Enfermedades Mitocondriales

Qu es una enfermedad mitocondrial?

Es un desorden resultante de la deficiencia

de una o ms protenas localizadas en las
mitocondrias
e
involucradas
en
el
metabolismo.
Las enfermedades mitocondriales pueden
estar causadas por mutaciones en el ADN
mitocondrial, o bien por mutaciones en genes
nucleares que codifican para protenas
implicadas en el correcto funcionamiento de
la
mitocondria.
Las
enfermedades
mitocondriales causan el mayor dao a las
clulas del cerebro, corazn, hgado,
msculos esquelticos, riones y del sistema endocrino y respiratorio, ya que los tejidos
con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial (es decir, aquellos que requieren un
mayor aporte energtico) son los ms sensibles a las mutaciones mitocondriales.

Cmo se produce las enfermedades mitocondriales heredadas?

La herencia mitocondrial produce el denominado efecto de cuello de botella: el ovocito

destruye todas las mitocondrias paternas y la
gran mayora de las maternas; las
mitocondrias maternas no destruidas se
multiplican. As, todo el ADN mitocondrial
(mtDNA) es heredado de la madre. En el caso
de existir una mutacin en el ADN
mitocondrial, las mujeres portadoras de dicha
mutacin siempre la transmiten a su
descendencia.
Las mutaciones se generan durante la
fosforilacin oxidativa por medio de vas que
involucran molculas de oxgeno reactivas. Se
acumulan mutaciones por la falta de una
reparacin efectiva del DNA e histonas protectoras. Al nacer, la mayora de las molculas
de mtDNA son idnticas (homoplasmia); con ulterioridad, difieren como resultado de las
mutaciones acumuladas en diferentes mitocondrias (heteroplasmia).

Tipos de enfermedades mitocondriales heredadas.

Sndrome MELAS
El sndrome MELAS (miopata, encefalopata, acidosis lctica y episodios semejantes a
apoplejas) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por episodios
agudos neurolgicos comparables a la apopleja, asociados a la hiperlactatemia y la
miopata
mitocondrial.
En el sndrome de MELAS se puede encontrar un amplio espectro de mutaciones en el
DNA mitocondrial, la mayora de estos especficamente en el gen mitocondrial
denominado como MT-TL1, el cual codifica el RNA mitocondrial de transferencia, all es
donde frecuentemente se encuentran mutaciones que originan esta patologa en
especfico. La ms comn es la que se encuentra en la posicin 3243, donde se cambia
un nucletido de adenina por uno de guanina. El ADNmt mutado se hereda por va
materna y la madre transmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solo sus
hijas sern capaces de pasar el MELAS a la siguiente generacin. El sndrome se puede
manifestar
en
ambos
sexos.
Los pacientes generalmente se presentan durante
la infancia o la edad adulta temprana con crisis
agudas, que pueden estar desencadenadas por
una infeccin o por el ejercicio fsico. Estas crisis
asocian cefaleas con vmitos y, en ocasiones,
signos de pseudoapopleja, como confusin,
hemiparesia y hemianopsia. A menudo se
producen en pacientes con sntomas crnicos
como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja
estatura, miocardiopata, retraso en el desarrollo,
prdidas
de
memoria
o
trastornos
de
atencin.
Los primeros sntomas se manifiestan normalmente entre los dos y diez aos de edad.
Los sntomas ms comunes adems de la triada caracterstica son; migraa, vmitos,
demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopata, disfuncin
tubular renal proximal y miopata. La intolerancia al ejercicio y la debilidad en las
extremidades proximales pueden ser las primeras manifestaciones. Las convulsiones
suelen estar asociadas a episodios semejantes a apoplejas de hemiparesia transitoria o
ceguera cortical. Estos episodios semejantes a apopleja pueden estar asociados con la
alteracin de la conciencia, y suelen ser recurrentes. Los efectos de estos episodios van a
ir deteriorando gradualmente las habilidades motoras, mentales y la visin; ya sea en la
adolescencia o en la edad adulta. Tambin es comn la prdida auditiva neurosensorial.
Cada persona lo sufre de manera diferente porque cada caso afecta rganos de su
cuerpo en particular. Su inicio ocurre a cualquier edad, sin embargo, los episodios suelen
"estallar" cuando la persona es un adulto joven o de mayor edad.

Sndrome MERRF

El sndrome de epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rasgadas, es una rara

enfermedad mitocondrial que cursa principalmente con mioclonias (sacudida repentina e
involuntaria
de
un
msculo
o
grupo
de
msculos),
y
epilepsia.
MERRF se causa por mutaciones en
el mtDNA y se transmite por
herencia maternal. El estudio
gentico
molecular
para
las
mutaciones con el ADN mitocondrial
(mtDNA) asociadas con MERRF
estn clnicamente disponibles; la
mutacin ms comn, presente en
ms del 80% de los pacientes con
resultados tpicos, es una transicin
de U-a-G en el nucletido-8344 en el
gen tRNALys de mtDNA. Las
mutaciones
estn
normalmente
presentes en todos los tejidos y se
detectan convenientemente en los
leucocitos
de
la
sangre.
Las biopsias musculares de estos pacientes, teidas con tricromo de Gomori presentan
fibras rojo-rasgadas o acumulacin de mitocondrias grandes y alteradas.
Los sntomas varan mucho de un enfermo a otros, pudiendo aparecer, epilepsia
mioclnica progresiva, degeneracin neuronal progresiva, atrofia cerebral y cerebelar
visible con tcnicas de neuroimagen, demencia, fibras rojas rasgadas que se observan en
la biopsia del msculo, talla corta, prdida de la audicin neurosensorial, acidosis lctica y
aumento de lactato en el lquido cefalorraqudeo, hiperproteinorraquia, mala visin
nocturna, lipomas, etc. No existe tratamiento especfico por lo que este se centra en paliar
la diversa sintomatologa: las convulsiones pueden tratarse con terapias convencionales
anticonvulsivas
en
asociacin
con
L-carnitina.
El pronstico para quienes padecen el sndrome MERRF es desfavorable debido a la
naturaleza progresiva de la enfermedad. Sin embargo, la gravedad es muy variable y
algunos pacientes, principalmente aquellos con sntomas de presentacin no cerebral,
pueden tener una supervivencia prolongada con relativamente pocas discapacidades.

Sndrome NARP

Sndrome de neuropata, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) es un raro desorden

gentico. Se caracteriza por la enfermedad nerviosa que afecta a los nervios fuera del
sistema nervioso central (neuropata perifrica), un deterioro capacidad de coordinar los
movimientos voluntarios (ataxia), una condicin
del ojo conocida como retinitis pigmentosa (RP) y
una variedad de anomalas adicionales. RP es un
trmino general para un grupo de trastornos de la
visin que causan la degeneracin progresiva de
la membrana que recubre los ojos (retina),
resultando
en
discapacidad
visual.
El sndrome NARP se produce por mutaciones en
el ADN mitocondrial. Asociado a una mutacin
puntual en el nucletido T8993G del gen de la
subunidad 6 de la ATPasa mitocondrial (complejo
V de la cadena Respiratoria). Es una Mutacin Heteroplsmica que da lugar a este
Sndrome con una carga Mutacional de un 70-90 %. Por lo tanto la va de la
"FOSFORILACIN
OXIDATIVA"
es
la
que
se
ve
Afectada.
Neuropata ptica hereditaria de Leber
Es una degeneracin de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada
mitocondrialmente (de la madre a todos sus hijos), que conlleva
una prdida aguda o subaguda de visin central. Esto afecta
predominantemente
a
varones
adultos
jvenes.
La LOHN se debe habitualmente a una de tres posibles
mutaciones puntuales patognicas en el ADN mitocondrial. Estas
mutaciones afectan a los nucletidos de las posiciones 11.778,
3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las
subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en
las
mitocondrias
La neuropata ptica hereditaria de Leber es el
resultado de un defecto en la cadena respiratoria.
La neuropata ptica hereditaria de Leber es una
condicin relacionada con cambios en el ADN
mitocondrial. Mutaciones en los genes MT-ND1,
MT-ND4, MT-ND4L y MT-ND6 causan esta
neuropata.
El gen MTND4 codifica la subunidad 4 de una
enzima
de
la
mitocondria
llamada
NADH:ubiquinona oxidorreductasa, o ms simplemente el complejo respiratorio I.

Este est formado por 41 protenas distintas, de las cuales 7 estn codificadas por el
ADNmt
y
el
resto
por
el
genoma
nuclear.
La mutacin 11778 hace que el aminocido n 340 de la protena, que es arginina, cambie
a histidina (R340H). Este alelo es responsable de ms del 50% de los casos de LHON
entre las personas de raza blanca, y de ms del 90% de los casos en Asia.

Puede aparecer en homoplasmia o heteroplasmia en las familias (estos conceptos son

parecidos a los de homozigoto y heterozigoto en los genes nucleares).
No se sabe por qu, esta mutacin afecta ms a los varones que a las mujeres: en las
familias en las que aparece aproximadamente un 80% de los afectados son hombres.
Se supone que al no funcionar correctamente el complejo I, la tasa respiratoria de la
mitocondria se ve disminuida, se acumulan radicales libres de oxgeno (ROS) y las
neuronas (ganglionares) del nervio ptico degeneran por stress oxidativo.
Otras mutaciones causantes de LHON se localizan en genes de los complejos III y IV de
la
mitocondria
(en
total,
son
5).
El LHON se caracteriza por la prdida de visin generalmente en un ojo, para
posteriormente ocurrir en los dos ojos, con un intervalo de alrededor de 9 meses, este
tiempo
puede
variar
segn
el
caso.
En el fondo de ojo se observa una microangiopata telangiectsica circumpapilar y una
tumefaccin de la capa de fibras nerviosas peripapilar, con evolucin posterior a la atrofia
ptica.
La visin de los pacientes con LOHN se
ve afectada principalmente en el centro
de la imagen captada por los ojos; y de
cerca obtienen una visin un poco ms
clara
que
de
lejos.
Clnicamente, hay un comienzo agudo de
prdida visual, bilateral y simtrica. sto
finalmente evoluciona a una atrofia ptica
muy
severa
y
una
disminucin
permanente de agudeza visual. En la
fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia
edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares inflamados
(microangiopata). Estas caractersticas principales se ven en un examen del fondo ocular
justo antes o despus de comenzar la prdida de visin. Un examen revela agudeza
visual reducida, prdida de visin del color y un escotoma cecocentral en una prueba de
campo
visual.

Comentario de vdeos

Metabolismo V La fosforilacin oxidativa

En la primera fase de la respiracin celular la glucolisis genera nicamente dos
molculas
de
ATP.

En la segunda fase de la respiracin celular mucha de la energa de la glucosa ha sido

transferida
a
las
molculas
transportadoras
NADH
Y
FADH 2.
En la tercera fase, conocida como fosforilacin oxidativa es la etapa en la cual las
molculas transportadoras de energa descargan sobre numerosas molculas de ATP.
La fosforilacin oxidativa se realiza dentro de la mitocondria en las crestas de la
membrana interna; en la cadena trasportadora de electrones los transportadores de
energa
se
utilizan
para
sintetizar
molculas
de
ATP.
La cadena funciona quitando energa a los electrones a medida que bajan en pares por
un desnivel que produce un desfase de energa, la energa producida en la cadena
transportadora de electrones es transferida al espacio intramembranal.
La fosforilacin oxidativa inicia cuando el NADH producido en el ciclo de Krebs dona
dos electrones al primer complejo, a medida que los electrones pasan al siguiente
complejo los electrones pasan de la matriz al espacio intramembranal, los electrones
entonces pasan al siguiente complejo y toman posicin en el dado de la membrana
que da a la matriz, cuando pasan al siguiente complejo un par de protones son
recogidos en la matriz, este complejo denominado coenzima Q recorre toda la
membrana y empuja a los protones al espacio que hay entre las membranas, entonces
los electrones se trasladan al complejo final, vuelven al lado de la membrana que da a
la matriz. Al final de la cadena otro par de protones pasan a travs de la membrana
hacia el espacio intramembrana, finalmente un tomo de Oxgeno entra y recoge dos
electrones de la cadena y dos protones de la matriz para producir agua. Cada molcula
de NADH libera dos electrones que movindose por la cadena bombean 6 protones de
la
matriz.
El papel principal del oxgeno en la respiracin celular es hacer de conducto para los
electrones
que
se
encuentran
al
otro
lado
de
la
cadena.
La FADH2 entra en la cadena transportadora de electrones en la coenzima Q, dos
electrones son transportados en la cadena y de esta manera pasan al espacio
intramembrana cuatro protones, al final de la cadena el oxgeno recoge dos electrones.
La energa de NADH y FADH2 es utilizada para bombear protones y electrones desde
la
matriz
hasta
el
espacio
entre
membranas.
Como resultado de la cadena obtenemos ms protones en el espacio entre
membranas que en la matriz mitocondrial. Esto crea dos tipos de desniveles en la
membrana, un nivel de desconcentracin de protones y un desnivel electrosttico.
Estos desniveles tienen una energa potencial que se utilizara para la sntesis del ATP.

cido nucleico y ncleos.

Son macromolculas formadas por la unin de unidades sencillas denominadas
nucletidos. Su importancia se basa en el almacenamiento y la transmisin de
la
informacin
gentica
de
los
organismos.
Los cidos nucleicos estn formados por la unin de varios nucletidos. Estos

estn formados por una base nitrogenada, un azcar y una molcula de cido
fosfrico

El grupo fosfato le da el carcter cido al cido nucleico

porque el grupo fosfato viene del cido fosfrico, la
pentosa puede ser una ribosa o desoxirribosa, el
carbono 3 es el punto de unin entre un nucletido y
otro con un grupo fosfato, el carbono 2si en su parte
inferior tiene H estamos hablando de una desoxirribosa, pero si tiene un OH en
su
parte
inferior
estamos
hablando
de
una
ribosa.
La base nitrogenada puede ser la adenina, guanina, timina y citosina, estas
pueden ser pricas (adenina y guanina) que contienen dos anillos y
pirimidnicas
(citosina
y
timina)
que
contienen
un
anillo.
Las bases nitrogenadas tienen una gran importancia para los cromosomas,
debido que estos estn formados por fragmentos de ADN, es decir un Gen que
es
el
que
determina
un
carcter
fsico
de
un
sujeto.
Mientras que el grupo Fosfato y el azcar siempre se mantienen constantes
nucletido a nucletido las bases nitrogenadas se combinan.
El orden de la secuencia de las bases nitrogenadas determinar el carcter
final.