CUADERNOS DE SALUD MENTAL DEL 12

N 2 (2010)

UNIDAD DOCENTE DE SALUD MENTAL. Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

Apuntes del Curso de

PSICOFARMACOLOGIA
APLICADA - 2009
Organizado por las

Unidades Docentes de Psiquiatra del

Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)
Programa de Formacin Comn Complementaria para Residentes 2009
Agencia Lan Entralgo (Comunidad de Madrid)

Agera L, De la Mata I, Mearin I, Muiz MJ, Ponce G,

Rodrguez-Jimnez R, Sanz J, Sartorius N y Vega LS

A MODO DE PROSPECTO

Este segundo Cuadernos de Salud Mental del 12 recoge la mayora de las

presentaciones y resmenes de las ponencias de los autores que participaron
durante el cuarto trimestre de 2009 en el segundo curso de Psicofarmacologa
Aplicada que organizaron de forma conjunta las Unidades Docentes de
Psiquiatra de las reas 9, 10 y 11 de Madrid, dentro del programa de Formacin
Comn Complementaria para Residentes de la Agencia Lan Entralgo de la
Comunidad de Madrid.
Pretenden ser unos unas notas recordatorias para profundizar en el
estudio personal de aquellos residentes que acudieron al curso y unos apuntes de
puesta al da para el resto de profesionales de nuestros servicios asistenciales.
No pueden sustituir la riqueza de las exposiciones orales y posteriores debates
que realizaron los distintos ponentes y alumnos a lo largo del curso de
Psicofarmacologa Aplicada 2009.
Tambin pueden ser utilizadas como material docente de nuestras
Unidades para futuros profesionales en formacin.
Una de las ventajas de este material docente es que los autores de estas
notas son compaeros nuestros en activo con quienes podemos contrastar en el
da a da las revisiones bibliogrficas aqu expuestas y, sobre todo, su
experiencia clnica prctica acumulada.
Se resean a continuacin algunas recomendaciones bibliogrficas sobre
psicofarmacologa aplicada que complementa la recogida especficamente por
cada uno de los ponentes en sus presentaciones:
Stephen M. Sthal.
Psicofarmacologa esencial de Stahl. Bases
neurocientficas y aplicaciones prcticas. 3 edicin (castellano). Aula
Mdica. Madrid, 2010

Tercera edicin en espaol (la 3 edicin en ingls fue publicada en 2008)

de esta obra imprescindible de Sthal. Aporta de forma muy pedaggica y con
las ya clsicas figuras e iconos del autor
los ltimos avances en

neuropsicofarmacologa que explican con claridad las claves que subyacen al

tratamiento farmacolgico de los trastornos psiquitricos.
Stephen M. Stahl. Psicofarmacologa esencial de Sthal. Gua del
prescriptor. 3 ed. (castellano). Aula Mdica. Madrid, 2010

Complemento del libro anterior, aporta informacin til del uso de

psicofrmacos en la prctica clnica. A todo color y con cuatro o ms pginas
por cada uno de los ms de 100 psicofrmacos revisados. Altamente prctico
y de fcil manejo. Cada frmaco incluye cinco categoras: teraputica
general, dosis y uso, efectos secundarios, poblaciones especiales y perlas
(apartado en el que Stahl aporta mltiples recomendaciones prcticas sobre
el arte de la psicofarmacologa: ventajas potenciales y desventajas de
cualquier frmaco, los sntomas dianas primarios y las recomendaciones
clnicas para obtener lo mejor de un frmaco). Se acompaa adems de unas
pocas y muy seleccionadas lecturas sugeridas al respecto de cada frmaco.
David Taylor, Carol Paton y Robert Kerwin. Prescribing guidelines. 9 ed.
(ingls). Informa healthcare. London, 2007

Igualmente prctico y rigurosamente actualizado en sus sucesivas

ediciones originales en ingls. Muchas de su informacin se muestra en
tablas y grficas que facilitan su consulta rpida. Utilizable tanto como gua
de bolsillo (aunque las ltimas ediciones cada vez son ms voluminosas) como
texto de referencia, con mltiples referencias bibliogrficas slidas.
Rosenbaum JF, Arana GW, Hyman SE, Labbate LA y Fava M. Handbook
of psychotropic drug therapy . 5 ed. (ingls). Lippincott Williams &
Wilkins. Philadelphia, 2005
Frank J. Ayd.
Lexicon of Psychiatry, Neurology and the
Neurosciences. 2 edicin (ingls). Lippincott Williams & Wilkins.
Philadelphia, 2000

Original obra de consulta en profundidad sobre mltiples temas de inters

prctico en el uso de psicofrmacos y neurociencias: 1.100 pginas y unas
10.000 entradas en formato diccionario con numerosas informaciones
actualizadas sobre trastornos neuro-psiquitricos, tratamientos biolgicos,
3

indicaciones y contraindicaciones, interacciones entre psicofrmacos y entre

stos y otros frmacos y otros muchos temas clnicos siempre respaldados
por interesantes y muy concisas referencias bibliogrficas. Transcribimos
From emerging research and clinical
una resea sobre el texto:
developments to the latest psychoactive drugs, discover the one resource
that covers the complete world of mental health and neuroscientific
language. To help you keep pace with the changing language of these evolving
disciplines, the Lexicon has been fully revised and updated to provide the
most timely, broad-based, and authoritative coverage available anywhere. A
treasury of essential information derived from over 100 books and several
hundred medical and scientific journals, the Lexicon includes over 10,000
entries providing concise descriptions of both common and rare psychiatric,
neurologic, and genetic disorders--as well as key facts and features for the
full range of psychoactive drugs. More than a dictionary, the Lexicon is a
unique and comprehensive reference tool for both the expert and nonexpert seeking to maintain a current knowledge base and improve
professional communication. This encyclopedic resource provides... /
Authoritative perspectives from a leading biological psychiatrist and one of
the founders of modern psychopharmacology--combined with the expertise
of an esteemed Editorial Board and over 100 internationally respected
reviewers--assure you of only the most accurate and clinically relevant
information available. / Over 10,000 entries cover clinically important data-including basic, complex, and obscure technical terms; vital facts on
assessment, diagnosis, and treatment; basic biological and neuroscientific
concepts; psychoactive drugs; and neuropsychopharmacology. /Current
information from recent books and journal articles (50% published within
the last 5 years) help you keep abreast of today's most important
developments. / User-friendly format features a clear writing style, logical
organization, and language accessible to the non-expert. Alphabetical listing
of entries--all annotated, cross-referenced, and indexed--as well as generic
and brand names for drugs, common abbreviations, acronyms, and synonyms,
make vital facts easy to find and use. / Practical emphasis addresses the
full scope of psychotropic and neurotropic medicines available in the United
States and Europe as well as their classification, pharmacology,
pharmacokinetics and pharmacodynamics; side effects and adverse
reactions; drug combinations; drug comparisons; and both beneficial and
adverse drug-drug interactions

 Glen O. Gabbard. Tratamientos de los trastornos psiquitricos. Ars

Medica. Barcelona, 2008

Dos tomos ampliamente documentados sobre los tratamientos de todo tipo

de los trastornos mentales. Con la garanta del autor del tambin
recomendable Psiquiatra psicodinmica en la prctica clnica. Versin
espaola de la cuarta edicin inglesa.
Farmacoterapia trastornos mentales Cdad. de Madrid (pdf) En:
http://www.madrid.org/cs/Satellite?cid=1142351269537&language=es&pagename=P
ortalSalud%2FPage%2FPTSA_pintarContenidoFinal&vest=1156329914024

Desde esta web de la CAM se pueden descargar diversos documentos

fiables sobre manejos de psicofrmacos que sirven de apoyo a los
profesionales sanitarios para la toma de decisiones relativas al tratamiento
farmacolgico de los problemas relacionados con la Salud Mental. Utiles

para MIR Psiquiatra, Neurologa, Medicina de Familia, Geriatra y otros que

rotan por nuestros servicios. Se incluyen los siguientes documentos:
Recomendaciones Farmacoteraputicas en Salud Mental
Recomendaciones para el manejo de Sntomas Psicopatolgicos y alteraciones de
conducta asociadas a Demencia en ancianos.
Recomendaciones Teraputicas para el manejo de la Agresividad
Recomendaciones para el manejo de los Trastornos depresivos y de Ansiedad en
Atencin Primaria
Recomendaciones para la valoracin y tratamiento de la depresin infanto-juvenil

Madrid, Marzo de 2010

Santiago Vega Gonzlez

Coordinador Coleccin
Cuadernos de Salud Mental del 12

PROGRAMA DEL CURSO

Organiza:
- Comisiones de docencia de Salud Mental de las reas 9, 10 y 11
- Agencia Lan Entralgo. Formacin Comn Complementaria de residentes
Coordinadores del curso:
- Santiago Vega (C.S.M. Usera)
- Javier Sanz Fuentenebro (U.H.B. Hospital Universitario 12 de Octubre)
- e Ivn de la Mata (Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans)
Lugar de celebracin:
Saln de Actos del Edificio Materno-Infantil del Hospital 12 de Octubre y aula
de docencia del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
Fechas y horario:
Del 21 de Octubre al 16 de Diciembre de 2009. Mircoles de 12.30 a 15 h.
Programa 1:
21 de Octubre. Tratamiento farmacolgico de los trastornos depresivos. Elisa
Glvez. Unidad de Rehabilitacin del IPJG
28 de Octubre Tratamiento farmacolgico de la ansiedad, somatizaciones y
otros trastornos neurticos. Ignacio Mearin. CSM de Arganzuela (*)
4 de Noviembre. Tratamiento farmacolgico de los Trastornos bipolares. Maria
Jess Muiz. CSM de Usera (*)
11 de Noviembre:

Conductas adictivas. Guillermo Ponce. H 12 de Octubre (*)

Patologa Dual. Roberto Rodrguez. H 12 de Octubre (*)
18 de Noviembre.

Psicofrmacos y embarazo. Sonia Fernndez. CSM Fuenlabrada

Aspectos psicolgicos del tratamiento farmacolgico. Ivn de la
Mata. IPJG de Legans
1

Con asterisco (*) se muestran las notas de las ponencias que se adjuntan en el presente documento

 25 de Noviembre.

Manejo de Psicofrmacos en Trastornos de Personalidad. Natalia
Sartorius. CSM Arganzuela (*)

Psicofrmacos en ancianos. Luis Agera. H 12 de Octubre (*)
2 de Diciembre. Tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia. Frmacos de
mantenimiento. Javier Sanz Fuentenebro. H 12 de Octubre (*)
9 de Diciembre. Tratamiento farmacolgico de otras psicosis. El problema de
la adherencia. Santiago Vega. CSM de Usera (*)
16 de Diciembre: Sesgos y dificultades en la investigacin psicofarmacolgica.
Ivn de la Mata. IPJG e Legans

INDICE Y AUTORES

Modelos de tratamiento farmacolgico de los trastornos mentales

comunes y sus limitaciones. Ivn de la Mata Ruiz. Instituto
Psiquitrico Servicios de Salud Mental Jos Germain de Legans
Tratamiento farmacolgico de la ansiedad, somatizaciones y
otros trastornos neurticos. Ignacio Mearin Manrique. Centro de
Salud Mental de Arganzuela
Tratamiento farmacolgico de los Trastornos bipolares. Maria
Jess Muiz de la Torre. C.S.M. de Usera
Conductas adictivas. Guillermo
Universitario 12 de Octubre

Ponce

Alfaro.

Hospital

Patologa Dual. Roberto Rodrguez Jimnez. H.U. 12 de Octubre

Manejo de Psicofrmacos en Trastornos de Personalidad. Natalia
Sartorius Calamai. C.S.M. Arganzuela
Psicofrmacos en ancianos. Luis Agera Ortiz. H.U. 12 de Octubre
Tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia. Frmacos de
mantenimiento. Javier Sanz Fuentenebro. H.U. 12 de Octubre
Tratamiento farmacolgico de otras psicosis. El problema de la
adherencia. Santiago Vega Gonzlez. C.S.M. de Usera
Sesgos y dificultades en la investigacin psicofarmacolgica. Ivn
de la Mata Ruiz. I.P.J.G. de Legans

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

MODELOS DE TRATAMIENTO
FARMACOLGICO DE LOS
TRASTORNOS MENTALES
COMUNES Y SUS LIMITACIONES
Dr. Ivn de la Mata Ruiz

Mdico psiquiatra
Instituto Psiquitrico Servicios de Salud Mental
Jos Germain de Legans (Madrid)

MODELOS DE TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LOS

TRASTORNOS MENTALES COMUNES Y SUS LIMITACIONES
Ivn de la Mata Ruiz. Psiquiatra
Instituto Psiquitrico Servicios de Salud Mental Jos Germain de Legans.
Madrid

La demanda de atencin y tratamiento del conjunto heterogneo de trastornos

de ansiedad, depresiones, somatizaciones, problemas emocionales, relacionales,
sufrimientos personales, etc, que se incluimos bajo el concepto de trastornos
mentales comunes, no es un fenmeno nuevo en contra de lo que pueda parecer,
sino que acompaa desde sus inicios al desarrollo de los sistemas de atencin
sanitaria universales de los pases industrializados (Mata Ruiz, Ortiz Lobo 2006;
Callahan, Berrios 2005). Si bien en todas las culturas y desde todos los tiempos la
utilizacin de distintas sustancias con fines curativos para dolencias espirituales o del
alma es un hecho constatable, su utilizacin a gran escala por la cultura occidental
tiene su punto de arranque con la produccin de medicamentos o remedios de forma
masiva por la industria qumica a finales del siglo XIX (Healy 2002). El uso de
sustancias, que ahora denominaramos psicofrmacos, como tratamiento principal de
los problemas emocionales est por tanto a la orden del da ya desde mediados del
siglo XX, bien sea a travs de la prescripcin de los mdicos generalistas bien sea
en forma de automedicacin. La falta de registros sobre la actividad asistencial y
sobre las prescripciones de las dcadas previas a la llamada revolucin
psicofarmacolgica de finales de los 50 impiden comparar en trminos cuantitativos
la evolucin de las demandas de estos problemas en atencin primaria y la cantidad
de psicofrmacos prescritos, pero los estudios historiogrficos realizados (Callahan y
Berrios 2005, Healy 1997, Moncrieff 1999) en pases como Gran Bretaa o Estados
Unidos muestran datos de cmo en una proporcin similar a la actual en las
consultas de atencin primaria se atendan problemas de tipo emocional y como el
uso de psicofrmacos junto el apoyo informal era la forma de tratamiento ms
comn. El desigual desarrollo de los sistemas sanitarios tambin impiden
comparaciones entre distintos pases, pero algunos trabajos realizados a finales de
los setenta y principios de los ochenta en Espaa parecen apuntar en el mismo
sentido (Rendueles 1982).
Queda claro, pues, que la utilizacin de los psicofrmacos de forma masiva
para el tratamiento de los trastornos mentales comunes es una prctica cultural que
tiene en Occidente ms de medio siglo de arraigo. Lo que nos interesa comprender
y analizar (este es el objetivo de este captulo de la ponencia), es el cambio
conceptual que se da a partir de los aos 80 en la forma de considerar los trastornos
mentales comunes y la accin y papel de los psicofrmacos. La tesis que se sigue es
cmo este cambio de modelo depende ms de un conjunto de factores como valores
sociales y culturales, fuerzas econmicas, normativas sobre los medicamentos y
diseo de los sistemas de atencin que de nuevos conocimientos cientficos. En
esencia se pasa de considerar la accin de los psicofrmacos desde un modelo de
tratamiento sintomtico e inespecfico guiado por las propiedades intrnsecas de los
frmacos (sedacin, estimulacin, energetizantes, etc..) a considerar su mecanismo
desde un modelo de tratamiento centrado en la enfermedad, en el que los frmacos

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actan especficamente corrigiendo desequilibrios bioqumicos especficos de cada

trastorno (Callahan Berrios 2005, Moncrieff 2008). El paradigma de este cambio es el
discurso sobre la depresin que se empieza a construir en los aos 80, que se
introduce y se desarrolla en los sistemas de atencin a lo largo de los aos 90 y
cuyos lmites y consecuencias se empiezan a evaluar a finales de esa dcada y en la
actual.
El tratamiento farmacolgico de los trastornos mentales comunes antes de los
80.
A partir de los aos 50 se empieza a constatar como los trastornos
emocionales suponen una sustancial carga y demanda en las consultas de los
mdicos generales, muchas veces no detectada, en los pases en que se empezaron
a reformar los sistemas de atencin primaria. Tambin empiezan a realizarse los
primeros estudios en la comunidad que sealan la existencia de un reservorio de
enfermedad oculto que no llega a consultar (Callahan y Berrios 2005). Es decir que
el debate entre las necesidades percibidas, las necesidades reales y las conductas
de bsqueda de ayuda ya estaba presente en estas dcadas. De acuerdo a las
prcticas nosolgicas de la poca, en la que no existan los consenso
internacionales que actualmente se han impuesto, los mdicos generales
etiquetaban estos problemas emocionales con gran variabilidad bajo conceptos
como nervios, psiconeurosis, neurastenia, estrs, etc.. Este tipo de etiquetas
remitan a un modelo de enfermedad en el que los trastornos emocionales no eran
considerados como trastornos mentales en sentido estricto. Era un modelo ms
cercano a una respuesta inespecfica del sistema nervioso a distintos factores
psicosociales y no tanto una enfermedad (especfica) del cerebro. La respuesta de
los mdicos a estos trastornos era en primer lugar buscar enfermedades mdicas y
una vez descartadas utilizaban en general distintos frmacos, que eran entendidos
como tratamientos sintomticos e inespecficos, y alguna forma de consejo informal.
De otra manera, si el arsenal teraputico existente estaba considerado como
meramente sintomtico e inespecfico tampoco el diagnstico preciso tena una
utilidad importante. Por otro lado los pacientes cuando consultaban estos problemas
tenan la expectativa de recibir este tipo de tratamientos (Callahan y Berrios 2005).
Estos datos revelan como los modelos de pensar las enfermedades son prcticas
culturales compartidas por los mdicos y los pacientes.
La secuencia que se va dando a lo largo del siglo XX es la introduccin en el
mercado de nuevos grupos farmacolgicos con distintas propiedades para el
tratamiento de los nervios cada uno de los cuales pretenda sustituir al anterior
grupo argumentando mayor eficacia, mayor seguridad y menos capacidad de inducir
dependencia. As los opiodes y bromidas se van sustituyendo por los barbitricos,
meprobamato, benzodiacepinas y a partir de la dcada de los noventa los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina. Las caractersticas de esta prescripcin
hasta que se produce el cambio de paradigma en las dcadas a finales de los
sesenta, tras la llamada revolucin psicofarmacolgica, se pueden resumir en los
siguientes puntos:

El modelo bajo el que se prescriban era un modelo centrado en las

propiedades del frmaco poco elaborado teoricamente: se buscaba sedacin,
induccin del sueo, estimulacin, efectos tnicos, efecto antiemtico, etc.. La
idea de prescribir un frmaco especfico para una enfermedad especfica no

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estaba a la orden del da en los consultorios de atencin primaria hasta finales

de los setenta. No se esperaba la curacin sino el alivio sintomtico y muchas
veces eran utilizados como placebos.
Se tenan escaso conocimientos sobre el mecanismo de accin bioqumico de
los frmacos y por supuesto se carecan de hiptesis sobre las bases
biolgicas de los trastornos mentales comunes.
Los trastornos mentales comunes eran etiquetados de una forma inespecfica
no existiendo una nosologa categorial que separara entidades clnicas
especficas y delimitadas como pueden ser actualmente la depresin mayor o
los trastornos de pnico.
La introduccin y difusin del conocimiento de los frmacos que se introducan
en el mercado para los nervios y que rpidamente eran utilizados por los
mdicos generales estaba liderado por los departamentos de marketing de la
industria farmacutica y no por la Academia Psiquitrica ni por los lderes de
la atencin primaria. Tampoco exista un marco regulatorio estricto sobre la
investigacin, comercializacin y seguimiento de los medicamentos tal como
lo conocemos actualmente.
La Academia Psiquitrica, pese a la generalizacin de su uso, no
consideraba importante la medicacin para el tratamiento de los trastornos
mentales comunes y coincidan con los mdicos generales en su valor
sintomtico, aunque exista preocupacin sobre el excesivo uso de las
medicaciones psicoactivas entre la poblacin. Los lderes de la psiquiatra en
estos aos consideraban los trastorno mentales comunes, bien como el
producto de conflictos psicolgicos para lo que recomendaban psicoterapia,
bien como derivados de factores sociales para lo que era necesario un cambio
en las condiciones de vida de los ciudadanos que previniera su aparicin. La
psicoterapia propugnada (bsicamente de orientacin dinmica) era una
tecnologa difcilmente asumible por los mdicos generales por falta de
formacin y tiempo para aplicarla. Salvo excepciones (por ejemplo Balint) los
psiquiatras no desarrollaron intervenciones psicoteraputicas aplicables de
forma generalizada en atencin primaria.
La utilizacin de tranquilizantes menores, primero el meprobamato y luego las
benzodiacepinas, para el tratamiento de los sntomas emocionales leves o
moderados se populariz de tal manera desde finales de los aos 50 entre la
poblacin occidental que en 1970 el Valium se convirti en la medicacin ms
prescrita en el mundo. Tanto el meprobamato como las benzodiacepinas se
convirtieron en un fenmeno cultural en Occidente, sobre todo en los pases
anglosajones. Los tranquilizantes menores pasaron a ser una tecnologa
aceptable socialmente para el alivio del sufrimiento del da a da. Por ejemplo
el meprobamato, comercializado en EE.UU bajo el nombre de Miltown, era
conocido en ese pas como the penicillin for the blues; relajarse se
denominaba popularmente como miltownizarse; mezclar un Bloody Mary con
el frmaco era conocido el Miltown Cocktail. Las benzodiacepinas, que
sucedieron rpidamente al Miltown, concentrando todo el mercado de los
tranquilizantes menores se conocan como the mothers little helper lo que
ya apunta a como la condicin femenina es estereotipada en beneficio del
mercado.
La crtica social e intelectual a los psicofrmacos antes de los setenta estaba
centrada ms en el potencial de los psicofrmacos como forma de control
social que sobre los problemas de dependencia. El contexto cultural e

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intelectual de los aos sesenta resaltaba el peligro de inducir una conformidad

social farmacolgica, un nuevo opio para las masas como anteriormente las
organizaciones obreras haban considerado al alcohol.

Los antecedentes del modelo actual de tratamiento.

El arquetipo de la bala mgica o bala de plata (magic bullet) que describi
Paul Elrich a principios del siglo XX refirindose al tipo ideal de accin que debera
tener un frmaco (actuar de forma especfica sobre el agente patgeno o invasor
respetando la integridad del husped), y que alguna manera materializ la
Penicilina, ha presidido la investigacin farmacolgica de la medicina en su conjunto.
En psiquiatra la idea de la cura especfica tiene una larga tradicin previa incluso a
la aparicin de los modernos psicofrmacos inagurada con la malarioterapia de
Wagner-Jauregg. A partir de los aos 40 esta idea tomo nuevo impulso con el
desarrollo de dos tcnicas especficas para las dos enfermedades psiquitricas por
excelencia: la cura de Sakel para la esquizofrenia y la terapia electroconvulsiva para
la psicosis maniaco-depresiva (Moncrieff 1999). Sin embargo este paradigma solo
llego a consolidarse como dominante con la llamada segunda revolucin biolgica o
segunda medicalizacin de la psiquiatra que sigui al hito fundacional del
descubrimiento de las propiedades de la Clorpromacina sobre los sntomas
psicticos a mediados de los aos 50 (Shorther 1997). A esto sigui la utilizacin de
la imipramina por Roland Khun para las llamadas por entonces depresiones
melanclicas, la utilizacin de las propiedades euforizantes de la iproniacida por
Kline y el fin del debate sobre la eficacia del litio, de tal manera que en menos de una
dcada ya se tenan tratamientos especficos para las enfermedades mentales
consideradas endgenas. Al principio, pese a su perfil de cierta especificidad de
respuesta para cada una de las enfermedades, estos frmacos, se seguan
clasificando en funcin de sus propiedades psicoactivas (neurolpticos o
tranquilizantes mayores, timolpticos, energizantes psquicos, tranquilizantes
menores, sedantes..). Paralelamente a la observacin de los efectos psicoactivos de
estas nuevas medicaciones se empezaron a descubrir los sistemas de
neurotransmisin y a relacionarlos con determinadas conductas en modelos
animales. La confirmacin de que estos nuevos medicamentos actuaban sobre estos
sistemas de neurotransmisin llevo a desarrollar las primeras hiptesis
monoaminrgicas sobre los trastornos mentales. Estas hiptesis, de manera
simplificada, presuman que, si un frmaco actuaba sobre un determinado sistema
de neurotransmisin y mejoraban selectivamente los sntomas de una determinada
enfermedad, la causa biolgica de esa enfermedad se deba a una alteracin o
desequilibrio en ese sistema. De esta manera los psicofrmacos se convertan
tratamientos curativos en el sentido de que actuaban sobre la fisiopatologa de los
trastornos mentales (o de los sntomas) de forma especfica, a modo de la bala
mgica de Paul Elrich. Este modelo de entender el mecanismo de accin de los
psicofrmacos, que se ha denominado el modelo de accin centrado en la
enfermedad, ha sido el que ha ido dominando el discurso de la psicofarmacologa y
la psiquiatra desde los aos sesenta (Moncrieff 2008). El modelo tiene dos
variantes. La primera considera que el psicofrmaco corregira la causa subyacente
de la enfermedad y en ese sentido seran frmacos antiesquizofrnicos o
antidepresivos en un sentido amplio, cuya analoga sera el paradigma de accin de
la insulina. La segunda, mas reciente y refinada, considerara que los frmacos

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actuaran en la fisiopatologa de determinados sntomas pero no en la causa final de

la enfermedad (Hymn 1996, Kapur 2003) y cuya analoga sera el mecanismo de
accin de los analgsicos o antinflamatorios. La traduccin coloquial o popular del
concepto es la idea de que existe un disbalance o desequilibrio neuroqumico
(falta de serotonina, exceso de dopamina) que necesita ser corregido mediante un
medicamento.
La validez de este modelo ha sido ampliamente cuestionada incluso dentro
de psicofarmaclogos defensores del paradigma biolgico (Moncrieff 2005, Healy
2002) y es evidente que muchos psiquiatras no se mostraran de acuerdo con esta
simplificacin. Pero no es menos evidente de que se ha convertido en una poderosa
metfora que ha guiado la investigacin, la prescripcin, los modelos explicativos
que reciben los pacientes y la promocin de las compaas farmacuticas (Healy
2002, Leo 2005). Lo que nos interesa para la tesis de este trabajo no es tanto la
validez del modelo sino los efectos discursivos de su retrica sobre las practicas de
los mdicos y sobre el concepto social de la enfermedad mental. Este modelo no
est articulado explcitamente ni abarca a la totalidad de los psicofrmacos (por
ejemplo los estimulantes para la hiperactividad no se adaptan a l), pero su
existencia y dominio se puede inferir de muchas maneras. Por ejemplo la
nomenclatura de los psicofrmacos pasa a adecuarse a este presupuesto: as se
empieza hablar de antipsicticos, antimaniacos, antidepresivos, estabilizadores del
nimo, hipnticos, ansiolticos, etc.., sugiriendo que cada uno de ellos acta
corrigiendo la base patolgica de la condicin que tratan y as aparecen clasificados
en la mayora de los manuales de psicofarmacologa, al menos hasta recientemente.
No obstante durante los aos sesenta y setenta en el pensamiento de la
mayora de los investigadores y psiquiatras clnicos las nuevas ideas surgidas del
desarrollo de la psicofarmacologa, tanto las hiptesis biolgicas como la
especificidad de respuesta de los psicofrmacos, tenan como objeto exclusivo de
aplicacin las enfermedades mentales ms graves y tradicionales, como las psicosis
maniaco-depresiva o la esquizofrenia, consideradas enfermedades poco prevalentes
y de naturaleza endgena. Incluso algunos historiadores (Healy 1997) defienden que
la compaas farmacuticas no estaban muy interesadas en el desarrollo de
molculas como la imipramina ya que no vean que existiera un suficiente mercado
para la depresin. En general durante los aos sesenta y setenta la academia
psiquiatrica entenda los trastornos mentales comunes fuera del modelo biomdico y
el papel de los nuevos psicofrmacos especficos no se consideraban que aportaran
mayor eficacia, que por ejemplo las benzodiacepinas. No haba por tanto una
expectativa de un uso generalizado de los nuevos frmacos en atencin primaria. El
papel de los primeros antidepresivos para el tratamiento de los trastornos
emocionales ms comunes no era recomendado por los expertos, ya que se
consideraban reacciones inespecficas, inherentes a la condicin humana y muchas
veces autolimitadas (vase en Callahan y Berrios 2008 las recomendaciones que
hacan los expertos en estos aos). No obstante, en 1961, la compaa Merck que
haba lanzado la amitriptilina se aventur a buscar ese mercado y lo hizo con una
novedosa estrategia, que luego ser la que repetidamente utilizar la industria
farmacutica: en lugar de vender las bondades del frmaco vendi la enfermedad, la
idea de la depresin, distribuyendo en todo el mundo a los mdicos el libro del
psiquiatra Frank Ayd Recognizing the depressed patient. Esta estrategia hizo que la
amitriptilina fuera el primer antidepresivo en conseguir importantes ventas y que la
industria farmacutica se fijara en la depresin como un sustancial mercado. Ya
tenan la semilla, solo necesitaban un campo adecuadamente abonado.

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A partir de los aos 80 sin embargo el paradigma biomdico y el modelo de

accin centrado en la enfermedad traspasa los lmites de las enfermedades mentales
tradicionales en sentido estricto para colonizar el campo de los llamados trastornos
mentales comunes. El prototipo de este salto cualitativo es la historia de la
construccin del modelo biomdico de la depresin dominante en las ltimas dos
dcadas. De ser una condicin extremadamente infrecuente en los aos sesenta
pasa a ser una de las enfermedades ms prevalentes a finales de siglo (Healy 1997).
Las viejas etiquetas bajo las cuales se clasificaban los problemas emocionales
pierden fuerzan a favor de este diagnstico, que entendido como una enfermedad
mdica ms, pasa a ocupar un lugar preeminente en como los pacientes y mdicos
definen el sufrimiento. Las discusiones acerca de la naturaleza diferencial de
distintos tipos de depresin quedan relegadas a mbitos acadmicos, mientras se
impone un modelo continuista en esta enfermedad en que las distintas
presentaciones son solo expresiones fenotpicas de distinta gravedad de un mismo
trastorno, con una base fisiopatolgica comn, que respondera a una teraputica
especfica: los antidepresivos. Este modelo de la depresin ha sido el que ha guiado
la investigacin bsica, el desarrollo de los frmacos y las recomendaciones de
tratamiento desde hace dos dcadas. Sin embargo, para muchos, esta reinvencin y
redefinicin de la depresin no ha sido producto de un mayor conocimiento sobre la
naturaleza del trastorno sino de un conjunto de factores que determinaron su xito y
que intentaremos perfilar en las lneas que siguen ya que ejemplifican el problema de
la aplicacin del modelo de tratamiento farmacolgico centrado en la enfermedad
para los trastornos mentales comunes.
La crisis de las benzodiacepinas y la reinvencin de la depresin.
Las benzodiacepinas lideraron el mercado de los tranquilizantes desde los
aos sesenta. Su xito fue bsicamente un xito del marketing de las compaas
farmacuticas que las haban introducido en el mercado con grandes inversiones en
publicidad y sin la necesidad del concurso de los lideres de la psiquiatra. Eran
consideradas ms seguras, tiles y eficaces que los anteriores tranquilizantes por los
mdicos de atencin primaria, la academia psiquitrica no vea inadecuada su
utilizacin y socialmente eran aceptadas por no ser unas medicaciones
estigmatizantes (Montagne 1991). Sin embargo la masiva prescripcin para todo tipo
de indicaciones, situaciones y edades a las que se llegaron a principios de los
setenta empezaron a preocupar a las autoridades sanitarias y a la propia sociedad.
La idea tradicional de adiccin ligada al consumo de sustancias ilegales se
empez a cambiar por la idea de dependencia en la que la sustancia ocupaba el
primer lugar como causa y no tanto la personalidad del adicto (Healy 2000,
Montagne 1991). El potencial de dependencia de las benzodiacepinas, hasta ese
momento negado, pas a ser un problema de primer orden al igual que los costes
que esta masiva prescripcin tenan sobre los sistemas de salud. Las
benzodiacepinas entraron en el ojo del huracn y fueron objeto de un intenso debate
(Callahan y Berrios 2008). A nivel acadmico se organizaron conferencias para
analizar las implicaciones de la masiva prescripcin de tranquilizantes e intentar
delimitar sus indicaciones. Los investigadores publicaban estudios sobre el potencial
de las benzodiacepinas en generar abuso y adiccin. Los medios de comunicacin
empezaron a contar historias sobre personas atrapadas en su consumo. Los
socilogos empezaron a examinar el consumo desproporcionadamente desigual
segn clase social, gnero o raza y los psicoterapeutas advertan que su utilizacin

15

solo era solo un parche que impeda el verdadero afrontamiento de los conflictos.
Socialmente las benzodiacepinas empezaron a verse de manera similar a como se
vean el alcohol o las drogas ilegales. Lo que se debata en el fondo eran las
consecuencias ticas y sociales de la medicalizacin del sufrimiento, en trminos y
con actores muy similares a los que veinte aos despus se empez a dar con los
ISRS. Parry y cols. en 1973 (citado por Callahan y Berrios 2008) caricaturizaban este
debate como la oposicin entre los inventores de la felicidad, aquellos para los que
el sufrimiento por los avatares de la vida no era una virtud loable y si poda ser
evitado con los psicofrmacos era una estupidez no utilizarlos, frente a los
calvinistas farmacolgicos, termino acuado por Klerman para definir aquellos que
vean la utilizacin de psicofrmacos como un sntoma de una sociedad
medicalizada en la que los individuos perdan capacidad de tolerar y afrontar el
sufrimiento.
La crisis de las benzodiacepinas tuvo como efecto ms importante que las
autoridades sanitarias de estos pases y los psiquiatras empezaran a revisar que es
lo que se estaba haciendo con los trastornos mentales comunes en Atencin
Primaria, cuestin hasta la fecha poco investigada. Desde mediados de los setenta
no solo se condenaron las benzodiacepinas sino todo un sistema de atencin y
conceptualizacin de los problemas emocionales comunes por parte de los mdicos
generales. La psiquiatra desembarc en este nuevo territorio dispuesta a hacer
borrn y cuenta nueva, sin valorar la experiencia que podan tener aquellos que
llevaban hacindose cargo de estos problemas durante dcadas y negando las
propias controversias que existan entre lo propios psiquiatras acerca de su
tratamiento. El diagnstico que se hizo de la situacin contena elementos como la
falta de investigacin en la naturaleza de la enfermedades mentales ms comunes
vistas en atencin primaria, la ausencia de una nosologa operativa en este nivel, la
falta de herramientas de cribaje, la ausencia de ensayos clnicos para valorar la
eficacia de las intervenciones y la excesiva dependencia de la industria farmacutica
en la formacin de los mdicos generales, que recomendaban el uso de
benzodiacepinas para un amplio abanico de indicaciones clnicas o situaciones
vitales.
La crisis de la benzodiacepinas coincide con la aparicin de otra de las ideas
claves para entender la historia del consumo actual de antidepresivos: la idea de que
la depresin estaba infradiagnosticada y tratada con dosis infrateraputicas de
antidepresivos. Michael Sheperd (citado por Healy 1997) a principios de los aos
sesenta empez a realizar en
el Mudsley Hospital una serie de estudios
epidemiolgicos sobre la morbilidad psiquitrica en Atencin Primaria en los que
encontraba una alta prevalencia de trastornos mentales que frecuentemente no eran
diagnosticados. A estos trabajos siguieron otros estudios donde se analizaba la
morbilidad especfica de cada trastorno (Goldberg y Blackwell 1970)y otra serie de
trabajos en los Estados Unidos financiados por el National Institute of Mental Health.
Uno de los trastornos ms prevalente en estos estudios era la depresin. El cuadro
que esbozaban sobre la depresin era muy diferente a aquel que Kuhn tena en
mente cuando describi los efectos de la imipramina. Posteriormente se condujeron
una serie de estudios a finales de los aos setenta con mdicos generales en el
Reino Unido y Estados Unidos en los que se conclua que las dosis de
antidepresivos que utilizaban eran infrateraputicas y por tanto se estaban utilizando
ms como sedantes que como verdaderos antidepresivos (Tyrer 1978, Kller 1982).
A ojos de estos trabajos muchos de los pacientes psiconeurticos que se vean en
atencin primaria eran pacientes con cuadros depresivos sin diagnosticar y tratados

16

inadecuadamente con tranquilizantes. Estas afirmaciones, no obstante no se

basaban en estudios de eficacia de los antidepresivos en la poblacin atendida en
las consultas de los mdicos generales, sino en una extrapolacin a este contexto de
las recomendaciones de los psiquiatras para el tratamiento de los pacientes
deprimidos de sus consultas especializadas. Los psiquiatras haban encontrado as
una explicacin sencilla al fenmeno de las benzodiacepinas, unos responsables,
los mdicos generales y una estrategia de accin, liderar un cambio en la percepcin
social sobre la depresin y su tratamiento. La institucionalizacin de este discurso
empieza tambin en los aos setenta, por ejemplo con la creacin en 1974 del
International Comitte for the Prevention and Treatment of Depression (int PTD), que
en Espaa se organiza en 1979 presidido por Valentn Conde (Ballus 2000). El PTD
tena como objetivos dar a conocer a los organismos pblicos y, en general, a todas
las personas fsicas o jurdicas el grave problema de los sntomas depresivos,
hacerse or por la administracin del Estado en torno a dicho problema y estimular
a los mdicos facilitndoles las normas de actuacin, el entrenamiento y las
informaciones precisas. Todo este discurso de los expertos de la psiquiatra sobre la
depresin en atencin primaria se viene repitiendo desde hace treinta aos
construido sobre un concepto de depresin entendida como enfermedad biomdica
que ignoraba la naturaleza de los problemas psiquitricos en atencin primaria y
pasaba pgina a los propios debates diagnsticos y de tratamiento que se haban
dado dentro de la psiquiatra.
La depresin como enfermedad biomdica.
A finales de los aos setenta por tanto la psiquiatra contaba ya con los
fundamentos de lo que sera su discurso programtico sobre la depresin en
Atencin Primaria, diagnstico a travs del cual se haban reetiquetado muchos de
los problemas emocionales que se vean en las consultas de los mdicos generales:
1- Infradiagnstico. La depresin es un trastorno muy prevalente en Atencin
Primaria y con frecuencia no es reconocida por los mdicos generales.
2- Especificidad de los tratamientos. El modelo de tratamiento farmacolgico
centrado en la enfermedad que hemos esbozado anteriormente pasa a
utilizarse como paradigma del tratamiento de la depresin y por ende de
los trastornos mentales comunes independientemente de su naturaleza.
3- Infratratamiento. Los antidepresivos, pese a su demostrada eficacia, se
utilizan a dosis inadecuadas y durante un periodo de tiempo insuficiente
por los mdicos generales.
La siguiente dcada, la de los ochenta, estas ideas programticas se van
ensamblando con las nuevas herramientas diagnsticas, psicomtricas y
farmacolgicas hasta configurar el paradigma que empieza a dominar claramente las
prcticas a partir de los aos noventa. A diferencia de lo sucedido con las
benzodiacepinas en el desarrollo de este modelo participaron activamente los
expertos del campo de la psiquiatra y las autoridades sanitarias, basndose en
estudios epidemiolgicos realizados en el nivel primario de atencin y en la
comunidad (Callahan y Berrios 2008). Los pilares sobre los que se configur
definitivamente este modelo biomdico de la depresin, y del resto de los trastornos
mentales comunes incluyen:

17

1- La implantacin del diagnstico categorial basado en criterios operativos. En

1980 se publica el DSM III por la Asociacin de Psiquiatra Americana, que
produjo un cambio radical en la forma en que la psiquiatra se aproximaba al
diagnstico y a las enfermedades que ha sido denominado por algunos la
revolucin neokrapeliniana (Shorther 1997). Aunque la retrica de sus
creadores afirmaba que su propsito era crear una nueva clasificacin basada
en criterios empricos y puramente descriptivos que modernizara y reintegrara
la psiquiatra en el discurso cientfico de otras especialidades mdicas, el
DSM III, como no poda ser de otra manera, fue una construccin social ms,
cuyo principal efecto fue retomar el modelo biomdico de enfermedad
categorial y discreta, aplicado ahora a todo el conjunto de los trastornos
mentales. La validez y utilidad de la aproximacin categorial a los trastornos
mentales comunes ha sido cuestionada ampliamente (Tyrer 1989, Goldberg y
Huxley 1992). La interrelacin entre la aproximacin categorial al diagnstico y
el modelo farmacolgico centrado en la enfermedad es clara: a cada trastorno
categorial o enfermedad le corresponde idealmente un teraputica especfica.

2- La cuantificacin de los trastornos mentales comunes. Independientemente de

la validez de las hipotticas categoras bajo las que las nuevas clasificaciones
agrupaban los trastornos mentales comunes se necesitaban instrumentos
para medir la gravedad de los sntomas tanto para fijar los lmites con la
normalidad como para monitorizar los sntomas en el curso del tratamiento o
la investigacin. La escala de que diseo Max Hamilton para cuantificar los
sntomas de la depresin en sus entrevistas clnicas se convirti en una
herramienta de diagnstico y en el patrn que determina la eficacia de los
antidepresivos en los ensayos clnicos. Herramientas similares se disearon
para el resto de trastornos y as como instrumentos para el cribaje de todo tipo
para los mdicos de atencin primaria con el objeto de incrementar su
sensibilidad y especificidad en el diagnstico. El mdico poda contar ahora
con una serie de instrumentos diagnsticos que soslayara el problema de la
subjetividad e incertidumbre. Despus de varias dcadas de aplicacin su
utilizacin sigue siendo muy controvertida (Berrios y Markova 2002)
3- La regulacin de las tecnologas de evaluacin de las intervenciones. Si las
descripciones de los efectos de los primeros psicofrmacos y sus indicaciones
se realizaron mediante la observacin por parte de una serie de clnicos de las
respuestas en sus pacientes, a partir de los aos ochenta el patrn para
demostrar la eficacia de una intervencin pas a ser el ensayo clnico
aleatorizado (RCT en sus siglas inglesas). Las regulaciones que introdujo la
Food and Drug Adminstration (FDA), la agencia reguladora de los
medicamentos estadounidense, exigan que los medicamentos se ensayaran
sobre enfermedades, es decir que demostraran eficacia en la mejora de una
enfermedad o de unos sntomas de una enfermedad concreta. Este requisito
es para Healy (Healy 1997) uno de los determinantes principales para el
triunfo de la idea de la especificidad de los antidepresivos. Por otro lado
tambin en esta dcada el control de la investigacin y la publicacin de sus
resultados pas casi exclusivamente a manos de la industria farmacutica lo
que no solo produjo una sobrestimacin de la eficacia de las intervenciones
farmacolgicas sino que contribuy enormemente al dominio de los modelos

18

biomdicos en la comprensin de los trastornos mentales comunes (Mata

Ruiz y Ortiz Lobo 2003).
A finales de los aos ochenta los mdicos generales generalmente aceptaban que
los antidepresivos eran un tratamiento eficaz para la depresin, independientemente
de que esta idea viniera de estudios realizados en contextos muy diferentes a donde
ellos ejercan. Durante una dcada haban recibido el mensaje de que los
antidepresivos eran la medicacin indicada para los cuadros depresivos de toda
ndole por parte de la academia psiquitrica, las autoridades y la industria
farmacutica. Adems la Psiquiatra haba promovido tanto entre los mdicos como
entre el pblico general un modelo biomdico (centrado en la enfermedad) para
explicar la especificidad teraputica de los antidepresivos. Este modelo se basaba en
la metfora del desequilibrio bioqumico antes sealado. A finales de los aos 80 y
principios de los 90, coincidiendo temporalmente con el lanzamiento de los primeros
inhibidores de la recaptacin de la serotonina (ISRS) se lanzaron en Estados Unidos
y en el Reino Unido dos campaas nacionales con estructuras similares para
sensibilizar a los mdicos generales, especialistas y pblico en general de la alta
prevalencia de la depresin, de su gravedad y de la eficacia de los tratamientos. La
campaa britnica (Defeat Depression Campaign) se puso en marcha en 1992,
liderada por el Royal College of Psychiatrists y el Royal College of General
Practitioners. Los laboratorios Lilly, que haban comercializado recientemente la
fluoxetina, fueron una de sus fuentes principales de financiacin (Healy 1997). Sus
tres principales objetivos eran: formar a los mdicos generales en el reconocimiento
y tratamiento de la depresin; educar al publico general sobre la depresin, la
disponibilidad de tratamientos y alentar la bsqueda de ayuda profesional; y
disminuir el estigma asociado a la depresin. Previamente al lanzamiento de la
campaa se realiz un estudio para valorar las actitudes de la poblacin sobre la
depresin y su tratamiento (Priest 1996). Este interesante trabajo da cuenta de las
resistencias que deban vencer entre la poblacin para que se aceptara el nuevo
paradigma. El estudio revel que mientras que la poblacin era proclive a aceptar la
depresin como una enfermedad, no lo era tanto a la hora de consultar por ella a los
mdicos. Adems el 85 % de la muestra consideraba el consejo como el mejor
tratamiento y eran reacios a la toma de antidepresivos, que eran vistos como
potencialmente adictivos por el 78 % de la muestra. Las conclusiones de los
investigadores eran claras: exista un importante prejuicio acerca de la depresin que
se proyectaba en los mdicos, por lo que stos tenan un importante papel en educar
a la poblacin sobre esta condicin y sobre el papel de los antidepresivos, en
particular en convencer a los pacientes de que los antidepresivos no eran adictivos.
Los lderes de la campaa publicaron un consenso de para el manejo de la
depresin (Paykel 1992) donde se sintetizaba el nuevo paradigma de comprensin y
tratamiento que dominara durante la ltima dcada. Este artculo programtico
contiene una serie de proposiciones explicitas acerca del tratamiento de la depresin
que merece la pena sealar:
1. La depresin se equipara a todos los efectos a una enfermedad mdica de
causa multifactorial entre los que se sealan una serie de factores
estresantes psicosociales. Sea cual sea la causa se produce una misma
enfermedad que es tratada a todos los efectos de la misma manera.
2. La clnica de la depresin puede no ser tan evidente en los contextos de
atencin primaria o con determinadas poblaciones. En estos casos la

19

depresin puede expresarse a travs de una mscara de sntomas

somticos o bien puede cursar con importantes sntomas de ansiedad. Los
mdicos deben estar al tanto de estas presentaciones para no
infradiagnosticar la depresin y tratarla adecuadamente.
3. El consenso resulta confuso a la hora de sacar conclusiones sobre que
gravedad del espectro de pacientes con depresin se benefician del
tratamiento farmacolgico, pero el mensaje en conjunto expresa una gran
confianza en la eficacia en los antidepresivos. Consideran que son
claramente eficaces en los pacientes que cumplen criterios de depresin
mayor cuya intensidad es grave o moderada y en los que estn un poco
por debajo de este nivel. No son claramente eficaces solamente en el
extremo ms leve de gravedad. En el rango medio de gravedad o cuadros
incompletos del sndrome no estn claras sus recomendaciones.
4. Consideran que la disquisiciones etiolgicas sobre si son endgenas o
reactivas no son importantes para decidir la presencia del trastorno y el
inicio del tratamiento farmacolgico. Ser capaces de explicar la presencia
de los sntomas en relacin a estresantes psicosociales recientes no debe
desaconsejar el inicio de tratamiento psicofarmacolgico ni su continuacin
por espacio de seis meses. Es ms, la presencia de situaciones tales como
escaso soporte social, desempleo, disarmona en las relaciones
interpersonales, etc, son considerados como factores de riesgo para una
recada, por lo que es necesario considerar el tratamiento de
mantenimiento.
5. Aunque en el consenso tambin se hacen referencia a las terapias
psicolgicas, stas ocupan un lugar muy secundario tanto por la cantidad
de texto que se le dedican como por la valoracin que se hace de su
eficacia o de su aplicabilidad en la atencin primaria.
El xito de los nuevos antidepresivos: la narrativa del desequilibrio bioqumico.
El xito del modelo biomdico y de la accin especfica de los psicofrmacos
sobre los trastornos mentales comunes no pude entenderse independientemente de
la aparicin a finales de los ochenta de una nueva clase de frmacos: los inhibidores
de la recaptacin de serotonina, cuyo primer exponente fue el Prozac. Aunque la
historia de la sntesis del Prozac y su lanzamiento como antidepresivo es con
frecuencia contada como el inicio del triunfo de la poltica de diseo racional de los
psicofrmacos (Lpez Muoz 1998), otros historiadores lo cuentan como el inicio del
fracaso de la investigacin farmacolgica en beneficio del marketing (Healy 2004). A
diferencia de lo sucedido con el descubrimiento de los efectos de los primeros
psicofrmacos modernos en la dcada de los 50, el desarrollo de los ISRS se hizo
amparado en una teora: las hiptesis aminrgicas de la depresin. La
comercializacin de los ISRS populariz entre los mdicos y la poblacin la idea de
que existan unos frmacos que revertan las alteraciones fisiopatolgicas de la
depresin. A estas teoras que combinan el discurso biomdico de los trastornos
mentales comunes con la especificidad de la accin de los psicofrmacos, las
pasamos a denominar de forma sinttica la narrativa del desequilibrio
neuroqumico. Llamndola narrativa pretendemos enfatizar que ms que una teora
cientfica es una prctica discusiva social. El dominio de esta narrativa, se hace
evidente durante los aos noventa, en relacin con una constelacin de factores

20

sociales, culturales, profesionales, comerciales e institucionales. Dowrick (Dowrick

2004), con una lgica similar, describe una serie de factores para explicar la
popularidad actual del concepto de depresin como enfermedad biomdica, pero que
nos sirven igualmente para analizar el xito de la narrativa del desequilibrio
neuroqumico para el conjunto los trastornos mentales comunes. Entre estos factores
cabe resaltar:
1- El desequilibrio neuroqumico como constructo comercial. Las compaas
farmacuticas sacaron dos conclusiones de las crisis de las benzodiacepinas. La
primera fue que el mercado del tratamiento del los trastornos mentales comunes
eran uno de los ms rentables y la segunda que para que fueran aceptados
socialmente los nuevos frmacos deban apoyarse en nuevas estrategias
comerciales. El modelo categorial que introdujo el DSM III ofreca una oportunidad
nica, ya que cada categora nueva ofreca un nicho donde introducir un nuevo
frmaco o una nueva autorizacin (Healy 1997). Como anticip Merck con la
amitriptilina, ya no se trataba de vender un frmaco sino de vender la indicacin con
estas premisas estratgicas: existe un condicin mdica que es muy prevalente, con
graves consecuencias sociales, est infradiagnosticada por los mdicos y existe un
tratamiento especfico para ella. Ejemplos de estos tenemos el trastorno de pnico y
el alprazolam, la fobia social y la paroxetina, la depresin atpica y los I-MAO, el
trastorno premenstrual y la fluoxetina, el trastorno por estrs postraumtico y los
trastornos del control de impulsos con los ISRS, etc.. Pese a la falta de pruebas
consistentes de su validez, la metfora del desequilibrio neuroqumico se convirti en
un mensaje central de las estrategias de marketing de las compaas farmacuticas
(Lacasse y Leo 2005) y ha supuesto una enorme rentabilidad. En concreto, la idea
de un disbalance de serotonina se utiliza repetidamente en la promocin los ISRS
para indicaciones tan dispares en apariencia como la depresin, la fobia social, el
trastorno de pnico, el trastorno por estrs postraumatico
o el trastorno
premenstrual, como se puede ver si se consulta en las paginas web de estas
compaas (vase por ejemplo www. paxilcr.com).
2- El desequilibrio neuroqumico como constructo profesional. Es evidente que
las fuerzas del mercado son uno de los factores principales en el dominio de esta
narrativa, pero no considerar otros factores sera un ejercicio demasiado
simplificador. El desequilibrio neuroqumico es una teora que ha servido tambin
para cubrir una serie de necesidades de los profesionales y sus organizaciones.

Necesidades de la psiquiatra como especialidad. Los modelos

categorales y la narrativa del desequilibrio neuroqumico sirvi para
reencuadrar a la psiquiatra en la senda de la medicina, resolver la
crisis por la que atravesaba la psiquiatra, sobre todo en los Estados
Unidos, y recuperar un prestigio cientfico que estaba en entredicho.
Las enfermedades psiquitricas eran comparables al resto de las
enfermedades en cuanto a etiologa y tratamiento.
Necesidades de los clnicos. La narrativa del desequilibrio
neuroqumico sirve a los clnicos, en particular a los mdicos generales
y psiquiatras, para reducir la complejidad de los problemas con los que
se presentan los pacientes. Se ha sealado como esta narrativa puede
situar a los mdicos en un rol inicialmente seguro para proteger su
percepcin de competencia profesional ante la
ambigedad y

21

confusin de los problemas emocionales. Permite metforas y

analogas con otras enfermedades y con el mecanismo de accin de
frmacos aceptados culturalmente, como es el caso de la analoga de
la insulina para explicar la necesidad de una medicacin.
Necesidades de los acadmicos. La investigacin farmacolgica
ortodoxa, que es la que da en gran medida prestigio profesional esta
imbuida en esta narrativa. Desde los aos ochenta el control por parte
de las fuerzas del mercado farmacutico de la investigacin es
abrumador, marcando las lneas de investigacin y el discurso cientfico
ortodoxo. Los acadmicos, investigadores, editores de revistas han
estado en el punto de mira de las crticas (Mata Ruiz y Ortiz Lobo 2003)
por la gravedad de los conflictos de intereses. Para muchos esta falta
de independencia ha impedido la posibilidad de investigar e interpretar
los hallazgos de la biologa molecular desde teoras alternativas a la del
modelo de accin centrado en la enfermedad y en la sinapsis, pues se
rompa las estrategias de marketing (Healy 2002).
Necesidades de las organizaciones. La racionalidad de la narrativa del
desequilibrio y los modelos categorales se vio como una oportunidad
de introducir orden en el ingobernable mundo de los problemas
psiquitricos por parte de distintas instituciones y agencias tanto
sanitarias como no sanitarias. Los procesos de aprobacin de los
psicofrmacos por las agencias de medicamentos, los criterios de
inclusin dentro de las prestaciones farmacuticas financiadas por los
sistemas de salud, las guas clnicas para el tratamiento de los
trastornos mentales comunes, los indicadores de calidad, los criterios
para percibir determinadas prestaciones sociales o econmicas, etc.,
se apoyan en este modelo con resultados limitados.

4- El desequilibrio neuroqumico y las percepciones culturales. Es evidente

que los intereses comerciales, profesionales y de las organizaciones se
interrelacionan o explotan una serie de percepciones y de valores culturales
implcitos. Entre estos podemos destacar el papel que a la biotecnologa se le
asigna en la cultura moderna (Lewis 2006, Healy 2002) y la consideracin del
sufrimiento como un valor social negativo, lo que se ha llamado la tica de la
felicidad (Dowrick 2004). La narrativa del desequilibrio, promovida por la
industria farmacutica y sectores profesionales, se engarza en estos valores
culturales ofreciendo un discurso explicativo al sufrimiento ante el que las
respuestas son variadas, bien de aceptacin, bien de redefinicin o bien de
resistencia. Como ejemplo de esta dialctica discursiva tenemos el fenmeno
social y cultural que se produjo en Estados Unidos tras la aparicin del Prozac
(Medawar 1997, Lewis 2006, Healy 1997). Lo que es evidente es que la
serotonina, el desequilibrio neuroqumico y en general la biomedicina forman
parte de nuestro acervo cultural, en lo que para algunos autores supone una
redefinicin del self, en trminos de self biomdico o neuroqumico (Healy
2002, Lewis 2006).
La validez interna del modelo de accin centrado en la enfermedad.

22

Aunque la idea de que los psicofrmacos actan de forma especfica sobre la

fisiopatologa de los trastornos mentales comunes preside la investigacin
farmacolgica y gran parte del discurso profesional o popular, la realidad es que esta
hiptesis esta lejos de haberse demostrado. La debilidad del modelo parte de la
debilidad de sus tres postulados bsicos:
1- Los trastornos mentales comunes son enfermedades mdicas discretas y
definidas. Esta consideracin, que es central para la validez de la narrativa del
desequilibrio, es altamente cuestionada por la mayora de los investigadores en
epidemiologa de los trastornos mentales comunes. Estos coinciden en subrayar
como la los lmites de los trastornos son difusos, ya sea con la normalidad, ya sea
entre los propios trastornos en s, o entre los sntomas psiquitricos y los debidos a
enfermedad mdica (Goldberg y Huxley 1992, Dowrick 2004 Middleton 2000). Tanto
las categoras diagnsticas en s como el umbral para considerar un problema
emocional como un trastorno mental est arbitrariamente construido y sometido a los
contextos histricos y culturales (Callahan y Berrios 2005). La aproximacin
dimensional a los problemas emocionales parece que arroja ms inteligibilidad a la
hora de comprender la distribucin de los sntomas entre la poblacin y podra
desarrollar estrategias de actuacin ms tiles (Golberg y Huxley 1992, Tyrer 1989).
2- Las bases biolgicas de los trastornos mentales comunes son conocidas. Pese al
avance en las tecnologas de la mirada sobre el cerebro y del conocimiento de su
funcionamiento, los resultados sobre las bases de las alteraciones de los trastornos
mentales comunes son poco consistentes o contradictorios. Por ejemplo en el caso
de la depresin, tras dcadas de investigacin, ninguna de las hiptesis sobre las
bases biolgicas ha sido concluyente, ni en los estudios familiares, ni en los estudios
de imagen cerebral, ni en las bases moleculares, ni en las bases genticas (Dowrick
2004, Leo 2004). Johantan Leo (Leo 2004) seala como el discurso cientfico y
divulgativo de la psiquiatra, desde hace tres dcadas, est lleno de proposiciones
del tipo: la neurociencia, la clnica y la gentica aportan cada vez ms pruebas de
que la depresin es una enfermedad del cerebro, aunque las causas exactas de la
enfermedad continan siendo objeto de un intensa investigacin. Es decir, es una
teora en busca de pruebas, en la que cuando se agota un neurotransmisor, el
receptor o la sinapsis, siempre se puede buscar otros candidatos u otros niveles
moleculares, de tal manera que la teora nunca muere, pero nunca se puede probar.
3- Los
psicofrmacos actan corrigiendo especficamente las alteraciones
fisiopatolgicas de los trastornos mentales comunes. La mayor justificacin para la
validez del modelo de accin de los psicofrmacos centrado en la enfermedad sera
que la patofisiologa de la enfermedad se pudiera describir independientemente o
de manera previa a la indicacin del frmaco (Moncrieff 2005). Como hemos
sealado, el conocimiento actual de las hipottica bases de la fisiopatologa del
conjunto de los trastornos mentales comunes es muy poco concluyente En realidad
el caso es el contrario. Las modernas hiptesis fisiopatolgicas de las enfermedades
mentales derivan de los mecanismos de accin conocidos o presumidos de los
psicofrmacos, o bien se han intentado adaptar para explicar la accin de estos
(Moncrieff 2005). Este tipo de razonamiento ha sido reiteradamente criticado por
partir de un error lgico conocido como post hoc ergo, propter hoc o ms
comnmente como la falacia post hoc: Si la fluoxetina, que produce una inhibicin
de la recaptacin de la serotonina, parece aliviar la depresin, entonces algo

23

alterado en la recaptacin de serotonina produce la depresin. En otras palabrea la

validez del modelo descansa sobre unos cimientos muy dbiles.
El sistema nervioso central presenta un alto grado de integracin. Las
observaciones e inferencias sobre el mecanismo de accin de los psicofrmacos, a
partir de las cuales se ha elaborado la narrativa del desequilibrio bioqumico, son
siempre selectivas. Por ejemplo las hiptesis bioqumicas de la depresin se centran
en la sntesis, liberacin, metabolismo o receptores de una o dos familias de
neurotransmisores, mientras que muchos antidepresivos actan sobre mltiples
neurotransmisores, hormonas o neuropptidos. La consideracin de uno u otro
sistema de neurotransmisin como la diana de la accin teraputica esta muchas
veces en relacin con el lanzamiento de un determinado frmaco al mercado, como
se puede ver con la desaparicin y resurreccin de la noradrenalina en la depresin
(Healy 2004). Es ms, el lugar inicial de accin de los psicofrmacos, donde la
actividad es ms fcil de medir, forma parte del inicio de una larga cascada de
adaptaciones del cerebro que generalmente sobrepasan los efectos iniciales (Hyman
1996). Estas dos consideraciones cuestionan la simplificacin de la narrativa del
desequilibrio (cuestin con la que seguro coincidiran la mayora de los
psicofarmaclogos), pero, lo ms importante, cuestionan en si, la idea central de la
especificidad de accin. Esto explica como en la clnica se utilizan frmacos similares
para tratar diferentes sntomas o trastornos y como frmacos diferentes se utilizan
para los mismos sntomas o trastornos (Moncrieff 2005). Como hemos sealado
antes, hasta los aos ochenta, la respuesta de los trastornos mentales comunes a
las medicaciones era entendida como inespecfica para muchos de los psiquiatras e
investigadores. Existen numerosos estudios que comparan frmacos inicialmente no
considerados como antidepresivos (benzodiacepinas, opiceos, estimulantes
antipsicticos, anticonvulsivantes, etc) con placebo o antidepresivos para el
tratamiento de la depresin, en los que se demuestra superioridad con el placebo o
equivalencia con los antidepresivos (Moncrieff 2001). Cuando se observa este
efecto, la conclusin no es que la mejora se deba a un efecto inespecfico, como por
ejemplo la tranquilizacin o sedacin, sino que estas sustancias tiene tambin
propiedades antidepresivas (Robertson 1982). Esta lgica llev a promocionar el
alprazolam como una benzodiacepina con propiedades antidepresivas o a considerar
actualmente antipsicticos como la quetiapina o la olanzapina como potencialmente
antidepresivos, como se infiere por ejemplo en el tratado de psicofarmacologa de la
Asociacin de Psiquiatras Americanos (Schatzberg y Nemeroff 2004). Estas
incongruencias, para algunos autores, tendran mejores respuestas si la
investigacin se realizara desde un paradigma de comprensin de la accin de los
psicofrmacos centrado en sus propiedades psicoconductuales (Healy 2002,
Moncrieff 2008). Por ejemplo los antidepresivos incluyen una amplia gama de
sustancias con efectos psicolgicos subjetivos o conductuales muy diferentes, que
se han descrito, en los pocos estudios con voluntarios sanos que existen, como
sedacin, estimulacin moderada, bloqueo emocional, inquietud, tranquilizacin, etc,
que podran explicar las diferentes respuestas clnicas, su tolerancia subjetiva o su
capacidad para potenciar el efecto placebo.
Los limites pragmticos del modelo centrado en la enfermedad.
Hemos visto hasta ahora como el modelo biomdico de enfermedad y el
mecanismo de accin especfico de los frmacos, lo que hemos llamando
metafricamente la narrativa del desequilibrio, se construy a partir de la revolucin

24

farmacolgica de los aos sesenta inicialmente aplicado a las enfermedades

mentales tradicionalmente objeto de la psiquiatra, y fue exportado como modelo
explicativo de los trastornos mentales comunes, especialmente de la depresin,
durante los aos setenta y ochenta en un intento de racionalizacin de las practicas
de los mdicos generales, sobre una base terica con ms deseos que realidades, y
en la que diferentes actores e intereses influyeron decisivamente en su dominio
estratgico y discursivo. Es sin embargo, a finales de la dcada de los noventa, una
vez que ya toda la estrategia est puesta en marcha, cuando se empieza a evaluar
la eficacia, efectividad y consecuencias del nuevo modelo. La utilidad de la
consideracin de los trastornos mentales comunes desde una perspectiva biomdica
y la idea de su especificidad de respuesta vendra dada, desde un punto de vista
pragmtico, si consiguiera una prescripcin ms racional de los psicofrmacos y un
efecto claro sobre la salud mental de la poblacin. No parece ser el caso, si
observamos lo sucedido en el campo ms estudiado, la depresin. Las limitaciones
de esta narrativa como alternativa de racionalidad en la prescripcin incluye
numerosos aspectos entre los que cabe sealar:
1. La primera limitacin de la racionalidad pretendida por esta narrativa podemos
deducirla de los estudios que analizan la prescripcin de los antidepresivos en
las ltimas dcadas. El incremento de las prescripciones de antidepresivos
durante los aos noventa se duplicaron o triplicaron en todos los pases a
expensas de los ISRS y de posteriores seguidores, con un incremento
exponencial que parece continuar (Middleton 2001, Ciuna 2004, Alonso 1997).
Por ejemplo en Espaa se pas de unas ventas de 14,4 millones de envases
de antidepresivos en 1997 a 26,79 millones en 2004, lo que significa un
incremento del 89,24% (siendo los ms vendidos los ISRS, con un incremento
de un 124%). Aunque inicialmente se comercializaron para el tratamiento de la
depresin mayor, en pocos aos cubrieron todo el espectro de indicaciones
que anteriormente ocupaban las benzodiacepinas. Sin embargo, a diferencia
de los sucedido con los barbitricos, que fueron sustituidos completamente
por las benzodiacepinas, en este caso ms que una sustitucin se produjo un
solapamiento o una utilizacin simultanea de antidepresivos y
benzodiacepinas (Alonso 2004, Carrasco 2001). Las razones de este
incremento exponencial de ventas de antidepresivos son complejas y
contradictorias, pero parece claro que no obedece a una pauta racional, por
ejemplo a la aplicacin de las recomendaciones de las guas clnicas, que
indican los antidepresivos en el caso de depresiones mayores moderadas o
graves (NICE 2004). Los estudios epidemiolgicos del consumo, sealan
como tambin se utilizan en cuadros depresivos leves, incompletos,
subumbrales y en todo el rango de sntomas emocionales anteriormente eran
etiquetados de otra manera (Ciuna 2004, Kendrick 2000). Mientras que desde
la psiquiatra se insiste en estrategias para aplicar mas efectivamente el
modelo, es decir conseguir un mejor cumplimiento de las guas clnicas, desde
la atencin primaria se cuestiona en muchas ocasiones la utilidad misma de
las guas, poniendo especial nfasis en la falta de compresin de la naturaleza
de los problemas emocionales atendido en ese nivel (Kendrick 2000).
2. Si atendemos a variables objetivas, el incremento de la prescripcin de
antidepresivos no ha supuesto ni una disminucin en la tasa de suicidio de la
poblacin, ni una disminucin en la prevalencia de la depresin, ni una
disminucin en las bajas laborales por este motivo.(0rtiz Lobo 2005).

25

3. La eficacia misma de los antidepresivos ha dado lugar a enconados debates

en la literatura cientfica. Los anlisis de los estudios que se realizan a finales
de los noventa empieza a considerar como sobredimensionada la tasa de
respuesta de los pacientes con depresin mayor a los antidepresivos, que
hasta ese momento se estimaba en alrededor de un 70%, y una diferencia
frente al placebo de alrededor de un 25 a un 30% (Moncrieff 2001). Esta
eficacia se va replanteando en funcin de una creciente cantidad de datos que
demuestran que la respuesta al placebo es mucho mayor que la que se
pensaba, cuando se analizan tanto los estudios publicados como los no
publicados (Kirsch 2001, Walsh 2002, Turner 2008). Pero lo ms interesante
es que si el papel de los antidepresivos en la depresin mayor es objeto de
controversias, su eficacia de las formas menores de los trastornos depresivos,
esta an por demostrar, siendo muchas veces una extrapolacin interesada
de los datos sobre la depresin mayor (Kendrick 1996). Igualmente la idea de
que el tratamiento de la depresin era igualmente eficaz independientemente
de los determinantes psicosociales tampoco parece confirmarse (Goldberg
1990, Roland 1997).Teniendo en cuenta estas cuestiones, no es de extraar
el curioso hallazgo de que los pacientes con sntomas depresivos que no son
detectados por su mdico general parecen tener un mejor pronstico que
aquellos a los que se les diagnstica y trata (Goldberg 1998).

De lo anterior de desprende que, al menos en el caso ms estudiado, el de la

depresin, el modelo biomdico y el modelo de accin del psicofrmaco sobre la
enfermedad, no ha supuesto una ventaja a la hora de introducir una racionalidad en
su tratamiento farmacolgico. Los problemas que se plantearon en los aos setenta
respecto al consumo de las benzodiacepinas reaparecen, ahora con las nuevas
clases de psicofrmacos, los ISRS y antidepresivos posteriores, pese a que su
introduccin en el mercado venan avalados por una nueva teora de accin con
marchamo cientfico. Los ISRS, al igual que sucedi con las benzodiacepinas, se
comercializaron con un exceso de optimismo respecto a su eficacia y una
minimizacin de sus riesgos. Cuando ya ocupaban los primeros lugares de ventas y
se haban convertido en fenmeno de masas, empieza a cuestionarse su eficacia y
sus potenciales riesgos, sobre todo el riesgo de dependencia (Moncrieff 2007) y el
ms controvertido potencial de inducir conductas suicidas (Healy 2004). El nuevo
modelo y el proceso de redefinicin de los problemas de nervios o emocionales a
travs del diagnstico de depresin no ha impedido el consumo masivo de
psicofrmacos en la poblacin general en indicaciones ms o menos dudosas,
reapareciendo de nuevo los debates morales sobre la medicalizacin del sufrimiento,
los costes econmicos de su prescripcin, los debates ticos y polticos sobre el
papel del mercado en la gnesis de las necesidades de salud de la poblacin y en el
grado de control de la industria farmacutica sobre la investigacin farmacolgica
(Fava 2007). Una cuestin poco estudiada es el efecto de la narrativa del
desequilibrio sobre la forma de percibir su problemtica el individuo. Mientras que la
utilizacin de los psicofrmacos de forma inespecfica y basndose en sus efectos
farmacolgicos (sedacin, estimulacin, etc..) no consideraba a la persona como
esencialmente enferma, la narrativa del desequilibrio es un metfora en la que
necesariamente la persona es considerada como portadora de una alteracin
fisiopatolgica que debe ser corregida con psicofrmacos. La introyeccin forzada de
esta narrativa poco sustentada en datos cientficos, puede dar lugar a largo plazo a

26

la construccin de una identidad vulnerable y enferma, que codifique siempre los

problemas emocionales en trminos de enfermedad y dificulte la retirada de los
antidepresivos (Moncrief f2007).
Conclusiones
En este trabajo se ha pretendido analizar los modelos de comprensin bajo
los que se ha entendido el tratamiento farmacolgico de los trastornos mentales
comunes. Bsicamente se pas de un modelo centrado en el las propiedades
psicoactivas del medicamento a un modelo centrado en la enfermedad y el sntoma.
La idea central es que el cambio de paradigma se debi ms a un conjunto de
factores econmicos, profesionales y culturales que un verdadero avance en el
conocimiento cientfico. Como estrategia de racionalidad para la prescripcin de
psicofrmacos para los trastornos menores no parecen que existan ventajas de uno
sobre otro, aunque el modelo de accin centrado en la sustancia nunca ha sido
estudiado adecuadamente (Moncrieff 2008). Los problemas y debates generados por
las benzodiacepinas, como mximas exponentes del modelo centrado en la
sustancia, se han repetido exactamente en los mismos trminos con los ISRS,
exponentes mximos del modelo centrado en la enfermedad. No obstante es
necesario sealar que en la prctica los dos modelos coexisten. Si se analizan los
patrones de prescripcin de los mdicos, en muchas ocasiones se puede deducir
una practica ms cercana al modelo centrado en la sustancia, aunque aleguen basar
su prescripcin en una racionalidad cercana al modelo centrado en la enfermedad
(Moncrieff 2005). La tesis presentada pretende aportar elementos para la reflexin
sobre la prescripcin de psicofrmacos. Sobre todo resaltar la importancia de
desvelar el modelo desde el que se est prescribiendo (o reclamando) el frmaco,
pues a falta de claros datos cientficos, los modelos no dejan de ser metforas que
tienen efectos narrativos sobre los pacientes.

BIBLIOGRAFIA
1- Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S, et al. Psychotropic drug utilization in
Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental
Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand Suppl 2004; 5564.
2- Alonso MP, De Abajo FJ, Martinez JJ, Montero D, Martn-Serrano G, Madurga
M. Evolucin del consumo de antidepresivos en Espaa. Impacto de los
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina. Med Clin (Barc)
1997;108:161-6.
3- Ballus C. El Comit para la Prevencin y Tratamiento de la Depresin en
Espaa. En Lopez-Ibor JJ, Leal Cercos C y Carbonell C (editores). Imgenes
de la Psiquiatra Espaola. Asociacin Mundial de Psiquiatra 2000.
4- Berrios GE, Markova IS, Assesment and measurement in meuropsychiatry: a
conceptual history. Semin Clin Neuropsychiatry 2002a, 7: 3-10.

27

5- Callahan CM, Berrios GE. Reinventing depresin. A history of the treatment of

depressin in prymary care 1940-2004. Oxford University Press 2005.
6- Carrasco P, Astasio P, Ortega P, Jimnez R, Gil A. Factors related to
psychotropic drugs consumption among the Spanish adult population. Data
from the Spanish National Health Surveys for 1993, 1995 and 1997. Med Clin
2001;116:324-9.
7- Ciuna A, Andretta M, Corbari L, Levi D, Mirndola M, Sorio A, Barbui C. Are
we going to increase the use of antidepressants up to that of
benzodiazepines? Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 629634
8- Dowrick C. Beyond depression. A new approach to understanding and
management. Oxford University Press. Oxford, New york 2004.
9- Fava GA. Conflictos de intereses econmicos en psiquiatra. World Psychiatry
(Ed Esp) 2007; 5: 19-24
10- Fernndez A, Haro JM, Codony M, Vilagut G, Martnez-Alonso M, Autonell J,
et al. Treatment adequacy of anxiety and depressive disorders: primary versus
specialised care in Spain. J Affect Disord 2006;96:9-20.
11- Girona L, Ribera R, Juarez JC, Lazuela MP. Luces y sombras de la
prescripcin farmacutica en Espaa: a propsito de los antidepresivos y
antipsicticos. Gac San 2006; 20 (supl 1): 143-153
12- Golderg D, Blacwell B. Psychiatric illness in general practice. BMJ 1970, 2:
439-43.
13- Goldberg D, Bridges K, Cook D, Evans B, Grayson D. The influence of social
factors on common mental disorders: destabilisation and restitution. Br J
Psychiatry 1990;156:704-13.
14- Goldberg D, Huxley P. Common mental disorders: a biosocial model. London,
Tavistock ed., 1992
15- Goldberg D, Privett M, stun B, Simon G, Linden M. The effects of detection
and treatment on the outcome of major depression in primary care: a
natutalistic study in 15 cities. Br J Gen Pract 1998; 48: 1840-4
16- Gumnick JF, Nemeroff CN. Problems with current available antidepressants. J
Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4 23-31
17- .Healy D. The antidrepressant Era. Havard University Press, Cambridge MA,
1997
18- Healy D. The creation of
Cambridge MA 2002.

Psychopharmacology. Harvard University Press

28

19- Healy D. Let them eat Prozac. The unhealthy relationship between the
pharmaceutical industry and depression.New York University Press. London
and New york 2004.
20- Hyman SE, Nestler EJ: Initiation and adaptation: a paradigm for understanding
psychotropic drug action. Am J Psychiatry 1996; 153: 151-162.
21- Kapur S: Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking
biology, phenomenology and pharmacology in schizophrenia. Am J Psychiatry
2003; 160: 13-23.
22- Keller MB, Klerman GL et al. Treatment received by depressed patients. JAMA
1982, 248: 1848-55
23- Kendrick T. Prescribing antidepressnat in general practice. Watchful waiting for
minor depression, full dose treatment for mayor depression. BMJ 1996; 313:
829-30.
24- Kendrick T Why can't GPs follow guidelines on depression? BMJ
2000;320;200-201
25- Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperors new drugs:an
analysis of antidepressant medication data submitted to the US Food and Drug
Administration. Prevention & Treatment 2002; 5: Article 23, posted July 15,
2002
26- Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. (2008)
Initial severity and antidepressant benefits: A metaanalysis of data submitted
to the Food and Drug Administration. PloS Med 5(2): e45. doi:10.1371/journal.
pmed.0050045
27- Lacasse JR, Leo J. Serotonin and depression: A disconnect between the
advertisements and the scientific literature. PLoS Med 2005; 2(12): e392.
28- Leo J. The biology of mental illness. Society 2004; 41: 45-53
29- Lewis Bradley. Moving Beyond Prozac. DSM, and the New Psychiatry. The
University of Michigan Press Ann Arbor. Michigan 2006
30- Lpez Muoz F, lamo C, Cuenca E. Frmacos antidepresivos. En: Lpez
Muoz F, lamo C (editores). Historia de la Neuropsicofarmacologa.
Ediciones EuroBook. Universidad de lcala. Madrid 1998.
31- Mata Ruiz I, Ortiz Lobo A. Industria farmacutica y psiquiatra. Rev Asoc Esp
Neuropsiq 2003;86:49-71
32- Mata Ruiz, Ortiz Lobo A. Evolucin de la atencin a las demandas y trastornos
mentales comunes. En Prez F (coordinador): Dos dcadas tras la Reforma
Psiquitrica. Asociacin Espaola de Neuropsiquiatra Estudios 36, Madrid
2006

29

33- Medawar C: The Antidepressant Web - Marketing depression and making

medicines work, International Journal of Risk & Safety in Medicine, 1997, 10,
2, 75-126.
34- Middleton H, Shaw I. Distinguishing mental illness in primary care.BMJ 2000;
320: 1420-1421.
35- Middleton N, Gunnell D; Whitley E; Dorling D; Frankel S. Secular trends in
antidepressant prescribing in the UK, 1975-1998. Journal of Public Health
Medicine 2001; 4: 262-267.
36- Moncrieff J. An investigation into precedents of modern drug treatment in
psychiatry. Hist Psychiatry 1999; 10: 475-480
37- Moncrieff J: Are antidepressants over-rated? A review of methodological
problems with antidepressant trials. J Nerv Ment Dis 2001; 189: 288-295.
38- Moncrieff J, Cohen D. Rethinking models of psychotropic drug action
Psychotherapy and Psychosomatics 2005;74:145-153
39- Moncrief J. Are Antidepressants as Effective as Claimed? No, They Are Not
Effective at All. Can J Psychiatry 2007;52:9697
40- Moncrieff J. The Myth of the Chemical Cure. Palgrave Macmillan 2008
41- Montagne M. The culture of long trem tranquilizers users. En: Gabe J (ed).
Understanding tranquilizar use: the role of the social sciencies.
Tavistock/Routledge. London 1991.
42- National Institute for Clinical Excellence. Depression:management of
depressionin primary and secondary care. Clinical practice guideline No 23.
London: NICE, 2004.
43- Ortiz Lobo A, Lozano Serrano C. El incremento en la prescripcin de
antidepresivos. Aten Primaria. 2005;35(3):152-5
44- Paykel ES; Priest RG. Recognition and Management of depression in general
practice: Consensus stament. BMJ 1992, 305: 1198-202
45- Priest RG, Vize C, Roberts A, Roberts M, Tylee A. Lay people's attitudes to
treatment of depression: results of opinion poll for Defeat Depression
Campaign just before its launch. BMJ 1996;313:858-859 (5 October)
46- Rendueles Olmedo G, Menndez de Llano Menndez MJ, Fernndez
Gonzlez C, Bermejo M. Psiquiatra ambulatoria de la Seguridad Social. Rev
Asoc Esp Neuropsiquiatra 1982; 4: 49-55.
47- Robertson MM, Trimble MR: Major tranquilisers used as antidepressants. A
review. J Affect Dis 1982; 4, 173-193.

30

48- Ronalds C, Creed R, Stone K,Webb S, Tomenson B. Outcome of anxiety and

depressive disorders in primary care. Br J Psychiatry 1997;427-33.
49- Schatzberg A, Nemeroff C (ed). Textbook of Psychopharmacology, Third
Edition. American Psychiatric Publishing Inc. Washington DC, London UK
2004. (traduccin al espaol: Tratado de psicofarmacologa. Editorial Masson.
Barcelona 2006).
50- Shorther E. A history of Psychiatry: From the era of The asylum to the edge of
Prozac. Joh Wiley and Sons. New York 1997.
51- Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective
Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N
Engl J Med 2008;358:252-60.
52- Tyrer P. Drug treatment of psychiatric patients in general practice. BMJ 1978
1978, 2: 1008-1010.
53- Tyrer P. Classification of Neurosis. John Wiley & Sons ed. West Sussex,
England, 1989. (Traduccin al espaol: Clasificacin de las Neurosis.
Ediciones Daz de Santos, Madrid 1992)
54- Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in estudies of
mayor depression. JAMA 2002; 287: 1840-7.

31

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DE LA ANSIEDAD,
SOMATIZACIONES Y OTROS
TRASTORNOS NEURTICOS

Dr. Ignacio Mearin Manrique

Mdico psiquiatra
Centro de Salud Mental de Arganzuela (Madrid)

NDICE
CURSO DE PSICOFARMACOLOGA APLICADA

Tratamiento farmacolgico
de la ansiedad,
somatizaciones
y otros trastornos neurticos.

Introduccin
Benzodiacepinas.
Tratamiento farmacolgico del:

28 de octubre de 2009

Dr. Ignacio Mearin

Introduccin

La ansiedad no es una enfermedad a erradicar.

Es un signo de alarma que pone en marcha mecanismos
adaptativos:

Reactivos-inmediatos (cruzar la calle)

Vivenciales-madurativos (madurar cuesta)

Ansiedad no se cura. Ayudar al paciente a manejar

mejor su ansiedad.
Los frmacos como una ms de las herramientas de las
que disponemos.
Cunta ansiedad hay que soportar?

Aspectos histrico-culturales.
Aspectos personales (del paciente y del sanitario)

FACTORES DE VULNERABILIDAD
FISIOLGICOS
Genticos
Carcter

NORMAL.
Duracin e intensidad
proporcional a la
situacin.
Conducta y rendimiento
habitual sin modificacin.
Funcionamiento somtico
normal.

PATOLGICA.
Duracin e intensidad
desproporcionadas a la
situacin.
Afectacin de mbito
familiar, laboral, social...
Sntomas somticos:
cefaleas, palpitaciones...

PERSONALIDAD
neuroticismo
baja autoestima
pobre control emocional

FAMILIARES
Prdidas tempranas
Deprivacin afectiva

PROBLEMAS SOCIALES
vivienda
desempleo

RELACIONES SOCIALES
Conflictividad conyugal
soporte social dbil

ACONTECIMIENTOS
VITALES

IMPACTO DE LOS
ACONTECIMIENTOS VITALES

APARICIN DEL
TRASTORNO

FACTORES PROTECTORES
cuidados parentales adecuados
buena relacin de pareja

Historia del tratamiento farmacolgico de

la ansiedad

DEPRESIN Y ANSIEDAD.

Trastorno de Angustia
Trastorno de Ansiedad Generalizada
Insomnio
Fobias
Trastorno Obsesivo Compulsivo
Trastorno de Estrs Postraumtico
Trastornos somatomorfos

Dcada 1960: ADT para la Depresin y

ansiolticos para la ansiedad.
Dcada 1970-80: o ansiolticos o ADT o IMAO
para subtipos de trastornos de ansiedad (TOC,
pnico).
Dcada 1990: ISRSs para depresin y ansiedad,
y las BZD como 2 linea.
S. XXI: Todo para todo?

Vulnerabilidad gentica

Vulnerabilidad psicobiolgica

Benzodiazepinas
Vulnerabilidad
comn
Factores ambientales

Trastornos
del Humor

Trastornos
de Ansiedad

Mecanismo de accin

Ansioltica

Sedante

Hipntica

Anticonvulsivante

Miorrelajante

Se unen a receptores especficos acoplados al receptor del

GABA.
Potenciacin de la inhibicin neuronal mediada por el GABA.

Indicaciones FT

Propiedades
farmacolgicas

Uso teraputico

EA

Ansioltica

Estados de ansiedad,
tensin, agitacin, estrs

Indiferencia
Aplanamiento afectivo
Retramiento

Sedante/hipntica

Alteraciones del sueo

Premedicacin en anestesia

Sedacin diurna

Amnsica

Aplicaciones en anestesia

Amnesia (antergrada)

Anticonvulsivante

Convulsiones
Epilepsia

--------

Miorrelajante

Espacticidad
Tensin muscular
Ttanos

Astenia muscular
Ataxia
Alteraciones de la marcha
Depresin respiratoria

Seleccin de benzodiazepinas

Ansiedad

Alprazolam
Bromazepam
Clobazam
Clorazepato

Clordiazepxido
Clotiazepam
Diazepam
Halazepam

Ketazolam
Lorazepam
Nitrazepam
Pinazepam
Quazepam

Insomnio

Brotizolam
Clorazepato
Clordiazepxido
Diazepam

Flunitrazepam
Flurazepam
Ketazolam
Loprazolam

Lorazepam
Lormetazepam
Midazolam
Quazepam
Triazolam

Epilepsia
Convulsiones

Clobazam

Clonazepam

Diazepam

Espasmos
musculares

Diazepam

Inductor
anestesia

Midazolam

Clotiazepam

Principio activo

Vida media (h)

Metabolito activo

Velocidad absorcin

Accin larga (>48 h)

Criterios de seleccin

Caractersticas farmacocinticas:

Rapidez de accin

Clorazepato (Tranxilium)

30-60

SI

Rpida

Clordiazepxido (Huberplex)

7-28

SI

Lenta

Diazepam (Valium)

15-60

SI

Muy rpida

Flurazepam (Dormodor)

50-100

SI

Muy rpida

Halazepam (Alapryl)

12

SI

Leta

Ketazolam (Sedotime)

6-25

SI

Rpida

Quazepam (Quiedorm)

39

SI

Muy rpida

Accin intermedia (10-48 h)

Duracin de accin
Presencia/ausencia de metabolitos activos

Alprazolam (Trankimazn)

11-16

NO

Muy rpida

Bromazepam (Lexatn)
Clobazam (Noiafren)

8-19
20

NO
SI

Muy rpida
Muy rpida

Flunitrazepam (Rohipnol)

9-31

NO

Muy rpida

Lorazepam (Orfidal, Idalprem)

12

NO

Lenta

Pinazepam (Duna)

15-17

SI

Muy rpida

Accin corta (<10 h)

Bentazepam (Tiadipona)

5-6

NO

Muy rpida

Lorrmetazepam (Loramet)

NO

Rpida

Midazolam (Dormicum)

2,7

SI

Muy rpida

Triazolam (Halcion)

1,5-5,5

NO

Muy rpida

Benzodiazepina

Vida
media

Ventajas

Inconvenientes

Larga

Posible dosis nica

Menores variaciones
plasmticas (no
ansiedad de rebote)

Problemas de retirada
menos severos

Riesgo de acumulacin (mayor

en ancianos)

Como hipntico (mayor
sedacin diurna)

No acumulacin

Menor somnolencia
diurna

Ms dosis diarias

Ansiedad e insomnio de rebote

Sndrome de retirada

Corta

Principio activo

Citocromo P450

Tipo de metabolismo

Alprazolam

CYP3A4

Oxidacin

Bromazepam

CYP3A4

Oxidacin

Brotizolam

CYP3A4

Oxidacin

Clorazepato

CYP3A4

Oxidacin

Clordiazepxido

CYP3A4

Oxidacin

Diazepam

CYP3A4, CYP2C19

Oxidacin

Flunitrazepam

ND

Reduccin

Flurazepam

ND

Equipotencia aprox (mg)

Alprazolam

0,5

Bromazepam

3-6

Brotizolam

0,5

Clorazepato

7.5

Clordiazepxido

10-15

Diazepam

Flunitrazepam

Flurazepam

30

Halazepam

20

Ketazolam

7,5

Lorazepam

Lormetazepam

Midazolam

7,5

Nitrazepam

Quazepam

15

Triazolam

0,25

Potencian el efecto de las bzd

Depresores SNC: alcohol,
antiepilpticos, antipsicticos,
opioides, hipnticos/sedantes,
antidepresivos, antiH1,
anestsicos

Inhibidores del metabolismo:

Anticonceptivos orales, cimetidia,
eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina,
isoniazida, ketoconazol, itraconazol,
metoprolol, propranolol, omeprazol,
valproico

Oxidacin

Disminuyen el efecto de las bzd

Lorazepam

Glucuroconjugacin

Anticidos, barbitricos, cafena, teofilina, rifampicina, fenitona.

Lormetazepam

Glucuroconjugacin

Midazolam

CYP3A4

Oxidacin

Nitrazepam

CYP3A4, CYP2D6

Reduccin

Triazolam

CYP3A4

Oxidacin

Las bzd alteran el efecto de....

Digoxina (aumento del efecto), fenitona (aumento o disminucin),
levodopa (disminucin)

Efectos adversos

Mayor riesgo en
ancianos

Efectos neurolgicos.

Depresin SNC:
 Somnolencia
 Hipotona muscular
 Cansancio
 Ataxia
 Nistagmo
 Disartria.

Efectos adversos
Aumenta el
riesgo de cadas

Amnesia antergrada:
Afectan a:
Coordinacin motora
Funcin intelectual
Tiempo de reaccin
Disminuyen con el uso
continuado.

Independiente de la sedacin
Afecta a la adquisicin de nueva informacin
Empeora con el consumo de alcohol
Recomendable que el paciente pueda dormir durante 7-8 h
Ms frecuente con bzd de vida media ms corta y alta
potencia
Triazolam

Midazolam

Efectos adversos

Efectos adversos

Efectos psiquitricos

Efectos respiratorios

Reacciones paradjicas:

Depresin respiratoria:

Irritabilidad
Agresividad
Desinhibicin

Triazolam

A las dosis habituales

la funcin respiratoria

Alprazolam

Precaucin en ancianos, EPOC, o en pacientes que toman

otros depresores centrales

Agitacin
Son ms frecuentes en ancianos
Carissa E. Mancuso CE; Tanzi, MG; Gabay, M.

no cambios importantes en

Seleccionar bzd de vida media corta y sin metabolitos

activos:
Lorazepam

Paradoxical Reactions to Benzodiazepines: Literature Review and Treatment Options

Pharmacotherapy 2004;24(9):1177-85

Contraindicaciones

Efectos adversos

Hipersensibilidad

Miastenia gravis

Insuficiencia respiratoria grave

Insuficiencia heptica grave

Sndrome de apnea del sueo

Coma

Shock

Intoxicacin etlica aguda

Nios < 2 aos (salvo diazepam)

Precauciones

Dependencia

Ancianos

Asma

EPOC

Alcohlicos

Drogodependientes

Embarazo

Lactancia

Insuficiencia heptica

Insuficiencia renal

Pacientes que por su actividad profesional deban estar hipervigilantes

AEM: Circular 3/2000

Informacin a incluir en las fichas tcnicas de especialidades
farmacuticas que contengan benzodiazepinas.


Indicaciones teraputicas

Contraindicaciones

Las bzd slo estn indicadas para el tto de

un trastorno intenso (de ansiedad/insomnio)
segn proceda, que limita la actividad del
paciente o lo somete a una situacin de
estrs importante

Hipersensibilidad, Miastenia gravis, Insuficiencia

respiratoria grave, Insuficiencia heptica grave,
sndrome de apnea del sueo

Duracin del tto/ dosis

Insomnio
La duracin del tto debe ser lo ms corta
posible. De forma general, puede variar
desde unos pocos das hasta 2 sem, con
una duracin mxima de 4 sem incluyendo
la retirada gradual del F.
El tto debe iniciarse con la dosis ms baja
recomendada. No debe excederse la dosis
mxima

Ansiedad
La duracin del tto debe ser lo ms corta posible.
Se deber reevaluar al paciente a intervalos
regulares, incluyendo evaluar la necesidad de
continuar el tto, especialmente en aquellos
pacientes libres de sntomas. De forma general, la
duracin total del tto no debe superar las 8-12
semanas, incluyendo la retirada gradual del F. En
ciertos casos puede ser necesario prolongar el tto
ms all del periodo recomendado; dicha decisin
slo puede ser adoptada por el mdico a cargo del
paciente, tras sopesarla evaluacin del mismo.

RIESGO DE DEPENDENCIA A LAS

BENZODIACEPINAS.

Induccin de sndrome de
abstinencia. ( Hollister
1960).
Desarrollo de dependencia y
tolerancia a dosis
teraputicas. (Smith
1983).
Hasta 50%-70% de los
casos con sntomas de
abstinencia.(Lader 1995).

Escasa incidencia en la
poblacin
general.(Woods y Winger
1995).
Raramente dependencia:
no craving, no
preocupacin por obtener
la sustancia, no
descontrol conductual

Epidemiologa en Espaa

Crecimiento del 56% desde 1995 a
2002

Consumo diario del 2,6% de poblacin
adulta (PNSD,2008)

1,2% de admitidos a tratamiento en
Red de drogodependencias (OED,
2007)
Dependencia a dosis bajas

Sndrome de suspensin de las BZD

Fenmeno

Sntomas

Intensidad Evolucin

Rebote

Iguales a
los
originales

Mayor que
los
originales

Recidiva

Iguales a
los
originales

Igual que
los
originales

Inicio gradual y
curso persistente

Abstinencia

Nuevos

Variable

Variable y
limitada (2-4
semanas)

Inicio rpido y curso

temporal

Efectos adversos
Sndrome de retirada y abstinencia

Sndrome de retirada y abstinencia

Sntomas:

La severidad aumenta con...

Alteraciones gastrointestinales

Estados psicticos

Insomnio

Convulsiones

Agitacin

Coma

Ansiedad
Temblor

Con bzd de alta potencia

y vida media corta

Disforia

Dosis altas
Tratamientos largos
Bzd de corta vida media
En pacientes con historia de abuso de sustancias txicas

Parestesias
Hiperacusias
Fotofobia

Tratamiento de la dependencia a
BZD

Grupos de mayor riesgo:

con historia de abuso de sustancias.

Reduccin gradual de dosis:

con enfermedades fsicas crnicas

concomitantes (sndromes dolorosos)

Individualizar la reduccin segn: dosis, duracin

del tto, potencia y vida media.

con alteraciones de la personalidad

Reducir la dosis un 25% cada semana.

con alteraciones crnicas del sueo

Si el paciente toma una bzd de vida media corta,

se recomienda cambiar por otra de vida media
larga: diacepam, clonacepam.

Con sntomas residuales de ansiedad y/o

depresin previos a la retirada

Tratamiento del sndrome de abstinencia:

Carbamacepina, pregabalina (225-600mgrs/da),
gabapentina (600-3200)

Sobredosis

Sobredosis

Bastante seguras en sobredosis.

Mayor toxicidad si se usan junto a otros depresores centrales.

Precaucin en intoxicacin mixta por bzd y alcohol.

Manejo: medidas de soporte, induccin del vmito, lavado gstrico,
carbn activado.

Existe un antagonista especfico: flumazenilo (Anexate).

Precaucin si intoxicacin por bzd y otras sustancias (ATC, drogas
de abuso...) porque se pueden enmascarar los sntomas de stas.

Bzd: Recomendaciones de
uso

Seleccin de BZD

Individualizar la dosis (edad, comorbilidad...)

Emplear la mnima dosis eficaz, durante el menor tiempo posible.

Reevaluar al paciente peridicamente.

Suspensin gradual.

Evitar asociar distintas bzd, o sus asociaciones con otros F.

No usar bzd como tto nico en el trastorno mixto ansioso-depresivo

Extremar las precauciones en pacientes que deben estar
hipervigilantes

Evitar el consumo de alcohol

Escalada ansioltica:

Bromacepam 1,5; diacepam 5; loracepam 1.

Alprazolam 1; cloracepato 10-15;
loracepam5; diacepam 25.

Alprazolam 2; cloracepato 50.
Escalada hipntica:

Loprazolam, lormetazepam, fluracepam,
flunitracepam, triazolam.

En pacientes con historia de abuso de sustancias, emplear con

precaucin y evitar las de vida media corta.

Ansiedad
Mecanismo de accin

?
T.O.C.

Episdica

Continua

crisis de ansiedad
Espontnea

Trastorno por
ansiedad
generalizada

Trastorno por
angustia (pnico)

Inhibicin de la
recaptacin del
NT

?
T.E.P.T.

ST

Aumentan los niveles de:

Situacional

NA

Fobias
Agorafobia
Fobias sociales
Fobias especficas
o simples

ATC
AHC

ATC y afines

Clomipramina (Anafranil)
Dosulepina (Prothiaden)
Doxepina (Sinequan)
Imipramina (Tofranil)

ISRS

Lofepramina (Leftan)
Nortriptilina (Norfenazin, Paxtibi)

IRSN
Inhibicin de la
degradacin del
NT

Bloqueo de receptores
adrenrg. PS y ST

Trimipramina (Surmontil)
Maprotilina (Ludiomil)

IRNa

Mianserina (Lantanon)
Trazodona (Deprax)

IMAO

MZ

Amitriptilina (Deprelio, Tryptizol)

IMAO

NS e I: tranilcipromina (Parnate)
RIMA: moclobemida (Manerix)

ISRS

Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Citalopram,

Escitalopram, Sertralina

NASSA
IRNa
IRSN

Mirtazapina (Rexer, Vastat)

Reboxetina (Irenor, Norebor)
Venlafaxina (Dobupal, Vandral)
Duloxetina (Cymbalta, Xerostar)

ISRS

Seleccin del AD

Indicados en depresin, TAG, pnico, TOC, bulimia, fobia.

Dosis igual para inicio y mantenimiento

Eficacia

Inicio de la respuesta tarda entre 3-8 semanas

Perfil de toxicidad (EA, seguridad en sobredosis)

Eficacia similar a ATC y nuevos AD en pacientes ambulatorios

con depresin leve-moderada.

Antecedentes de buena repuesta

Ajustar la seleccin a las caractersticas predominantes en el

cuadro clnico

Menos abandonos del tto por EA que con ATC.

Bastante seguros en sobredosis

Ajustar la seleccin a las caractersticas del paciente: edad,

comorbilidad, medicacin concomitante..

Eficiencia.

Otras acciones:

Con ATC ms pacientes con:

 Visin borrosa
 Estreimiento
 Mareo
 Sequedad de boca
 Temblores
Con ISRS ms pacientes con:
 Diarrea
 Cefalea
 Insomnio
 Nusea

Efectos adversos

ATC

Sequedad de boca, estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria, sedacin,

hipotensin postural, arritmias, aumento de peso. Aminas secundarias menos efectos AC
que terciarias
Alta toxicidad en sobredosis

AHC

Menos efectos AC que ATC. Maprotilina > efecto proconvulsivante que ATC. Mianserina
menos cardiotxica que ATC, pero puede causar agranulocitosis. Trazodone muy
sedante

ISRS

GI: nusea, diarrea, dolor abdominal; cefalea (estim 5HT2); insomnio; ansiedad;
agitacin; acatisia; disfuncin sexual (Estim 5HT3)
Baja toxicidad en sobredosis

IMAO

Efectos AC, hipotensin ortosttica, insomnio, disfuncin sexual, aumento de peso

Mirtazapina

Incremento de peso, sedacin, vrtigo, estreimiento, xerostoma

Menos nusea, diarrea y disfuncin sexual que ISRS. Casos de neutropenia grave y de
incremento CT.

Reboxetina

Insomnio, estreimiento, sudoracin, sequedad de boca, mareo. Incremento de niveles

sricos de potasio y del ritmo cardiaco.

Venlafaxina

Nuseas, agitacin, disfuncin sexual, insomnio, cefalea. A altas dosis hipertensin.

Menos segura en sobredosis que ISRS

Efecto

Inhibibicin recaptacin
NA

Temblor, taquicardia, ansiedad,

agitacin

Inhibicin recaptacin ST

Nuseas, malestar GI, diarrea

Modificado de: Mller HJ. Are all antidepressants the same? J Clin Psychiatry 2000;61 (supl 6):24-8.

ISRS
AD

Accin

FLUV

Ventajas

Desventajas

Baja incidencia de disfuncin sexual. til en

casos de ansiedad y depresin. EFG. Mejor
relacin coste-eficacia.

Mayor incidencia de nusea. Alta incidencia de

sedacin y temblor
Potencial interacciones

FLUOX

Larga vida media: menos sndrome de retirada;

ms adecuada en pacientes poco cumplidores.
Adecuada en pacientes inhibidos. Adecuada en
pacientes con bulimia y TOC. EFG

Menos adecuada cuando se precisa sedacin.

Menos adecuada en ancianos y en IH. Larga
vida media: cuidado al cambiar de F. Potencial
Int. Alta incidencia: agitacin, insomnio, reac.
dermatolgicas

PAR

Adecuada en pacientes que precisen sedacin y

en casos de ansiedad y depresin y en pnico,
TOC y fobia social. EFG

Mayor incidencia de sedacin, sudoracin,

disfuncin sexual, hiponatremia, trastornos
motores y aumento de peso. Es el que produce
ms sndrome de retirada. Potencial Int.

SER

Adecuada en depresin melanclica, pnico y

TOC. Bajo potencial interacciones (Aunque puede
inhibir el citp450 C19, D6) EFG.

Mayor incidencia de disfuncin sexual

Es ms probable que precise ajustes de dosis
que otros ISRS

CIT

Indicado en pnico y TOC. Bajo potencial

interacciones. Baja incidencia de disfuncin
sexual. EFG

Proconvulsivante a altas dosis.

ESCIT

Indicado en pnico y fobia social. Inicio ms

rpido.

No EFG.

Insertar tabla

EA menos comunes pero importantes:

Con ATC:
EA

Mayor incidencia con ...

Reacciones
extrapiramidales

PAR

Nuseas y vmitos

FLUV

Insomnio

FLUO

Agitacin

FLUO

Sedacin

PAR y FLUV

Anorexia

FLUO






Con ISRS:







Reacciones dermatolgicas FLUO




Temblor

PAR y FLUV

Disfuncin sexual

PAR, SER

Hipotensin ortosttica
Sndrome neurolptico maligno
Disminucin del umbral de convulsiones
Arritmias cardiacas
Bradicardia
Sangrado
Granulocitopenia
Convulsiones
Hiponatremia
Hepatotoxicidad
Ef. Extrapitramidales
Mana

Otros EA: disfuncin sexual, suicidio, sedacin.

Depresin

Bulimia

Pnico

AMI

SI

SI

IMI

SI

SI

CLO

SI

SI

NOR

SI

Fobia

TAG

TOC

Otros

ATC

Situacin

Comentarios

Pacientes agitados

PAR, FLUV
Evitar FLUOX.

Pacientes inhibidos

FLUOX

Pacientes no cumplidores

FLUOX

Pacientes en los que IMAO pueda

ser una prxima opcin tp

Evitar FLUOX

Polimedicados

CIT, SER, ESCIT

Pacientes a riesgo de sndrome de

retirada

FLUOX
Evitar PAR

Neuralgia, enuresis,
dolor
Enuresis, dolor,
terrores nocturnos
SI

SI

Enuresis, narcolepsia

ISRS
CIT

SI

SI

ESCIT

SI

SI

FLUO

SI

FLUV

SI

PAR

SI

SI

SER

SI

SI

VEN

SI

Si

REB

SI

DUL

SI

SI
SI

SI

SI

SI

SI

Ansiedad asociada a
depresin

SI
SI

SI

SI
SI

Nuevos AD

Pacientes con disfuncin sexual

CIT, FLUOX, ESCIT

Evitar PAR, SER, FLUV

SI

SI

Dolor

El riesgo de Recurrencia es mayor con

cada episodio de Depresi
Depresin
ESTUDIO PREVENT
Primer
episodio

50%

Segundo
episodio

70%

Tercer +
episodio

>90%
0

20

40

60

80

100

% de pacientes que se espera que tengan una recurrencia en

los 5 aos posteriores a la recuperacin del episodio anterior

Crisis de pnico

Keller MB, 1998

Trastorno de Angustia:
Tratamiento Farmacolgico

Trastorno de pnico
Crisis de pnico:

Eleccin: benzodiazepinas

Ventaja: inicio rpido de la accin

Preferible la va oral.

No administrar ISRS pues tardan en actuar y pueden aumentar

la ansiedad.

Seleccionar una bzd de inicio de accin rpido:

BZD:
Alprazolam Retard: 0,5-2mgrs/3 veces al da
Clonacepam 0,5-2mgrs/2 veces al da
Diazepam
5-30 mgrs/2 veces al da
Lorazepam
0,5-2 mgrs/2 veces al da

Alprazolam

Tratamiento de mantenimiento:

Tratamiento de mantenimiento:

Tto F: Eleccin: AD: ISRSs, ADT, ADual, IMAO han demostrado

eficacia.

En general, emplear AD a las mismas dosis que en depresin.

Pero, algunos pacientes pueden precisar dosis superiores
(paroxetina).

ATC e ISRS: eficacia similar y superior a PL

Entre ISRS: PAR, SER, CIT, ESCIT, VEN estn autorizados

Al inicio del tto puede asociarse una bzd:

siendo estricto en la recomendacin

mantenerla el menor tiempo posible
retirarla gradualmente

Comenzar con dosis bajas que se irn aumentando

progresivamente.

Algunos pacientes empeoran al principio (sensibilidad y
activacin).

La respuesta al tto, se suele producir a las 4 sem.

Mantener el tto a largo plazo: 12-24 meses.

Suspender de forma gradual

Asociar tto F a conductas de exposicin

Trastorno de Angustia:
Tratamiento Farmacolgico

1 lnea:
ISRS:
Escitalopram 10-20 mgrs/da.
Paroxetina
20-60
Sertralina
50-200
Fluvoxamina 100-150
Venlafaxina
50-150
No :Bupropion y fluoxetina.
ADT:
Clomipramina 75-250
Imipramina
75-300

Trastorno de Angustia:
Tratamiento Farmacolgico

2 lnea:
ADT:
Clomipramina 75-250
Imipramina
150-300
IMAO:
Tranilcipromina (Parnate): 20-60
Moclobemida (IRMAO)(Manerix): 150-300
Potenciacin con combinacin de AD.

10

Agorafobia: tratamiento.

Combina:

Tcnicas conductuales:

Terapia de exposicin

Frmacos:

En episodios de agorafobia asociada a Crisis
de Angustia:

Triciclicos.

ISRS.

En
asociacin
a
tratamientos
de
autoexposicin

Benzodiacepinas

Trastorno de Ansiedad Generalizada:

Tratamiento farmacolgico

Poco consenso sobre el significado del diagnstico

Poco consenso sobre el tratamiento ms eficaz
Posible relacin con el espectro depresivo
Farmacos:

Trastorno de ansiedad generalizada

Trastorno de ansiedad
generalizada
Benzodiazepinas:

tiles a corto plazo, en reagudizaciones o al inicio del
tto.

Eficacia similar entre las distintas bzd.

Limitaciones:

Benzodiazepinas
Buspirona
Antidepresivos

no son eficaces en
trastornos asociados

Se sugiere que posiblemente lo ms adecuado sea

antidepresivos en utilizacin mantenida.
Tasa de recuperacin a los 2 aos: 20%

Trastorno de ansiedad
generalizada
Antidepresivos:

No deben emplearse durante ms de 12 semanas.

loracepam, bromacepam, diacepam,cloracepato,
clonacepam,oxacepan, alprazolam...

Antidepresivos para el trastorno de ansiedad generalizada

Kapczinski F, Lima MS, Souza, JS, Schmitt, R
Cochrane Database Syst Rev 2003 (2):CD003592
Resultados principales

Son de eleccin en el tto del TAG: CIT, ESCIT, PAR, VEN, IMIPR,
TRAZ.

En estudios a corto plazo, han mostrado una eficacia similar a las
benzodiazepinas.

Ventajas:

no son adecuadas para tto

crnicos

tiles a largo plazo

Se encontr que los antidepresivos (imipramina, venlafaxina y paroxetina) fueron superiores al placebo en el
tratamiento del TAG. Para los antidepresivos en el TAG, se calcul un nmero necesario a tratar (NNT) de 5,15.
Las tasas de abandono no difirieron entre los antidepresivos. Solamente un estudio present datos sobre
imipramina y trazodona. Se eligi la imipramina como el frmaco de referencia y, por lo tanto, los datos sobre la
trazodona no se pudieron incluir en el metanlisis. Se realiz solamente un estudio entre nios y adolescentes. El
ltimo estudio mostr resultados muy prometedores de la sertralina en nios y adolescentes con TAG, lo que
justifica su repeticin en muestras ms amplias.

Eficaces en trastornos asociados

Conclusiones de los revisores

Limitaciones: Slo 2 tienen la indicacin aprobada:

Paroxetina

Venlafaxina

Las pruebas disponibles sugieren que los antidepresivos son superiores al placebo en el tratamiento del TAG.
Existe evidencia a partir de un ensayo que sugiere que la paroxetina y la imipramina presentan una eficacia y
tolerabilidad similares. Tambin existen pruebas de ensayos controlados con placebo que sugieren que los
pacientes con TAG toleran bien estos frmacos. Los ensayos adicionales de estos medicamentos servirn para
demostrar qu antidepresivos deberan utilizarse para cada paciente.

11

Trastorno de ansiedad
generalizada
Buspirona (Buspar):

Eficacia similar a bzd. Agonista 5HT1A. No interaccin con alcohol u otros sedantes.
No dependencia.

Limitaciones:

Su efecto tarda 2-3 semanas en aparecer

Ineficaz en pacientes tratados con bzd

en los 30 das previos.

Dosis estudiadas: 15-60 mg/da. Dosis repartidas.

No tiene efectos AD

Efecto de una dosis

nica
Accin teraputica
completa
Sedacin
Dependencia
Antecedentes de
respuesta a bzd
Efectos secundarios

Bzd

Buspirona

SI

NO

Das

Semanas

SI
SI
Buena
respuesta
Sedacin,
amnesia
antergrada.
.

NO
NO
Mala
respuesta
Nuseas,
cefalea,
mareos,
astenia...

Trastorno de ansiedad generalizada

Otros:
Se requieren ms estudios para recomendar su uso:
Alcohol: ansioltico ms antiguo.
beta-bloqueantes: propanolol (Sumial): 10-160
Antihistamnicos: hidroxicina (Atarax): 25-75
Deanxit (flupentixol): ciudado con EEP a largo plazo.
antipsicticos atpicos a dosis bajas.
Antiepilpticos: gabapentina (Neurontin): 300-3600.
Pregabalina (Lyrica): 25-600

Fobias simples o especficas:

Tratamiento.

Agorafobia
Fobia Especfica
Fobia Social

Fobia social

No suelen generar incapacidad (apenas

consultan).
En su tratamiento se usan principalmente
tcnicas conductuales,

Fobias

Escalad de exposicin en vivo (desensibilizacin

sistemtica o la implosin/inundacin).

Poco tiles los frmacos,

Benzodiacepinas para facilitar una escalada ms

rpida en la exposicin.
BZD de corta duracin para fobia al avin.
Algn estudio con PAR.

12

Fobia social

Fobia social
Antidepresivos:

Beta-bloqueantes

IMAO:
 Fenelzina (no disponible): eficaz

Antidepresivos

Benzodiazepinas

 Moclobemida (Manerix): eficacia dudosa

ATC: no son eficaces

Nuevos AD: poca experiencia

ISRS:
 Eleccin en FS generalizada. Los 5 ISRSs eficaces.
 Ms estudiado: PAR
 Dosis similares a las empleadas en depresin
 La respuesta suele tardar 3-4 semanas en aparecer
 Mantener el tto en FSG a largo plazo.
 Suspenderlo de forma gradual.

Estrs post-traumtico

Fobia social
Benzodiazepinas:

tiles en pacientes con sntomas severos que precisan una accin
rpida

Preferible su administracin de forma puntual

La ms estudiada en FS es clonazepam, pero no est autorizada.
Puede recomendarse alprazolam o bromazepam.

Betabloqueantes:
Propranolol

til en FS no generalizada (1-2 situaciones)

Elimina los sntomas fsicos

Ineficaz en FS generalizada

Anticonvulsivantes: (necesarios ms estudios):

Gabapentina (900-3600 mgrs)
Pregabalina (225-600 mgrs)

Trastorno de estrs postraumatico:

Tratamiento farmacolgico

Estrs post-traumtico

BZD de modo puntual. Riesgo de dependencia.

Evidencias a favor de los antidepresivos,

aunque con magnitud de efecto variable:

IMAOs
Triciclicos
ISRS

Actualmente los ISRS representan la

principal opcin.
La medicacin (temprana) podra mejorar la
capacidad de afrontamiento.

ISRS son eficaces frente a la mayora de los sntomas

Esperar al menos 6-8 semanas antes de valorar un cambio.

ATC no aportan ventajas frente a los ISRS.

Si predomina el insomnio puede administrarse trazodona.

Bloqueantes adrenrgicos: propranolol, clonidina pueden ser
tiles en los sntomas debidos a la hiperactividad del SNA.

Anticonvulsivantes: CBZ, VALP, TOP, LAM.

Estudio con prazosina (antagonista alfa-1 adrenrgico):
reduccin de pesadillas

13

Trastorno obsesivo
compulsivo

Trastorno obsesivo compulsivo

Frmacos antidepresivos (mejoran ideas) y Psicoterapia C-C

(mejoran rituales y compulsiones).

Eleccin tto F: AD con accin serotoninrgica.

Clomipramina e ISRS: eficacia similar.

No existen diferencias de eficacia entre distintos ISRS.

Todos los ISRS estn autorizados en TOC.

Dosis: superiores a las empleadas en depresin.

La respuesta al tto puede tardar hasta 10-12 semanas.

Mantener el tto a largo plazo

Respuesta global cercana al 75%.

evolucin fluctuante, recadas episdicas y remisiones incompletas, crnificacin:
10%

Suspender de forma gradual

Psicoterapia (TCC) + tto F: mejores resultados, menos recadas.

T.O.C. TRATAMIENTO FARMACOLGICO.

ISRS:
fluoxetina (20-80), fluvoxamina (100-250), sertralina
(100-250), paroxetina (20-80).
ADT:
Clomipramina (75-300).
Potenciadores:
Litio
Antipsicticos: bloqueo DA: Haloperidol, pimocide,
olanzapina
Ac. Valproico.
Psicociruga para casos refractarios a los tratamientos y
con intensa angustia:

Tcnicas: cingulotoma,
tractotoma subcaudada.

capsulotoma

bilateral

TRASTORNO ADAPTATIVO

anterior,

Trastorno adaptativo ansioso

Evolucin de los sndromes depresivos

Sndromes depresivos

< 2 semanas

2 sem -2 aos

> 2 aos

Leve

Trastorno

adaptativo

depresivo

Grave

Depresin

breve

recurrente

Leve

Trastorno

depresivo

menor

Grave

Trastorno

depresivo

mayor

Leve

Trastorno

distmico

Grave

Depresin

mayor

encronizada

Evaluacin y refuerzo de recursos adaptativos

personales.
Psicoeducacin (desmedicalizacin).
Clarificacin de desencadenantes y contexto.
Confrontacin con posibles bsquedas de
solucin o asuncin de consecuencias.
Frmacos como herramientas de apoyo en el
proceso.

BZD o hipnticos puntuales.

ISRSs o ADT si sufrimiento excesivo o limitacin
funcional.

14

Insomnio

Insomnio

Dificultad para dormir: 10-40% poblacin adulta

Necesidades de sueo son variables y tienden a disminuir
progresivamente desde los recin nacidos hasta los ancianos (20-4
h).

Consecuencias:
Somnolencia diurna
Disminucin del rendimiento laboral
Cambios de carcter
Deterioro de las relaciones interpersonales
Mayor riesgo de accidentes

Insomnio

Efectuar un diagnstico etiolgico: tipo, causa. Descartar causas
mdicas, psiquitricas, farmacolgicas o ambientales.

Medidas de higiene del sueo

Evitar dormir durante el da: las siestas favorecen la aparicin de insomnio.
Limitar el consumo de bebidas excitantes (caf, t, cola), por la tarde, sobre todo antes de
irse a la cama
No recurrir a las bebidas alcohlicas para ayudarse a dormir
Intentar mantener un horario regular del sueo

Si procede, tratar la causa

Educar al paciente:

Acostarse slo cuando se tenga sueo y levantarse siempre a la misma hora, aunque no
se haya dormido bien
Limitar la estancia en el dormitorio solamente para dormir o mantener relaciones sexuales

Dar los consejos generales para una adecuada higiene del

sueo

Si no consigue dormir, levantarse y realizar alguna actividad hasta que se vuelva a sentir
sueo.

Psicoeducacin. Tcnicas de relajacin, resolucin de

problemas.

A algunas personas les ayuda tomarse un vaso de leche o una infusin y/o una ducha o
bao caliente antes de irse a acostar.

No acostarse con hambre ni despus de una comida pesada

Mantener la habitacin ventilada y una temperatura agradable. Utilizar una cama cmoda.

Es importante informarle de la variabilidad de las necesidades

de sueo. Ej: con una noche que duerma bien cada 2 3 suele
ser suficiente para llevar una vida normal.

Realizar ejercicio regularmente pero no prximo a la hora de irse a dormir.

En la cama evitar pensar en dormirse, ni en la actividad diaria, ni en los problemas. Pensar
en cosas agradables.
Sobre todo: no mirar continuamente el reloj y no obsesionarse con el nmero de horas que
se debe dormir.

Insomnio

Reservar el tratamiento farmacolgico para los casos de afectacin
importante en la actividad diurna y la calidad de vida.

No usar hipnticos si al menos duermen 6 horas con sueo
reparador.

Indicar al paciente que la duracin del tratamiento es limitada (no
ms de 4 semanas). Preferibles pautas intermitentes.

Tipos de insomnio
Segn la duracin
Transitorio (2-3 das)

Se desencadena por situaciones concretas (examen, viaje,

ingreso hospitalario) y suele ser autolimitado, con tendencia a
desaparecer cuando remite la situacin de estrs.

De corta duracin
(menos de 3
semanas)

Suelen identificarse factores estresantes de mayor duracin o

gravedad que en el transitorio (problemas familiares o laborales,
prdida de un ser querido)

Crnico (ms de 3
semanas)

La etiologa suele ser multifactorial y los factores

desencadenantes pueden no estar claros. Se mantiene durante
meses o aos y representa un problema mucho mayor.

Segn el momento de aparicin

Individualizar.

De conciliacin

Dificultad para quedarse dormido (Tarda ms de 30 minutos). Es

el ms frecuente.

Considerar en la seleccin del frmaco:

De mantenimiento

Afectacin durante toda la noche (despertarse frecuentemente y

tener dificultad para volver a dormirse)

Despertar precoz

Es ms frecuente en ancianos y en los casos de depresin.

duracin del insomnio,

momento de aparicin,
caractersticas del paciente

Sueo no reparador
El paciente se levanta con la sensacin de no haber dormido lo suficiente. Insatisfaccin
general con la calidad del sueo.

15

Insomnio

Insomnio
Tratamiento farmacolgico:

Tratamiento farmacolgico:

Benzodiazepinas

Benzodiazepinas

Hipnticos no benzodiazepnicos

AD sedantes

El sueo inducido por las bzd es diferente al natural y la mayor

parte del incremento en su duracin se debe a sueo ligero,
mientras que las fases lenta y REM pueden verse
considerablemente reducidas.

Causan una sensacin aparente de sueo reparador

Agomelatina

En general, disminuyen la latencia del sueo y el nmero de

despertares, por lo que aumentan el tiempo total del sueo.

Insomnio
Tratamiento farmacolgico:

Tipo de
insomnio

Recomendacin

Insomnio
transitorio

1-2 noches solamente. Bzd accin corta e inicio rpido y pocos efectos
residuales.

Insomnio de
corta duracin

Se recomiendan medidas de higiene del sueo y tcnicas de

relajacin. Los hipnticos estn ocasionalmente indicados, pero en
este caso:
Informar desde el principio al paciente de que la duracin debe ser
limitada (max 4 sem).
Intermitente, 1 noche cada 2 3.
Preferible hipnticos de accin corta e inicio rpido (en pacientes muy
ansiosos y que puedan tolerar cierta sedacin diurna, puede
seleccionarse una bzd de accin larga)

Emplear la mnima dosis eficaz

Emplear durante el mnimo periodo de tiempo posible (En
general 2 semanas; no ms de 4 semanas)

Suspender gradualmente

En general, escoger bzd vida media corta e inicio de accin
rpido.

Si insomnio asociado a ansiedad: bzd vida media larga, por
efecto ansioltico diurno.

De conciliacin

Inicio rpido
Accin corta
Triazolam (Halcin), midazolam
(Dormicum), Lormetazepam.

Despertar precoz

Lormetazepam, loprazolam (Somnovit)

Despertar frecuente

Lormetazepam

Ansiedad diurna

Vida media intermedia o larga

Clorazepato, diacepam, loracepam.

Asociado a depresin

AD sedante

Ancianos

Accin corta
Metabolismo no oxidativo
Lorazepam, lormetazepam

Insuficiencia heptica
Insuficiencia respiratoria

Bzp de accin corta y metab. no oxidativo

Flurazepam (Dormodor)

Insomnio crnico

AD sedante

Insomnio crnico Es fundamental tratar la causa primaria.

Responden mejor a los AD sedantes (Ej: trazodona)
En casos seleccionados un hipntico puede ayudar, pero se
recomienda:
Tto intermitente (3-4 noches/semana) o el da que se necesite.
Preferibles bzd de accin corta.
Si respuesta subptima es preferible cambiar de hipntico a aumentar
la dosis.

Alternativas a bzp
Insomnio
Zolpidem, zopiclona, zaleplon (agonistas bzp selectivos)

Disminuyen la latencia del sueo, aumentan el tiempo total de sueo, pero no
afectan al sueo en fase REM.

Hipnticos de vida media corta, elevada potencia y rpido inicio de accin:

Zaleplon (Sonata); v.m: 1h.

Zolpidem (Stilnox, dalparam); v.m: 2h.

Zopiclona (Limovan, Datolan); v.m: 4-6h.

Indicados en el tto a corto plazo del insomnio

Alternativa en pacientes que tardan en quedarse dormidos

Bajo riesgo de efectos residuales

tiles en pacientes que presentan importantes EA con bzd, o con enf

respiratorias.

16

Alternativas a bzp

Insomnio. AD sedantes.
Insomnio

Clometiazol (Distraneurine)

Trazodona (Deprax) 50-100mgrs.

Imipramina (Tofranil) 25 mgrs
Mirtazapina (Rexer, Vastat): ms sedacin
con 15 mgrs que con 30 mgrs.
Mianserina (Lantann): 10-30 mgrs.

Hipntico de vida media corta (1-4 h)

Alto potencial de dependencia

Emplear durante periodos cortos. Clsicamente utilizado en
alcoholismo.

Melatonina

Neurohormona segregada por la gndula pineal cuya
secrecin se activa por la noche y se suprime con la luz diurna.

Vida media muy corta (30-50 min). Mnimo efecto residual

No est claro si el uso a largo plazo suprime la produccin
endgena.

Resultados contradictorios en los distintos estudios.

Valeriana

Inhibicin de la breakdown del GABA o de sus metabolitos
activos.

Disminuye la latencia del sueo y aumenta el sueo de fase
lenta.

Comparada con las bzd, tiene menos EA

Adm. por la tarde: pacientes que tardan en dormirse

Adm. por la maana temprano: pacientes que se despiertan
muy pronto.

Reciente comercializacin de AGOMELATINA (25-50
mg/noche). Monitorizar funcin heptica

TRASTORNOS SOMATOMORFOS

Trastorno de somatizacin.
Trastorno de conversin.
Hipocondra.
Trastorno dismrfico corporal.
Trastorno por dolor

Trastorno de somatizacin

Tratamiento sintomtico de la ansiedad o

depresin asociadas. No hay frmaco especfico.
Resistencia y sensibilidad a efectos secundarios.
ISRSs o buspirona.
Riesgo de dependencia a BZD.
Utilizar Ad con menos efectos secundarios.
Iniciar a dosis bajas e incrementos lentos.

17

Trastorno de conversin

No existe tratamiento farmacolgico especfico.

Tratamiento sintomtico de ansiedad o
depresin asociadas.
Tratamiento puntual de la ansiedad. Riesgo de
dependencia a BZD.

Hipocondra

Perfil obsesivo: tratamiento similar al TOC.

Perfil delirante: antipsicticos (pimocide,

clasicamente; sulpiride, por su prospecto
benigno)

Tratamientos de la DM o antipsicticos (Sulpiride por

su prospecto benigno)

Trastorno por dolor

Tratamientos similares a los usados en Trastorno de

angustia o en TOC.

Conviccin de estar enfermo: espectro

melanclico-psictico.

TRASTORNO DISMRFICO
CORPORAL

Fobia a enfermar: espectro ansioso-obsesivo.

Tratamiento sintomtico de la depresin y

ansiedad asociada. Riesgo de dependencia de
BZD.
Efecto analgsico de los AD: neuropata
diabtica, neuralgia post-herptica, dolor facial
atpico, dolor crnico no maligno.
Imipramina a dosis bajas.
Duloxetina.
Pregabalina.

Fibromialgia

Diagnstico de moda con tratamiento de

moda:

Duloxetina 60-120 mgrs.

Pregabalina 75-350 mgrs.

Imipramina 25-75 mgrs.

18

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DEL TRASTORNO BIPOLAR
Dra. Mara Jess Muiz de la Torre

Mdico psiquiatra
Centro de Salud Mental de Usera (Madrid)

ndice

Introduccin

Tratamiento de la Hipomana, Mana y Estados Mixtos

Tratamiento de la Depresin Bipolar

Tratamiento de mantenimiento en el Trastorno Bipolar

Polaridad Predominante

Tipo de Estabilizadores

Guas de tratamiento

Embarazo y lactancia en el Trastorno Bipolar

Conclusiones

Introduccin
Los objetivos del tratamiento de un episodio agudo maniaco, mixto depresivo
son el alivio de los sntomas y permitir volver a los niveles de funcionamiento
psicosocial habituales.

Lo que constituye la unidad de una enfermedad es su

evolucin
La caracterstica de la locura maniaco depresiva es la
alternancia
La caracterstica clave de la enfermedad Maniaco Depresiva
es la recidiva

Tratamiento de la Hipomana, Mana y Estados Mixtos

Las medicaciones utilizadas en una situacin aguda son:
Litio
Anticonvulsivantes (Valproato, Carbamazepina)
Antipsicticos convencionales (Haloperidol, Clorpromazina)
Antipsicticos
Atpicos
(Risperidona,
Ziprasidona, Aripiprazol, Clozapina).

Olanzapina,

Quetiapina,

Benzodiazepinas (Lorazepam, Clonazepam)

Otros

Litio

Dos is: Inicial- 400. De pendiendo c ondic iones ( Ambulatorio, Hospital, Edad) la dos is
inic ial vara. Ajustar segn lite mia. Gene ralmente son nec esarios entre 800 y 1600
mg/ da (puede ser hasta 2400)

Niveles plas mtic os rec omendados episodio agudo 0.8- 1.2 mEq/ L.
Si no se aprecia respuesta c lnica c on niveles (0.8- 1.2) se puede inc re me ntar las
lite mias hasta 1.5 mEq/ litro siempre que no se produzc an efec tos secundarios
impo rtantes.

Mantenimiento niveles plas mticos 0.6- 1 mEq/ L. La respuesta profilc tica no se

produc e hasta los 12- 18 meses.
En pac ientes anc ianos podra ser suf ic iente entre 0,3- 0,5 para mejor tolera ncia.
Una lite mia mayor de 1. 5 mEq/L, provoc a efectos txic os, que pueden llega r a ser
graves, a partir de 2 mEq/ l.

La intoxicaci n por lit io se manifiesta,

en el inicio po r: disa rtria, una intensificac in del te mblo r de manos, n useas,

v mitos, dia rrea, ataxia e inc oordinac in motora, espasmos musc ulares, a pata y
so mnole nc ia, dis minucin ostensible de la c oncentrac in, debilidad muscula r,
vrtigo, temblor maxila r, vis in borrosa y ac fenos; y

c omo una c lara intoxic ac in: los trastornos de c oncienc ia (estupor, delirium, c oma),
las convuls io nes, las c risis de hipere xc itacin de las e xtre midades, e l nistagmo, los
mov imie ntos coreoatetsic os y las arrit mias c ardac as.

Las causas de la int oxicaci n po r Lit io suelen ser, ade ms de la sobredos is:

la alterac in de la func in re nal ( la va de excrec in),

la diaforesis intensa,

la deshidratac in (espec ialme nte si hay deplec in de sodio),

la dieta hiposdica,

la terapia de adelgazamiento,

la terapia diurtica,

las rec adas manac as o depresivas que impliquen una baja ingesta de c omida o de
lquidos;

las enfermeda des fsicas que c ursen c on fiebre alta, vmitos, diarrea,

las interve nciones quirrgic as,

el parto de un hijo

el uso de agentes antinfla matorios no esteroideos (AINE)

el uso de agentes antihipertensivos (IECA)

El tratam iento de la int oxicaci n po r Litio se basa en reduc ir la lite mia fac ilitando la
funcin renal. Si lite mias entre 2. 5- 4 m Eq/ l rec urrir a he modi lisis.

Interacc iones

farmaco lgicas

relevantes

(diurtic os,

AINES,

IECA,

frmac os

c ardiovasc ulares, dietas hipo natr micas, xantinas, otros)

Debe explicarse los pos ibles efectos secunda rios a corto y la rgo plazo: diabetes
ins pida nefrognic a, hipotiroidismo, a lterac iones de la conduc c in c ardiac a.

Indicacio nes

Mana Eufric a.

Respuesta previa a l litio.

Evoluc in ma na-depresi n- eutimia.

Sin a lterac in neuro lgic a.

Sin s nto mas ps ictic os.

Sin abuso de sustanc ias.

Poc os episodios de la enferme dad.

Historia fa miliar.

Pola ridad predo minante ma naca.

Valproato
El mec anis mo de ac c in es c omplejo e inc luye mec anis mos intrac elula res y segundos
mensa jeros, tal co mo el litio, pe ro de una fo rma senc illa, su acc in se traduce en una
inhibic in de la libe rac in de la do pamina presinptic a que e xplic ara su efec to
antima nac o y posible mente su acc in profilc tic a sobre la mana.

Los posibles efectos antidepresivos y preventivos de fases depres ivas no estn

clara me nte de mostradas c lnic a mente y son algo ms espec ulativas.
Ac ido Valproic o fue sintetizado en 1882 c omo Ac ido graso de c adena corta en forma
lquida.
En 1962, desc ubrimie nto de sus pro piedades antiepilptic as de forma c asual
(diso lvente).
Sntesis de diversas formulaciones de Ac ido Valpro ico enfoc ados al tratamiento de la
Epileps ia de los trastornos de l humo r.
Inic io- 200 mg/12h. Aume nto progresivo de dos is. Ra ngo teraputic o niveles entre
50- 100mg/l. Dos is de mantenimiento segn respuesta c lnic a y tolerabilida d.
Formulac iones y formas ga lnic as de Ac ido valpro ico. Depa kine: Va lproato Sdic o.
De pakine Cro no: Valproato Sdic o +Ac ido Valpro ico 70/30. Depa kote: Valproato
Sdico +Acido Va lproic o 50/50. Depa mide: Va lpro mida.

De be educ arse para la detecc in precoz.

Las discrasias (espec ialmente tro mbope nia ).

Las alterac iones hepatotxic as.

La pancreatitis.

Efectos sec undarios, c o mo la c ada del c abello, ga nanc ia de peso y sedac in. En las
muje res

puede

provocar

trastornos

menstruales,

ova rios

embarazadas defec tos en el tubo ne ura l de l feto

hipe randrogenis mo, obesidad, y res istenc ia a la insulina.

en

poliqustic os
desarrollo.

en

Ta mbin

Otros efectos sec undarios so mnole nc ia, c ansanc io, inquietud durante el sueo,
hipe rac tividad, ataxia y te mblo r. Intole ranc ia gastro intestinal: na useas, v mitos,
pesadez. Ede ma, tro mboc itopenia e inhibicin de la agregac in plaquetaria.
Dis minuc in de la func in heptic a con riesgo de fa llo heptic o fatal. Rara me nte
panc reatitis.

Indicacio nes

Ciclar rpidamente

Estado Mixto

Mltiples episodios de humo r previos

Subtipo irritable disfric o

Mana sec unda ria

Abuso conc omitante de sustancias

Carbamazepina
La c arba mazepina es estruc turalmente muy pa rec ida a la imipra mina. Se metaboliza
por el hgado (suf riendo el fen meno de autoinduc c in enzimtic a), dando luga r a un
metabolito activo, y se elimina por va re nal.
Valo rar previa me nte antec edentes personales hematolgicos, heptic os o c ardiacos.
Los niveles plas mtic os entre 8-12 pa rec en ser ptimos pa ra el tratamiento de la
mana. Aunque e l rango teraputico est entre 6- 12mc g/ ml.
Los niveles estables no se alcanzan hasta pasados 5 das y no guardan una re lac in
regular c on la dosis administrada.
Las acc iones bioqumic as de la c arba mazepina se parec en a las del c ido valpro ic o
especialmente en cuanto al inc re mento de la actividad serotonin rgic a, gabargic a e
influenc ia sobre el fen meno kindling.

Indicacio nes

Estado Mixto

Mayor gravedad de la ma na aguda

Sin historia fa milia r de trastorno del humo r

Edad temprana de debut

Evoluc in dominada po r los episodios maniacos.

Oxcarbazepina

Aunque ha sido estudiada e n Europa des de los aos 80, su dos is ptima y niveles
terapeticos no ha sido establec ida.
La dosis rec o mendada pa ra la epileps ia es 600-1200 mg/da y la expe rienc ia sugie re
que esa mis ma dos is es probable mente apropia da para la mana. Existen datos
tambi n entre 900-2400.
Mejo r perfil de efec tos sec undarios e interacc iones que Carba mazepina.
Contro lar func in heptica, renal y niveles de sodio.

Antipsicticos Tpicos
Halope ridol permanec e todava muy utilizado en la mana aguda.
Clorpromaz ina y otros agentes antipsic tic os de baja potencia son ahora utilizados
muy rara me nte.

Antipsicticos Atpicos
Olanza pina. Us ualme nte para e l tratamiento de la mana hasta ms de 20 mgs en
algunas ocasiones.
Quetia pina. Es dosific ada en func in de la talla, peso y respuesta clnic a pero no
nive les plas mtic os; el c o mienzo no rma l de dos is es 100 mg/da, con una dos is
apro ximada entre 400- 800 mg/da. Dosis pro medio 600 mg/da.
Clozapina. Dos ific ada hasta un m ximo de 900 mg/da.
Risperidona. Us ualme nte no excediendo de 6 a 10 mgs/da.
Aripiprazol. Dos is de 30 mgs son ge nera lmente rec omendadas, c on la dis minuc in a
15 mg si la tolerancia es un problema.
Ziprasidona. Se c omienza con 40 mgs dos veces da c on c omida, aume ntando 6080 mgs 2 v. da en el segundo da. Entonc es ajustar entre 40- 80 dos veces da.
Tiene la indic acin para el trata miento de episo dios ma nac os o mixtos de gravedad
moderada asociados c on trastorno bipola r.

Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas

(lo razepa m,

c lonaze pa m)

se

usan

norma lmente para el

tratamiento de snto mas como agitac in, ansiedad o inso mnio ac ompa ando a otros
tratamientos.
Algunos me dic a me ntos c on menos efectos sedantes (ziprasidona, aripiprazol) pueden
tolerarse mejor los prime ros das de terapia c on benzodiaze pinas.

Otros

Topiramato

Ga bapentina

Antagonistas del c alc io

Tamo xifeno

c idos o mega 3

Agentes c olinrgic os

10

Monoterapia. Diferencias medias sobre la escala de

puntuacin de la Mana compuesta

Coterapia vs. Monoterapia en Mana. Tasas de respuesta.

11

Abandono debido a los efectos adversos vs. Litio

12

Tratamiento Farmacolgico de Mana/Hipomana

Si no tiene un estabilizador del nimo:

Valo rar posibles factores prec ipitantes (abuso de sustanc ias, presc ripc in de drogas y
acontec imientos de vida).
Disc ontinuar antide pres ivos.
Estabiliza r el sueo utilizando a c orto plazo benzodiazepinas u otros hipntic os.

1) Si la mana es eufric a sin historia de c ic los rpidos, c onsidera r LITIO prime ro.
2) Si es mixta y/o c on historia de cic los rpidos conside rar VA LPROATO primero.
3) En la presencia de snto mas psictic os aadir u antipsic tic o atpic o al estabiliz ado r del
nimo.

Si todava no hay res puesta (otros 4-5 das):

Considera r triple terapia (Litio ms a ntic onvulsivante ms antips ictic o atpic o.

Si tiene estabilizador de l nimo:

Aume ntar el c ontacto c lnico

Valorar pos ibles prec ipitantes (uso de sustancias, prescripc in de dro gas y
ac ontec imientos de vida)
Aume ntar la dos is de estabilizado r.
Discontinua r antide pres ivos.

Estabiliza r el sueo c on el uso a c orto plazo de benzodiazepinas u otros hipnticos.

Si no res puesta a la 2 sema na c onsidera r:

1)
Aadir un antips ic tic o atpico al estabilizado r de nimo.
2)
Aadir un segundo estabilizador de l estado de nimo (Litio Valproato).

Si todava no hay res puesta otros 4- 5 das:

Considerar triple terapia (Litio ms a ntic onvulsivante ms antips ictic o atpic o.

13

Comorbilidad Psiquitrica

Tratamiento de la Comorbilidad

En trastornos de ansiedad c onsidera r Gabape ntina.

En trastornos de l c ontrol de impulsos y bulimia Topiramato

Tener en cuenta efic ac ia de valproato en trastorno po r abuso o dependenc ia de

sustanc ias.

Adicin de Valproato semisdico en Trastorno Bipolar I con

abuso de alcohol

14

Tratamiento de la Depresin Bipolar

Los tratamientos ms utilizados en una situacin Aguda son:
Litio
Anticonvulsivantes (lamotrigina, valproato, carbamazepina)
Antipsicticos Atpicos
Antidepresivos
Otros

15

Litio y Anticonvulsivantes
Los estabilizado res del estado de nimo, litio y la motrigina principalme nte y con meno r
evidenc ia, valproato y c arba mazepina, han demostrado eficac ia en el tratamiento de la
De pres in Bipo la r, sin influir ne gativame nte en el curso de la enfermedad.

El Ca rbo nato de Lit io es efic az en la depresin bipola r y en la prevenci n de la

rec urre nc ia depres iva, aunque ms efic az en la mana y e n la prevencin de la
rec urre nc ia ma niac a.
Existen abundantes datos que dos is ms e levadas de Litio so n ms eficac es
para tratar y prevenir snto mas depres ivos
Co mo ventaja el c arbonato de litio ha de mostrado c apac idad antisuicida.

Valproato. En la Depresi n Bipola r se necesitan ms estudios para valo rar su

capacidad antidepresiva.
En la prevenc in de rec adas de pres ivas algunos estudios hacen sugerir eficac ia
en el tratamie nto de mantenimiento del trastorno bipola r.

Carbamazepina tiene poc os estudios de efic acia en Depresi n Bipolar y en la

prevenc in de rec adas depresivas.

Lamotrigina ef ic az en la Depresin Bipo lar Aguda a dosis e ntre 50 y 200 mgs a

partir de la 3 se mana co mpa rada c on plac ebo. La respuesta antidepres iva fue
mayo r c on la dosis superio r. Se de muestra en varios ensayos su efic ac ia en la
prevenc in de rec adas depresivas.

16

Antipsicticos Atpicos
En mo noterapia c omo terapia aadida a los estabilizado res del estado de nimo los
Antipsict icos At picos ( Ola nzapina, Quetiapina)
antima nac o, profilc tico e inc luso efecto antidepresivo.

estn

de mostrando

efec to

Tanto Olanzapina c o mo o lanza pina ms fluo xetina demostraro n una eficac ia

antidepresiva en la Depres i n Bipola r supe rior a plac ebo.
La Olanza pina ha de mostrado efic ac ia en la preve nc in de rec adas aunque la
respuesta a las rec adas depresivas es ms d bil que en las maniac as.

Quetia pina demostr una impo rtante respuesta antidepresiva en la Depresin

Bipo lar a dosis de 300 y 600 mgs signific ativamente superio r al placebo.
Los pac iente tratados en el episodio ma niac o con quetiapina en monotera pia o
combina da c on estabilizadores ( litio valproato) sufran menos de pres in.
Tiene la indic ac in en el tratamie nto del episodio depresivo Mayor en el
Trastorno Bipo lar

Antidepresivos

Los Ant idepresivos Tric c licos tienen ms posibilidad de vira je ma niac o. Se

ac onseja los ISRS co mo antide pres ivos de e lecc in (existe alguna referencia a
Bupropin).

Hay traba jos que se inc lina n hac ia un e mpeo ramiento del c urso en el trastorno
bipo lar c on antidepres ivos sin e mba rgo un trabajo (Altshuler 2003) obse rv que
la retirada de antidepres ivos se relac iona ba c on mayor nme ro de rec adas.

No

existen

estudios

cientfic os que permitan

una

norma en e l uso de

antidepresivo.

En pac ientes que han mostrado recada a l retirar antidepresivos se deben

mantene r.

En aquellos pac ientes tendentes a la inestabilida d c icladores retirar lo antes

posible.

En los de ms c asos observar toleranc ia.

Por tanto indic ac in individualizada.

Se habla de mantene r 2-3 meses.

17

El trata miento de antidepresivos en mo noterapia aume nta el riesgo de induc ir

mana e n ausenc ia de e utimiza ntes. Por tanto si se pautan antidepresivos
sie mpre deben de ir ac o mpa ados de un estabilizado r.

La perso nalidad hipertmic a parece aume ntar el riesgo de mana induc ida po r
antidepresivos (Henry y cols 2001)

El abuso de sustancias presente pasado puede se un pa r metro de predicc in

del c ambio de fase a ma na induc ido por antidepresivos ( Goldbe rg Whiteside,
2002; Manwa ni y c ols 2003).

Otros

Pramipexo le (agonista dopa minrgico) ha demostra do eficac ia antidepresiva

bajo trata miento c on estabilizadores en pac ientes bipo lares II y en depresivos
bipo lares res istentes.

Te rapia elect roconv ulsivante (TEC).

Estimulac in Magntic a Transc raneal.

Estimulac in del Nerv io Vago.

Dieta Cetgena.

c idos Grasos Omega 3.

Mio inos itol.

18

Tratamiento de la Depresin Bipo lar

Si tiene litio va lproato:

Valorar pos ibles factores prec ipitantes.

Evalua r func i n tiro idea.
Si est con litio aumentar dos is.
Aadir lamotrigina.

Si no res ponde a la 4 sema na aadir quetiapina y c onsidera r aumento

tiroideo.

Si no res ponde a la 6 sema na c onside rar o lanzapina ms fluo xetina c o mo

una alternativa a quetiapina.

Si no res ponde a la 8 sema na discontinua r olanza pina ms fluoxetina y

aadir bupropin (s i existe un retardo ps ic o motor enle ntec imento) ISRS
(si existe com rbida ans iedad, pnic o trastorno obsesivo c ompulsivo )
aume ntando el estabiliza do r predominio a ntima nac o.

Si no res ponde a la se mana 10 c onside ra r TEC una alternativa

antidepresiva tal c omo un IMAO (preferible), un tric c lic o, pra mipe xole,
un estimulante y/o deprivac in de sueo.

Si no tiene estabilizador de nimo:

1. Evaluar funcin tiroidea.
2. Comenzar con lamotrigina combinado c on litio o valproato.

Para depresin severa considerar TEC o un antidepresivo mas un

estabilizador de predominio antimanaco.
Para depresin psictica aadir un atpico.
Para depresin estacional utilizar terapia lumnica.

Si no responde a la 4 semana aadir quetiapina.

Si no responde a la 6 semana considerar olanzapina ms fluoxetina como

una alternativa a quetiapina.

Si no responde a la semana 8 discontinuar olanzapina ms fluoxetina y

aadir bupropin (si existe un retardo psic omotor enlentecimento) ISRS
(si existe comrbida ansiedad, pnico trastorno obsesivo compulsivo)
aumentando el estabilizador predominio antimanac o.

Si no responde a la semana 10 considerar TEC una alt ernativa

antidepresiva tal como un IMAO (preferible), un tric c lico, pramipexole, un
estimulante y/o deprivacin de sueo.
19

Tratamiento de mantenimiento en el Trastorno

Bipolar

Estabilizado r ideal es el que tiene una ac c in efic az en el e piso dio agudo y

tambin preventiva tanto en la fase depresiva c o mo
negativa mente en el c urso de la enfermeda d.

manaca sin influir

No e xiste el estabilizado r ideal.

El carbonat o de litio previe ne la ma na y es eficaz en la mana aguda. S in
emba rgo, es me nos efic az en la prevenc in depresiva y e n la depres in bipola r
aguda.
Tiene la indic acin para profilaxis y tratamiento del trastorno bipo lar.

Lamotrigina ac ta en la prevencin de la rec urre nc ia depresiva pe ro no en la

manac a. Acta en la depresin bipo lar aguda pero no en la mana aguda.
Tiene la indic acin para la prevenc in de los episo dios depresivos en pac ientes
con trastorno bipolar.

Valproato ac ta en la mana aguda y en la preve nc in de la mana (pe ro c on

menos evidenc ia). Es muc ho me nos efic az en la depresin bipola r aguda y en la
prevenc in de pres iva.
Tiene la indic ac in en la presentac in Depa kine Crono pa ra el trata mie nto de
episodios manac os asoc iados al trastorno bipo lar.

Carbamazepina tiene la indic ac in para la mana y e l tratamie nto profilctic o

del trastorno bipo la r.

Olanza pina prev iene la fase ma niac a y es efic az en la mana aguda. Es me no r la

acc in preventiva sobre la depresi n y tambin es meno r sobre la depresin
bipo lar aguda.
Tiene la indic acin para el trata miento del episodio manaco mode rado o severo y
tambin en la prevenc in de las rec adas e n pacientes c on trastorno bipo lar cuyo
episodio manaco ha respondido al tratamie nto con olanzapina.

Aripiprazol tiene la indic ac in de trata miento de la mana aguda y prevenc in

de recadas maniac as.

Quetia pina. Hay nuevos datos de trata miento de mantenimiento que apoyan su
efic acia en la prevenc in tanto de mana c o mo depresi n a largo plazo.
Tiene la indic acin para el trata miento del episodio manaco mode rado o grave.
Tiene la indic acin para el trata miento del episodio depresivo mayo r Bipolar.

20

Tratamiento de mantenimiento en el Trastorno

Bipolar
Polaridad Predominante

De finic in a que llos pacientes que tiene n al menos e l doble de episodios de un

tipo que de otro, teniendo en c uenta las hipo manas y sin c ontar los episodios
mixtos.

Puede

ser

po laridad

predom ina nte

maniaca

(PPM),

pola ridad

predom ina nte depres iva (PPD) y pola ridad predom inante indeterminada
(PPI).

Introduc ido po r prime ra vez por Angst (1978), no con el trmino de po la ridad
predominante, pero destac que existan enfermos bipola res que tena n mas
tendenc ia a tener un tipo de episodios que de otros.

Operativ izado y validado por primera vez por Colo m y c ols (2006).

Validado en un ensayo c lnic o por Vieta y c ols (2009)

Apoyado por la IS BD pa ra
especific ador de c urso.

inc lus in

en

DSM-V

(Ghaemi 2008),

co mo

21

T ipo de Estabilizadores

Tipo A. Que estabiliza desde a rriba (predo minio antimanaco). Carbonato de

Litio, Olanza pina. Valproato, Carbamazepina.

Tipo B. Que estabiliza des de abajo (predo minio antidepresivo). La motrigina.

Tipo C. Que estabiliza desde el c entro desde la eutimia. La Ps ic oeduc ac in.

T ipo de Estabilizadores y Po laridad Predominante

Tipo A. Ej: Lit io

Estabiliza desde Arriba (From Above)

Partic ularme nte

efectiva

en

pac ientes c on

pola ridad

predo mina nte

pola ridad

predomina nte

manac a

Tipo B. E j: Lamot rigina

Estabiliza desde Aba jo (From Below)

Partic ularme nte

efectiva

en

pac ientes c on

depres iva.

Tipo C. Ej: Ps icoeducacin.

Estabiliza desde el Centro (Fro m the Center)

Partic ularme nte efectivo en pacientes eutmic os

Ref: Vieta E, Rosa AR. Evolving trends in the treatment of Bipolar Disorder.World J BiolPsychiatry, 2007;8:411

Implicaciones de la polaridad predominante

La polaridad predo minante es un pa r metro v lido que

puede se til co mo

especific ador de c urso y por tanto c on implicac iones teraputicas.

Tambi n se ha descrito la impo rtanc ia de la polaridad de l primer episo dio.

22

Polaridad predominante y tratamiento de

mantenimiento

ip
Ar
z
ra
ol

a
in

n
pi
za

ip

n
la

rig

tio
Li

ot
m
La

ue
tia
pi
n

23

Guas de Tratamiento

Ame ric an Psychiatric Assoc iation Guide lines (2002). Hirsc hfeld et al., 2002.
(APA)

World Federation of Societies of Bio logic al Psyc hiatry Guide lines (2002, 2003,
2004). Grunze et al., 2002.2003.2004. (WFSBP)

Britis h Assoc iation for Psyc hopha rmac ology Guidelines ( 2003). G. Goo dwin et al.,
2003. (BAP)

Guidelines fro m the Danish Psyc hiatric Assoc iation (2003). Lic ht et al., 2003.

Expert c onsensus Guidelines (2004). Kec k et al.2004.

Texas Medic ation Algo rithm (2005). Suppes et al., 2005.

Canadian Network for Moo d and Anxiety Treat ments A lgo rithm (2005). Y atha m
et. Al., 2005.

24

Estrategias generales para perodo frtil

(pre-concepcin)

25

Psicofrmacos en el Embarazo

35% utilizan medic ac in.

Son frec uentes los embarazos no planeados.

Todos los psic ofrmac os atraviesan la plac enta.

El riesgo de la me dicac in debe sopesarse con el riesgo de retira r el trata miento.

Las mujeres c on snto mas leves puede n elegir retira r la medic acin antes de l
emba razo.

La retirada del litio debe ser gradual, antes del embarazo.

Se debe educ ar a la fa milia y la muje r sobre los signos y snto mas de recada.

Evaluar la a mbiva lenc ia hacia el e mba razo y asegurarse el cuidado de la

pac iente.

Da r c onsejo sobre abuso de sustanc ias, tabaquismo, sueo y nutricin.

26

Lactancia y Trastorno Bipolar

La enfermedad materna posparto es un efecto adverso en el desarrollo de l nio y

distorsiona la familia.

La consideracin ms importante cua ndo se valora el riesgo benefic io de

la lactancia es la salud de la madre.

Un c ambio en la medic ac in para propo rciona r lac tanc ia puede inc re mentar e l
ries go de rec idiva.

No se co nocen frmacos ps icot ropos que sean a bsolutamente seguros

para el nio lactante.

La pre maturidad u otras c ondic iones mdic as en e l nio pue den afec tar el
metabolis mo

de

los

frmac os-

la lactanc ia no es ac onsejable

en

estas

circ unstancias.
(Wisner KL, Pe rel JM., 1996. In: Jensvold MF, Ha lbreic h
Psyc hopharmacology
and
women:
se x,
gender,
and

U, editors.
hormones.

Ame ric an Psyc hiatric Press, Washington, DC: 191- 224).

(Llewelly n A, Stowe ZN. J Clin Psychiatry 1998; 59:41- 52).

27

Conclusiones

El t rasto rno bipo lar permanece infradiagnost icado.

Es impo rtante diagnosticar c orrec tamente las fases tempranas que suelen ser en
forma de clnic a depres iva.

Existe una elevada presenc ia de c omorbilidad y abuso de sustanc ias.

Se asoc ia a deterioro func ional y a deterioro c ognitivo.

Hay que tratar la enfe rmedad, no s lo los episodios: El objetivo debe ser la
remis in s into mtic a y rec uperac in func iona l.

28

29

30

Bibliografa

Go odwin Fk, Jamison KR. 2007. Manic- Depressive Illness. Bipo la r Disorders a nd
Rec urrent Depresi n. 2007. Oxfo rd Unive rs ity Press. New Y ork.

Go odwin FK, Ja mison KR. Manic- Depress ive Illness. 1990. Oxford Univers ity
Press.

Palo mo T, Jimnez- Arriero MA. Manua l de Psiquiatra. 2009.

J.Saiz Ruiz J, Montes Rodrguez JM. La De pres in Bipola r. 2005. Ed. Emisa.

Vieta Pascual E. Abordaje Dia gnstic o y Teraputic o de las Depres iones

Bipo lares. 2006. Biblioteca Aula Mdic a.

Akis kal HS, Tohen M. Psic ofarmacologa en el Trastorno Bipolar. El c uidado de l

pac iente. 2006. Willey.

Bo urgeois M L, Verdoux. H. Trastornos Bipolares de l Estado de nimo. 1997. Ed.

Masson.

Ka pla n and Sadoc ks.

Co mprehens ive Textbook of Psyc hiatry. Ninth Edition.

2009. Willia ms and Wilkins.

Colo m F, Vieta E, Daba n C, Pacc hiarotti I, Snc hez Mo reno J. Clinical and the rapeutic
implications of predo minant pola rity in Bipo la r Disorde r. 2006. Journal of Affec tive
Diso rde rs 93, 13- 17.

Vieta E, Berk M, Wang W, Colo m F, Tohen M, Baldessarini RJ. P redo mina nt previous
pola rity as an outc ome predictor in a controlled treat me nt for depress ion in bipola r I
diso rde r patients. 2009. J. Affect. Diso rd. 119, 22- 27.

El- Malla kh RS, Nassir Ghae mi S. Depresi n Bipola r. Guia co mpleta. 2008. A rs Mdic a.

Ja mison KR. Una me nte inquieta. Testimonio sobre afec tos y loc ura. 1996. Editoria l
Tusquets.

Ja mison KR. Ma rcados po r e l fuego. La enfermedad maniaco- depresiva y e l

tempera mento artstic o. 1998. Fondo de c ultura ec on mica. Colecc in de Psicologa

Diapositivas de formac in ( BRIDGE)

lvarez E, P rez J. Clnica de Litio. Teora y Prc tic a. 1999. Public aciones Permanye r.

Daz Go nz lez RJ, Hidalgo Ro drigo I. Gua de ac tuac in en la Clnic a Psiquitric a.

1999. Dupha r Neze l.

El- Malla kh, RS. Lithium. Ac tions and Mec hanis ms. 1996. Ame ric an Psyc hiatric Press.

Colo m, F, V ieta. E. Ma nua l de Psic oeduc acin para el Trastorno Bipola r. 2004. A rs
Mdica.

31

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

CONDUCTAS ADICTIVAS
Dr. Guillermo Ponce Alfaro

Mdico psiquiatra
Unidad de Conductas Adictivas
(Alcohol y Patologa Dual)
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

Psicofrmacos en el
tratamiento de las adicciones

Desintoxicacin de Alcohol

Guillermo Ponce Alfaro

Unidad de Conductas Adictivas
Hospital 12 de Octubre
gponcealfaro@gmail.com

Plan de Desintoxicacin: Premisas

Objetivo:

Plan de desintoxicacin

Supresin del consumo: total y

programado
Prevenir el Sndrome de Abstinencia

Debe valorarse su realizacin:

Hospitalario
Ambulatorio

Siempre debera estar unido a un plan

de:
Deshabituacin
Prevencin de recadas.

Plan de Desintoxicacin:
Evaluacin de riesgos (1)

Plan de Desintoxicacin:
Estrategias
El mejor momento:

RECURSOS de deshabituacin identificados.

DESHABITUACIN preparada tras la desintoxicacin.
TIEMPO real que puede demorarse el inicio de ello.
RECURSOS ALTERNATIVOS para la espera.

El mejor lugar:
SITUACIN mdica, familiar y laboral del paciente.
POSIBILIDAD de ingresos programados.

1- Ante un paciente embriagado, o un bebedor

en activo, es MAYOR el riesgo durante la
desintoxicacin, si estamos delante de un:

Varn.
Edad > de 40 aos.
Evolucin del consumo > 10 aos
Consumo medio >200 cc. de alcohol diario
Consumo a horas fijas.
Temblores, sudoracin, nerviosismo, a las 6 horas del ltimo
consumo
Historia previa de abstinencias graves, delirium, convulsiones o
alucinaciones.

Plan de Desintoxicacin:
Evaluacin de riesgos
2 Ante un paciente con signos de
intoxicacin, de abstinencia o
asintomtico

Pautas para el Manejo

Farmacolgico de la Desintoxicacin
Compensar la hiperexcitabilidad aminrgica y
glutamatrgica asociada a la abstinencia
Frmacos capaces de:
Inducir sedacin (DTN, BZD).
Prevenir crisis comiciales (BZD, AC).

SIEMPRE existe riesgo de

empeoramiento progresivo.

DESINTOXICACION AMBULATORIA
DESINTOXICACION HOSPITALARIA
ALREDEDOR DEL 10% PUEDEN NECESITAR INGRESO
EL CUMPLIMIENTO ES MAYOR EN LOS INGRESADOS

Manejables en hepticos o respiratorios (LOR, TPZ).

Manejables en malos cumplidores (TPZ, AC).

DESINTOXICACION AMBULATORIA
DESINTOXICACION HOSPITALARIA
CONDICIONES PARA DESINTOXICACION AMBULATORIA:
AUSENCIA DE PATOLOGA MDICA GRAVE

EL COSTE DEL TRATAMIENTO AMBULATORIO ES 10-20 VECES

MENOR

AUSENCIA DE ANTECEDENTES DE DELIRIUM TREMENS O

CONVULSIONES

EN TRATAMIENTO AMBULATORIO, NO HAY DIFERENCIA A LOS

6 MESES SI LA DESINTOXICACIN SE HA REALIZADO POR
MDICOS GENERALES O ESPECIALISTAS

NO HAY CONSUMO CONCOMITANTE DE BENZODIACEPINAS U OTROS

DEPRESORES DEL SNC
PRESENCIA DE APOYO SOCIAL VALIDO PARA LA SUPERVISION DEL
TRATAMIENTO
GARANTIAS DE QUE NO SE VA A CONSUMIR ALCOHOL

DESINTOXICACION
HOSPITALARIA

Pautas para el Manejo Farmacolgico

de la Desintoxicacin

SOBRECARGA DE DIACEPAM
20 mg/2 horas HASTA SEDACIN
HASTA MXIMO 6 DOSIS

ALTERNATIVAS FARMACOLOGICAS: LORACEPAM, TIAPRIDE,

CLOMETIAZOL, CARBAMACEPINA
VITAMINOTERAPIA: VITAMINA B1, 100 mg/d DURANTE 3-10 DAS

TRATAMIENTO SINTOMATICO CONCOMITANTE DE LOS

TRASTORNOS ASOCIADOS

1.- Provocar la mayor sedacin posible y reducir

la dosis progresivamente.
Ej: 20 mg de diazepam cada dos horas hasta sedacin, mantener
4 das y reducir.

2.- Pauta de sedacin fija segn el grado de

gravedad del Sndrome de Abstinencia.
Ej: 25 mg de diazepam cada 6 horas y reduccin del 50% de dosis
cada 2 das.

3.- Administrar las dosis segn vayan

apareciendo los sntomas
Ej: 20 mg de diazepam cada dos hora mientras CIWA>8
Se provocan menos efectos secundarios.

DESINTOXICACION
HOSPITALARIA

Pautas para el Manejo

Farmacolgico de la
Desintoxicacin

TRATAMIENTO DEL SINDROME DE ABSTINENCIA GRAVE

Frmaco

CIWA 10<>20

CIWA 20<>67
IRRITACION SNC..........TTO SEDANTE

Clometiazol

1344-2688 mg /d /vo 4 g /iv en 24 h y 3072 mg / d

Diazepam
Clorazepato
Tiaprida

75 mg /d /vo

10 mg / 1-2 h / hasta
sedacin

IRRITACION SNA.............BETABLOQUEANTES ()

150 /d /vo

100 mg / 1-2 h / hasta

sedacin

ALUCINACIONES, DELIRIO....TTO ANTIPSICOTICO

500-900 mg /d /vo

3 amp de 100 mg / 5 h

Lorazepam

15 mg /d /vo

5 mg /1-2 h / hasta sedacin

Clordiazepxido

120 mg /d /vo

10 mg / 1-2 h / hasta
sedacin

PROPANOLOL 10 mg/6 horas

HALOPERIDOL 0.5-2 mg/2 horas

VITAMINOTERAPIA
FLUIDOTERAPIA

Plan de Desintoxicacin:
Ambulatorio

existe apoyo social o familiar adecuado

No hay patologa psiquitrica
No hay patologa orgnica severa
No hay crisis comiciales
No hay antecedentes de delirium tremens,
No hay antecedentes de Sndrome de
Abstinencia grave.

Plan de Desintoxicacin:
Ambulatorio
Requiere un seguimiento estrecho en esos das.
Necesita que el acompaante responsable
colabore y conozca:

frmacos utilizados, sus dosis y efectos secundarios

complicaciones potenciales y medidas a adoptar
procedimientos para atencin urgente
procedimientos para derivacin hospitalaria.

DESINTOXICACION
AMBULATORIA
DETERMINAR LA NECESIDAD DE MEDICACION
SEDANTE Y ELEGIR LA MAS ADECUADA
ASEGURAR SUPERVISION ESTRECHA DEL
TRATAMIENTO

Frmacos para
desintoxicacin

ASEGURAR LA POSIBILIDAD DE ATENCION

URGENTE EN CASO NECESARIO

VITAMINOTERAPIA Y MEDIDAS COADYUVANTES

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO PARA

DESINTOXICACION DEL ALCOHOL
ELECCION DEL FARMACO

PREVENCION DE CRISIS COMICIALES

CAPACIDAD DEPRESORA CENTRAL
POTENCIAL ADICTIVO
INTERACCION CON EL ALCOHOL
METABOLISMO HEPATICO
HEPATOTOXICIDAD

CLOMETIAZOL: FORMA DE USO

CLOMETIAZOL
DERIVADO DE LA VITAMINA B1
GRAN EFICACIA EN TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA AGITACION
PREVIENE LAS CRISIS COMICIALES
IMPORTANTE ACCION SEDANTE
IMPORTANTE ACCION DEPRESORA CENTRAL
GRAN POTENCIAL ADICTIVO
DISCRETAMENTE HEPATOTOXICO

TIAPRIDE
ESCASO EFECTO HIPNTICO

TRATAMIENTO ORAL:

NO PRODUCE DEPRESION RESPIRATORIA

NO POTENCIA LOS EFECTOS DEL ALCOHOL

INICIO A DOSIS DE 1344-2688 mg/d (7-14 CAPSULAS)

REDUCCIN PROGRESIVA RPIDA

EFECTO ANTIALUCINATORIO Y ANTITREMORICO

NO TIENE POTENCIAL ADICTIVO
NO PROTEGE CONTRA LAS CRISIS
ESCASA HEPATOTOXICIDAD

SUSPENSIN TOTAL EN 10-15 DAS

TIAPRIDE: FORMA DE USO

TRATAMIENTO ORAL:
DOSIS DE CHOQUE: 600-1200 mg/d (6-12 comp)
REDUCIN DE UN COMPRIMIDO DIARIO HASTA SUSPENSIN
COMPLETA
MANTENIMIENTO DE 300 mg/d

TRATAMIENTO INTRAVENOSO:
DOSIS DE CHOQUE: 600-1800 mg/d (6-18 amp)

BENZODIACEPINAS
POTENTE EFECTO SEDANTE E HIPNOTICO
CONTROL Y PREVENCIN DE PATOLOGA COMICIAL
DEPRESIN RESPIRATORIA, ESPECIALMENTE INTENSA Y
GRAVE SI SE MEZCLA CON ALCOHOL
METABOLISMO HEPATICO, CON ACUMULACIN EN CASO DE
INSUFICIENCIA HEPATICA, SALVO PARA LORACEPAM Y
OXACEPAM
ELEVADO POTENCIAL ADICTIVO

REDUCCIN PROGRESIVA
PASO A FORMA ORAL

BENZODIACEPINAS: FORMA DE USO

BENZODIACEPINAS: FORMA DE USO

DIACEPAM

CLORACEPATO DIPOTSICO

BENZODIACEPINA DE VIDA MEDIA LARGA

DOSIS DE CHOQUE: 30-80 mg/d
REDUCIR 10 mg CADA 2 DIAS
INTENTAR SUSPENSIN COMPLETA EN 15-20 DAS

BENZODIACEPINA DE VIDA MEDIA LARGA

DOSIS DE CHOQUE: 30-200 mg/d

LORACEPAM

CLORDIACEPOXIDO
BENZODIACEPINA DE VIDA MEDIA LARGA
DOSIS DE CHOQUE 50-100 mg CADA DOS HORAS HASTA
CONSEGUIR SEDACIN SUAVE
REDUCCIN PROGRESIVA HASTA SUSPENSIN

BENZODIACEPINA DE VIDA MEDIA INTERMEDIA CON CINETICA EN

MESETA
METABOLIZACIN POR CONJUGACIN
RAPIDA TOLERANCIA
APARICION TARDIA DE CRISIS
DOSIS DE CHOQUE: 3-15 mg/d

CARBAMACEPINA

Anticonvulsivantes en el
Sndrome de Abstinencia
Alternativa con menor capacidad
sedativa.
Hay pocos estudios
Hay menos estudios en Abstinencias
graves
Los considerados:
Carbamazepina,
Gabapentina,
Topiramato,

Valprico,
Vigabatrina,
Oxcarbacepina.

MODERADO EFECTO SEDANTE

PREVIENE Y TRATA LA PATOLOGIA COMICIAL
TAN EFICAZ COMO CLOMETIAZOL Y BENZODIACEPINAS
NO INTERACCIONA CON ALCOHOL
NO TIENE POTENCIAL ADICTIVO
POTENCIALMENTE HEPATOTOXICO Y MIELOTOXICO
NO DISPONIBLE EN FORMA PARENTERAL

CARBAMAZEPINA en el
Sndrome de Abstinencia

CARBAMACEPINA: FORMA DE USO

Ref.
Agricola et al. 1982
Malcolm et al. 1989
Stuppaeck et al. 1999
Reoux et al 2001
Longo et al 2002
Soyka et al 2002
Malcolm et al 2002

DOSIS DE CHOQUE: 600-800 mg/d LAS PRIMERAS 48

HORAS
REDUCCIN DE 200 mg/d HASTA SU SUSPENSIN

N Diseo Control
Resultados
60
DC
TIAPRI
CBZ>TIA
67
DC
OXAZE CBZ=OXA
160 DC
OXAZE CBZ>OXA
36
DC
PLCB
CBZ < OXAZE
16
RAN BZD
+ rapid. +abst.
50
OPEN +TIAPRI OK
136 RAN LOR
CBZ=LOR

CBZ es tan eficaz como oxazepam y lorazepam

Mejora psicopatologa aguda y tarda
Disminuye consumo de alcohol tras la desintoxicacin
Asociado a BZD alcanza mejores resultados

Gabapentina en la ABSTINENCIA
ALCOHOLICA

AC. VALPRICO en el
Sndrome de Abstinencia
Ref.

Diseo

Control

Resultados

ESTUDIO

49
138
62
37
11

ABIERT
D-C(PLA-CBZ)
CASOS
ABIERT
ABIERT

NO-TTO
PLA
NADA
RANDO
LOR

> CRISIS EN NO-TT

>CRISIS
S.ABST
FENOB< CUIDADOS
VAL=LOR

TIPO DE
ESTUDIO

RESULTADOS

Lambie et al. 1980

Hilbont et al 1989
Hammer y Brady 199
Rosenthal et al.1998
Myrick et al. 2000

Myrick et al,
1998

Abierto, n=6

400 mg / 8h / 3 d

Bonnet et al,
1999

Abierto, n=4

Mejor que
Clometiazol

Bozikas et al,
2000

Abierto, n=3

400 mg / 6h / 2 d

Myrick et al,
2002

Abierto, n=25
GBP vs Lorazepam

LZP > Adv. effects

No hay estudios rigurosos

Posiblemente sea eficaz pero no sabemos cuanto

GABAPENTINA en el
Sndrome de Abstinencia

VIGABATRINA en el
Sndrome de Abstinencia

Eficaz para reducir los sntomas de abstinencia

Referencia
N
Stuppaeck et al. 1996

Menor toxicidad que carbamazepina o del valproico

Los estudios disponibles tienen poca poblacin (6-15),
son abiertos, y en dosis promedio 1200 1500 mg.

(Myrick et al. 1998; Bonnet, 1999; Karam-Hage y Brower, 2000

Diseo
Resultados
25 ABIERT (2 g/da)Eficaz

Stuppaeck CH, Deisenhammer EA, Kurz M, Whitworth AB, Hinterhuber

H. The irreversible gamma-aminobutyrate transaminase inhibitor
vigabatrin in the treatment of the alcohol withdrawal syndrome. Alcohol
Alcohol. 1996 Jan;31(1):109-11. (letter)

Faltan estudios doble ciego y controlados

Malcolm R, Myrick H, Brady KT, Ballenger JC. Update on anticonvulsants for the
treatment of alcohol withdrawal. Am J Addict. 2001;10 Suppl:16-23. Review.
Bozikas V, Petrikis P, Gamvrula K, Savvidou I, Karavatos A.Treatment of alcohol
withdrawal with gabapentin. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002
Jan;26(1):197-9.

No existe confirmacin posterior con estudios

metodolgicamente correctos de superioridad o
alternativa favorables respecto a BDZ
Malcolm R, Myrick H, Brady KT, Ballenger JC. Update on
anticonvulsants for the treatment of alcohol withdrawal. Am J Addict.
2001; 10 Suppl:16-23. Review.

Resultados

OXCARBACEPINA

*
Guillermo Ponce, Roberto Rodrguez-Jimnez , Humberto Ortiz , Gabriel Rubio, Miguel ngel
Jimnez-Arriero, Toms Palomo

25
*

20

OXCARBACEPINA PARA PREVENCIN DE PATOLOGA COMICIAL EN

DESINTOXICACIN ALCOHLICA

15

Revista de Neurologa, 2005 May 16-31;40(10):577-80.

ira
da

re
t

tir
ad
a

<0.001

in
c

<0.001

v+

9.374
11.633

so
s

16 (50%)
25 (78.1%)

re

0 (0%)
4 (10.82%)

ad

Incumplimiento de la
retirada
Efectos adversos totales
(efectos adversos ms
incumplimiento retirada)

ve
r

0.037

4.363

um

12 (37.5%)

ef

4 (10.82%)

in
c

Efectos adversos

on
os

0.710

ad

0.138

ef

X2

10 (23.8%)

an
d

diacepam

6 (16.22%)

ab

OXC
Abandonos

OXC
diacepam

10

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

las complicaciones en intoxicacin, abstinencia

y desintoxicacin son potencialmente muy
graves
el tratamiento en general es muy sencillo y
existe un amplio arsenal teraputico
resulta imprescindible el conocimiento de los
recursos disponibles y las caractersticas de los
mismos

las benzodiacepinas son el tratamiento de

eleccin en desintoxicacin
los nuevos anticomiciales se presentan
como alternativa potencialmente muy util

Alcohol, sistema opioide y

refuerzo
Deshabituacin de alcohol

Consumo agudo de alcohol

Aumento actividad opioide
NALTREXONA

Aumento actividad dopaminrgica

PRIMING

REFUERZO

Naltrexona: eficacia clnica (I)

Naltrexona: eficacia clnica (II)

Volpicelli, 1992

OMalley, 1992

70 varones con sndrome dependencia

alcohol
doble ciego controlado con placebo
tratamiento hospital de da tras
desintoxicacin
12 semanas
menor
resultados
nmero de recadas con NTX (23% vs. 54%)
menor nmero de recadas en los que prueban el alcohol
(50% vs. 95%)
ausencia de efectos adversos o alteraciones emocionales

97 varones con sndrome dependencia

alcohol
doble ciego controlado con placebo
inclusin en dos modalidades de
psicoterapia
terapia de habilidades de afrontamiento
psicoterapia de apoyo

12 semanas
eficacia de NTX en ingesta total de alcohol,
mayor
resultados
tasas de abstinencia y recadas
interaccin con la psicoterapia

Naltrexona: eficacia clnica (III)

Jimnez-Arriero, 1998
194 pacientes con sd. dependencia alcohol
estudio observacional aadiendo NTX a su
tratamiento habitual
resultados a 3 meses

Tratamientos en conductas adictivas:

marcadores de evolucin
CLINICAL PREDICTORS OF RESPONSE TO NALTREXONE IN
ALCOHOLIC PATIENTS: WHO BENEFITS MOST FROM
TREATMENT WITH NALTREXONE?
Rubio G, Ponce G, Rodriguez-Jimenez R, Jimenez-Arriero MA, Hoenicka J, Palomo T.
Alcohol Alcohol. 2005 MayJun;40(3):227-33.

mejores tasas de abstinencia total (68% vs. 52%)

mejores tasas de buena evolucin en pacientes que
han probado
el alcohol (66% vs. 33%)
resultados
a 12 meses

mejores tasas de abstinencia (54% vs. 31%)

mejores tasas de adherencia (60% vs. 36%)

Tratamientos en conductas adictivas:

marcadores de evolucin
MAO-PLATELET ACTIVITY AS OUTCOME VARIABLE IN ALCOHOL
DEPENDENCE TREATMENT WITH NALTREXONE.
Ponce G, Jimnez-Arriero MA, Rubio G, Rodrguez R, Oliva, JM, Ortiz S, Manzanares J, Gozalo A,
Palomo T 15th ECNP Congress. Barcelona 2002.
80

70

60

CLINICAL EVIDENCE OF NALTREXONE

EFFICACY AS AN ADJUNCT TO THE
TREATMENT OF
ALCOHOL DEPENDENCE

CONCLUSIONES
disminuye el nmero de das de consumo de
riesgo
en los incumplimientos de la abstinencia
disminuye la evolucin hacia recadas graves

50

40

ntx
no-ntx

30

20

mejora la abstinencia absoluta

mejora el cumplimiento teraputico

10

total

low
high
MAO-B MAO-B
activity activity

Naltrexona: tratamiento
Duracin del efecto dosis-dependiente
50 mg = 24 horas (utilizacin en alcoholismo)
150 mg = 72 horas

duracin del tratamiento: 6 meses

efectos secundarios
nuseas, vmitos, cefaleas, estreimiento
ansiedad

precauciones

mejora la evolucin del paciente alcohlico

Topiramato oral para el

tratamiento de la dependencia
alcohlica:
Un ensayo controlado y
aleatorizado
Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud,
et al.; Lancet 2003; 361: 1677-85

antecedentes de consumo de opiceos

enfermedad heptica

Objetivo y mtodos

El topiramato como agente para

el abandono del tabaquismo?
Massima Ati-Daoud; Bankole A. Johnson et.al. APA 2004

Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de Topiramato en el

tratamiento de la dependencia alcohlica.

Mtodos:
Ensayo clnico controlado, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas de
duracin (n= 150)
La dosis de TPM fue de 300 mg/da, Con un escalado de 25
mg/da/semana

Resultados
Disminucin de los das de consumo y las bebidas por da
Disminucin de la obsesividad y automatismo en el consumo

Se analiz el efecto del

uso de topiramato sobre
el consumo de tabaco,
en los pacientes que
haba participado en el
estudio doble ciego con
topiramato en pacientes
alcoholicos, publicado en
Lancet

Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud, et al., Lancet 2003; 361: 1677-85

A pilot study of oxcarbazepine versus acamprosate

in alcohol-dependent patients. Croissant B, et al. Alcohol Clin
Exp Res. 2006 Apr;30(4):630-5.

Estudio abierto, randomizado, 30 pacientes recin

desintoxicados
No hubo diferencias en el tiempo hasta el primer consumo y el
tiempo hast la recada severa.
Buena tolerabilidad, incluso en los que consumieron alcohol

Effects of lamotrigine in patients with bipolar

disorder and alcohol dependence.
Rubio G, Lopez-Munoz F, Alamo C. Bipolar Disord. 2006 Jun;8(3):289-93.

Evidencia versus
experiencia
en el tratamiento con
disuasores

Estudio abierto, 28 pacientes bipolares con T. Dependencia de

Alcohol
Reduccin significativa en HAM-D, YMRS, BPRS (p < 0.01);
craving y CDT (p < 0.001).
Buena tolerabilidad sin retiradas del estudio por efectos
adversos

introduccin

Evidencia cientfica
versus
evidencia pragmtica
en el tratamiento con
disuasores

Mecanismo de accin
Inhibicin de la aldehido deshidrogenasa
Irreversible con disulfiram
Reversible con cianamida clcica
Acumulacin de aldehido en caso de ingesta de
alcohol

Inhibicin de dopamina-beta-hidroxilasa
Aumento de dopamina
Disminucin de noradrenalina

etanol

etanol
ADH

acetaldehido

ADH
acetaldehido

ALDH

acetato
Acetil CoA
Ciclo cido
ctrico

DISULFIRAM

Sntesis
cidos grasos

introduccin
Contexto teraputico
Tratamiento aversivo
Terapia de condicionamiento aversivo
Experiencia aversiva al inicio del tratamiento

DISULFIRAM

Reaccin aldehdica

introduccin
Contexto teraputico
Tratamiento aversivo
Tratamiento coercitivo
Indicacin judicial de tratamiento
Presin familiar

introduccin
Contexto teraputico
Tratamiento aversivo
Tratamiento coercitivo

Evidencia
Estudios controlados: Fuller et al, 1986
Randomizado, doble ciego, controlado con
placebo
1 ao. Entrevistas bimensuales
605 veteranos

Disuasor (deterrent)

10

Evidencia

Evidencia

Estudios controlados: Fuller et al, 1986

No diferencias entre grupos en tasas de
abstinencia ni das hasta el primer
consumo

Estudios controlados: Niederhofer et al 2003

26 adolescentes
Randomizado, doble ciego
cianamida controlada con placebo

Menor nmero de das de consumo en el

grupo con disulfiram
Problemas del estudio
Baja adherencia (slo 20%). Bajo nivel de soporte

Evidencia

Evidencia

Estudios controlados: Niederhofer et al 2003

26 adolescentes
Randomizado, doble ciego
cianamida controlada con placebo

Tratamiento supervisado
Gerrein et al, 73
(n=49, random.)

DSF / DSF SV /
grupo / control

DSF> otros

Mayor abstinencia acumulada en el grupo

tratado con cianamida.

Evidencia

Evidencia

Tratamiento supervisado

Tratamiento supervisado

Gerrein et al, 73
(n=49, random.)

DSF / DSF SV /
grupo / control

DSF> otros

Gerrein et al, 73
(n=49, random.)

DSF / DSF SV /
grupo / control

DSF> otros

Keane et al, 84
(n=25, random.)

DSF SV / control
SV

DSF > control

ms retencin,
84% abstinentes

Keane et al, 84
(n=25, random.)

DSF SV / control
SV

DSF > control

ms retencin,
84% abstinentes

Chick et al, 92
DSF SV / control
(n=126, random) SV

DSF > control

11

Evidencia: pacientes psiquitricos

Petrakis et al, 2005
Naltrexona vs disulfiram vs combinacin vs
placebo. 224 enfermos psiquitricos graves
Mejor evolucin (menos craving y mayor
abstinencia) en pacientes con tratamiento
activo

Evidencia: pacientes psiquitricos

Petrakis et al, 2005
Petrakis et al, 2006
Naltrexona vs disulfiram vs combinacin vs
placebo. Dep. alcohol con/sin TEPT
mejor evolucin en alcohol y sntomas
TEPT en los que reciben algn tratamiento
mejor evolucin con DSF en los pacientes
con TEPT
mejor evolucin pensamientos obsesivos
en los tratados con disulfiram

Evidencia pragmtica
Brewer, 1986: Abstinencia> 80%
Ojehagen et al, 1991
En dos aos, mayor tasa de abstinencia cuanto
ms tiempo se toma disulfiram (75% vs 31%)
Krampe et al, 2006:
180 pacientes tratados con disulfiram/cianamida
7 aos de seguimiento
Tasa de abstinencia total>50%
50% si tomaron frmaco < 20 meses
75% si tomaron frmaco ms tiempo

Evidencia: pacientes psiquitricos

Petrakis et al, 2005
Petrakis et al, 2006
Naltrexona vs disulfiram vs combinacin vs
placebo. Dep. alcohol con/sin TEPT

Evidencia
Comparacin con eficacia de otros
tratamientos: efecto del tratamiento
Acamprosato: 0.26
Naltrexona: 0.28
Tratamiento psicosocial: 0.37
Disulfiram / cianamida: 0.53
Berglund et al, 2003

Experiencia
Eficacia en nuestra poblacin
Eficacia de interdictores en el
tratamiento del alcoholismo:
Estudio naturalstico descriptivo
350 pacientes tratados con interdictores a
lo largo de los ltimos 10 aos

12

Experiencia

Experiencia
Eficacia en nuestra poblacin: 3 meses

Eficacia en nuestra poblacin

Eficacia de interdictores en el
tratamiento del alcoholismo:

54%

300

Estudio naturalstico descriptivo

350 pacientes tratados con interdictores a
lo largo de los ltimos 10 aos
Pareados con 350 pacientes de iguales
caractersticas que no recibieron
interdictores
Evolucin a los 3 y a los 12 meses

200

200
150

38.29%
250

24%

200

No ABAND 12m150

No ABST 12m

100

ABAND 12m 100

ABST 12m

50

50
0

No INT

INT
INT

No INT

No INT

OR=0.053

OR=2.009

P=0.00014

P=9.18E-6

No ABST 3m
AB ST 3m

50

50
0

INT
INT

INT
NoNoINT

ns

INT
NoNoINT

INT
INT

OR=1.69
P=0.00089

Disulfiram y cianamida aumentan los niveles de

metabolitos serotonrgicos en sangre

50.86%

150

No INT

100

Accin serotonrgica?

200

150

ABAND 3m

Disulfiram y sistema de
recompensa

Eficacia en nuestra poblacin: 12 meses

52.86%

No ABAND 3M

100

Experiencia

250

66.57%

250

250

INT
INT

Justificacin histrica
Conflicto con el modelo psicogentico y las
directrices de AA
Peligrosidad de los frmacos
Tendencia en Norteamrica a no usar
medicacin

Intervencin en los mecanismos de

aprendizaje incentivado y respuesta ante
estmulos condicionados
El tratamiento con interdictores afecta al sentido e
interpretacin de los estmulos condicionados

Physicians opinions about medications

to treat alcoholism. Mark et al. Addiction, 2003
1388 mdicos especialistas en abuso de sustancias
miembros de la Academia Americana de Psiquiatra de la
Adiccin
Tratamiento que reciben sus pacientes:

naltrexona 13%
disulfiram 9%
benzodiacepinas 11%
antidepresivos 46%

Solicitan:
Ms investigacin en tratamientos (33%)
Mayor educacin de los mdicos sobre la medicacin existente
(17%)
Mayor implicacin de los mdicos en el tratamiento del alcoholismo

13

Disulfiram y cocana
Carroll et al (1993)
N=18, randomizado, DSF vs NTX
DSF>NTX en continuacin, reduccin frecuencia cocana, y en
alcohol mayor tasa de abstinencia y mayor reduccin en cantidad
e intensidad de consumo

Carroll et al (1998)
N=122, randomizado, DSF vs placebo
DSF > PLA en cocana y alcohol

Carroll et al, (2000):

Seguimiento de la anterior a 12 meses:
DSF>PLA en cocana y alcohol

Carroll et al, (2004):

N=121; randomizado doble ciego controlado
DSF>PLA en cocana y alcohol
Reduce cocana sobre todo en los no dependientes de alcohol

Disulfiram y cocana
Ausencia de priming tras consumo de
alcohol
Imposibilidad de calmar efectos negativos
con alcohol
Ausencia de efectos placenteros del
alcohol
disminucin de craving por efecto
central?

Conclusiones
Los interdictores son eficaces para el tratamiento del
alcoholismo, especialmente si se supervisa el
tratamiento. Disulfiram es tambin eficaz en
dependencia de cocana

En un contexto adecuado y con el

apoyo psicoteraputico, pueden
resultar ms eficaces que naltrexona o
acamprosato

Disulfiram y cocana
Inhibicin carboxilesterasas y
colinesterasas: aumento de cocana
Inhibicin de dopamina-beta-hidroxilasa:
aumento de dopamina
Reaccin disulfiram-cocana
Mayor duracin de accin
Mayor efecto cardiovascular
Mayor ansiedad
Mayor paranoidismo

Conclusiones
Los interdictores son eficaces para el
tratamiento del alcoholismo,
especialmente si se supervisa el
tratamiento. Disulfiram es tambin
eficaz en dependencia de cocana

Conclusiones
Los interdictores son eficaces para el tratamiento del
alcoholismo, especialmente si se supervisa el
tratamiento. Disulfiram es tambin eficaz en
dependencia de cocana
En un contexto adecuado y con el apoyo
psicoteraputico, pueden resultar ms eficaces que
naltrexona o acamprosato

La combinacin de interdictores con

frmacos anticraving puede
aumentar la eficacia de los dos tipos de
tratamiento.

14

Cocana

Contextos de tratamiento
El tratamiento debe realizarse dentro del
marco de un programa.
Es poco frecuente que un solo tratamiento
resulte eficaz cuando se utiliza de manera
aislada.

Disponibilidad de modalidades teraputicas

(ambulatorio, hospitalario, residencial UDR, VT,
centros de crnicos, ingresos de fin de semana).
Los pacientes deben ser tratados en el contexto
menos restrictivo posible en el que sea probable
un resultado eficaz y seguro.
Los pacientes pasan de un contexto a otro en
funcin de las necesidades.

Hospitalizacin
Pacientes con sobredosis
Patologa mdica asociada
Pacientes con trastornos mentales que ya requiriera
hospitalizacin por la comorbilidad ( ej. Depresin, intento
de suicidio etc.)
Pacientes que supongan un riesgo para si mismos o para
los dems.
Pacientes que no han respondido a otras teraputicas
ambulatorias.

Tratamiento Residencial
No cumplen criterios clnicos para la
hospitalizacin, pero su vida y sus
interacciones sociales se han centrado en el
consumo de sustancias y carecen de
capacidad social o laboral y de los apoyos
sociales suficientes para mantener la
abstinencia en un contexto ambulatorio.

15

Tratamiento ambulatorio
Pacientes con entorno y estado clnico que
permita este contexto de tratamiento.
Estn indicadas diferentes estrategias
teraputicas:
Psicoterapia, farmacolgico junto con
vigilancia conductual.
Duracin: individual, meses hasta aos
Situaciones de especial control: inicio,
trnsito de un estado de ms control a otro de
menor contencin, al ao siguiente de acabar
el tratamiento.

Tratamiento ambulatorio
Se tiene que realizar el seguimiento inicialmente de
forma intensiva
2 veces por semana.
Se han encontrado dos indicadores de fracaso
teraputico:
Deteccin de benzoilecgonina (metabolito de la cocana en
orina) el da que inicia tratamiento. Posiblemente est
relacionado con la capacidad de contencin y la motivacin.
Puntuacin elevada en la CSSA (Cocaine Selective Severity
Assesment). Los pacientes con puntuaciones superiores de
24 tienen una probabilidad 5 veces mayor de abandonar el
tratamiento.

Trastorno por consumo de

cocana
Tratamiento farmacolgico

No hay ninguna medicacin especifica, se usan:

Antidepresivos
Neurolpticos atpicos
Agonistas dopaminrgicos
Aminas simpaticomimticas: metilfenidato,
anfetaminas, modafinilo
Vacuna anticocana

Revisin sistemtica y metaanlisis.

La prescripcin de antidepresivos para el
abuso de sustancias es til en la
dependencia a nicotina con depresin
comrbida (bupropion y nortriptilina).
En dependencia alcohlica y depresin
comrbida.
En la dependencia a cocana no est
determinada.
Torrens M,Fonseca F, Mateu G, Farre M. Efficacy of antidepressants in substance use disorders with and
without comorbid depression.
Drug Alcohol Depend. 2005 Apr 4;78(1):1-22. Epub 2004 Nov 11

16

Antidepresivos (Cochrane)
Resultados principales
Se incluyen 18 estudios en la revisin, con
1177 personas asignadas al azar.
En comparacin con otros frmacos, la
desipramina funcion mejor
Un nico ensayo demostr que la
imipramina funcion mejor que el placebo
en trminos de respuesta clnica segn el
autoinforme del paciente.
Lima MS, Reisser AAP, Soares BGO, Farrell M Antidepresivos para la dependencia de la cocana (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley &
Sons, Ltd.).

Antidepresivos (Cochrane)
Resultados principales
Los resultados de un nico ensayo sugieren
que los pacientes tratados con fluoxetina
como ISRS presentan menos
probabilidades de abandonar el ensayo.
Conclusiones de los autores
No se encuentran pruebas actuales que
apoyen el uso clnico de antidepresivos
para el tratamiento de la dependencia de
la cocana.
Lima MS, Reisser AAP, Soares BGO, Farrell M Antidepresivos para la dependencia de la cocana (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley &
Sons, Ltd.).

Topiramato : puede reducir el craving y la impulsividad : Kampman 2005

Olanzapina no evidencia (Kampman KM, 2004)

Mltiples ensayos estudios clnicos para el tratamiento del alcohol y la

impulsividad.

Carbamacepina
Resultados principales
Se incluyeron cinco estudios en la revisin,
455 personas asignadas al azar.
No se encontr ninguna diferencia con respecto
a la positividad de muestras de orina para
determinar metabolitos de la cocana.
Conclusiones de los autores
No hay evidencia actual que apoye el uso
clnico de la carbamacepina para el tratamiento
de la dependencia de la cocana.
Lima AR, Lima MS, Soares BGO, Farrell M Carbamazepina para la dependencia de la cocana (Revisin Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

17

Disulfiram
Desde hace ms de 50 aos ha sido usado para la
dependencia alcohlica.
Estudios recientes observan la viabilidad del tratamiento
con disulfiram en pacientes con dependencia alcoholcocana y dependencia a cocana ya que se ha
observado una disminucin en su consumo .
Disulfiram inhibe la dopamine-hidroxilasa (DBH), que
interviene en el paso de dopamnia a epinefrina en el
circuito de recompensa y otras vas cerebrales

Vacunas: Immunofarmacoterapia
Immunofarmacoterapia se basa en la generacin
o administracin de anticuerpos que son capaces
de unirse a una diana (droga) antes de que alcance
el cerebro.
Se han estudiado inmunizaciones activas y pasivas
con cocana, nicotina, PCP, metanfetamina en
modelos animales.
Ensayos clnicos actualmente en cocana y nicotina

(Schottenfeld RS, Chawarski MC, George TP, Cubells JF

Pharmacogenetics of disulfiram for cocaine treatment: Role of DBH
genotype (2004)
Meijler MM, Matsushita M, Janda KD. Wirsching

Suh JJ, Pettinati HM, Kampman KM, O'Brien CP. J Clin Psychopharmacol. 2006
Jun;26(3):290-302 The status of disulfiram: a half of a century later.

P, Development of Immunopharmacotherapy against drugs of

abuse..Curr Drug Discov Technol. 2004 Jan;1(1):77-89

Conclusiones
Plan teraputico
Buscar contexto adecuado
La mayora de los ensayos clnicos tienen una
duracin de tres meses.
En general todos los ensayos y estudios se
circunscriben a experimentar la eficacia de un
tratamiento tipo monoterapia.
Politerapia de diferentes molculas de diversos
grupos farmacolgicos Quizs este sea un
campo de avance en un futuro cercano.

18

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

PATOLOGA DUAL
Dr. Roberto Rodrguez Jimnez

Mdico psiquiatra
Unidad de Conductas Adictivas
(Alcohol y Patologa Dual)
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

Los dos artculos actualizados de revisin comentados durante la

sesin de patologa dual fueron:
Green AI, Noordsky DL, Brunette MF y OKeefe C: Substance
abuse and schizophrenia: pharmacotherapeutic intervention.
Journal of Substance Abuse Treatment (2008) 34,1: 61-71
Texto completo en:
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T90-4P00S197&_user=4444581&_coverDate=01%2F31%2F2008&_alid=1179789504&_rdoc=1
&_fmt=high&_orig=search&_cdi=5100&_sort=r&_st=4&_docanchor=&_ct=28&_ac
ct=C000052167&_version=1&_urlVersion=0&_userid=4444581&md5=065715169f
3c90dcf995f700d8e12afe
Wobrock T y Soyka M. Pharmacotherapy of schizoprhenia with
comorbid substance use disorder. Reviewing the evidence and
clinical recommendations. Progress in Neuro-Psychopharmacology
& Biological Psychiatry (2008) 32, 6: 1375 - 1385
Texto completo en:
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TBR-4RXJYVM1&_user=4444581&_coverDate=08%2F01%2F2008&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=se
arch&_sort=d&_docanchor=&view=c&_searchStrId=1179773030&_rerunOrigin=sch
olar.google&_acct=C000052167&_version=1&_urlVersion=0&_userid=4444581&md
5=67d14f4194012fafe94b01243161729f

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

MANEJO DE PSICOFARMACOS
EN LOS
TRASTORNOS DE LA
PERSONALIDAD

Dr. Natalia Sartorius Calamai

Mdico psiquiatra
Centro de Salud Mental de Arganzuela (Madrid)

Son tratables todos los

trastornos de la
personalidad?
Natalia Sartorius

Trastorno llmite

ms tratable

Trastorno esquizot
esquizotpico
Trastorno antisocial (tipo impulsivo)
Trastorno evitativo
Trastorno dependiente
Trastorno histri
histrinico
Trastorno esquizoide
Trastorno paranoide
Trastorno obsesivo

No existe un s
sntoma fundamental

Rasgos

Mltiples combinaciones

Sntomas primarios

menos tratable

sindr
sindrmicas posibles

Trastornos Eje I asociados

Depresi
Depresin
Ansiedad
Sntomas psic
psicticos

ms tratable

Impulsividad
Inestabilidad emocional
Errores perceptivos
Inhibici
Inhibicin-evitaci
evitacin
Dependencia
Introversi
Introversin extroversi
extroversin
InseguridadInseguridad-dependencia del refuerzo
Desconfianza
ObsesividadObsesividad- perfeccionismo
Dramatizaci
Dramatizacin
Necesidad de estima
Indiferencia
Envidia
Egocentrismo
Asocialidad
Autoimagen

menos tratable

TRASTORNO LIMITE DE LA
PERSONALIDAD

Disregulaci
Disregulacin emocional
Alteraciones de la identidad
Sentimientos de vac
vaco
Inestabilidad relaciones interpersonales
Pnico al abandono
Disociaci
Disociacin o ideaci
ideacin paranoide
Ira impulsiva
Impulsividad autolesiva
Intentos de suicidio

CARACTERISTICAS CLINICAS
Abandono Los sujetos con un trastorno llmite de la

personalidad son extremadamente sensibles a

experiencias que lleven aparejadas una separaci
separacin real
o imaginaria, con vivencias de abandono.
Relaciones Interpersonales Patr
Patrn de relaciones
interpersonales intensas e inestables
Identidad fr
frgil con pautas de funcionamiento
oscilante, dudas de su autoimagen,
autoimagen, o de la idea de s
s
mismos.
Inestabilidad afectiva,
afectiva, impulsividad y alteraciones
perceptivas

impulsividad
Impulsividad : dificultad de manejarse con el pensamiento en la
abstracci
abstraccin, de tolerar demoras ante su demanda de satisfacci
satisfaccin

Tienden a actuar las dificultades

Actuaciones peligrosas, sobre todo para si mismos pero

Afecto

Alteraciones perceptivasperceptivas-cognitivas

tambi
tambin para el medio.

Alta frecuencia de ludopat

ludopata, trastornos de alimentaci
alimentacin,

consumo de drogas, conducci

conduccin peligrosa o sobredosis
hasta pr
prcticas sexuales polimorfas donde se desvela lo
fr
frgil de su identidad.
Son frecuentes las amenazas o gestos suicidas y las
autoagresiones severas (automutilaciones
), muy alta la
(automutilaciones),
tasa de suicidios consumados (8(8-10%).

TRATAMIENTO FARMACOL
FARMACOLGICO

Ansiedades flotantes; angustia libre paralizante a la posibilidad

posibilidad de verse
solos.
muy inestable sufriendo variaciones con mucha frecuencia.
Estados de abatimiento de corte depresivo con vivencias de vac
vaco y
comportamientos let
letrgicos.
Estados de ansiedad con gran carga de irritabilidad que puede dar
dar lugar
a una rabia intens
intenssima y aut
autnticas agitaciones psicomotoras con
descarga de una furia dif
difcil de contener.
Casi siempre es identificable un estresante (amenaza de separaci
separacin,
frustraci
frustracin) que act
acta como gatillo en un estado de gran reactividad.
Viven atormentados por sentimientos cr
crnicos de vac
vaco, aburrimiento,
buscando siempre en el entorno alguien o algo que les llene, incapaces
incapaces
de hacerlo por ellos mismos

Una posible respuesta a las situaciones de estr

estrs es la
aparici
aparicin de una vivencia delirante de car
carcter
paranoide,
paranoide, de escasa sistematizaci
sistematizacin. La sensaci
sensacin de
ser mirados, objeto de burla, se
sealados, se hace muy
intensa, asociada o no a sentimientos de
despersonalizaci
despersonalizacin y desrealizaci
desrealizacin.
Aparici
Aparicin de estados de disociaci
disociacin de la conciencia
con vivencias de estra
estraamiento o p
prdida de la
consistencia del Yo que aparece sumido en estados
oniroides,
oniroides, transicionales y asociados a toda la gama de
trastornos disociativos (desde la personalidad m
mltiple
hasta la fuga psic
psicgena)

Aspectos fundamentales del

tratamiento
continuidad de cuidados entre los diversos niveles asistenciales y

por los diversos profesionales de diferentes orientaciones que

intervengan en el tratamiento. Cada uno aportar
aportar un granito de
arena al tratamiento. Si lo hacen de forma coherente y constructiva
constructiva
el tratamiento funcionar
funcionar. Si es al contrario habr
habr serios problemas

Limitado a periodos de crisis versus prolongado

Muchos pacientes polimedicados (50% m
ms de 3
frmacos)

Son los pacientes que m

ms servicios consumen (consultas
ambulatorias, urgencias, hospitalizaci
hospitalizacin, hospital de d
da, etc) que
con frecuencia menos se benefician permaneciendo inalterados por
los tratamientos.

Como regla general todas aquellas medidas que favorezcan el

establecimiento de una alianza terapeutica estable resultan la
premisa de cualquier intervenci
intervencin.

Potencialmente peligroso a largo plazo

Cuidado sobredosificaci
sobredosificacin, mal uso y abuso

Fundamentos del tratamiento

farmacol
farmacolgico

Fundamentos del tratamiento

farmacol
farmacolgico (II)

Se basa en la existencia de una

Debe ir dirigido al control de una particular

dimensi
dimensin conductual.

La eficacia de un plan terap
teraputico siempre es
mayor si se incluye un tratamiento
psicofarmacol
psicofarmacolgico.
gico.

No transmitir al paciente la idea err
errnea de que
sus respuestas emocionales est
estn condicionadas
exclusivamente de forma biol
biolgica.

disregulaci
disregulacin sistemas neuroqu
neuroqumicos en
algunas dimensiones de la personalidad.

Modula la intensidad de los s
sntomas pero
no los elimina.

Mejora el funcionamiento del paciente
pero no trata
trata el trastorno.

Es un apoyo al plan terap
teraputico general.

Fundamentos del tratamiento

farmacol
farmacolgico (III)

No debe cambiarse de forma continua ante la
aparici
aparicin de nuevos episodios de la alteraci
alteracin
conductual que se trata de controlar.

Por el contrario, tampoco ser r
rgido con
determinadas creencias
creencias de eficacia:
individualizar.

Intentar minimizar los efectos secundarios.

No retirar si es eficazeficaz- aunque se hayan
controlado
controlado los sntomas/retirar en cuanto se
controlen.

Objetivos del tratamiento

psicofarmacol
psicofarmacolgico

Estabilizar s
sntomas de disregulaci
disregulacin afectiva

(labilidad, irritabilidad, depresi

depresin, etc).
etc).

Control de los impulsos (auto/heterolesiones
(auto/heterolesiones,,
abuso sustancias, etc)
etc)

Tratamiento alteraciones perceptivas (ilusiones,
desrealizaci
desrealizacin) y del pensamiento (suspicacia,
referencialidad, etc).
etc).

Tratamiento comorbilidad

Limitaciones del tratamiento

Los f
frmacos pueden modular los s
sntomas

afectivos, impulsivos y cognitivos pero no

eliminan los sentimientos de vac
vaco, tristeza o
angustia que producen las separaciones, los
rechazos o abandonos (u otros estresores
vitales).
Cambiar de f
frmaco o a
aadir uno nuevo es
generalmente in
intil e incluso contraproducente
porque le damos al paciente el mensaje de que
sus respuestas emocionales son meros s
sntomas
biol
biolgicos que las medicaciones eliminan

Comorbilidad

T. Estado de nimo Depresiones At

Atpicas
T. abuso de sustancias (alcohol y alucin
alucingenos)
T. Conducta alimentaria, especialmente bulimia
T. Estr
Estrs Postraum
Postraumtico
T. D
Dficit atenci
atencin con hiperactividad
T. Control Impulsos (ludopat
(ludopata, etc)
Otros Trastornos de la personalidad,
especialmente narcisistas, histri
histrinicos y
antisocial

Gu
Gua pr
prctica de la APA (2006)

INESTABILIDAD AFECTIVA

Estudios de Siever(1991)y
Siever(1991)y
Soloff(1998):
afectivo,conductual y
Soloff(1998):afectivo,conductual
cognitivo.
Cada dimensi
dimensin cl
clnica responde a una
estrategia farmacol
farmacolgica:
-Inestabilidad afectiva
-Descontrol de impulsos
-Alteraciones cognitivocognitivo-perceptivas

Incluye: labilidad emocional,irritabilidad,ira

Tratamiento con ISRS

Tratamiento con benzodiacepinas

Fluoxetina(20Fluoxetina(20-80mg/d
80mg/da).Evidencia en tto agudo,

En general desaconsejado por riesgo de

de continuaci
continuacin y mantenimiento.
Especialmente til si ira incontrolada

Sertralina(200mg/d
Sertralina(200mg/da)
Tambi
Tambin: Venlafaxina(hasta
Venlafaxina(hasta 400mg/d
400mg/da)

Tratamiento con antipsic

antipsicticos
Si descontrol conductual, intensa rabia,
hostilidad o autolesi
autolesin

Haloperidol:
Haloperidol: consigue un control inmediato
de la conducta

e hiperreactividad emocional.

ISRS (amplia base emp

emprica,amplio
espectro terap
teraputico, seguridad de
sobredosis,escasos efectos adversos)

abuso y tolerancia
Descrito descontrol conductual con
alprazolam
Si ansiedad refractaria
Mejor clonacepam

Estabilizadores del nimo

Litio
Carbamacepina
Valproato
No estudios randomizados ni doble ciego ni
controlados.

Duraci
Duracin del tratamiento
Al ser la disregulaci
disregulacin afectiva una dimensi
dimensin

del temperamento del borderline y no una

enfermedad aguda la duraci
duracin del tratamiento
no se puede definir
Si clara mejor
mejora en calidad de vida, estrategias
de afrontamiento y relaciones
interpersonales
interpersonalesse puede valorar la interrupci
interrupcin
del tratamiento.

Tratamiento del descontrol de

impulsos
ISRS (fluoxetina
(fluoxetina y sertralina):
sertralina): efecto precoz
Estrategias de potenciaci
potenciacin:
-Bajas dosis de antipsic
antipsicticos(haloperidol,
ticos(haloperidol, risperidona,
risperidona,
olanzapina,
olanzapina, aripiprazol,
aripiprazol, clozapinaclozapina-hostilidad y
automutilaciones graves)
- Carbonato de litio
- la carbamacepina y el valproico se usan con frecuencia
a pesar de que los estudios son poco concluyentes.
- Estudios preliminares apoyan la utilizaci
utilizacin de
naltrexona para las conductas de automutilaci
automutilacin graves

Tratamiento de las alteraciones

cognitivocognitivo-percepivas
Antipsic
Antipsicticos a dosis bajas:
- Haloperidol y otros cl
clsicos
-Risperidona,olanzapina,
Risperidona,olanzapina, clozapina

ISRS: mejoran la irritabilidad, la hostilidad y la agresi

agresin impulsiva

Evidencia en el tratamiento de
los s
sntomas

Recomendaciones de la NICE
2009
No hay evidencia de que exista un tratamiento

espec
especfico para el TBP, ni para sus s
sntomas.
No utilizar antipsic
antipsicticos a mediomedio-largo plazo.
Tratar siempre lo com
comrbido
Reducir o suspender tratamientos innecesarios
Tratamientos muy breves si crisis(1 sem)
sem)
Definir y monitorizar los s
sntomas a tratar. Anticipar la
duraci
duracin del tratamiento.
No polimedicar;
polimedicar; elegir los mejor tolerados, menor poder
adictivo, poco riesgo en sobredosis.
Jam
Jams sustituye tratamiento psicol
psicolgico.

Evidencia en algunas escalas

Funcionamiento global(GAF):
global(GAF): nada.
Peque
Pequeo estudio utilizando haloperidol a
dosis bajas.
Escala de Mental Distress (SCL(SCL-90):
alguna evidencia en un estudio con
Aripiprazol.
Aripiprazol.
Automutilaci
Automutilacin/autolesi
n/autolesin/suicidio: nada
Psicopatolog
Psicopatologa(BPRS):
a(BPRS): mejor placebo que
carbamacepina.
carbamacepina.

Trastorno narcisista de la
personalidad

Ansiedad:
Ansiedad: estudios con Topiramato y
aripiprazol.No evidencia.

Depresi
Depresin: hay evidencia de que la Amitriptilina

mejora los s
sntomas. Estudios con ISRS,
Topiramato y Aripiprazol.
Aripiprazol.
Hostilidad:
Hostilidad: Haloperidol,
Haloperidol, aripiprazol,
aripiprazol, topiramato y
fenelcina;
fenelcina; evidencia de un efecto modesto.
Impulsividad:
Impulsividad: ni los antipsic
antipsicticos ni los
antidepresivos han mostrado efectividad.

En resumen:
Mucho compromiso, comprensi
comprensin, cuidado del
vnculo, coherencia, paciencia

Fundamental sentirse parte de un conjunto de

tratadores

Conciencia de lo limitado de la intervenci

intervencin
farmacol
farmacolgica y de su significado

No sustituir la impotencia/sordera por pastillas

El ISRS que mejor tolere el paciente y en alg
algn
momento del proceso dosis bajas de un
antipsic
antipsictico o topiramato o alguna
benzodiacepina puntual.

Trastorno antisocial de la
personalidad
Ciertos s
sntomas y conductas pueden responder a la

Ning
Ningn tratamiento espec
especfico exitoso
Tratar la comorbilidad eje I
Hipersensibilidad a los efectos 2
2 que
afectan al rendimiento intelectual y a la
funci
funcin sexual.

intervenci
intervencin farmacol
farmacolgica
Soloff 1998 (conducta(conducta-impulsividad, afectivos y
cognitivocognitivo-perceptivos). No est
est claro que la evidencia
encontrada en el tratamiento de estos s
sntomas en
pacientes borderline pueda extrapolarse a esta poblaci
poblacin

Fundamental tratar comorbilidad en el ejeI

Sntoma m
ms inquietante: la violencia

Agresividad y violencia
Dos formas de agresividad con
diferencias fisiol
fisiolgicas, farmacol
farmacolgicas y
mdicodico-legales(Mc Ellistrem 2004):
1.Agresividad afectiva:
afectiva: altos niveles de
estimulaci
estimulacin simp
simptica y emoci
emocin
(rabia,ira).
rabia,ira). Reacci
Reaccin a una amenaza
inminente.
2.Agresividad predadora:
predadora: fr
fra, planificada y
con prop
propsito.

Tratamiento de la personalidad
antisocial

Tratamiento psicofarmacol
psicofarmacolgico
de la agresividad
Agresividad afectiva: benzodiacepinas
Litio
Fluoxetina

Agresividad predadora: propranolol

litio
fluoxetina

Trastornos de la personalidad
grupo A

La disfunci
disfuncin serotonin
serotoninrgica explicar
explicara la
disforia, la disregulaci
disregulacin emocional, la
impulsividad, la disminuci
disminucin de la
capacidad para disminuir respuestas
aprendidas ante el castigo.
Utilizar medicamentos seguros y benignos,
y cuantificar la mejor
mejora.

Trastorno paranoide de la
personalidad
En general poco eficaz
Dosis bajas de antipsic
antipsicticos: cuando son
eficaces indican m
ms una vulnerabilidad a
la psicosis que tendencias paranoides
profundamente incrustadas en la
personalidad.
Rechazan los psicof
psicofrmacos por mantener
la alerta.
Alg
Algn estudio emp
emprico de los 80:pimozide
80:pimozide

Pocos estudios prospectivos, aleatorios

controlados, por lo dif
difcil de mantener este
tipo de pacientes en un tratamiento
prolongado.

Trastorno esquizot
esquizotpico de la
personalidad
Risperidona
Koenisberg et al, 2000
Dosis bajas de antipsic
antipsicticos (Markovitz
2001)
Olanzapina
Ziprasidona
Antipsic
Antipsicticos cl
clsicos

Trastornos de la personalidad
grupo C
Poco efectivo el tratamiento farmacol
farmacolgico

Trastorno de la personalidad por

evitaci
evitacin
Ning
Ningn tratamiento para la personalidad
pero s
s para la Fobia Social del eje I

Sntomas nucleares como la timidez, la

Valorar psicoterapias individuales
din
dinmicas o cognitivocognitivo-conductales de larga
evoluci
evolucin (buen pron
pronstico frente a otros
trastornos de la personalidad)

Trastorno obsesivoobsesivo-compulsivo
de la personalidad
No resultados concluyentes
Benzodiacepinas y betaxolol durante
tiempos breves para el manejo de la
ansiedad.
Par
Parmetro positivo de predicci
prediccin de
respuesta a ISRS si depresi
depresin

hipersensibilidad al rechazo y al dolor

ps
psquico, que refuerzan cogniciones
distorsionadas relacionadas con la
autocr
autocrtica y el retraimiento, mejoran con
IMAOs,
IMAOs, ISRS y venlafaxina.
venlafaxina.

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

PSICOFARMACOS EN ANCIANOS
Dr. Luis Agera Ortiz

Mdico psiquiatra
(Interconsulta - Psicogeriatra)
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

Mensajes clave

Psicofarmacologa Geritrica
esencial

T. Psicogeritricos: Gran prevalencia e

impacto sobre la calidad de vida
Revolucin farmacolgica
Facilidad de uso
Seguridad

Dr. Luis F. Agera Ortiz

S. de Psiquiatra
H. Universitario 12 de Octubre
Universidad Complutense
Madrid

Psicofarmacologa geritrica

Fragilidad / vulnerabilidad del anciano

Diversos grados de patologa
Polifarmacia
Expectativas de vida variable
(17 aos a partir de los 65 aos)

Derecho a la salud, dignidad y ptima

calidad de vida

Psicofarmacologa geritrica:
farmacocinetica

< Metabolismo heptico

< Aclaramiento renal

Enfermedades coexistentes
Cardiovasculares
Neurolgicas
Renales / Hepticas

Polifarmacia: >riesgo interacciones

Accesibilidad del tratamiento

A pacientes
Por cualquier mdico

Perseguir la remisin sintomtica

Psicofarmacologa geritrica:
cambios farmacocinticos
Poco efecto en la absorcin, pero

disminuye Agua corporal

aumenta Volumen de distribucin: mayor relacin
grasa / msculo

disminuye Albmina: menor unin a protenas.
(Clnicamente no muy significativo)

mayor Tiempo para alcanzar el pico de niveles
plasmticos

Menor Dosis con algunas molculas

Mayor variabilidad individual en la consecucin de niveles
plasmticos estables

Psicofarmacologa geritrica:
Farmacodinmica
Cambios estructurales en el SNC
Vasculares, atrofia...

Cambios funcionales
Neurotransmisores

Mayor sensibilidad a efectos teraputicos

y txicos de los psicofrmacos

La nueva psicofarmacologa

La nueva psicofarmacologa

Revolucin de las nuevas molculas

Hallazgos tras diseos
farmacolgicos especficos
En muchos casos similar seguridad
y dosis que en adultos

En general los nuevos

compuestos han proporcionado
una mayor seguridad y facilidad
de uso

La nueva psicofarmacologa

La nueva psicofarmacologa

Con similar eficacia

De qu
frmacos
disponemos y
cules son
preferibles ?

Es el precio un factor
verdaderamente relevante en
estas patologas
y grupo de edad?

Ansiedad

Estrategias de tratamiento farmacolgico

de los T. de ansiedad en el anciano
Trastorno

T. de eleccin

T. alternativos

T.A.Generalizada
T. de Pnico
con o sin agorafobia

Benzodiacepinas

Pregabalina

T.O.C.
Ansiedad severa
Demencia

ISRS
NL atpicos
NL atpicos

ISRS

/ Alprazolam

Imipramina
Clomipramina
Gabapentina

Benzodiacepinas
Cambios relacionados con la edad en la vida
media (T1/2) de eliminacin de algunas BDZ

Frmaco
Lorazepam
Oxazepam
Alprazolam
Diazepam

Cambio en la T1/2 Dosis mg/da

Sin cambios
0,5 a 3
Sin cambios
10 a 30
 50%, V>M
0,25 a 2
 ms del 100%, V>M
5

V: Varn, M: Mujer

Spar, JE 1990

Alternativas a las BDZ

En pacientes que no responden a dosis medias
de benzodiacepinas el incremento de dosis
suele ser intil
Alternativas

Neurolpticos convencionales muy problemticos

Neurolpticos atpicos bien tolerados
Consideraciones ticas
Uso a dosis bajas

Depresin

Risperidona 0,5 mg/da

Olanzapina 5 mg/da

Anticonvulsivantes
Gabapentina 900 a 1200 mg/da
Pregabalina 50 a 150 mg/da

Tratamiento farmacolgico:
perspectiva histrica
NA

Tricclicos

NA

H1
5-HT

5-HT

5-HT

ADT

ISRS

IRSNa

1
ACh-m

1950-60

1970-80

>1990
F. Artigas

Pocos estudios controlados y an

menos con placebo
Perfil problemtico de efectos
secundarios
Avalados por la clnica
Su uso en ancianos restringido a
manejo especializado

Diferencias entre los distintos ISRS (I)

ISRSs

Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina

Los ISRS como grupo

Absorci
Absorcin

Han sido estudiados extensivamente en

ensayos clnicos controlados en adultos
y ancianos
Perfil distinto y ms leve de efectos
secundarios
Claramente menor toxicidad somtica y
cognitiva que los ADT

Uni
Unin a proteinas 77%
T Eliminac.
Eliminac.

Dosis (mg
/da) 100(mg/d
100-200
Interacciones

**

20-30

20-30

***

***

50-150

20 h.

Farmacocin
Farmacocintica S
Lineal
Enf.
Mnimo
Enf. Renal

Buena

95%

99%

80%

26 h.

35h.

Mnimo

 Cmax
 Eliminac.

Influencia de
edad en T
T

No

Mnimo Mnimo
-

 T


Antidepresivos duales

Los antidepresivos que actan sobre los sistemas

Noradrenrgicos y Serotoninrgicos
Tienen un inicio ms rpido y un espectro de accin
ms amplio.
Son eficaces en conseguir ms pacientes libres de
sntomas (remisin).
Son especialmente tiles tanto como primera
eleccin como en pacientes refractarios.
Clara utilidad en ancianos

Antidepresivos duales

Venlafaxina

Mirtazapina

Estudios en ancianos

Estudios en ancianos

Efectos 2os ISRS: Retard

Perfil favorable de eficacia
Escasas interacciones y unin a protenas
Dosis: 75 a 225 mg/da

Buena

21 h.

 T

Antidepresivos duales

+ alimentos

95%

 T

20-30

Kahn 1995; Mendlewicz 1995; Holliday 1995; Mahapatra 1997;

Staab 2000

Buena

5 das
+Norflox. 19 das
No

E. Hep
Heptica

Diferencias entre los distintos ISRS (II)

Fluvoxamina
Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram

Buena

Sertralina Citalopram

Halikas, 1996 Hoyberg, 1996

Perfil favorable de eficacia e interacciones

Uso en asociacin
Dosis: 30 mg/da
Efectos 2os: Somnolencia y ganancia de peso

Novedades en el
tratamiento de la depresin?
Bsqueda de nuevas
molculas o
perfeccionamiento de
las existentes

Escitalopram
El enantimero puro del citalopram que
media la actividad ISRS
El ms selectivo ISRS
An menor afinidad por receptores
post-sinpticos
Interesante en Depresin Geritrica
Dosis 10-15 mg
Burke 2001, Wade 200, Gorman 2001

Duloxetina

Antidepresivo dual
Efecto analgsico
Activo en incontinencia urinaria
Perfil favorable de uso en ancianos
Protege capacidad cognitiva

Estrategias para mejorar o conseguir

la respuesta

Novedades
Bupropion
Agomelatina

Escala temporal de intervenciones

Sustituci
Sustitucin
Eliminaci
Eliminacin

Optimizacin: Fundamentalmente cambios en la dosis

o en el modo de administracin
Sustitucin: Cambio de molcula

Primer AD
0

Segundo AD
8

10

16
Semanas

Combinacin: de dos o ms antidepresivos

Potenciacin (augmentation): Adicin de otros
frmacos no antidepresivos

Combinaci
Combinacin o Potenciaci
Potenciacin
Adici
Adicin del 2
2 frmaco *

Primer AD

Tratamientos no farmacolgicos
TEC

10

12

14

Semanas

EMC
* Antidepresivo,
Antidepresivo, ej .Mirtazapina,
Mirtazapina, u otro,
otro, ej Litio

16

Combinacin de dos antidepresivos

Caractersticas y metas
Mantener el primer AD
Aadir un AD escogido especficamente
por su perfil complementario
Se deben combinar mecanismos de accin
diferentes, no simplemente frmacos diferentes

Con el fin de:

Trastorno Bipolar

Litio
Anticonvulsivantes
Antiguos
Nuevos

mejorar la respuesta del primer AD

conseguir respuesta en un no respondedor

Psicosis
El seor preferira mejor un antidepresivo?

Psicosis
Los ancianos sufren fenmenos psicticos
con mayor frecuencia
Esquizofrnicos desde la juventud
Esquizofrenia tarda
T. Delirante: paranoia
Psicosis en la Enfermedad de Alzheimer y
otras demencias

Neurolpticos convencionales
Ventajas
Accin conocida. Experiencia amplia en su uso
Eficaces en sntomas psicticos y conductuales
Efectos sedativos e hipnticos
Inconvenientes
La sedacin puede ser excesiva
Hipotensin ortosttica: Cadas
Alteraciones conduccin cardiaca
Sntomas anticolinrgicos: Agravamiento del trastorno
cognitivo, Confusin, estreimiento...
Sntomas extrapiramidales: Temblor, rigidez, acatisia,
discinesia tarda

Neurolpticos atpicos
Tratamiento neurolptico

Ventajas
Similar eficacia
Mayor facilidad de uso
Drstica reduccin en efectos
secundarios
Mejora o no alteracin en capacidades
cognitivas

Los neurolpticos atpicos son el

tratamiento de eleccin
Los neurolpticos convencionales
conservan su indicacin en manejo
agudo y a corto plazo o en combinacin
con atpicos

El precio no puede ser considerado una

limitacin en esta patologa

Risperidona en ancianos

Neurolpticos atpicos
Curva de respuesta ms lenta al principio (en J)

Dosis media segn indicacin (0,5 a 4 mg/da)

Si tras 4 semanas no hay respuesta, cambiar

a una segunda sustancia

Demencia: 1 mg/da
Psicosis tarda: 1 a 3 mg/da
Esquizofrenia desde joven: 2 a 4 mg/da

Delimitar duracin del tratamiento

La eleccin del neurolptico depende
De su eficacia en cada paciente
Del perfil de efectos secundarios en funcin de las caractersticas
del paciente

Valorar posible necesidad / tolerabilidad a efectos 2os:

extrapiramidales, sedacin, hipotensin, ganancia de
peso

Olanzapina en ancianos

Amplio rango de dosis: 2,5 a 10 mg

Dosis ms cercanas al adulto
Dosis nica diaria nocturna o diurna
Efectos secundarios (aprovechables?)

Sedacin

Aumento de peso

La accin anticolinrgica sin efectos

negativos significativos sobre la
cognicin

Repartida en una o dos tomas diarias

Comenzar con dosis bajas (0,25 0,5 mg/da)
Aumentos de 0,5 mg cada 5-7 das
Efectos 2os
Algo ms SEP
Hipotensin al principio

Quetiapina en ancianos
Una o dos tomas al da
Preferentemente de noche
Titulacin lenta: al menos dos semanas
Evita la sedacin y el mareo
Dosis inicial: 12,5 a 25 mg /da
Rango tpico de dosis: 75-200 mg/da
Dosis media: 100 mg
Ausencia total de efectos extrapiramidales

Ziprasidona en ancianos
Escasa informacin en ancianos pero
buen perfil
Eficaz en psicosis y en depresin
asociada
Dosis 80-160 mg
Similar dosis en adultos y ancianos
Muy escasas interacciones
Baja produccin de S. Extrapiramidales

Uso de antidepresivos en situaciones

comprometidas

Algunas situaciones clnicas

frecuentes

Uso de antidepresivos en situaciones

comprometidas

Corazn
Teofilina

 Fluvoxamina

Antidiabticos orales
e insulina
Diabetes

 ISRSs (vigilar

Cardiopata Isqumica ISRSs y duales

Antiarrtmicos

 Fluoxetina y
Paroxetina

Digitlicos

 ISRSs (paroxetina)
y ADTs

Anticoagulantes
Orales

glucemia)
 N. atpicos
(olanzapina)

 ADTs y ISRSs:
Monitorizar niveles

Venlafaxina

Uso de psicofrmacos en situaciones

comprometidas

Uso de psicofrmacos en situaciones

comprometidas
E. De Alzheimer

Anorexia

Cefalea

 Fluoxetina
ADTs & Sertralina
Mirtazapina
 ISRSs, esp/ Fluoxetina
Venlafaxina

 Anticolinrgicos (ADTs, tioridazina)

ISRSs Mirtazapina y Venlafaxina
 Fluoxetina puede dificultar la cognicin
Sertralina y citalopram pueden mejorarla

 IAch + Anticolinrgicos
 Benzodiacepinas reaccin paradjica
Risperidona Olanzapina Quetiapina

Uso de psicofrmacos en situaciones

comprometidas
Enfermedad de
Parkinson

Demencia

 ISRSs pueden producir

o incrementar SEP

 Fluoxetina y paroxetina
ADTs
 ISRSs + Selegilina
Citalopram

ACV

Inhibidores de la AchE
Galantamina

Accin

AchE

AchE y BuchE

AchE y Nicotn.

Posologa

1 /da

2/ da

1/ da

10>5>P parche 4,6 y 9,5

24>18>9=P

Aumento de capacidad funcional

Tra

tam
i

Prdida de
independencia
No

tra

tam
ien
t

en
to

Ms

Dosis

Menos

Rivastigmina

Sntomas

Donepezilo

Efecto a largo plazo del tratamiento

con IAChs

Inicio del tratamiento

Eficacia dosis dependiente

Tiempo
Knopman D et al, 1996
Feldman H and Gracon S, 1996

P: Placebo

Papel del Glutamato en la

fisiopatologa de la EA

Inhibidores de la AchE

Accin sobre:

La potenciacin a largo plazo (LTP) precisa de

la activacin del receptor NMDA
AMPA
receptor
Neurona presinptica

Neurona Postsinptica
Na+

Sntomas Cognitivos

[Ca2+]

SPCD: Mejora y prevencin

NMDA
receptor

Mg2+
Danysz et al 2000

Glutamato

Calcio

Memantina:
Lugar en la teraputica

Memantina
En los E. Clnicos ha demostrado
Eficacia en funcionalidad,
actividades cotidianas y cognicin
Alivio de la carga del cuidador
Mnimos efectos secundarios
Buen perfil de seguridad

Demencia

Es el nico representante de una nueva

clase teraputica
Indicada en las fases moderadamente
avanzadas y avanzadas de la
enfermedad de Alzheimer
nico frmaco que tiene esta indicacin
Dosis 20 mg/da
Efectos secundarios similar a placebo

Tratamiento de los sntomas

cognitivos de la Enfermedad
de Alzheimer

Versin extensa

Aproximaciones conceptuales
al tratamiento

Posibilidades de tratamiento
Frmacos colinrgicos

Sintomtico
De los sntomas cognitivos
De los sntomas comportamentales y psicolgicos

Estabilizacin
Reparar el dao neural
Enlentecer o detener la progresin de la enfermedad

Restaurador
Reparar el dao neural

Profilctico
Retrasar el comienzo de la enfermedad
Prevenir la enfermedad

Inhibidores de la colinesterasa
Inhibidores de la colinesterasa y moduladores del receptor
nicotnico

Retrasar el comienzo

Antiinflamatorios
Estrgenos
Vitamina E
Selegilina

Enlentecer la progresin

Colinrgicos: Xanomelina, Milamelina

Antioxidantes: Vit E, Ac. Ascrbico, Coenzima Q, Idebenone
Estrgenos
Inhibidores de la MAO B: Selegilina, Lazabemida
Antiinflamatorios: Prednisona, AINEs, Inh de la COX 2

Tratamiento farmacolgico

Tratamientos etiolgicos

Ms de 10 aos de uso

Slo los I-Ach y Galantamina han

alcanzado la fase IV:
Tacrina
Donepezilo
Rivastigmina

Paradoja: Gravedad de la enfermedad

vs. Inters variable de los profesionales y la
administracin
Consideraciones econmicas que no se aplican a
otras enfermedades
Diferencias con otras enfermedades graves en
cuanto a respuesta al tratamiento:
Cambios ms lentos y sutiles
Efecto preventivo difcil de valorar

Galantamina

Frmacos para la E. de Alzheimer

Qu hemos aprendido?

Frmacos para la E. de Alzheimer

Qu hemos aprendido?
Caractersticas deseables

Caractersticas exigibles ACTUALMENTE

El frmaco debe:

El frmaco debe:

Tener efecto sobre sntomas

Tener un efecto selectivo sobre el SNC

Tener baja toxicidad
Enlentecer el ritmo de deterioro
Mejorar el rendimiento general (AVD)
Retrasar la institucionalizacin
Ser accesible a gran nmero de pacientes

Aprendiendo de la experiencia
Necesidad de ampliar el cociente riesgo/beneficio
Una mejora modesta experimentada por el
paciente puede significar un importante avance
para el cuidador
La efectividad puede variar individualmente
Necesidad de poder ser administrado durante
periodos largos de tiempo
Necesidad de que el frmaco pueda suspenderse
sin grandes riesgos

Cognitivos
Psicolgicos y conductuales

Mejorar la funcionalidad global del paciente

Mantener el efecto a largo plazo
Disminuir la carga del cuidador
Posibilidad de eficacia en pacientes ms graves
Posibilidad de aplicacin a otras patologas

El sistema colinrgico en la EA
La EA se caracteriza por un dficit colinrgico cortical
El dficit colinrgico en la EA est producido por una
disfuncin celular en el ncleo basal de Meynert (NBM), la
fuente de colinoacetiltransferasa.
Los receptores muscarnicos postsinpticos permanecen
relativamente intactos en la EA
El NB de Meynert (NBM) recibe aferentes lmbicas y emite
eferentes al cortex; la alteracin del NBM produce
distorsiones lmbico-corticales
El dficit colinrgico de la EA es ms marcado en la
corteza parietal, temporal y prefrontal
Otras alteraciones neuroqumicas y neurohistolgicas
tambin pueden contribuir a la psicopatologa de la EA

El dficit colinrgico en la EA es
la base de la sintomatologa clnica

Inhibidores de las colinesterasas

Un abordaje teraputico racional de la EA
O

Tacrina

Donepezilo

Galantamina

Mecanismo: AChE/BuChE-I
Inhibicin: Reversible

Mecanismo: AChE-I
Inhibicin: Reversible

Mecanismo: AChE-I y
modulador R. nicotnico
Inhibicin: Reversible

Disminucin progresiva de
la ACh disponible

O
N

Hipocampo

H
N

Corteza

N. Basales de
Meynert

Deterioro de las AVD, la

conducta y la cognicin

O
N

Prdida progresiva de
neuronas colinrgicas

OH

NH2

Dficit colinrgico

OH

O
N

O
Cl

O Cl

Cl

Cl
Cl

Fisostigmina

Rivastigmina

Metrifonato

Mecanismo: AChE/BuChE-I
Inhibicin: pseudo-irreversible

Mecanismo: AChE/BuChE-I
Inhibicin: Pseudo-irreversible

Mecanismo: AChE/BuChE-I
Inhibicin: Irreversible

Bartus y cols., 1982; Cummings y Back, 1998; Perry y cols., 1978

Weinstock, 1999

Requerimientos de la FDA para los

estudios clnicos en la Enfermedad
de Alzheimer

Patognesis
Sinapsis colinrgica

Mejora en cognicin, evaluada a travs

de un instrumento objetivo basado en el
rendimiento
Acetilcolina
(ACh)

Acetilcolinesterasa
(AChE)

Adaptado de Alzheimers Disease Unravelling the Mystery. National Institute of Aging 1995

Efecto clnico global de magnitud

suficiente para ser detectado por un clnico
independiente o mejora en una evaluacin
independiente de AVD
Leber P. Guidelines for the clinical evaluation of antidementia drugs. First draft. Rockville, MD: US FDA, 1990
Leber P. FDA letter to sponsors recommending use of CIBIC in dementia trials. Rockville, MD: US FDA, 1990

Efecto a largo plazo del

tratamiento con AChEIs

Requerimientos europeos para los

estudios clnicos en la Enfermedad
de Alzheimer
Alcanzar una mejora estadsticamente
significativa en dos de las primeras siguientes
variables, con una tendencia a la mejora en la
tercera
Cognicin
Respuesta clnica global
AVD

Resultados estadsticamente significativos en

un anlisis de respuesta global predefinido
Reisberg B. et al. Clinical global measures of dementia drugs. Position paper from the International Working
Group on Harmonization of Dementia . Drug Guidelines. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1997; 11 (suppl 3): 34-38.

Aumento de capacidad funcional

Tratamiento
Prdida de
independencia

Sntomas

No tratamiento

+
Inicio tratamiento

Tiempo
Knopman D. et al., 1996
Feldman H. and Gracon S., 1996

Galantamina mejora las funciones

cognitivas a 6 meses (GAL-USA-1)

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

Doble
ciego

-4

Mejora

Cambio medio ( SEM)

ADAS-Cog respecto basal

Funcin cognitiva

-3

Lnea basal
AChEI

Placebo

-2

-1

Placebo
Galantamina 24 mg

0
1

*p <0,05 vs. placebo

Mejora a los 6 meses 1,9 puntos

Diferencia con el grupo placebo

a los 6 meses 3,9 puntos

4
5
6
7

Semanas de tratamiento

Empeoramiento
Basal

24

Tiempo (meses)

*Medido por puntuacin en ADAS-Cog

Adaptado de Rogers S.L. Et al., 1996

Raskind M., et al. Neurology 2000; 54: 2261-8

Galantamina mantiene beneficios

cognitivos a largo plazo

Galantamina mantiene las funciones

cognitivas al menos 12 meses (GALUSA-1/3)
Doble
ciego

Abierto
Mejora

Cambio medio ( SEM)

ADAS-Cog respecto basal

-3
-2
Placebo/galantamina 24 mg

-1

*#

Galantamina 24 mg/galantamina 24 mg

Placebo histrico

*P <0,05 vs. placebo/galantamina 24 mg

# no significativo respecto a basal

4
5

Cambio desde basal (SE) en

las puntuaciones ADAS-cog

-4

(4 aos de tratamiento continuado)

6
7

Empeoramiento
Basal

Estimacin (ecuacin de Stern)

Reminyl 24-32/24 mg

Tiempo (meses)
6

12

24
(228)

36

48

(140)

(103)

Raskind MA., et al. Poster presented at the 127th Annual Meeting of the American
Neurological Association (ANA), New York, New York, October 13-16, 2002

Raskind M., et al. Neurology 2000; 54: 2261-8

Los pacientes con EA moderadamente

avanzada mantienen sus capacidades
cognitivas al menos 12 meses

Los pacientes con EA moderadamente

avanzada mantienen sus capacidades
cognitivas al menos 12 meses
MMSE 14

-8

Mejora

Mejora

-6

-4
Galantamina 24 mg (n= 69)

-2

*#

Placebo (n= 66)

Placebo histrico (n= 96)

*P <0.001

# no significativo vs.basal

8
10
12

Cambio medio ( SEM)

ADAS-Cog respecto basal

-6
Cambio medio ( SEM)
ADAS-Cog respecto basal

Deterioro esperable en no tratados

n (322) (309)(310) (233) (298)

12

ADAS-cog > 30

Placebo 12 meses

Basal 3

Tiempo (meses)

-8

-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28

-4
-2

Galantamina 24 mg (n= 26)

*#

Placebo (n= 32)

Placebo histrico (n= 46)

*P <0.001

# no significativo vs.basal

8
10
12

Empeoramiento
0 M1

M3

M6

M9

M12

Tiempo (meses)
Blesa R., Davidson M., Kurz A. et al. Galantamine provides sustained benefits in patients with Advanced
ModerateAD for at least 12 months. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2003; 15: 79-87

Empeoramiento
0 M1

M3

M6

M9

M12

Tiempo (meses)
Blesa R., Davidson M., Kurz A. et al. Galantamine provides sustained benefits in patients with Advanced
ModerateAD for at least 12 months. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2003; 15: 79-87

Dosificacin comparativa
de los I-AChE y galantamina

Inhibidores de la Ach-colinesterasa y
galantamina
Son psicofrmacos

Donepezilo

10 mg/da 1 vez/da)
5 mg/da (1 vez/da)

Fciles de utilizar
Aumentos progresivos de dosis
Bien tolerados
Compatibles con otras medicaciones
psiquitricas y geritricas
Actan sobre sntomas cogitivos y no
cognitivos

9 mg/da
(4.5 mg 2 veces / da)
6 mg/da
(3 mg 2 veces/da)

Rivastigmina

12 mg/da
(6 mg 2 veces/da)

4 mg/da
(2 mg 2 veces/da)

Galantamina

8 mg al da
en 2 tomas

16 mg/da
en 2 tomas

24 mg al da en 2 tomas

Semanas

12

18

Tratamiento de base
Demencia
Tratamiento de los SCPD

La hiptesis colinrgica de los SPCD

Importancia del ncleo basal de Meynert:
Est entre aferentes lmbicos y eferentes neocorticales: Su alteracin
distorsiona las relaciones lmbico-corticales: integracin de procesos
cognitivos y emocionales

Los complejos sintomticos

ms relacionados :

Psicosis-Agitacin
Apata-indiferencia
Desinhibicin
Comportamiento motor aberrante

Las interrelaciones con otros

neurotransmisores explicaran
las fluctuaciones

Impacto de los IACE en los SPCD

Efectos positivos sobre conducta -disminuye el uso
de neurolpticos: rivastigmina
EA Moderada a grave: donepezilo
Puede prevenir la evolucin de SPCD nuevos en
EA leve a moderada: galantamina
Efectos positivos en conducta en DC Lewy:
rivastigmina; Vascular: galantamina, rivastigmina;
D parkinson: rivastigmina
Knopman et al. 1996; Messina et al. 2000; Tariot et al. 2000; McKeith et al. 2000;
Reading et al. 2001, Feldman et al. 2001; Erkinjuntti et al. 2002; Moretti et al. 2002

La hiptesis colinrgica de los SPCD

La implicacin para la terapia es que los
frmacos colinrgicos:
Pueden prevenir la aparicin de SPCD
Pueden ayudar en el tto. de los SPCD
Pueden proporcionar un terreno ms propicio para
que los psicofrmacos convencionales acten, ya que
no son tan efectivos como en otras enfermedades
psiquitricas
Pueden ser efectivos en otras demencias con
deterioro colinrgico (Lewy, psicosis del Parkinson,
Demencias mixtas)

Memantina para los SCPD

An solo datos preliminares:
Efecto favorable en algunos ensayos
Menos agitacin en el grupo de
Memantina

Reisberg, 2003

Cummings 1998

Eficacia del tratamiento

farmacolgico

Tratamiento sintomtico
Sntoma

Tt farmacolgico

Eficacia

Delirios
Neurolpticos
Alucinaciones
Neurolpticos
Fal. reconoc.
Neurolpticos
Depresin Antidepresivos
Apata
Anfetaminas
Ansiedad
Benzodiacepinas
Neurolpticos
Alt. Personalidad No farmacolgico

Alta
Alta
Dudosa
Alta
Media
Alta

1Jost

Media

& Grossberg, 1996; 2Magai et al. 1995; 3Zubenko et al. 1992 4Beeri et al. 2002; 5Mortimer et
al.1992 6Miller et al. 1993; 7Moritz et al. 1997 8Walsh et al. 1990; 9Lopez et al. 1999

Eficacia del tratamiento

farmacolgico

Benzodiazepinas
tiles en la ansiedad o el insomnio, pero:

Sntoma

Tt farmacolgico

Eficacia

Deambulacin errtica
Problemas de Sueo

Dudosa
Media

Cond. inapropiadas
Incontinencia
Alt alimentacin
Inquietud, agitacin

Agresividad

Cond. Sex inapropiadas

Neurolpticos
Neurolpticos
Benzodiacepinas
Antidepresivos
Clometiazol
Neurolpticos
No farmacolgico
Estimulantes
Neurolpticos
Benzodiacepinas
Neurolpticos
Benzodiacepinas
Neurolpticos
Antidepresivos ISRS

Pueden empeorar los rendimientos cognitivos

Pueden producir ansiedad por mecanismo
paradjico

De eleccin:
Dudosa
Media
Media
Alta
Alta
Media

Lorazepam: 0,5 a 3 mg/da

Oxacepam: 10 a 45 mg/da
Alprazolam: 0,25 a 1,5 mg/da

Instaurar progresivamente, retirar lentamente

Efecto techo de dosis

Neurolpticos convencionales

Neurolpticos atpicos

Haloperidol
Zuclopentixol (Clopixol, Cisordinol)

Tratamiento de eleccin en el anciano

con o sin demencia

No son de primera eleccin en demencias

Pueden:
aumentar el dficit cognitivo
Incrementar la prdida de autonoma funcional
Producir SEP persistente

Conservan su indicacin en manejo agudo

(ej. Delirium) y a corto plazo o en
combinacin con atpicos

El precio no puede ser considerado una

limitacin en esta patologa

Similar eficacia
Mayor facilidad de uso
Drstica reduccin en efectos secundarios
Mejora o no alteracin en capacidades
cognitivas

Seguridad de los
neurolpticos atpicos
Incremento del riesgo de ACV (en RIS y OLZ) y
de mortalidad (slo OLZ) en pacientes
Ancianos
Con demencia, includa la vascular
No en adultos ni en otras enfermedades
mentales

Menos datos sobre el resto: Quetiapina,

Amisulpiride, Zyprasidona

Neurolpticos convencionales
NO HAY DATOS
Haloperidol
Mayor motalidad frente RIS y OLZ
(Nasralah, 2004)
Mayor neurotoxicidad caspasa
dependiente frente a RIS (Ukai 2004)

Tioridazina
El ms anticolinrgico
El ms cardiotxico

Bases de datos de seguridad

Registro canadiense de pacientes
mayores de 66 aos tratados con
antipsicticos
Convencionales (n=1.015)
Risperidona (n=6.964)
Olanzapina (n=3.421)

Ningn aumento de riesgo

cerebrovascular con atpicos

Conclusiones sobre seguridad de los

neurolpticos atpicos
El riesgo aparece en unos ensayos clnicos
pero no en otros
No aparece en registros de consumo
Coexistencia no es sinnimo de causalidad
Prudencia en ambas direcciones
Valorar las consecuencias de no tratar o de
hacerlo con otras molculas

Seria sospecha de trasfondo econmico

Son necesarios ms estudios

Neurolpticos atpicos
La eleccin del neurolptico depende
De su eficacia en cada caso: gran idiosincrasia
Del perfil de efectos secundarios en funcin de las
caractersticas del paciente
Curva de respuesta ms lenta al principio (en J)
Si tras 4 semanas no hay respuesta, cambiar
a una segunda sustancia
Delimitar duracin del tratamiento

Dosificacin de Risperidona
en la Demencia

Risperidona (Risperdal) en la
demencia
nico aprobado: Estndar actual
Sntomas extrapiramidales
Escasos a corto plazo, algo ms
frecuentes a largo
Dosis-dependientes

Sin efectos anticolinrgicos

Moderada ganancia de peso

Quetiapina (Seroquel)
Ventajas

No efectos extrapiramidales
Capacidad ansioltica
Mejora el sueo
No aumento de peso
Respeta las capacidades cognitivas

Dosis media 1 mg/da

Rango habitual de dosis: 0,5 a 2 mg/da
Repartida en una o dos tomas diarias
Comenzar con dosis bajas (0,25 0,5
mg/da)
Aumentos de 0,5 mg cada 5-7 das

Quetiapina (Seroquel)
Dosis inicial: 12,5 a 25 mg /da
Rango tpico de dosis: 75-200 mg/da
Dosis media: 100 mg
Una o dos tomas al da, preferentemente de noche
Titulacin lenta: al menos dos semanas
Evita la sedacin y el mareo

Dificultad para fraccionar el comprimido

Olanzapina (Zyprexa)

Amplio rango de dosis: 2,5 a 10 mg

Dosis nica diaria nocturna o diurna
Posibilidad de fragmentacin en dos dosis
Aprovechar efectos secundarios

Sedacin

Aumento de peso

La accin anticolinrgica no se manifiesta in

vivo y no hay efectos negativos significativos
sobre la cognicin

Anticonvulsivantes

Ansiedad. Agitacin. Impulsividad

A. clsicos: problemas de tolerabilidad
Carbamacepina, valproato

A. modernos: mejor tolerados y no

efectos cognitivos
Gabapentina 600-1200 mg/da
Lamotrigina, Topiramato
Hermann, 2000; Devarajan, 2000

Antidepresivos en la demencia
Antidepresivos en la demencia
Evitar los tricclicos por efectos anticolinrgicos
Se puede aprovechar el efecto sedante de la
trazodona (50 a 200 mg/da)
Primera eleccin: ISRS, venlafaxina, mirtazapina

Atencin con ISRS en la demencia con parkinsonismo

Fluoxetina el ms parkinsonizante y estimulante
Fluvoxamina y paroxetina: capacidad sedante
Sertralina el menos anorexgeno
Citalopram probado en depresin y patologa Vascular

ISRS en la agitacin y agresividad

ISRS en la sexualidad inapropiada

Antidepresivos duales
Venlafaxina 75-150 mg/da
Eficacia bien establecida en depresin
geritrica

Mirtazapina: 15-30 mg/da

Sedante y orexgeno
Dosis bajas en insomnio

Conclusiones y recomendaciones

Conclusiones y recomendaciones

La E de Alzheimer cursa con sntomas cognitivos y

comportamentales (SPCD):

En Psiquiatra los frmacos funcionan frente

a sntomas y no son especficos de
enfermedades
La complejidad del problema de los SPCD
exigir con frecuencia:

Ambos han de ser considerados y tratados con similar

atencin

No todos tienen tratamiento farmacolgico ni ste

es igual de efectivo en todos
No olvidar las medidas generales y los tratamientos
no farmacolgicos
Tratamiento bsico con IACE o/y memantina
Tratamiento sintomtico con nuevos psicofrmacos
Eficacia establecida
Manejo basado en sensatez y flexibilidad

Caminar en la frontera de las indicaciones

oficiales
Soluciones imaginativas
Perseverancia

La repercusin sobre la calidad de vida del

paciente es evidente

Conclusiones
Con los nuevos frmacos disponibles, las
prioridades en la depresin geritrica son
Eleccin adecuada
REMISIN de la enfermedad
La bsqueda de un perfil favorable de efectos
secundarios no puede enmascarar lo principal:
EFICACIA en el tratamiento
No hay un tratamiento de eleccin
La respuesta a la heterogeneidad es la
individualizacin del tratamiento

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DE LA ESQUIZOFRENIA.
FARMACOS DE MANTENIMIENTO
Dr. Javier Sanz Fuentenebro

Mdico psiquiatra
Unidad de Hospitalizacin Breve
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)


   
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Pharmacological treatment of primary negative symptoms

in schizophrenia: A systematic review
Brendan P. Murphy a,b, Young-Chul Chung c,., Tae-Won Park c, Patrick
D. McGorry a,b
Schizophrenia Research 88 (2006) 525

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There is a lack of standardized research designs.

Amisulpride is the most extensively studied drug with respect to
efficacyagainst primary negative symptoms. At low doses it
demonstrates a consistent, modest effect compared to placebo,
though not toconventional antipsychotics and has yet to be
tested against other atypicals.
Evidence from multiple studies that used simple
statisticalanalyses and inclusion criteria for patients with primary
negative symptoms does not support a direct effect for
clozapine.
Pathanalysis studies support the direct effects of risperidone,
olanzapine, sertindole and aripiprazole, however, different
statistical analysesof the same risperidone study produced
conflicting results and the direct effects of olanzapine were not
confirmed in selected patientswith primary negative symptoms.

GD

GG

Pharmacological treatment of primary negative symptoms

in schizophrenia: A systematic review
Brendan P. Murphy a,b, Young-Chul Chung c,., Tae-Won Park c, Patrick
D. McGorry a,b
Schizophrenia Research 88 (2006) 525

There are no studies supporting the use of ziprasidone or

quetiapine.
The effects of typical antipsychotics on primary negative
symptoms are inconclusive and likely to depend on drug
dosages.
Selective serotonin reuptakeinhibitors (SSRIs), mirtazepine and
NMDA agonists show early promise but require further study.
Novel agents such as selegiline,naltrexone,
dehydroepiandrosterone, galantamine, Ginkgo, nitric oxide, Ldeprenyl and pergolide show positive effects on generalnegative
symptoms but remain untested against primary negative
symptoms.
Conclusions: Further studies using standardized selective
inclusion criteria and controlling for chronicity are needed.

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2004 American Psychiatric

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Acute Phase

of treatment during the acute

phase:
control disturbed behavior,
reduce the severity of psychosis and associated symptoms
(e.g., agitation, aggression, negative symptoms, affective
symptoms),
determine and address the factors that led to the occurrence
of the acute episode,
effect a rapid return to the best level of functioning,
develop an lliance with the patient and family,
formulate short- and long-term treatment plans,
and connect the patient with appropriate aftercare in the




community.

3



7

Stabilization Phase
the aims of treatment are:

to sustain symptom remission or control,

Minimize stress on the patient,
provide support to minimize the likelihoodof relapse,
enhance the patients adaptation to life in the community,
facilitate the continued reduction in symptoms and consolidation
of remission,
and promotethe process of recovery.
made to actively involve family members in the
treatmentprocess.



Stable Phase

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Stable Phase

Treatment during the stable phase is

designed
to sustainsymptom remission or control,
minimize the risk and consequences of
relapse,
and optimize functioning andthe process of
recovery.

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Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DE OTRAS PSICOSIS (NO
ESQUIZOFRENICAS).
EL PROBLEMA DE LA ADHERENCIA
A LOS TRATAMIENTOS
PSICOFARMACOLOGICOS

Dr. Santiago Vega Gonzlez

Mdico psiquiatra
Centro de Salud Mental de Usera (Madrid)

Trastorno Delirante: nomenclatura

Persecutorio (paranoia)
Querulante o litigante
Celotpico
Somtico (DSM-IV.TR) - Hipocondraco (CIE-10) - Psicosis Hipocondraca
Monosintomtica de Munro: 4 variantes:
ideas delirantes que afectan a la piel (Sd. de Ekbom)
ii.dd.de fealdad o deformidad corporal (delirio dismrfico)
ii.dd. de hedor corporal o de halitosis
ii.dd. con otros contenidos delirantes)
Erotomanaco (Sd. de Clrambault)
Megalomanaco o de grandiosidad

Psicofarmacologa de otras psicosis no

esquizofrnicas: Trastorno Delirante

Dr. Santiago Vega

Mdico psiquiatra CSM Usera

Trastorno Delirante: dificultades para el trat psiquitrico

Negacin a la consulta y ms an al tratamiento psiquitrico (acuden a

dermatlogos y cirujanos plsticos, abogados, detectives privados, polica,
defensor del pueblo) o a la explicacin psicolgica

Ppal. prob. no es la respuesta al trat, sino persuadir al pcte. de que

necesita ayuda psiq. Pocos acuden voluntariamente: vienen
presionados por familia y/o para alguna consulta puntual (no por el
delirio sino por ansiedad o depresin)
A veces por orden judicial tras delito o con autorizacin judicial ante
riesgo de actuacin heteroagresiva del delirio (ventajas e inconvenientes
del ingreso involuntario para el seguimiento ambulatorio posterior)

Trastorno Delirante: trat farmacolgico con APS (1)

Otros trastornos psicticos relacionados con el T.D.: sndromes de

falsa identificacin, folie deux, parafrenia

Trastorno Delirante: alianza teraputica

Alianza teraputica y motivacin del trat psicofarm. en

alguien sin conciencia de enfdad. y que leer el prospecto es
CLAVE: yo no estoy loco

Debido a:
Falta absoluta de conciencia de enfdad.
Encapsulacin del delirio y preservacin del resto de facultades mentales
que le permiten llevar una vida social adaptada (aunque con limitaciones)
y autnoma generalmente
Ausencia de actos delictivos o antisociales en la > de los casos (> riesgo
en celotpico, persecutorio y erotomanaco que en somtico)

Trastorno de Ideas Delirantes Persistentes (CIE-10) o Trastorno

Delirante (DSM-IV-TR)
Subtipos:

Objetivo APS: encapsular el delirio quitar resonancia emocional

e interferencia en la vida cotidiana y disminuir el riesgo de
conductas auto y heteroagresivas
No estudios controlados doble ciego con muestras amplias: trat
con APS es el trat de eleccin
Iniciar con dosis bajas al ppio. 1-2 mg PMZ o 1-2 mg HLP o
atpico - o moderadas. Ascenso lento. Mantenimiento largo Se
precisan dosis < que las empleadas para tratar la Esqzfr.
Respuesta a APS:
Idea clsica: poca alteracin del delirio
Estudios ms recientes (Munro, 1995): 50 % bien tratados
responden totalmente y 30 % moderadamente (Munro y Monk,
1995: casi el 90 % se recuperan totalmente o mejoran con PMZ ?)

Mejor respuesta en subtipo somtico, con < resultados en el

erotomanaco, celotpico y persecutorio y prcticamente ninguno
en la forma grandiosa

Imprescindible la aproximacin psicolgica!!

Ni estar de acuerdo ni desafiar frontalmente el delirio
Motivar el trat INDIVIDUALMENTE y tras (larga) escucha para
las repercusiones del delirio (insomnio, hiperalerta, obsesin,
hostilidad incluso con las personas queridas, interferencia de la
creencia en la vida de los dems e imposibilidad de llevar la
propia vida, poder defenderse mejor al estar > descansado,
repercusin somtica del estrs, no estoy loco pero me estn
volviendo loco!, trat para pensar con > claridad no para
atontar)
Sin prisas, sin excesiva amabilidad ni atenciones extras, sin
ocultaciones y con claridad directa ante ciertas decisiones
difciles de tomar (ingreso involuntario) (caso C)
Cuanto ms perseguido y acorralado, ms paranoide y hostil
(caso L): reasegurar, valorizar, acompaar, fortalecer

Trast. Delirante: trat farmacolgico con APS (2)

Explicar posibles efectos secundarios (hipersensibilidad,

integracin en el delirio, aumento del rechazo al trat)

Respuesta al APS: frecuentes mejoras iniciales (remisin

agitacin, ligero del bienestar, mejora del sueo y < preocupacin
por el delirio... pp. en el somtico y ms raro en el grandioso)

En gral. se necesitan 2 semanas para atenuar la idea

delirante pero algunos precisan 6 o ms
Dificultad para asegurar la adherencia y dar un sentido a la
mejora (caso: abandono del trat de C.)
Frec. al mejorar algo el pcte. decide no continuar el trat y lo
interrumpe... intervenir con trat involuntario o esperar la
recada para negociar la utilidad del trat
No correlacin entre introspeccin verdadera sobre el trat e
introspeccin sobre la enfdad. (no solemos realizar programas
de psicoeducacin estructurada)

Delirio Hipocondraco (Trast.Delirante con preocupaciones somticas)

Temtica > frec.: infestacin por parsitos, bultos drmicos, fealdad o

deformidad corporal, olor desagradable... (rara vez van 1 al psiq. y cuando van

Trast.Delirante: trat farmacolgico con AD

acuden molestos: iniciar el contacto interesndonos por los aspectos fsicos del
trastorno)

PIMOZIDE (Orap 1mg y Orap Forte 4 mg) eficaz, mientras otros

APS y sedantes no lo son (serie de Munro, 1982: 63 % mejora sensible
y 23 % de remisin parcial: injustificada reputacin de intratable):
Potente antagonista DA y antagonista opiceo (rol del sist.endomorfnico en
prurito)
Los que mejoran lo hacen rpidamente y con importante remisin de sntomas y
con mejora incluso de los rasgos de personalidad disfuncionales premrbidos
que se supone que existen
Abandono del trat = recadas a los pocos das. Tratamiento a muy largo plazo...
Iniciar 1-2 mg matinal toma nica (salvo somnolencia). Ir lentamente hasta 1216 mg/d. (mximo: 20 mg/d). Si responde a v. la dosis de mant es baja:
individualizar
Si no responde a dosis razonable en 6 semanas: probar otros APS. Si no
mejora: suspender
Baja incidencia de sedacin e hipoptensin ortosttica, pero alarga QT
Interaccin con antirretrovirales, antimicticos azoles, FLUOXETINA y otros
ISRS

Nuevos APS ATIPICOS cada vez > usados por perfil efectos 2rios:
> adherencia
Posibilidad de RISPERIDONA ILD

AD y BZD suelen ser ineficaces como tratamientos de primera lnea,

pero se han citado casos de mejora tras la admn. de antidepresivos
empleados en el subtipo SOMATICO: estudios de caso nico
Clorimipramina (Wada et al, 1999)
Fluvoxamina (Phillips et al, 1998 y 2001)
Paroxetina (Hayasi et al, 2004)
Caso descrito de mejora en el subtipo SOMATICO tras TEC (Ota et al,
2003)

I-MAO contraindicados por posible empeoramiento de las ideas

delirantes
Ms del 10 % de respondedores al APS en el TD experimentan
DEPRESION POSTPSICTICA (multifactorial), con riesgo de suicidio,
y que precisa trat AD sin retirar el APS a las dosis mnimas efectivas
(probablemente mejorara el humor al retirar el APS, pero volvera la la
idea delirante)

Psicosis injertada en Retraso Mental

Psicosis injertada en Retraso Mental

Uso de APS en Retraso Mental (1)

Uso de APS en RM: trastornos de conducta no

manejables conductualmente: agitacin, autolesiones o
heteroagresividad, hiperactividad, impulsividad, labilidad emocional,
baja tolerancia a la frustracin, conductas negativistas, etc...

Buscando sedacin que permita la mejora conductual y

su adaptacin al entorno familiar o residencial. Riesgo
de uso abusivo de APS en este contexto
Dosis mnima efectiva, el tiempo mnimo y junto a
medidas conductuales de familiares y educadores
Definir los sntomas diana del trat APS para valorar
objetivamente la evolucin y retirar el frmaco si no hay
mejora o si surgen efectos 2rios

Psicosis injertada: cuadros psicticos orgnicos o no,

esquizofrenia, autismo
Buena respuesta a APS aunque podran necesitar dosis
mayores a las actualmente usadas (De Lucas y
Montas, 2002): opiniones contrarias
Buena experiencia con ARIPIPRAZOL y QUETIAPINA a
dosis no muy altas (individualizar dosis en funcin de
respuesta clnica, perfil efectos secundarios y
OBESIDAD). Menor riesgo metablico. Los de <
induccin de ganancia de peso: Aripiprazol, Ziprasidona
y Amisulprida (los que >: Clozapina y Olanzapina)

Uso de APS en Retraso Mental (2)

APS clsicos pueden provocar agresividad en personas

con MR y SEP
Alta frec. de discinesia tarda en RM (hasta 34 %): mejor
APS atpicos (hay estudios con RISPERIDONA desde 1996 en
RM y pob. Infanto-juvenil; algn estudio con pocos casos de casos
de RM agitados y CLOZAPINA)

PERICIAZINA: Nemactil : 1 gota= 1 mg (Adultos: 1060 mg/da; psicosis: 50-200 mg/da; nios: 1 mg por ao
de edad) (no de eleccin: a veces cuando hay
componente obsesivo grave)
Estabilizadores del nimo para frenar impulsividad: CBZ,
OX-CBZ, Topiramato, Valproico...

Importancia adherencia teraputica en Esquizofrenia

Pacientes que han iniciado el trat recientemente en

UHB: abandono del trat APS tras el alta (Velligan, 2003):

El problema de la adherencia a los

tratamientos antipsicticos
en la prctica clnica

Durante la primera semana: 25 %

A lo largo del primer ao: 50 %
Tras 2 aos: slo 1 cada 4 toman correctamente el trat APS

Cumplimiento parcial del trat (tomar < dosis de la

prescrita, tomarla irregualrmente por olvidos, saltos de tomas u otro
motivo o abandonarla temporalmente) es > difcil de detectar

que el incumplimiento total y es igual de grave en

sus consecuencias (recadas y hospitalizacin involuntaria, auto
y heroagresividad, estigmatizacin, empeoramiento convivencia
familiar, suicidio 10-15 % consumado y 50 % de tentativas a lo largo
de la vida, peor evolucin de la enfdad. cuanto > t sin trat,
conductas delictivas y violencia, marginalidad, etc)

Del cumplimiento a la adherencia

Debate sobre la definicin del compromiso del paciente

con un regimen de trat o la aceptacin del mismo:
Del CUMPLIMIENTO (implica que los pctes. son
receptores pasivos de las palabras sabias del mdico y que el
mdico tiene la autoridad)

Evaluacin de la adherencia teraputica (1)

Valoracin de las anotaciones sobre el caso

Entrevistas directamente con el paciente y sus familiares
Impresin clnica sobre la adherencia observada por los mdicos que llevan el
caso (slo 50 % fiabilidad!)
Escalas de evaluacin

a la ADHERENCIA (informacin en Internet, derechos de

los pctes., prdida poder mdico y de la medicina oficial) cada
pcte./usuario modifica o distorsiona los regimenes teraputicos
de forma dinmica a lo largo del tiempo. Ello obliga a revisar
peridicamente la adherencia y a una negociacin >< compleja
donde profesional sanitario y pcte. no siempre coinciden en
valores y prioridades (p.e. enfermos mentales sin hogar,
psicticos jvenes) Complejo, pero (ms all de la Ley de
Autonoma del Pacientes) fortalece la relacin teraputica y
provoca bienestar final en ambas partes

Mtodos subjetivos:

Mtodos objetivos:

Mt. subjetivo > preciso: propia notificacin del pcte. ( la precisin

al combinarlo con la valoracin de familiares y mdico responsable)

Evaluacin de la adherencia teraputica (2)

Ha tenido Ud. problemas para seguir el

tratamiento?
En alguna ocasin ha olvidado una dosis?
Le ha sido imposible tomar el medicamento a
las horas indicadas por su mdico?
Cuando Ud. se ha encontrado bien, ha dejado
de tomar el medicamento?
Ha dejado de tomrselo porque le ha sentado
mal?
Preguntas modificadas de Morinsky y Green, 1986
(Salvador y Melgarejo, 2002)

Recuento de pldoras
Cociente de posesin acumulada
Recuento de sobrantes
Niveles sricos del frmaco o metabolitos
Anlisis de orina del frmaco o sus metabolitos
Cociente entre nivel plasmtico frmaco y dosis administrada
Efectos secundarios (antiAch, amenorrea)
Sistemas de monitorizacin electrnicos (al abrir el frasco)

Evaluacin de la adherencia teraputica (3): escala DAI

- Drug Attitude Inventory (DAI) (Hogan et al, 1983)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Para mi lo bueno de la medicacin supera a lo malo

Me siento raro/a, como un zombi, con la medicacin
Tomo medicacin por decisin propia
La medicacin hace que me sienta ms relajado/a
La medicacin hace que me sienta cansado/a y lento/a
Tomo medicacin slo cuando estoy enfermo/a
Me siento ms normal con la medicacin
Es antinatural para mi mente y mi cuerpo estar controlado/a por
medicaciones
9. Mis pensamientos son ms claros con medicacin
10. Por estar tomando medicacin puedo prevenir caer enfermo/a
-

DAI: valor predictivo del cumplimiento en pacientes con AP de tratamiento

con APS.
Escalas: medio para escuchar opinin del paciente y dialogar sobre el trat

Malentendidos sobre la adherencia teraputica

La falta de ADH es > frec. en los trastornos mentales y con los

psicofrmacos que con otras enfddes. crnicas (HTA, DB) o con otros
frmacos (Realidad: tasa media de falta de ADH en pctes. con trat a largo
plazo es 30-40 %, similar a los trastornos mentales) (Tasas de ADH a APS 60 % - y ADs - 68 % - son similares a otros frmacos no psiq.: 58-78 %)

Ciertos datos socio-demogrficos (varn joven y soltero) identifican a

los indivduos con mala ADH (Realidad: no hay correlacin con sexo,

Hay correlacin entre mala ADH y nmero o intensidad de efectos

secundarios Propaganda industria farmactica (Realidad: la asoc. es

clase social o profesin, e.civil, nivel educativo, nivel intelectual o etnia)

compleja y en la clnica vemos ejemplos para todos los casos

aunque,evidentemente, influye)

La ADH a los APS atpicos es claramente mejor que con los tpicos

Hallazgos de los estudios sobre adherencia en Esqzf.

ADH > en pctes. en contacto regular con los servicios

sanitarios (utilidad indirecta PCC del CSM, Rehab, EASC)
ADH > en aquellos con controles peridicos (p.e. Clozapina,
depot o ILP)
ADH < cuanto ms dosis de frmaco y pautas > complejas
ADH < si hay actitud negativa frente a la medicacin y falta
de conciencia de enfdad., sobre todo en estados iniciales
(influye, pero menos, la > psicopatologa, > frec efectos
adversos - ojo acatisia y disfuncin sexual -, > prevalencia de
abuso de sustancias)
ADH > si hay percepcin subjetiva de los beneficios diarios
asociados a la mediacin, una relacin teraputica positiva y
algn familiar con actitud (+) hacia la medicacin

(Aunque con atpicos la ADH a corto plazo es ligeramente mejor no hay

pruebas de que esta diferencia persista: Velligan, 2003)

ALIANZA TERAPEUTICA es uno de los factores de

predisposicin > slidos para la ADH (junto a CONCIENCIA
DE ENFERMEDAD)

Intervenciones para reforzar la adherencia terap. en Esqzfr. (1)

Intervenciones para reforzar la adherencia terap. en Esqzfr. (2)

Prescripcin participativa
Simplificar pautas de admn. farmacolgica en lo posible: monodosis
diaria (nocturna), menor nmero posible de frmacos, inyectables de larga
duracin (Risperidona IM cada 2 semanas)
Prevenir secundarismos y tratarlos precoz y eficazmente para que no
provoque abandono del trat (acatisia, disfuncin sexual, aumento de peso,
somnolencia excesiva)
Pese a lo que pudiera parecer, el protocolo de farmacovigilancia de la
Clozapina suele ser bien tolerado por los pacientes tras explicrselo
(sensacin de estar recibiendo un mejor cuidado y control)
Utilidad Inyectables de Larga Duracin a las dosis mnimas efectivas,
aadiendo APS oral cuando la clnica lo haga necesario
Trabajar con autenticidad la relacin de colaboracin con el paciente en lo
que a su tratamiento respecta (escucha de la opinin subjetiva, efectos
secundarios ms indeseables, bsqueda de alternativas y/o males menores
de forma conjuntano desprestigia la autoridad del terapeuta)
Colaboracin con familia/cuidadores SIN descolocar al paciente de su papel
protagonista (inevitable supervisin estrecha si deterioro cogntivo o crisis)

Psicoeducacin
Pekkala E y Merinder L. Psychoeducation for schizophrenia. Cochrane
Library of Systematic Reviews, 2002: 10 estudios controlados
Adquisicin de conocimientos a solas no ADH (mayor utilidad cuando se
asocian a intervenciones conductuales y familiares

Intervenciones cognitivo-conductuales
Desarrollo de habilidades, actividades prcticas (p.e. organizar el trat
prescrito en funcin de sus hbitos y costumbres personales), modelado
conductual (p.e. juegos de rol), estrategias de refuerzo (p.e. calendario de
autoseguimiento, etc
Entrevista motivacional (Miller y Rolnick, 1991) modificada para luchar
contra la presencia de ss. negativos y falta de motivacin.
Terapia sobre la adherencia al tratamiento (Kemp et al, 1997)
intervencin estructurada

Intervenciones multimodales

Intervenciones para reforzar la adherencia terap. en Esqzfr. (3)

La falta de conciencia de enfermedad

En resumen, las intervenciones individuales y grupales que

> frec. se asocian a una mejora en la ADH son las que
Se centran en la relacin teraputica (entrevista
motivacional, terapia de adherencia);
de alguna forma exploran el modelo del trastorno del
paciente, incluyendo sus actitudes, creencias y
expectativas, adems de presentar los puntos de vista
mdicos sobre el trastorno y su trat; y
Emplean estrategias de resolucin de problemas e
instrucciones especficas, como son las tcnicas de
recuerdo y refuerzo, las herramientas de autocontrol y un
plan de tratamiento escrito.

Xavier Amador No estoy

enfermo, no necesito ayuda!
Cmo ayudar a un enfermo
mental a aceptar el tratamiento.
Ediciones Mayo. Madrid, 2007

- www.leap.institute.org

La falta de conciencia de enfermedad

- ANOSOGNOSIA: negacin de la enfdad. en el 60 % esqzfr., cerca

del 25 % con tr. esquizoafectivo y casi el 50 % de los bipolares
Anosognosia como dficit neuropsicolgico ms que como un
sntoma psicopatolgico o un mecanismo de defensa (negacin)
Poca conciencia de enfdad. como ppal. factor pronstico de falta de
ADH
Crtica a la psicoeducacin con estos pacientes: No se puede
arreglar el problema educando a la persona sobre un problema que
ella cree que no tiene
Una clase especial de relacin puede influir en la voluntad de
alguien para que tome medicacin. Esta relacin es aquella en la
que el enfermo mental siente que se respeta su opinin, confa en la
otra persona y cree que esa otra persona piensa que tomar
medicacin es buena idea
Ante ciertas situaciones, es inevitable el trat involuntario (ltimo
recurso) (secuencia: Urgencias con familia, SAMUR en domicilio o
Polica)

Escucha reflexiva

ESCUCHA REFLEXIVA (refleja, en espejo) no es espontnea.

Escuchar sin reaccionar ante lo que el pcte. sienta, quiera o
piense. Mostrndole, expresndolo con sus mismas palabras, lo
que he entendido de lo que l ha contado SIN COMENTARLO,
SIN MOSTRAR DESACUERDO ni intentar convencerle. Ir
construyendo CONFIANZA
Si lo conseguimos, disminuye la resistencia a hablar con el
terapeuta o familiar sobre el trat y mostrar su perspectiva sobre
la enfdad. que no tiene y sobre el trat que no quiere tomar, as
como sus esperanzas y perspectivas de futuro, tanto si nos
parecen realistas como si no: nos dar informacin valiosa desde
la que motivar el acuerdo sobre el trat
Normas: haga que se sienta seguro, conozca sus miedos, no se
empee en seguir su agenda, djelo estar, respete lo que ha odo,
encuentre problemas prcticos, escriba los titulares (los
problemas que el pcte. dice que tiene y las cosas que le motivan)

Mostrar empata (2)

Demoramos dar nuestra opinin para hacer > escucha reflexiva y

empata, lo cual va creando confianza (Te dir lo que pienso, pero
quiero que sepas que tu opinin es > importante que la ma y quiero
conocer mejor tu opinin antes de decirte lo que yo pienso)

No d nunca su opinin sin utilizar primero las 3 aes (en ingls):

DISCULPARSE (apologize): Antes de decir lo que pienso sobre
esto, quisiera disculparme porque puede resultarle hiriente o
decepcionante
RECONOCER FALIBILIDAD (acknowledge fallibility): Podra estar
equivocado. No creo que lo est, pero es posible
ACEPTAR EL NO ESTAR DE ACUERDO (agree to disagree):
Espero que acepte que no estamos de acuerdo en esto. Yo respeto
su punto de vista y no tratar de convencerle. Espero que pueda
respetar el mo

El mtodo LEAP (en espaol: EEAC) de X.Amador y A.T.Beck

Cmo conseguir que el paciente confe tanto en el terapeuta como para
que acepte sus recomendaciones incluso sin estar de acuerdo en que
est enfermo mental? Cmo involucrar al paciente con anosognosia
sobre su trastorno mental?

LISTEN

- ESCUCHA

EMPATHIZE

- Muestra EMPATIA

AGREE

- Llega a un ACUERDO

PARTNER

- S su COMPAERO

Mostrar empata (1)

Si Ud. desea que alguien se toma en serio su punto de vista,

asegrese antes de que esta persona sabe que Ud. se ha tomado
en serio el punto de vista de l o de ella
Sentir empata por todas sus razones para no aceptar el
tratamiento, incluso las que parecen descabelladas (delirios o
negativa al trat APS o rechazo al estar mentalmente enfermo).
Sentir empata por todos los sentimientos del pcte. relacionados
con las ideas delirantes (miedo, enfado o alegra en los
megalomanacos) no significa que crea que el delirio es cierto
Esta clase de empata cambia enormemente la receptividad del
pcte. hacia las preocupaciones y opiniones de Ud.

Llegar a un acuerdo

Busque un terreno comn y selelo con estacas

El terreno comn siempre existe, incluso entre las posiciones ms
opuestas
Mejor que hacer observaciones y afirmaciones sobre la enfdad. y
el trat (si hubieras tomado el trat no hubieras vuelto a ingresar),
es mejor HACER PREGUNTAS: Y qu pas cuando dejaste de
tomar la medicacin?, se calmaron las voces?, cunto tiempo
transcurri desde que desjaste las voces hasta que volviste al
hospital?...
Ayuda a conocer las motivaciones para aceptar la medicacin
(dormir mejor, conseguir un empleo, sentirme menos
asustado, que mis padres dejen de darme la tabarra sobre el
trat). Desde ah (no desde la enfdad. mental), sugerir la
utilidad de la medicacin

Ser su compaero

El paso ms gratificante es el de tener una relacin de

camaradera para alcanzar unas metas compartidas
Nosotros podemos llamar al objetivo estabilizacin sintomtica y
el paciente conseguir y mantener un empleo, pero los nombres
no importan para llegar a un plan de accin compartido que
seguramente estar relacionado con el tratamiento (incluyendo el
trat psicofarmacolgico)

www.leapinstitute.org
- Research
- LEAP resources

Apuntes del Curso de PSICOFARMACOLOGIA APLICADA - 2009

Unidades Docentes de Psiquiatra del Instituto Psiquitrico Jos Germain de Legans
y del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

SESGOS Y DIFICULTADES EN LA
INVESTIGACION
PSICOFARMACOLOGICA 1
Dr. Ivn de la Mata Ruiz

Mdico psiquiatra
Instituto Psiquitrico Servicios de Salud Mental
Jos Germain de Legans (Madrid)

Se reproduce en primer lugar el artculo publicado en colaboracin con el Dr. Alberto Ortiz
Lobo: Sesgos y dificultades en la investigacin de los nuevos antipsicticos Rev Asoc Esp
Neuropsiq (2001) XXI, 79: 57-74

1319

Ivn de la Mata Ruiz*, Alberto Ortiz Lobo*

Sesgos y dificultades
en la investigacin de los
nuevos antipsicticos1
RESUMEN: En este trabajo se pone de
manifiesto lo limitados y poco generalizables que son los ensayos clnicos
controlados aleatorizados con frmacos
debido a errores y dificultades de diseo,
anlisis e interpretacin de resultados,
los conflictos ticos que plantean y lo
sesgada que es la informacin que nos
llega a travs de las revistas cientficas,
todo ello ejemplificado con los nuevos
antipsicticos.
PALABRAS CLAVE: Investigacin farmacolgica. Ensayo clnico controlado.
Sesgos de publicacin. tica. Nuevos
antipsicticos. Antipsictico atpico.

SUMMARY: We describe the limitations

of randomised clinical trials of drugs
because of pifalls in methodological
design, analysis and interpretation of
results, ethical conflicts and publication
bias. We analyse trials on new antipsychotics as example of these pitfalls and
limitations.
KEY WORDS: Pharmacological investigation. Randomised clinical trial. Publication bias. Ethics. New antipsychotics.
Atypical antipsychotic.

Vosotros, los que gobernis este mundo poderoso y sus poderosos

asuntos con las mquinas de la elocuencia; los que lo calentis y
enfriis, ablandis y modificis para luego volverlo a endurecer
segn vuestros propsitos [...] y tambin vosotros, los que
sois guiados y llevados como pavos al mercado, con una vara
golpendoos y una caperuza roja en la cabeza, meditad, meditad,
os lo ruego. Tristam Shandy, de Laurence Sterne.
Introduccin
Cmo sealan Healey (1) o Shorther (2), quizs por el poco tiempo transcurrido y la dificultad de acceder a las
fuentes, la historia de la psicofarmacologa
moderna desde la introduccin de la
clorpromacina en los aos 50, se relata
exclusivamente como la historia de unos
heroicos investigadores que con una
mezcla de creatividad, intuicin, tesn y

suerte fueron descubriendo las diferentes

molculas (el mito de la serendepity 1). De
esta manera, se minimiza el importante
papel en su gnesis y desarrollo de factores culturales, econmicos y polticos,
sobre todo la importancia de la industria
farmacutica. Este papel central de la
industria farmacutica en la investigacin
(en nuestro pas contribuye en ms del
70% de la financiacin total de la inves-

Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq., 2001, vol XXI, n. 79, pp. 57-74
1

Queremos agradecer a Carlos Gonzlez Jurez la revisin desinteresada del manuscrito

(58) 1320

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

tigacin biomdica (3) no deja de ser

controvertido, ya que no hay que olvidar
que el inters principal de toda industria es
el beneficio econmico y secundariamente
los intereses sociales y sanitarios. Mientras
que desde la industria farmacutica3 se
seala que sin su contribucin no se
hubiera logrado el desarrollo de nuevos
tratamientos por lo costoso de los procesos,
desde posiciones ms crticas se cuestiona
que determinen interesadamente las lneas
de investigacin en ciencias bsicas (y no
bsicas), la categorizacin de enfermedades y la propia nosologa e incluso los
modelos de enfermedad y los sociosanitarios (1), (4). Pero la investigacin no
slo esta condicionada por factores econmicos, sino tambin por factores ticos
(proteger los derechos de los pacientes
en los ensayos clnicos...), polticos
(asignacin pblica en I+D, normas
que regulen la introduccin de nuevos
frmacos, sistema sanitario...) y culturales
(papel asignado por la sociedad a la
medicina y la tecnologa biomdica...), a su
vez todos interrelacionados. Merece la pena
tener en cuenta este marco para entender las
claves actuales tanto de la investigacin en
psicofarmacologa (y en general en salud
mental) como del debate cientfico. Negar
la influencia de este conflicto de intereses en
el contenido, metodologa, interpretacin
y publicacin de los ensayos clnicos sirve
para alimentar el mito de que cada vez
contamos con ms y mejores evidencias
cientficas sacadas de estudios imparciales
de gran calidad metodolgica con las que
tomar las decisiones clnicas y de poltica
sanitaria (5).
Desde los primitivos ensayos
clnicos de Delay con clorpromacina hasta
1

los modernos estudios multicntricos

controlados y aleatorizados ha habido una
creciente sofisticacin en los mtodos y
tecnologas de las investigaciones psicofarmacolgicas debidos a las exigencias
de la comunidad cientfica. Sin embargo
para algunos autores como Healey (1)
esta sofisticacin slo ha generado mayor
confusin y la impresin de que slo ha
servido para que los investigadores puedan
concluir lo que quieran. Paradjicamente
en un anlisis que Thornley y Adams (6)
realizan sobre la calidad de 2000 ensayos
clnicos controlados sobre la esquizofrenia
en los ltimos 50 aos encuentran que
esta es muy baja y que no mejoraba en el
transcurso de los aos. Adems se aade
otro factor de confusin: el problema del
contenido, anlisis, acceso y divulgacin
de la informacin. La actual profusin
de ensayos clnicos genera una cantidad
ingente de informacin, en ocasiones
redundante y contradictoria que es imposible de metabolizar, mientras que otros
ensayos no se hacen pblicos por determinados problemas o intereses (lo que se
ha denominado sesgo de publicacin (7).
La capacidad de analizar esta informacin
o de acceder a ella ha generado toda
una tecnologa (revisiones sistemticas,
metaanlisis, bases de datos como la
Cochrane...) con el objetivo de crear un
cuerpo de evidencia sobre el que basar las
decisiones clnicas y que no est exenta
de controversia (8) (9).
Un buen ejemplo de la problemtica actual de la investigacin psicofarmacolgica lo encontramos en el caso los
nuevos antipsicticos (NAP). Los NAP
han pretendido buscar la eficacia de la
clozapina sin el riesgo de agranulocitosis

serendepity en ingls significa facultad de encontrar algo valioso por casualidad.

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

de sta ni los sntomas extrapiramidales

(SEP) de los neurolpticos incisivos
clsicos. La aparicin de los NAP ha
generado una avalancha de ensayos (financiados en casi el 100% por la industria) y
publicaciones para respaldar su eficacia
y tolerabilidad con las que argumentar
su utilizacin como primera lnea de
tratamiento (11) (12). Como sealan
Kapur y Remington (13), la esquizofrenia
ha sido ignorada durante largo tiempo por
la sociedad y las compaas farmacuticas
y cualquier nueva medicacin, ya sea
realmente mejor o no, se recibe con
gran entusiasmo por los profesionales,
pacientes y cuidadores. As los NAP se han
convertido en sinnimo de esperanza. Es
difcil determinar cunta de esta esperanza
se alimenta de conclusiones cientficas y
cunta de elementos de marketing. Para
intentar valorar toda esa informacin
y aclarar su relevancia, realizamos una
revisin de este tema tomando como punto
de partida las revisiones sistemticas de
The Cochrane Library14. Aquella revisin
nos permiti darnos cuenta de la escasa
calidad de los ensayos clnicos y lo poco
fundamentada que era la informacin que
transmitan. El objetivo de este trabajo es
poner de manifiesto lo limitados y poco
generalizables que son los ensayos clnicos
controlados (ECC) debido a errores de
diseo, anlisis e interpretacin de resultados, los conflictos ticos que plantean y
lo sesgada que es la informacin que nos
llega a travs de las revistas cientficas,
todo ello ejemplificado con los NAP.
Con ello no pretendemos un ejercicio de
purismo metodolgico sino demostrar la
dificultad que supone sacar conclusiones
de las investigaciones psicofarmacolgicas
en general y, en el caso de los NAP en

1321

(59)

particular, que estamos muy lejos an de

tener un conocimiento adecuado de cul es
la realidad de su impacto en el tratamiento
de las personas con esquizofrenia y en los
costes sanitarios.
Diseo de los estudios
En el caso de los ensayos clnicos
sobre tratamientos farmacolgicos, el
diseo del estudio puede dirigirse ms
al anlisis de la eficacia del frmaco (su
efecto teraputico en condiciones tericas
o ideales) que a la efectividad (efecto
teraputico real en condiciones naturales
y habituales) (15). Estos trminos no son
antnimos sino extremos opuestos de un
continuum. La eficacia siempre es mayor
que la efectividad porque en condiciones
experimentales los resultados son siempre
mejores que en condiciones reales. Por eso,
es importante conocer qu aspectos del
diseo del estudio nos colocan ms cerca
de la efectividad para poder interpretar los
resultados ms adecuadamente.
1. Seleccin de la muestra. Criterios de
inclusin.
De cara a confirmar la eficacia
del frmaco que se est estudiando y la
extrapolacin de los datos de la investigacin a la poblacin general, la seleccin
de la muestra es crucial. Unos criterios de
inclusin y exclusin estrictos nos permitirn conocer mejor el efecto teraputico
terico o ideal del frmaco (eficacia). En
el caso de la esquizofrenia, se excluyen
de forma habitual a todos aquellos sujetos
con comorbilidad o consumo de txicos, lo
que deja fuera a gran parte de los pacientes.
La FDA no contempla en su autorizacin
para la aprobacin de medicamentos que
estos funcionen en una muestra tpica o

(60) 1322

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

representativa de sujetos, por lo que los

estudios de fase III son de eficacia y no
de efectividad y sus resultados tienden
a ser ms positivos que en la situacin
real. Si el diseo fuera para determinar la
efectividad del frmaco, slo se excluiran
a los pacientes por motivos ticos o empricos y la muestra sera ms heterognea:
esto exigira tamaos muestrales ms
grandes, pero los resultados seran ms
generalizables. Si luego se quisiera analizar por subgrupos de determinadas
caractersticas, la efectividad global
sera menor, pero quizs se detectaran
subgrupos de pacientes para los que el
frmaco fuera mejor que la media y esa
informacin acabara siendo valiosa.
2. Tamao de la muestra.
Una poblacin de ensayo demasiado pequea expone al investigador y
a los pacientes a dos posibles riesgos: a)
pueden ver una ventaja donde de hecho no
la hay (error tipo I o a) cuando en realidad
es simplemente una cuestin de azar, ms
an si se escoge un nivel de significacin
p bajo; b) pueden no apreciar una ventaja
cuando de hecho s la hay (error tipo II o
b) porque el ensayo no tiene la potencia
estadstica suficiente. A menudo se utilizan
intencionadamente grupos pequeos con el
objeto de no detectar una diferencia. Ello
permite llegar a la conclusin inadecuada
de que el nuevo frmaco no es distinto
en eficacia que el frmaco ya existente
previamente. Estos son los estudios me
too (yo tambin) que han abundado
mucho en el campo de los antidepresivos
cuando todos han intentado demostrar
que son igual de eficaces que la
imipramina (16). En el caso de los nuevos
antipsicticos se ve esto con frmacos

como la zotepina (17) o quetiapina (18)

cuando quieren igualar su eficacia en el
tratamiento de los sntomas positivos al
haloperidol utilizando para ello ensayos de
pequeo tamao (n=90-306 participantes)
o en el caso de la risperidona, olanzapina o
remoxipride cuando se quieren igualar a la
clozapina (19) con estudios con muestras
que oscilan entre 54 y 180 pacientes.
Pero una muestra muy grande
tambin puede inducir a error en la
interpretacin de los resultados. El
problema de estas es que pueden detectar
como estadsticamente significativos
efectos que pueden no tener relevancia
en la prctica clnica, ya que al no ser
idnticas las poblaciones y ser la potencia
estadstica muy elevada, una pequea
diferencia en el instrumento de medida que
aparece como significativa no significa
nada a efectos prcticos. Esta es la estrategia que se ha utilizado para demostrar
diferencias en la eficacia sobre los
sntomas negativos de la olanzapina (con
un megaensayo de 1996 participantes (20)
y risperidona (con otro gran multicntrico
de 1362 (21), cuando la repercusin clnica
de estos hallazgos en el funcionamiento
diario de los pacientes no est muy clara.
3. Aleatorizacin y enmascaramiento
El proceso de aleatorizacin es
importante para eliminar el sesgo de
seleccin en los ensayos clnicos. Si la
seleccin se realiza mediante ordenadores
o tirando una moneda al aire, se
evita cualquier preferencia consciente
o inconsciente del investigador. En un
estudio al respecto, se demostr que las
odds ratios se haban sobreestimado en el
41% en los ensayos en los que no haba

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

asignacin aleatoria y el 30% cuando dicho

mtodo no estaba claramente descrito. De
los 14 estudios incluidos en la revisin
Cochrane sobre la risperidona (22) y de los
9 de olanzapina (23), que son los mejores
diseados metodolgicamente, slo uno
de cada (21) (24) estaban adecuadamente
aleatorizados.
La importancia del enmascaramiento o ciego se debe a que evita el
sesgo del observador. Si nadie conoce cul
es el tratamiento que estn recibiendo los
pacientes, no es posible que se produzca
una sobreestimacin sistemtica del
efecto de un tratamiento en particular.
Los estudios sin enmascaramiento
sobreestiman el efecto en un 17%. Se
ha sealado que cuando en los ensayos
clnicos de los nuevos antipsicticos se
usa el haloperidol en el grupo control a
dosis fijas y elevadas (por encima de 12
mg), la aparicin de efectos secundarios
de tipo extrapiramidal desvela el "ciego"
del estudio.
4. Dnde y cmo se da el tratamiento.
La mayor parte de los ensayos
clnicos que se realizan sobre los
tratamientos antipsicticos se llevan a cabo
en unidades de agudos de hospitales de
renombre, con altas dotaciones en recursos
e infraestructura. Estas condiciones tan
ideales son adecuadas para estudios de
eficacia pero poco tienen que ver con la
realidad del paciente esquizofrnico que,
afortunadamente, pasa la mayor parte de
su vida fuera del hospital y es atendido
por un mdico en un centro ambulatorio
bastante menos sofisticado. Por otro lado,
el paciente que est ingresado presenta un
cuadro clnico diferente al que presenta

1323

(61)

cuando est en tratamiento ambulatorio y

precisa unas dosis antipsicticas mucho
mayores.
Desde un punto de vista ms
sociocultural, tambin hay que tener en
cuenta que la mayora de los ensayos
clnicos sobre esquizofrenia se realizan
en los EE.UU (el 54 % en la revisin de
Thornley y Adams (6) cuando solamente
el 2% de la poblacin con esquizofrenia
en el mundo vive all. Cmo se pueden
generalizar los resultados a otros contextos
sociales, culturales, econmicos y polticos
(incluida la poltica sanitaria) es una
cuestin que no queda clara.
5. Tratamientos del grupo control.
En los estudios de tratamiento
farmacolgico de la esquizofrenia no
parece tico emplear placebo en el grupo
control porque se conocen tratamientos
eficaces para este trastorno y el retrasar su
inicio perjudica al paciente. Sin embargo,
es llamativo que apenas hay estudios
que comparen los nuevos antipsicticos
con otro antipsictico que no sea el
haloperidol. Muchas veces adems se
comparan dosis variables del nuevo
antipsictico con dosis fijas y relativamente altas de haloperidol (es decir
por encima los 6-12 mg de haloperidol o
equivalente recomendados por ejemplo
por la Asociacin Americana de Psiquiatra
(25). En dos de los estudios comparativos
de risperidona con haloperidol de mayor
calidad metodolgica se emplean dosis
variables de risperidona con dosis fijas de
10mg (21) y 20 mg (26) de haloperidol.
En estas condiciones, la incidencia de
SEP siempre es mayor en el grupo control
como es de esperar y, por otro lado, la

(62) 1324

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

sintomatologa negativa secundaria a la

medicacin antipsictica (y difcilmente
distinguible de los sntomas negativos
primarios que son permanentes y resultado
de un dficit intrnseco de la enfermedad)
tambin.
En un polmico artculo de
Geddes et al. (27) se realiza una revisin
sistemtica de los ensayos clnicos con
los antipsicticos atpicos y se encuentra
que la heterogeneidad de los resultados
de los estudios se explica por un efecto de
dosis de la medicacin control (haloperidol
en la mayora). Cuando se comparaban con
dosis adecuadas de haloperidol (menos de
12 mg) o equivalente no se encontraban
beneficios en los antipsicticos atpicos
con relacin a su eficacia o tolerancia
global, por lo que consideraban que no
tenan por qu utilizarse como de primera
eleccin, sino en aquellos pacientes que
presentaran SEP intolerables.
6. Duracin del estudio
Con la perspectiva temporal que
da una enfermedad de larga duracin
como la esquizofrenia, una de las mayores
crticas que se hacen a los ensayos clnicos
es la duracin de los mismos. Predominan
los estudios a corto plazo de menos de
6 semanas (el 50% duraban menos de 6
semanas frente a un 19% de ms de 6
meses en la revisin de Thornley (6).
La duracin total de la mayor parte
de los ensayos clnicos con los nuevos
antipsicticos oscila entre las 4-12
semanas. En este corto periodo de tiempo
se pueden sacar algunas conclusiones
sobre eficacia y tolerabilidad del
frmaco a corto plazo en situaciones de
descompensacin clnica y en rgimen

de ingreso, pero en ningn caso se puede

analizar el funcionamiento global del
paciente, su grado de adaptacin social
y familiar, adherencia al tratamiento
y tampoco parmetros de eficacia,
tolerabilidad y respuesta clnica a medio y
largo plazo. De los estudios seleccionados
por la Cochrane para sus revisiones, slo
una minora eran diseos a largo plazo
(ms de seis meses): dos de risperidona
(22), uno de olanzapina (23), dos de
ziprasidona (28) y ninguno de quetiapina
(18) ni de zotepina (17). Es de esperar que
se realicen ensayos clnicos ms largos.
7. Medidas evolutivas. El uso de escalas
La historia de la evaluacin de la
esquizofrenia resume en gran medida la
propia historia de la nosologa psiquitrica.
La utilizacin de escalas en los ECC
es todava un foco de investigacin
importante y aunque se han perfeccionado
los instrumentos, las dificultades en la
cuantificacin de una nocin tan abstracta
como la esquizofrenia continua siendo un
objeto de debate. En las ltimas dcadas
ha habido un desarrollo de diferentes
aproximaciones a la conceptualizacin
de la esquizofrenia, en cierto sentido
competitivas, con el desarrollo de
modelos categoriales y dimensionales
(esquizofrenia tipo I y II de Crow, sntomas
positivos y negativos de Andreasen o el
modelo tridimensional de Liddle) (29).
La falta de un patrn oro o de variables
claves en las que basar el desarrollo de
un constructo operacional hace que los
instrumentos de evaluacin diseados
acaben utilizndose para estudiar la
validez del propio modelo que determin
su diseo. Estos problemas reflejan
uno mayor: an no se ha establecido

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

definitivamente el tipo de entidad

nosolgica al que pertenece la esquizofrenia. Es importante sealar esto
porque las escalas que se utilizan en los
ECC arrastran una validez de concepto
(esto es que el agrupamiento de sntomas y
signos de la entidad llamada esquizofrenia
son dimensiones psicopatolgicas que
tienen que ver con un sustrato neurobiolgico por determinar) muy limitada y
polmica. Es decir, es vlido el concepto
que estamos midiendo? No es de extraar
por tanto que en el anlisis de Thornley
y Adams (6) aparezcan hasta 640
instrumentos diferentes de medida.
Las escalas ms utilizadas en los
ECC para medir los sntomas son la
BPRS (Overall y Gorham 1962) (30)
que fue diseada con el objetivo de
evaluar la respuesta al tratamiento
psicofarmacolgico y la PANSS (Kay y
cols.) (31) que se elabor a partir de la
anterior para una evaluacin del modelo
positivo/negativo intentando diferenciar
los sntomas negativos primarios y otros
sntomas no relacionados con estas
dimensiones. Son escalas que lleva un
tiempo considerable pasarlas, minuciosas
y en las que es muy fcil encontrar
diferencias significativas sobre todo
cuando se disgregan en las diferentes
subescalas. La critica mayor que se hace
en las medidas de eficacia de los ECC es
la dificultad en la interpretacin clnica
de las diferencias estadsticas encontradas
y el hecho de que las escalas son
raramente utilizadas en la practica diaria.
Generalmente la eficacia viene definida
por una reduccin del 20% al 40% en la
puntuacin media de las escalas PANSS
o BPRS pero, cmo se traduce en el

1325

(63)

funcionamiento diario y cmo se puede

generalizar una mejora mayor de un
20 % en la escala BPRS de un paciente
ingresado en un hospital americano?
Otro problema aadido es la valoracin
de la gravedad y el cambio. En general a
mayor puntuacin de una escala hay mayor
gravedad, sin embargo no son escalas
de intervalo (es decir una puntuacin de
60 no quiere decir exactamente que el
paciente est el doble de peor que uno
que haya puntuado 30, pues dependera
del anlisis de los factores en los que ms
ha puntuado y en su traduccin clnica).
Muchas veces los resultados se expresan
como una mejora en la puntuacin media
de las escalas, siendo muy diferente por
ejemplo, que un paciente disminuya 20
puntos desde una puntuacin mxima
de 80 que si su nivel basal era 60.
Estas especificaciones con frecuencia se
omiten en los estudios. En la mayora
de las ocasiones los estudios no utilizan
evaluaciones clnicas categoriales sobre
los pacientes que han conseguido una
mejora clnica significativa.
En el caso de los sntomas
negativos el problema es an ms
complejo por la menor validez de este
concepto y por las dificultades de las
escalas para diferenciar entre los sntomas
negativos primarios y los secundarios a la
medicacin antipsictica o a los sntomas
depresivos (32).
Anlisis de los resultados
1. Expresin de los resultados
Cuando se comienzan los ensayos
clnicos controlados aleatorizados con
un nuevo frmaco y si no se inician de
forma prematura, hay suficientes estudios

(64) 1326

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

previos que ya rechazan la hiptesis nula

de que no hay diferencias entre el grupo
control y el grupo tratamiento. El objetivo
de ese ensayo es por tanto, intentar estimar
con precisin la magnitud del efecto
del tratamiento, establecer si este efecto
es suficientemente grande para apoyar
reivindicaciones de significacin clnica
o poltica. Para tal reivindicacin, la
diferencia estadstica es necesaria pero no
es suficiente. Por este motivo, aquellos
ensayos que cuenten sus resultados slo
en trminos de tests estadsticos o valores
de p (probabilidad de error) deben ser
rechazados (15). Como muchos de los
resultados estadsticamente significativos
son de escasa importancia clnica o
prctica y son habituales en estudios
potentes con tamaos muestrales grandes,
la principal finalidad de un ensayo clnico
debera ser calcular la envergadura del
efecto teraputico con sus intervalos de
confianza. Los resultados para variables
binarias deben expresarse utilizando el
riesgo relativo, la reduccin del riesgo
relativo y la reduccin del riesgo absoluto
y deben darse los intervalos de confianza
para determinar cun precisos son los
resultados. Tambin debe calcularse el
nmero de pacientes que es necesario
tratar (NNT) para evitar un episodio. Los
resultados para variables continuas deben
expresarse mediante diferencia de medias
y sus intervalos de confianza.
2. Anlisis de la eficacia y efectividad
Como hemos sealado la valoracin de la eficacia de los NAP (no
digamos de la efectividad) en los ensayos
clnicos est limitada, entre otras cosas,
por los instrumentos de medida de los
que disponemos. Con estos instrumentos

de medida de eficacia, los metaanlisis

de los ensayos clnicos de los NAP
han demostrado que tienen una eficacia
comparable con los antipsicticos
convencionales y en algunos de ellos
(olanzapina y risperidona) incluso
superior, sobre todo en los estudios a corto
plazo. Sin embargo en estos casos, cuando
se controlan algunas de las variables las
diferencias disminuyen (como en el caso
de los abandonos que se comentar ms
adelante) o desaparecen (como en el caso
del efecto de la dosis del grupo control
en la revisin sistemtica de Geddes et al,
(27), que no encuentran diferencias en la
eficacia en dosis de haloperidol inferiores
a 12 mg).
La supuesta eficacia de los NAP
en los sntomas negativos es an ms
controvertida. En general, la eficacia de
los NAP en los sntomas negativos se
ha valorado en estudios en que los
pacientes fueron seleccionados para
ver su respuesta en los sntomas
positivos. En estos pacientes los sntomas
negativos parecen responder mejor a
los antipsicticos que los pacientes con
estados deficitarios primarios (33). Este
tipo de resultados se han presentado para
la olanzapina, risperidona, clozapina y
zotepina. Como hemos sealado, hay
una gran dificultad en diferenciar la
sintomatologa negativa propiamente dicha
de los sntomas negativos secundarios
que se asocian a los sntomas positivos,
al tratamiento farmacolgico y a los
sntomas depresivos, y muy pocos
estudios se han diseado para estudiar la
mejora en pacientes con sintomatologa
principalmente deficitaria. Cualquier
conclusin sobre la eficacia de un frmaco

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

en esta dimensin debe interpretarse

con mucha cautela por los anteriores
motivos y porque la dificultad de traducir
clnicamente estos hallazgos es an
mayor.
En cunto a la esquizofrenia
resistente, hasta ahora el nico antipsictico que ha demostrado mayor eficacia
sobre los antipsicticos convencionales
ha sido la clozapina. La eficacia de los
NAP en la esquizofrenia resistente esta
an por demostrar. Existen pocos estudios
que evalen esta hiptesis y debido a
la heterogeneidad de los criterios para
considerar un paciente como resistente en
las revisiones sistemticas no se pueden
establecer conclusiones. Asmismo son
necesarios ms estudios que comparen los
NAP con la clozapina.
Pero el verdadero taln de
Aquiles de la valoracin de la eficacia
es cmo se traducen las diferencias
estadsticas encontradas en las puntuaciones de las escalas de sntomas en
diferencias clnicas relevantes para el
paciente y sus cuidadores. El enfoque
de los ensayos haca la eficacia, hace
que muchos autores critiquen la falta de
evaluacin de cuestiones como la calidad
de vida, el funcionamiento social, la
utilizacin de recursos, la satisfaccin
de los cuidadores, etc., a pesar de que
en las conclusiones siempre introduzcan
valoraciones sobre la mayor efectividad
de los NAP. Para muchos, ste es uno de
los puntos cruciales de la investigacin
con los NAP y reclaman ensayos clnicos
"prcticos" (pragmatics trials) en que se
valore de forma global los beneficios en la

1327

(65)

salud y calidad de vida, en cierto sentido

complementarios de los de eficacia (34).
Por ltimo no hay que olvidar
que los NAP tienen un elevado coste.
No existen estudios farmacoeconmicos
adecuados que corroboren la hiptesis de
una posible ventaja de los NAP en el costeefectividad sobre los frmacos clsicos,
pese a la insistencia en el marketing de las
compaas fabricantes en la disminucin
de los costes totales, tanto indirectos como
directos. Hasta la fecha la mayora de las
evaluaciones econmicas se han basado
en estudios retrospectivos de la utilizacin
de recursos mdicos obtenidos en
muestras relativamente pequeas y poco
generalizables, en estudios prospectivos
con pocos pacientes o en modelos de
anlisis de decisin clnica patrocinados
por la industria y con sus propios datos.
En estos estudios tampoco se tienen en
cuenta variables como la calidad de vida,
funcionamiento social, etc.
3. Anlisis de los abandonos
Es habitual en los ensayos
clnicos que prueban los nuevos antipsicticos que no se contabilicen los resultados de los abandonos al final del
estudio, lo que complica an ms las
interpretaciones sobre los datos de eficacia
antes comentados. Esta prctica carece
de rigor porque slo nos informa si el
medicamento nuevo funciona en aquellos
pacientes muy cumplidores que finalizan
el ensayo y esto impide la generalizacin
de resultados, sobre todo si tenemos en
cuenta que los abandonos en estos estudios
rondan el 40%. Para evitar esto se sugiere
realizar el anlisis segn la intencin de
tratar (intention to treat analysis), que

(66) 1328

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

supone que aquellos que abandonan el

grupo de tratamiento o el de control tienen
una evolucin desfavorable y cuentan as
en los resultados finales. Sin embargo el
mtodo que se emplea habitualmente en
los estudios es la ltima medida arrastrada,
es decir, el ltimo valor que present el
paciente en cada variable, repetido en
las siguientes mediciones hasta el final
del estudio. Sin embargo, este mtodo es
benvolo con los pacientes que abandonan
cuando el tratamiento es ineficaz porque
es de esperar que sigan empeorando.
4. Anlisis de los efectos secundarios
Este es un tema crucial, ya que
la ms importante justificacin para la
introduccin de los NAP en el mercado ha
sido su mejor perfil de efectos secundarios
extrapiramidales y su supuesta mejor
tolerabilidad. En general se puede decir
que los protocolos de recogida de datos
de los efectos secundarios son bastante
rigurosos y bien diseados. La crtica
viene de la forma en que son analizados
y publicados, ya que muchas veces no
estn estandarizados los procedimientos
de publicacin lo que hace difcil la
comparacin de los estudios y los
metaanlisis. Por ejemplo muchas veces
slo se comunican aquellos en los que se
han encontrado diferencias estadsticas
significativas, lo que puede falsear la
realidad por la posible existencia de errores
tipo I y tipo II. En otras ocasiones slo
se publican aquellos efectos secundarios
que aparecen en ms de un 10% de
la muestra, con lo que no se informa
de efectos secundarios raros pero no
menos importantes (agranulocitosis).
Los tamaos muestrales pequeos y
la duracin corta de algunos ensayos

(quetiapina) no valoran la aparicin de

efectos secundarios poco comunes o de
aparicin tarda como la discinesia tarda.
Un caso especialmente llamativo es la
forma en como se han presentado los
datos referentes a la ganancia de peso,
sobre todo con la olanzapina: incompleta,
confusa y minimizando su importancia e
impacto en los pacientes (35) (36).
Interpretacin de los resultados
Teniendo en cuenta todas las
dificultades metodolgicas y sesgos que
hemos ido sealando las interpretaciones
que aparecen en los artculos de
los ensayos clnicos, revisiones no
sistematizadas u opiniones de expertos
deben ser examinadas con mucha cautela.
Hay que tener cuidado con el poder de las
palabras y las mquinas de la elocuencia.
Se debe tener en cuenta si se pueden
aplicar los resultados en tu medio, si
se han considerado todos los resultados
clnicamente importantes y si los
beneficios merecen la pena frente a
los perjuicios y costes, porque todo
esto se enmascara muchas veces en
las discusiones y en los resmenes de
los artculos. A menudo, la base para
interpretar una supuesta ventaja son los
datos intermedios, debido al problema
de los abandonos, en lugar de resultados
finales que son los que tienen verdadera
importancia clnica. Incluso cuando no
se detectan diferencias significativas, es
frecuente ver cmo los autores interpretan
sus resultados como un rotundo xito
basndose en datos parciales. A menudo
se minimizan los resultados negativos (por
ejemplo los efectos extrapiramidales de
la risperidona o la ganancia de peso con
la olanzapina) y se exageran diferencias

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

significativas conseguidas gracias a un

alto poder estadstico pero de dudosa
traduccin clnica (no es que nuestros
pacientes se resistan a mejorar de su
sintomatologa negativa como lo hacen
los de los ensayos clnicos).
A menudo aparecen conclusiones
precipitadas e inferencias ingenuas y
lineales no demostradas que luego son
repetidas por los estrategas del marketing
y que tienen un impacto importante en los
clnicos. Merece la pena sealar dos de
ellas que con frecuencia se repiten y
con las que se sostiene la indicacin
de los NAP como de primera eleccin
en el tratamiento de los pacientes con
esquizofrenia.
La primera se refiere a la relacin
entre los sntomas extrapiramidales y
la adherencia al tratamiento. De los
estudios se puede concluir que los NAP en
conjunto (aunque con notables diferencias
individuales) producen menor incidencia
de SEP entre los pacientes y menores
tasas de abandono a corto plazo. De
este hallazgo se pasa a la conclusin no
demostrada de que al producir menos
SEP los NAP son mejor tolerados, hay
un mayor cumplimiento del tratamiento,
se producen menos recadas y a larga
se produce una mejor relacin costeefectividad al evitar ingresos o los efectos
deteriorantes de la enfermedad. Como
sealan Geddes et al. (27) en su estudio
esto implicara que si un paciente tiene
efectos secundarios con un tratamiento
ya no va a querer tomar otro. An ms
cuando se utilizan dosis adecuadas de
haloperidol (y no dosis fijas excesivas por
encima de 12 mg como se utilizan en los

1329

(67)

ensayos) no encuentran ni mayor eficacia

ni menor porcentaje de abandonos entre
los NAP y el control. Es decir que
la menor incidencia de SEP puede
estar contrarrestada por otros efectos
secundarios importantes como por ejemplo
el aumento de peso (que tiene importantes
consecuencia en la salud). La adherencia
al tratamiento no est determinada
nicamente por la aparicin de un efecto
secundario, sino por un conjunto de
factores como el tipo de enfermedad, la
personalidad del paciente, la relacin
teraputica, el ambiente social, el sistema
sanitario, etc. Todava no existen estudios
que evalen esta supuesta ventaja de los
NAP que haya valorado convenientemente
la adherencia, la prevencin de recadas
y los costes sociosanitarios. Los escasos
estudios farmacoeconmicos (y tambin
patrocinados por la industria farmacutica)
se basan en simuladores de gasto que se
fundamentan en este tipo de aseveraciones
para justificar el uso de los nuevos
antipsicticos (37) (38).
Otra de las conclusiones no
demostradas es en relacin con la
discinesia tarda. La hiptesis de la que se
parte es que la menor incidencia de SEP
implica un menor riesgo a largo plazo
de discinesia tarda (39) (40). Estos
datos todava son preliminares y poco
concluyentes y la incidencia de la
discinesia tarda de los NAP todava est
por conocerse (27) (35).
El sesgo en la publicacin
A la hora de disear ensayos
clnicos para valorar intervenciones
en la esquizofrenia y dems trastornos
psicticos hay que tener en cuenta que

(68) 1330

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

se tratan de problemas complejos de larga

duracin, con gran variabilidad individual,
social y cultural y cuyo pronstico depende
de mltiples factores interrelacionados.
El primer sesgo se podra decir que es de
contenido ya que con mucha diferencia el
mayor peso de la investigacin recae en los
ensayos farmacolgicos. En el anlisis de
Thornley y Adams (1998) (6) de 2000 ensayos clnicos controlados de intervenciones en
la esquizofrenia en 50 aos encuentran que el
86% evaluaban la eficacia de los diferentes
frmacos por un 8% de intervenciones
psicoteraputicas y un 9% sobre programas
de cuidado o tratamiento.
El sesgo de publicacin se refiere
al fenmeno por el cual los estudios de
investigacin con resultados positivos
estadsticamente significativos (diferencias
estadsticamente significativas a favor
del grupo estudiado sobre el control)
se publican en mayor medida que los
que obtienen resultados nulos (sin
diferencias estadsticamente significativas)
o negativos (diferencias estadsticamente
significativas a favor del grupo control
sobre el estudiado). La consecuencia
de este sesgo es que la informacin de
dominio pblico de las revistas cientficas
no es representativa de la totalidad de
la evidencia investigadora porque los
estudios muestran resultados en una sola
direccin (41). Sin embargo, parece tan
importante saber si un nuevo tratamiento
es mejor que los anteriores, como saber
si no aporta nada o incluso si es peor que
sus predecesores.
Se han descrito distintas fuentes
(41) (42) (tabla 1) y tipos de sesgo.
El sesgo idiomtico consiste en que la

investigacin realizada en pases de habla

no inglesa tiende a publicarse en revistas
de lengua inglesa si los resultados son
positivos, mientras que si los resultados
son negativos tienden a publicarse en una
revista del idioma de origen (43). Por otro
lado existe el sesgo debido a la mayor
rapidez en la aceptacin de los trabajos
con resultados positivos44, lo que aumenta
su cantidad publicada, as como que
tienden a ser publicados en revistas de
mayor impacto editorial que se adquieren
con ms facilidad y estn ms extendidas
(41) (42). Todos estos sesgos se ponen
de manifiesto si se hace una bsqueda
limitada a MEDLINE. Este mtodo
excluye a revistas de menor impacto,
a muchas de las que no se publican en
ingls por lo que finalmente slo se recoge
el 30-60% de los ensayos aleatorizados
disponibles (41). El sesgo de publicacin
mltiple o salami slicing consiste en
publicar un solo estudio con resultados
positivos de forma troceada en distintos
artculos. Por ejemplo, si es un multicntrico, se publican los resultados de cada
centro de investigacin en cada artculo,
o si se trata de un estudio prospectivo,
se sacan diferentes artculos en distintos
momentos del estudio o simplemente se
van publicando partes de los resultados
(41) (42). Es importante, para ello, ir
alterando el orden y la composicin de
los autores para que parezcan estudios
distintos (un ejemplo de esto es cmo
de un solo estudio con olanzapina han
aparecido publicados ms de 80 artculos)
(23). Un ltimo sesgo es el de citacin
que consiste en que los estudios positivos
son ms propensos a ser citados por
otros autores. Se han planteado distintas
soluciones (41) (tabla 2) que ayudaran a
paliar este problema.

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

Los factores que influyen para

que un estudio se publique son de los
ms curiosos y paradjicos. Se publica
ms, como hemos dicho, los que obtienen
resultados positivos, especialmente
aquellos que son ensayos clnicos de
muestras pequeas, no aleatorizados
ni controlados, observacionales y
patrocinados por la industria farmacutica.
La calidad del estudio no influye salvo de
forma paradjica: aquellos con resultados
nulos o negativos tienen la misma calidad
o ms que los que obtienen resultados
positivos ya que los primeros tendan a
emplear en mayor medida la aleatorizacin
y el doble ciego que los segundos (42).
La consecuencia que se deriva
de todo esto es que la informacin que
aparece en las revistas cientficas es
parcial y muestra resultados en una sola
direccin. Los metaanlisis y revisiones
que se hacen pueden multiplicar el sesgo
porque sus anlisis son slo de parte de
los estudios publicados y no de todos
los realizados. Esto es particularmente
importante porque estos mtodos aparecen
como precisos, pueden ser muy
convincentes y tienen mucho impacto, y
lejos de ser la verdad cientficamente
demostrada pueden esconder una gran
mentira que forme parte de nuestra prctica
clnica y de la que se puede hacer uso
desde las multinacionales farmacuticas
y en la poltica sanitaria.
Conflictos ticos
Los problemas ticos en la
investigacin psicofarmacolgica los
hemos querido presentar de una forma
dinmica como conflictos de intereses
entre los diferentes agentes participantes.

1331

(69)

1- En primer lugar estaran los conflictos

de tipo tico que se dan entre el inters del
investigador en demostrar sus hiptesis y
el deseo de los pacientes de beneficiarse
de los nuevos tratamientos sin que en
la investigacin se arriesgue su salud.
La protocolizacin de los ensayos y la
aprobacin de los comits de tica de los
ensayos es una muestra de la importancia de
este tema. En la investigacin con pacientes
esquizofrnicos existe un debate sobre
su capacidad de decisin y la validez del
consentimiento informado y la utilizacin de
placebo o periodos de lavado.
2- Conflictos entre el investigador y la
industria farmacutica. La industria es ahora
mismo el principal productor de los ECC con
los NAP. Es lcito pensar que el investigador
se vea sometido a presiones para conseguir
los resultados esperados por la compaa,
dadas las inversiones millonarias que tienen
que hacer con cada nueva molcula. Merton,
un socilogo de la ciencia, considera que
el mtodo cientfico incluye por un lado
los mtodos tcnicos y por otro lado una
tica cientfica en que el desinters (es decir
guiarse en la investigacin por la vocacin de
conocimiento y no por el inters personal o
de otros) sera uno de los cuatro imperativos
institucionales de la ciencia (45). Este
precepto, que es a la vez moral y tcnico,
puede estar bajo sospecha en el caso de los
investigadores de las compaas. Debera
extenderse el hbito de hacer pblicos
los patrocinadores y los compromisos
econmicos de los firmantes de cada
artculo.
3- Conflictos entre los investigadores/
industria y los lectores/sociedad. Este tema
tiene ver con los sesgos de publicacin

(70) 1332

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

que hemos comentado antes y que en

el anlisis de Merton sobre el ethos
cientfico constituye el segundo imperativo
institucional que es el comunismo o
principio de comunidad ("todos los
hallazgos de la ciencia deban ser
patrimonio de la sociedad, reducindose
al mnimo la intervencin de criterios de
propiedad privada y de secreto, as como
todo aquello que pueda ser incompatible
con el imperativo de comunicacin de
los hallazgos"). En primer lugar se
plantea si es tico que una determinadas
publicaciones sean enviadas y publicadas
(las que muestran resultados positivos)
y aquellas cuyos resultados no son
favorables a la compaa no se hagan
pblicos. La peticin de un registro de
ECA y la peticin a las revistas para
que publiquen resultados negativos son
intentos de evitar este problema. En
segundo lugar est el grave problema tico
de la seleccin de datos, sesgos, ocultacin,
abusos estadsticos, fragmentacin de la
informacin en mltiples estudios, etc.
4- Conflictos entre la industria y
la sociedad. Corresponde (o debera
corresponder) a la sociedad ejercer un
control sobre la investigacin a travs
de las distintas formas de organizacin
poltica. Los conflictos ticos a este
nivel se dan por ejemplo cuando las
autoridades sanitarias (ahora ya no es una
cuestin nacional sino europea) autorizan
la investigacin y comercializacin de
determinados frmacos que muchas
veces no aportan nada nuevo a lo ya
existentes. Es el caso de los llamados
"frmacos me too", es lcito realizar estos
pseudoensayos en los que lo que se intenta
demostrar es la igualdad de eficacia de un

frmaco nuevo, generalmente mucho ms

caro, frente a uno ya conocido, barato y
de probada eficacia? Con la aparicin de
la olanzapina y la risperidona se ha abierto
un nuevo mercado y es posible que en los
prximos aos asistamos a la aparicin de
nuevos "neurolpticos me too" que
generen ms confusin a la existente.
Conclusiones
1.- La investigacin psicofarmacolgica
y en concreto la investigacin sobre los
NAP presenta una serie de dificultades
metodolgicas y de sesgos (unos
intencionados y otros no) que cuestionan
su calidad y que deben tenerse en cuenta
a la hora de leer los artculos, sobre todo
aquellos presentados por la industria
en sus actividades de marketing. Las
principales debilidades de los estudios que
ha sido sealadas son la duracin breve de
los periodos de seguimiento, los criterios
de inclusin, las dosis del grupo control,
la alta tasa de abandonos, la inadecuada
presentacin de los efectos secundarios,
la falta de datos que valoren la mejora
clnica real y la calidad de vida. Parece
importante, en este sentido, apelar al
espritu crtico a la hora de leer artculos
y aceptar verdades y saber integrar la
escasa evidencia con el juicio clnico y la
preferencia de los pacientes.
2- Lo nico que queda claro de los
estudios aleatorizados y de las revisiones
sistemticas es que actualmente cualquier
conclusin (current randomised evidence)
sobre la mayor efectividad de los NAP y
su mejor tolerancia global es inadecuada
y prematura. La aparicin de consensos
de expertos" (11) (12) intenta paliar
esta falta de evidencia, pero muchos de

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

ellos estn financiados por la industria

farmacutica y realizados por expertos
alejados de la prctica clnica. Parece
claro que la eleccin de un determinado
frmaco depende de una serie de factores
que varan en las distintas sociedades e
individualmente en cada paciente (muchos
de ellos se beneficiarn de las ventajas de
los NAP en los efectos extrapiramidales).
3- Lamentablemente, los antipsicticos
(ni los antiguos ni los nuevos) no
van a curar la esquizofrenia. Parece
importante entonces reivindicar y prestar
ms atencin tambin a investigaciones

1333

(71)

sobre aproximaciones teraputicas que

mejoren a nuestros pacientes como las
psicoterapias individuales, familiares o
grupales, entrenamiento en habilidades
sociales, rehabilitacin cognitiva, intervenciones psicoeducativas... Por otro lado,
cabe preguntarse que si slo se investiga
y se publica sobre psicofrmacos no
acabaremos convirtindonos en meros
expendedores de medicinas y entonces
la planificacin asistencial se dirigir a
esta actividad, dejando an ms de lado la
creacin de otros recursos asistenciales,
residenciales y laborales, que son los que
probablemente mejoraran de una forma
global la evolucin de la esquizofrenia.

Tabla 1. Fuentes del sesgo de la publicacin

Investigador: menos tendencia a escribir y que examinen un estudio negativo
o nulo.
Editor: preferencia en la publicacin de estudios positivos sobre los nulos
o negativos.
Patrocinador: a la industria farmacutica no le intersa publicar resultados que
cuestionen su producto.

Tabla 2. Soluciones al sesgo de publicacin

Mtodos estadsticos: funnel plot, rank correlation test
Que las editoriales apliquen criterios de calidad del estudio y no de resultados.
Registro prospectivo de todos los ensayos para saber de ellos aunque no se
publiquen.
Que se publiquen todos los ensayos que se han realizado con resultados nulos
o negativos.

(72) 1334

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

BIBLIOGRAFA
1234567891011121314151617181920-

Healey DT. "The psychopharmacological era: notes towards a history". Journal of

Psychopharmacology 1990; 4(3):152-167.
Shorther E. A History of Psychiatry. John Wiley & Sons, Inc, 1997. Edicin Espaola de
J&C ediciones mdicas S.L. , 1999.
Esteve Soler J. "La industra farmacutica como impulsora de la I+D en el sector sanitario".
Revista de la Administracin Sanitaria 1998; 11(7):1-9
Tizn JL. "Investigacin y docencia en salud mental (I). Reflexiones para el clnico antes de la
autoinmolacin". Revista de la Asociacin Espaola de Neuropsiquiatra 2001;77:69-96.
Chamorro Garca L. "La alarma sobre la factura de los psicofrmacos". Archivos de Psiquiatra
2000; 63(4): 313-316.
Thorney B, Adams C. "Content and quality of 2000 controlled trials in schizophrenia over
50 years". BMJ 1998; 317:1181-1184.
Gilbody SM, Song F. "Publication bias and the integrity of psychiatry research". Psychological
Medicine 2000;30:253-258
Desviat M. "La decisin clnica: entre la evidencia y las narraciones". Psiquiatra Pblica
2000; 12:119-122
Smith R. "The failings of NICE". BMJ 2000; 321:1363-1364
Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for
schizophrenia (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford:
Update Software
Sociedad Espaola de Psiquiatra. Consenso espaol de expertos para recomendaciones de
actuacin en el tratamiento de la esquizofrenia. Madrid: Aula Mdica, 2000
"Expert consensus guidelines in the treatment of schizophrenia". J of Clinical Psychiatry
1999;6 suppl 11
Kapur S, Remington G. "Atypical antipsychotics. (editorial)". BMJ 2000; 321: 1360-1361.
Ortiz Lobo A, Mata Ruiz I. "Los nuevos antipsicticos". Inf Ter Sist Nac Salud 2001;25:1-8
Kraemer HC. "Pitfalls of multisite randomized clinical trials of efficacy and effectiveness".
Schizophrenia Bulletin 2000;26:533-541
Garattini S. "Normas ticas y cientficas en los ensayos clnicos con medicamentos". En
VV.AA. Estndares ticos y cientficos en la investigacin. Barcelona: Fundaci Victor
Grifols i Lucas 1999, pp. 9-27
Fenton M, Morris S, De-silva P, Bagnall AM, Cooper SJ, Gammelin G, Leitner M. "Zotepine
for schizophrenia (Cochrane Review)." The Cochrane Library 2000, Issue 2, Oxford:
Update Software.
Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimakaew K. "Quetiapine for schizophrenia (Cochrane
Review)." The Cochrane Library 1999, Issue 4. Oxford: Update software.
Tuunainen A, Gilbody SM. "Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine
for schizophrenia". (Cochrane Review). The Cochrane Library 1999, Issue 4. Oxford:
Update software.
Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RN, Graffeo KA,
Thieme MF. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia, schizoaffective
and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. American
Journal of Psychiatry 1997; 154: 457-465.

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

1335

(73)

21- Peuskens. Risperidone in the treatment of patients with schizophrenia: a multi-national,

multicentre, dobuel blind, paralell-group study versus haloperidol. Risperidone study group
Br. J. Psychiatry 1995; 166; 712-726.
22- Kennedy E, Song F, Hunter R et al. Risperidone versus typical antipsychotic medication
for schizophrenia (Cochrane Review). En: The Cochrane Library 1998; Issue 3, Oxford:
Update Software.
23- Duggan L, Fenton M, Darddenes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia
(Cochrane Review). The Cochrane Library 1999; Issue 4. Oxford: Update software.
24- Beasley CM, Hamilton SH, Crawford AM et al. Olanzapine versus haloperidol: acute phase
results of the international double-blind olanzapine rtrial. European Neuropsychopharmacology
1997;7:125-137
25- American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patient with
schizophrenia. Washinton DC: APA, 1997.
26- Chouinard G., Jones B., Remington G., Bloom D., Addington D., McEwan G.W., Labelle
A., Beauclair L., Arnott W. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fied
doses of Risperidone and Haloperidol in the treatment of chronic schizofrenic patients.
J. Clin Psychomarcol. 1993; 13: 2-40
27- Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbinton P. Atypical antipsychotics in the treatment of
schizophrenia: systematic overwiev and metaregression analysis. BMJ 2000; 321:1371-1376.
28- Bagnall AM, Lewis RA, Leitner ML, Kleijnen J. Ziprasidone for schizophrenia and severe
mental illness (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford:
Update Software.
29- Peralta V, Cuesta MJ. Clinical models of schizophrenia: a critical approach to competing
conceptions. Psychopatology 2000;33:252-258
30- Overall JE, Gorham DR. Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports 1962;
10:799-812.
31- Kay SR, Fiszbein S, Opler LA. The positive and negative syndrome scale for schizophrenics.
Schizophrenia Bull 1987; 13: 261-276.
32- Carpenter WT. The treatment of negative symptoms:pharmacological and methodological
issues. Britis Journal of Psychiatry 1996; 168 (suppl. 29): 17-22.
33- Fleischhacker WW, Hummer M. Drug treatment of schizophrenia in the 1990s. Drugs
1997; 53(6): 915-929.
34- Roland M, Torgerson DJ. What are pragmatic trials?. BMJ 1998; 316:285.
35- Barnes TRE, McPhillips MA. Critical analysis and comparison of the side-effect and safety
profiles of the new antipsychotics. Br J Psychiatry 1999;174:34-43.
36- Allison DB, Mentore JL, Heo M et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive
research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696.
37- Manskopf JA et al. Annual health outcomes and treatment cost for schizophrenia populations.
J Clin Psychiatry 1999;60(supl 19):14-19
38- Tunis SL et al. Changes in perceived health and functioning as a cost-effectiveness
measure for olanzapine versus haloperidol treatment of schizophrenia J Clin Psychiatry
1999;60(supl19):38-45
39- Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN, Morgenstern H, Glazer WM, Ferguson K et al.
Randomised double-blind comparision of the incidence of tardive dyskinesia in patients
with schizophrenia during long term treatment with olanzapine and haloperidol. Br J
Psychiatry 1999; 74:23-30.

(74) 1336

Dificultades y sesgos de la investigacin farmacolgica

DEBATES

40- Beasley CM. Olanzapine and tardive dyskinesia. Br J Psychiatry 1999; 175: 392
41- Gilbody SM, Song F, Eastwood AJ, Sutton A. The causes, consequences and detection of
publication bias in psychiatry. Acta Psychiatr Scand 2000;102:241-249
42- Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research.
The Lancet 1991;337:867-87
43- Egger M, Zellweger-Zhner T, Schneider M, Junker C, Lengeler C, Antes G. Language bias in
randomised trials published in English and German. The Lancet 1997;350:326-329
44- Stern JM, Simes RJ. Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of
clinical research projects. BMJ 1997;315:640-5
45- Merton RK. Los imperativos institucionales de la ciencia. En B. Barnes. Estudios sobre
sociologa de la ciencia. Madrid, Alianza, 1980

Fecha de recpecin: 20/6/01

*Psiquiatras. Centro de Salud Mental de Salamanca. rea 2. Madrid
Correspondencia:
Ivn de la Mata Ruiz.
Centro de Salud Mental de Salamanca.
C/ ODonnell, 55
28009-Madrid

CONTEXTO DE LA INVESTIGACIN
PSICOFARMACOLGICA (I)

El papel de la industria farmacutica.

Factores poltico- sanitarios.
Factores ticos.
Factores culturales.

DIFICULTADES METODOLOGICAS Y SESGOS EN

LA INVESTIGACIN FARMACOLGICA

Rentabilidad de la industria farmacutica, l993-2000

Profit as % revenue

CONTEXTO DE LA INVESTIGACIN
PSICOFARMACOLGICA (II)

18.7%

11%

5%
2.8%

19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00

sofisticacin
de
los
diseos,
tecnologas y mtodos de anlisis de las
investigaciones: el E.C.A como patrn
oro
cantidad, calidad, difusin y acceso de
la informacin cientfica: metaanlisis,
revisiones sistemticas.

20%
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%

drug industry median profit as % revenue

other industry median profit as % revenue
Source: Public Citizen update of Stephen W. Schondelmeyer calculation, Competition and Pricing Issues in
the Pharmaceutical Market, PRIME Institute, University of Minnesota based on data found in Fortune
magazine, 1958 to 1999; Fortune magazine, April 2000, Fortune 500 (www.fortune.com).

Quin investiga?
Escasos fondos pblicos dedicados a la investigacin
La industria farmacutica es la principal fuente de
financiacin de la investigacin mdica:

Sobre qu se investiga?

El 60% del investigacin biomdica en USA

Bekelman, Gross, Scope. JAMA, 2003; 289:454-65

Sobre temtica neurobiolgica. Los ensayos clnicos controlados

de intervenciones en esquizofrenia en los ltimos 50 aos
(N=2000): 86% evaluaban eficacia de los psicofarmacos; 8%
intervenciones psicoteraputicas; y 9% programas de cuidados o
tratamiento.
Thornley B, Adams C. Content and quality of 2000 controlled trials in
schizophrenia over 50 years. BMJ 1998; 317: 1181-1184

El 70 % de la inversin en I+D sanitaria en Espaa.

Esteve Soler J. Revista de la administracin sanitaria 1998; 11(7):1-9

Los investigadores acadmicos que hasta hace unos

aos dirigan los ensayos estn siendo sustituidos
para ahorrar costes y problemas por las llamadas
organizaciones de investigacin bajo contrato (CROs)
(60% actualmente en USA).
Sponsorship, authorship, and accountability (editorial). The Lancet 2001; 358: 854-856.

Estudios de eficacia de psicofrmacos para obtener licencias y no

sobre la naturaleza neurobiolgica de los trastornos o mecanismo
de accin de los psicofrmacos
Healy D. The psychopharmacological era: notes towards a history. Journal
of psychopharmacology 1990; 4(3): 152-167

Cmo se investiga?

Anlisis metodolgico de los

ensayos clnicos controlados
del lanzamiento de los
nuevos antipsicticos:
dificultades, limitaciones y
sesgos.

La investigacin est orientada a pasar los

controles de las agencias reguladoras y
obtener las licencias de los frmacos
Se realizan estudios de eficacia (y no de
eficiencia) con muestras seleccionadas, en
unidades hospitalarias, por periodos breves
de tiempo con grupos control en tratamiento
con placebo o psicofrmacos a dosis fijas y
elevadas con medidas evolutivas de escasa
aplicacin clnica
Mata Ruiz I, Ortiz lobo A. Sesgos y dificultades en la investigacin de los nuevos antipsicticos.
Rev Asoc Esp Neuropsiq. 2001;79:55-74.

-1952: Introduccin clnica Clorpromacina.

-1958: Haloperidol
-1962: Clozapina.
- Retos de la investigacin antipsicticos:
- definir mecanismo de accin.
- eficacia en esquizofrenia resistente
- eficacia en los sntomas deficitarios
- seguridad y mejorar tolerancia

Aos 90: los nuevos antipsicticos

Tras los estudios iniciales a principios de los 90 se consider

Que eran ms eficaces y mejor tolerados.

Que eran eficaces en la sintomatologa negativa.
Que tenan menos probabilidad de producr discenesia tardia.
Que eran farmacologicamente similares a la clozapina. Atpicos.
Que suponan un punto y aparte con los APG.
Que los costes indirectos compensaban su mayor coste directo.
Que ern de primera eleccin.

Aos 90: los nuevos

antipsicticos.

tienen un mecanismo de accin diferente?

son ms eficaces en la esquizofrenia resistente?
actan sobre la sintomatologa negativa?
tienen menos efectos secundarios y mejor
tolerancia?
son frmacos de primera eleccin?
tienen mejor coste/ efectividad que los clsicos?
cul es el impacto en el funcionamiento psicosocial
de los pacientes?

Diseo de los estudios

Sesgo de financiacin.
Estudios de eficacia: efecto teraputico en
condiciones ideales.

Existen evidencias en la literatura mdica de que los estudios

financiados por la industria producen con ms frecuencia
resultados favorables al producto de la compaa:
Lexchin, Bero, Djulbejovic, Clark. Pharmaceutical industry sponsorship and
research outcome and quality: sistematic review. BMJ 2003:326:1167-70.
Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and impact of financial conflicts of interest
biomedical research: a systematic review. JAMA 2003; 289: 454-65.

Estudios de efectividad: efecto teraputico en

condiciones reales.

Antidepresivos:
Freemantle N Anderson IM, Young P. Predictive value of pharmacological
activity for the relative efficacy of antidepressant illness: a randomized double
blind controlled trial. Br J Psychiatry 2000; 177:292-302

Antipsicticos de segunda generacin:

Walhbeck K, Adams C. Beyond conflicts of interest. Sponsored drug trials show
more favourable outcomes. BMJ 1999; 318: 465.
Heres, Davis, Maino et al. Why Olanzapine beats risperidone, risperidone beats
quetiapine, and quetiapine beats Olanzapine.. Am J Psych 2006; 163. 185-194

ASG.

ASG patrocinio

ASG comparador

Olanzapina v Risperidona
Lilly
Janssen

5
3

0
1

Olanzapina versus clozapina

Lilly.
Novartis

2
1

1
0

Clozapina v Risperidona
Novartis
Janssen

1
1

0
0

Pacientes hospitalizados v pacientes ambulatorios.

Ziprasidona v Olanzapina
Pfizer.
Lilly

1
2

1
0

Heterogeneidad de las muestras: sintomas negativos.

Amisulpride v Olanzapina
Lilly.
Sanofi-Synthelabo

1
1

0
0

Esquizofrenia resistente

Seleccin de la muestra.
Criterios de exclusin: comorbilidad mdica, abuso de
txicos.

Heres, Davis, Maino et al. Why Olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine,
and quetiapine beats Olanzapine.. Am J Psych 2006; 163. 185-194

- Tamao de la muestra:
Tamaos muestrales pequeos:
Aumentan el Error tipo I: la diferencia se debe al azar.
Aumentan el error tipo II. No aprecian diferencias cuando
en realidad existen: frmacos me too:
Quetiapina frente a Haloperidol en sntomas positivos (N=90-306).
Risperidona, Olanzapina frente a Clozapina (N=54-100)

Aleatorizacin:
-

Las revisiones de la Cochrane sobre Risperidona (14 estudios) y

sobre Olanzapina (9 estudios) solo encontraron 2 estudios en la
aleatorizacin estaba claramente descrita.

Se estima que la magnitud del efecto puede estar sobrestimada en

un 30 % cuando el mtodo de aleatorizacin no esta claramente
descrito.

Tamaos muestrales grandes:

potencia estadstica elevada: diferencias estadsticamente
significativas pero sin relevancia clnica.
Olanzapina (N=1996) y Risperidona (N=1362) en eficacia en
sntomas negativos segn medidas de escalas de sntomas.

Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimakaew K. Quetiapine for schizophrenia (Cochrane Review). The

Cochrane Library 1999, Issue 4. Oxford: Update software.
Tuunainen A, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia.
(Cochrane Review). The Cochrane Library 1999, Issue 4. Oxford: Update software

Tratamiento del grupo control.

Enmascaramiento (ciego):

Intenta evitar el sesgo del observador.

Antidepresivos frente a placebo o placebo activo.

Generalmente se utiliz el Haloperidol.

variables de Risperidona u Olanzapina frente a
Dosis
dosis fijas de 10 y 20 mg de haloperidol
La incidencia de SEP era mayor en el grupo control
Mayor puntuacin en la escala de sntomas negativos en
el grupo control

Moncrieff J. Are antidepressive overrated: J Nev Mental Disease 2001; 189

(5): 288-295

Kennedy E, Song F, Hunter R et al. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia
(Cochrane Review). En: The Cochrane Library 1998; Issue 3, Oxford: Update Software.

Dosis altas de Haloperidol como comparador.

Duggan L, Fenton M, Darddenes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia (Cochrane Review).
The Cochrane Library 1999; Issue 4. Oxford: Update software.

Cuando se controlaba la variable de la dosis del control

no se encontraba diferencia en la eficacia o tolerabilidad.
Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbinton P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia:
systematic overwiev and metaregression analysis. BMJ 2000; 321:1371-1376.

- Medidas evolutivas: uso de escalas.

Duracin de los ensayos.
La duracin de los ensayos de los ASG de lanzamiento
eran 4-12 semanas.
Dos ensayos de risperidona y uno de olanzapina duraban
ms de seis meses.
Los ECA de mantenimiento eran sobre los respondedores.

Anlisis de los resultados (I)

1- Expresin de los resultados:
- significacin estadstica versus significacin clnica
- expresin de resultados como valores de p
- potencia estadstica
- Intervalos de confianza, RR, RRR
- NNT: numero de pacientes necesario de tratar.
- anlisis secundarios

- Validez del constructo.

- Medidas de eficacia: cambios en la puntuacin de
las escalas (BPRS, PANSS). traduccin clnica?
No son escalas de intervalo.
Presentacin en categoras de respondedor frente a no
respondedor.
- la evaluacin de los sntomas negativos.
- Medidas de efectividad: calidad de vida, satisfaccin
de cuidadores, funcionamiento psicosocial,
utilizacin de servicios.

Anlisis de los resultados (II)

2- Anlisis de la eficacia y efectividad:
- eficacia global de los nuevos antipsicticos:
lmites de los anlisis.
- eficacia en los sntomas negativos: variable secundaria
- eficacia en la esquizofrenia resistente
- se puede valorar la efectividad?
- Validez interna versus generalizacin.
- repercusin en calidad de vida y funcionamiento psicosocial.
-

el problema de los estudios farmacoeconmicos.

Anlisis de los resultados (III)

Anlisis de los resultados (IV)

4- Anlisis de los efectos secundarios

3- Anlisis de los abandonos.

Media de abandonos en los ECA de ASG:
40%
- ltima media arrastrada versus intention
to treat analysis

Interpretacin de los resultados

Limitaciones a la hora de interpretar resultados:
- diseo de los estudios.
- significacin clnica v. significacin estadstica.
- generalizacin de los resultados.
- en qu medida las necesidades comerciales
determinan la interpretacin de resultados?

Interpretacin de los resultados (III)

- protocolos de recogida rigurosos.

- periodos de lavado.
- grupos control.
- estadsticas, calidad de la informacin y
presentacin de datos.
- efectos secundarios poco prevalentes.
- efectos secundarios a largo plazo.

Interpretacin de los resultados (II)

Ejemplo I:
Los nuevos antipsicticos al producir menos
efectos extrapiramidales son mejor tolerados,
mejora la calidad de vida, se producen menos
abandonos y a la larga se produce una mejor
relacin coste/ efectividad al evitar ingresos o los
efectos deteriorantes de la enfermedad.

LA INFORMACIN A LOS PSIQUIATRAS

(revistas cientficas)
Sesgo de publicacin

Ejemplo II:
Los nuevos antipsicticos son de
primera eleccin por tener menos
riesgo de discinesia tarda

Se publican ms los ensayos con resultados

positivos: la informacin publicada no es
representativa de la evidencia investigadora.
Sesgo de idioma
Sesgo de publicacin mltiple o salami slicing
Sesgo de citacin.
Gilbody SM, Song F, Eastwood AJ, Sutton A. The causes, consequences and
detection of publication bias in psychiatry. Acta Psychiatr Scand 2000;102:
241.249.

Ensayos Pragmticos

Ensayos Pragmticos
CUtLASS: financiado por NHS.

CATIE: financiado por NIMH

N= 1493. Esquizofrenia crnica.

ASG v Perfenacina: efectividad.
Medida principal: abandonos.
Estudio de 18 meses.
74 % abandonaban el tratamiento.
No diferencias entre ASG y Perfenacina en efectividad
y efectos extrapiramidales.

Se ha avanzado tanto en la
investigacin neurobiolgica?
Resulta difcil distinguir si algo constituye un
verdadero avance o es una hiptesis de moda
magnificada por los intereses comerciales
Las hiptesis de los aos 50 dopaminrgica para la
esquizofrenia y monoaminrgica para la depresin
siguen marcando la agenda de la investigacin
La industria farmacutica no es especialmente
innovadora y la gran mayora de los nuevos
frmacos son meras variaciones de los viejos
Angell M. The truth about the drug companies: how they device us and what to do about it.
Random House. New York, 2004
Healy D. The psychopharmacological era: notes towards a history. Journal of
psychopharmacology 1990; 4(3): 152-167

N= 1227. Esquizofrnicos. Ambulatorios.

Medida: calidad de vida segn escala QLS.
81% de seguimiento en el estudio.
No ventaja de los ASG sobre los APG en la
escala de calidad de vida.