrome de perdedor de sal) junto
con una historia de fibrosis qustica en un hermano
o un tamiz neonatal de ADN positivo asociado con
un incremento en la concentracin de cloro en sudor; o la identificacin de dos enfermedades conocidas causadas por mutaciones asociadas a fibrosis
qustica; o bien la demostracin de potenciales nasales anormales con diferencia de medicin en dos
das diferentes.24

drogenasa el ms comn. Esta deficiencia forma

parte de las alteraciones innatas del metabolismo.
Se caracteriza por la dificultad de mantener los
niveles de glucosa sangunea durante los periodos
de estrs metablico. Durante las infecciones agregadas o lesiones, los nios afectados pueden desarrollar hipoglucemia profunda, encefalopata y
disfuncin heptica. Por lo comn, inicialmente son
asintomticos. La deficiencia no se sospecha hasta
que el nio presenta un episodio agudo y generalmente fatal por descompensacin. Estos episodios
son ms frecuentes en los primeros dos aos de
vida y rara vez despus de los cinco aos y se asocian a una alta morbimortalidad. Se estima que 20
a 30% de los casos permanecen sin diagnstico.
Una simple mutacin puntual de adenina a guanina en la posicin 985 de la secuencia del gen de
la cadena media de acil-CoA ha sido identificada
en alrededor de 90% de las mutaciones, de las
cuales se ha estimado que 81% son de tipo homocigoto y 18% heterocigoto. El tamiz neonatal
para esta deficiencia fue descrito desde 1997. La

Deficiencia de la cadena media

de acil-CoA deshidrogenasa
Un gran nmero de desrdenes relacionados con
la oxidacin de los cidos grasos han sido reconocidos durante las ltimas dos dcadas, siendo la
deficiencia de la cadena media de acil CoA deshi-

Tarjeta Guthrie

Cuantificacin de tripsingeno
inmunorreactivo

Menor de 90 ng/mL

Normal
FIN

Determinacin de electrlitos
en sudor (> 5 meses edad)

Mayor de 90 ng/mL

Anlisis ADN
Mutacin

Presencia de mutaciones

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Ausencia de mutacin

Confirmacin diagnstica

Rev Mex Patol Clin, Vol. 51, Nm. 3, pp 130-144 Julio - Septiembre, 2004

Figura 4. Ruta crtica

para el diagnstico de
fibrosis qustica mediante tamiz neonatal
ampliado.1

141

Barba EJR. Tamiz neonatal

espectrometra de masas en tandem provee un

mtodo de tamizaje de alta sensibilidad y especificidad. El mtodo se basa en la deteccin y cuantificacin de acilcarnitinas. El anlisis del ADN para
detectar la mutacin A985G puede ser utilizado,
pero no debe considerarse como la primera opcin de laboratorio. La identificacin de casos antes del primer episodio de encefalopata hipoglicmica y la aplicacin del tratamiento apropiado
para prevenir el desarrollo de enfermedad clnica
es el principal propsito de la deteccin oportuna
de este padecimiento.9,11,12

Aciduria glutrica tipo 1

142

Las manifestaciones clnicas han sido revisadas por

diversos autores. La mayora de los individuos homocigotos para la mutacin patognica en el gen
de la deshidrogenasa glutaril-CoA esencialmente
desarrollan enfermedad neurolgica, crisis encefaloptica agudizada o, con menor frecuencia, un curso insidioso. La enfermedad neurolgica de esta
entidad consiste en un desorden extrapiramidal de
grado variable; muchos individuos que han tenido
una crisis encefaloptica tienen distona severa con
marcada incapacidad. La inteligencia usualmente
permanece intacta. El mecanismo patognico se
desconoce, pero se distinguen dos momentos patognicos. No existe correlacin entre la atrofia
frontotemporal de grado variable en un infante y el
subsiguiente dao neurolgico. Una complicacin
comn es el hematoma subdural, el cual puede confundirse con sospecha de abuso infantil. La degeneracin del ganglio basal, en particular del cuerpo
estriado, es clnicamente lo ms relevante. El diagnstico temprano permite un adecuado consejo
gentico previo a futuros embarazos. Se ha estimado una incidencia en la poblacin general de Europa y Norteamrica por debajo de 1:40,000. El tratamiento no siempre previene las manifestaciones
de la enfermedad en todos los casos. El mtodo de
tamizaje utilizado con mayor frecuencia para este
padecimiento es la espectrometra de masas.27

Hiperplasia adrenal congnita

Entidad causada como resultado del desequilibrio
hormonal con disminucin de glucocorticoides y
mineralocorticoides e incremento de 17a-hidroxiprogesterona (17-OHP) y andrgenos, debido a
deficiencia primaria de 21-hidroxilasa. Puede primero amenazar la vida por crisis de prdida de sal
en el periodo neonatal y despus virilizacin femenina. La terapia hormonal y los electrlitos de
reemplazo en etapas tempranas reducen sustancialmente la morbimortalidad en recin nacidos
con hiperplasia adrenal congnita. El inmunoensayo para 17a-hidroxiprogesterona se encuentra disponible desde 1977. La principal razn de no implementar en el tamiz neonatal esta patologa se
debe al gran nmero de resultados falsos positivos, lo cual se encuentra asociado a circunstancias
tales como: actividad cruzada de los anticuerpos a
otros esteroides, prematurez y/o expresin fisiolgica o por estrs de 11-b-hidroxilasa.28,29

Desrdenes de los aminocidos

y acilcarnitina
Error del metabolismo caracterizado por la ausencia o disminucin significativa de las enzimas especficas que rompen las cadenas de aminocidos o
que son necesarias para la conversin de grasa en
energa. Existen procedimientos convencionales
para la cuantificacin mediante espectrometra de
masa en tandem y tambin se han desarrollado
nuevas tcnicas, como la electroforesis capilar.14,29

Deficiencia de alfa-1-antitripsina
Alteracin frecuente, poco diagnosticada cuya frecuencia se ha calculado aproximadamente en 1 por
cada 5,000 caucsicos norteamericanos, y en 1 por
500 en poblacin europea, presentndose con
enfermedad heptica y enfisema temprano. El diagnstico puede hacerse mediante ensayo inmunonefelomtrica y/o fenotipificacin del ADN.14,29

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Barba EJR. Tamiz neonatal

Otros desrdenes29
Trastornos en el metabolismo de la purina y dirimida.
Alteraciones en pptidos y protenas: incluye las
hemoglobinopatas.
Desrdenes peroxisomales. Incluyen los siguientes: cadenas muy largas de cidos grasos y cidos biliares.
Trastornos en el metabolismo del colesterol,
esteroides y lpidos.
Alteraciones lisosomales.
Desrdenes congnitos de glicosilacin.

Conclusiones
Desde el punto de vista jurdico, se debe considerar lo siguiente:30
1. Toda persona tiene derecho a la informacin
sobre los riesgos genticos y opciones disponibles para enfrentarlos.
2. Toda persona tiene derecho a la atencin mdica, preventiva o curativa, relacionada con las
enfermedades de tipo gentico.
La tica mdica es una parte integral de la prctica mdica. Los principios generales son bien conocidos: autnomo (derecho a elegir), beneficioso (hacer el bien), no malfico (no hacer dao), y
justo (ser imparcial y equitativo). En el tamiz neonatal estos principios deben ser aplicados cuidadosamente, ya que se trata de una forma de medicina preventiva.32 Existe un incremento en el
nmero de condiciones para el tamizaje neonatal
que han sido propuestos. Avances tecnolgicos,
como son la espectrometra de masas en tandem,
han hecho tcnicamente posible un examen de
laboratorio para diversas condiciones en un solo
paso analtico. La prioridad para evaluar estos potenciales programas de tamizaje dependern de
la importancia de las condiciones individuales, el
perfeccionamiento de las pruebas propuestas, as
como de los beneficios anticipados del tamizaje.12

El objetivo del tamiz neonatal es prevenir el retardo fsico, el retraso mental o la muerte en los
nios afectados. Los beneficios y desventajas incluyen implicaciones econmicas y el que todas las
pruebas requieren un procesamiento cuidadoso.13
En la actualidad, el tamiz neonatal no puede ser
considerado slo una prueba aislada del laboratorio, es necesario enfocarlo como un programa que
incluye la deteccin de la enfermedad, la localizacin inmediata del recin nacido, la confirmacin
del resultado, el control del tratamiento y el seguimiento de la evolucin de los nios en su desarrollo
fsico y psicomotor. Esta labor slo puede ser realizada por un equipo multidisciplinario de salud, integrado por neonatlogos, genetistas, endocrinlogos, enfermeras, qumicos y trabajadores sociales,
todos con funciones bien definidas, debidamente
coordinados, en una labor comn para evitar que
un nio afectado por alguna de estas enfermedades no sea diagnosticado oportunamente.7
El xito de un programa de tamiz depende en
gran medida de una organizacin efectiva, pero
tambin se necesita que la cobertura de la poblacin tamizada supere 95%. En Mxico, la Secretara de Salud reporta que existe una cobertura
de 89% del total de nacimientos en dicha institucin y que ms de 60% de los recin nacidos en
otras instituciones no son tamizados.7
La Academia Americana de Pediatra recomienda lo siguiente:
a) Todo nio debe de ser estudiado antes de egresar del hospital, es decir, entre los tres y siete
das de vida extrauterina, despus de haber recibido una ingesta normal de protena y lactosa
al menos por espacio de 24 horas.
b) Todo nio estudiado antes de 24 horas de vida
debe de ser sujeto nuevamente a estudio de
tamizaje antes de los 14 das de edad.3

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En el futuro, las tecnologas del ADN podrn ser

aplicables al tamizaje neonatal, detectando adultos
portadores de estos desrdenes o neonatos sus-

Rev Mex Patol Clin, Vol. 51, Nm. 3, pp 130-144 Julio - Septiembre, 2004

143

Barba EJR. Tamiz neonatal

ceptibles de padecerlos. Sin embargo, habr que

sortear problemas mayores de tipo tico.32
En resumen, el beneficio del tamiz neonatal ampliado es muy alto en comparacin con su costo.5

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144

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