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Rev Hematol Mex 2011;12(Supl.

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Los enfoques teraputicos de la hemoglobinuria paroxstica nocturna


Renn A. Gngora-Biachi

a Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (HPN) es


un padecimiento clonal adquirido del tejido hematopoytico, que se caracteriza por la produccin de
clulas sanguneas y precursores medulares que presentan
mayor sensibilidad al efecto biolgico del complemento
(C) (1). Este defecto es secundario a la prdida parcial o total de protenas ligadas al glucosilfosfatidil inositol (GPI),
que regulan la actividad biolgica del C y su expresin
clnica es la hemlisis intravascular y la hiperactivacin
plaquetaria, que en su turno es un factor favorecedor del
fenmeno trombtico que ocurre en esta patologa (2).
Otra caracterstica de la HPN es hematopoyesis ineficaz y
su alta asociacin con la anemia aplstica y los sndromes
mielodisplsicos (3).
MANIFESTACIONES CLNICAS
En una serie de 168 pacientes mexicanos con HPN, 74 pacientes (44%) iniciaron su padecimiento con evidencias de
aplasia medular o hipoplasia medular, con o sin hemlisis
o hemoglobinuria (clase I de la HPN, grupo aplstico).
El 23% de los casos tenan mdulas seas normo o hipercelulares, sin datos clnicos de hemlisis o hemoglobinuria
y con una o ms citopenias (clase II de la HPN, grupo
citopnico). El 30% de los pacientes presentaron el cuadro
clsico de HPN: hemlisis clnica y hemoglobinuria, con
o sin citopenias y mdulas seas normo o hipercelulares
(clase III de la HPN, grupo hemoltico) y 2.5% de todos

Centro Mdico de las Amricas Mrida, Yucatn, Mxico.


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Revista de Hematologa Volumen 12, Suplemento 1, 2011

los pacientes iniciaron su padecimiento con fenmeno


trombtico sin hemlisis clnica ni hemoglobinuria, con
mdulas seas normo o hipercelulares (clase IV de la HPN,
grupo trombtico) (4,5).
En el ao 2005, el Grupo Internacional Interesado en
a HPN, propuso un clasificacin de la HPN considerando
la presencia de las clonas HPN y la expresin clnica de la
misma (6) . As, este clasificacin considera tres clases de
HPN: A) HPN clsica; B) HPN dentro del marco de otro
trastorno de la mdula se (ejemplo: HPN/anemia aplstica, o HPN/anemia refractaria/sndrome mielodisplsico
(SMD) y C) HPN subclnica, en el marco de otro trastorno
especfico de la mdula sea, (v.g.r. anemia aplstica), sin
evidencia de hemlisis clnica ni por laboratorio y con
presencia de pequeas poblaciones de clulas hematopoyticas deficientes en CD59 y CD55.
Aunque en la serie de pacientes mexicanos la hemlisis clnica o la hemoglobinuria -o ambas- slo estuvieron
presentes en la tercera parte de los sujetos, las evidencias
de hemlisis (hemoglobina libre en plasma y disminucin
de haptoglobinas) se detectaron en 85% de los casos,
independientemente de la clase a que pertenecan los
pacientes. Las crisis de hemlisis se asociaron con situaciones de alarma, aunque en la mayora de los enfermos
este evento era crnico, persistente, de intensidad variable
y dependiente de la proporcin de GR-HPN. Los casos
pertenecientes a las clases I y II presentan con frecuencia
sndrome hemorrgico por plaquetopenia, que representa
la principal causa de defuncin en estos pacientes, en
forma diferente a los pacientes anglosajones, en quienes
los fenmenos trombticos son la principal causa de
mortalidad.
Otros sntomas asociados a la HPN incluyen los espasmos esofgicos y disfuncin sexual en el hombre. Ambas
condiciones asociadas a la deplecin del xido ntrico.

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Gngora-Biachi RA

El curso clnico de la HPN es muy variable (7). En


Mxico, Las muertes tempranas se relacionan con aplasia medular/hipoplasia medular y sndrome hemorrgico
por trombocitopenia. Los fenmenos tromboemblicos
se acompaan de alta letalidad en el transcurso de esta
enfermedad. En algunos sujetos, la expresin sola de citopenias o hemlisis compensada, ocasiona una evolucin
ms favorable y crnica.
Algunas complicaciones asociadas con HPN son:
infecciones bacterianas recurrentes, coagulacin intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda o crnica,
sobrecarga de hierro, crisis aplstica, desarrollo de anemia
aplstica, trombosis y, en alrededor del 2% de los casos,
anemia refractaria con exceso de blastos y leucemia aguda.
En general, la HPN puede considerarse como un padecimiento crnico y se ha estimado una supervivencia
actuarial a 10 aos de 71%, a 20 aos de 57% y a 30 aos
de 54%. La supervivencia ms prolongada se observa
los pacientes con clase III : 95% y 90% a 10 y 20 aos
respectivamente (figura 1).
TRATAMIENTO
El uso de anablicos orales del tipo de la mesterolona
(25 a 75 mg/da) y danazol (100 mg cada 8 h) es til en
aquellos casos de HPN con hematopoyesis ineficaz (Clase

Figura 1. Supervivencia actuarial (Kaplan-Meier) de 168


pacientes mexicanos con diagnstico de Hemoglobinuria
Paroxstica Nocturna, de acuerdo a la calse clnica al diagnstico
de la enfermedad. AP= Grupo Aplsico (Clase I), MDS: Grupo
mielodisplsico (Clase II); HEMOL= Grupo hemoltico (Clase III),
Tromb= Grupo trombtico (Clase IV).

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I y II). Tambin se han reportado respuestas adecuadas


a la ciclosporina en estos grupos de pacientes con falla
medular y HPN. La prednisona limita transitoriamente
los sndromes hemorrgicos asociados con plaquetopenia
y tambin es til para mitigar la crisis de hemlisis. Este
efecto se produce a travs de la modulacin del C, aunque
esto sucede en una forma limitada. La dosis til para el
adulto es de 20 a 40 mg/da (0.3-0.6 mg/kg/d) prescrito
diariamente durante la crisis de hemlisis e indicado das
alternos durante la remisin. Con este rgimen, en los
pacientes clase hemoltica, aproximadamente el 70%
de ellos, muestran incremento de la hemoglobina y disminucin de la frecuencia de la hemlisis. Sus limitantes
son los efectos secundarios de este terapia al usarse por
tiempos prolongados.
Por otro lado, tambin las crisis hemolticas de estos
pacientes responden adecuadamente a la transfusin de
GR empaquetados, ya que por una parte se inhibe transitoriamente la eritropoyesis y por otro lado se administran
GR capaces de controlar la actividad del C (8).
La deficiencia de hierro debe corregirse con hierro oral
para evitar el riesgo de crisis hemolticas relacionadas con
hierro parenteral. La suplementacin con cido flico debe
siempre considerarse.
En el ao 2007, la Federal Drug Administration,
aprob el uso del anticuerpo monoclonal contra C5, denominado Eculizumab, para el tratamiento de la HPN. En
Mxico este medicamento fue aprobado por la COFEPRIS
el 30 de agosto de 2010.
En un estudio con asignacin al azar de opciones
teraputicas, 44 pacientes recibieron placebo y 43 Eculizumab i.v. 600 mg cada semana por 4 semanas, 900 mg
la siguiente semana y luego 900 mg cada segunda semana
hasta completar 6 meses. Durante el lapso de los 6 meses
del estudio el grupo con Eculizumab no requiero transfusiones, mientras que el grupo a quienes se le administr
placebo recibi en promedio 10 transfusiones. Tambin
fue significativa la reduccin de la DHL, la resolucin de
la hemlisis intravascular y los sntomas asociados a las
distonas de los msculos lisos, la disfuncin erctil y la
calidad de vida (9). Tambin se ha reportado que el Eculizimab reduce el riesgo de tromboembolismo (10). El uso
de Eculuzimab reportado 11 pacientes con HPN tratados
con el inhibidor de C, eculizumab, por 52 semanas y en
dos pacientes por dos aos, muestra resultados similares
y seguridad en su uso (11). Los efectos secundarios de
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este anticuerpo fueron cefalea, nasofaringitis, dolor de


espalda e infecciones de vas areas superiores (9, 12).
El uso de este anticuerpo monoclonal contra C5 es til
en pacientes con HPN clase III (grupo hemoltico) y en
los de clase II (tipo mielodisplsico) con hemlisis. No
est indicado en pacientes con aplasia. En los pacientes
con trombosis inicial, sin hemlisis (clase IV), el uso de
eculizumab est justificado, por el efecto reductor de estos
eventos. Adems, los pacientes candidatos a eculizumab
debern ser vacunados, dos semanas antes de su uso, contra
infecciones por Neisseria.
No se ha demostrado un claro beneficio en el uso profilctico de la heparina, aunque su uso a dosis bajas est
indicado en el fenmeno trombtico. El uso de heparinas
de bajo peso molecular es en todo caso el indicado. Los
supresores de la funcin plaquetaria con efecto inhibitorio en la ciclooxigenasa plaquetaria es un tratamiento
profilctico til, aunque la frecuencia de resistencia a la
aspirina es mayor en los pacientes con HPN que en la
poblacin general.
El trasplante exitoso de clulas tronco hematopoyticas (OCT) es el nico recurso capaz de curar esta
enfermedad en la poca actual. El anlisis de supervivencia de Kaplan-Meier, obtenido por un solo centro, en
pacientes con HPN y que recibieron OCT, muestra una
supervivencia a 5 aos de 58 13% (6).

2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.
9.

10.

11.
REFERENCIAS
1. Gngora-Biachi RA. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna: Nuevos Conceptos de una vieja enfermedad. En

Revista de Hematologa Volumen 12, Suplemento 1, 2011

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