Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Beta Lactamasas para Leer e Interpretar
Beta Lactamasas para Leer e Interpretar
2.4
SUMARIO 2.4
1. INTRODUCCIN
1.1. -lactamasas de espectro extendido
(BLEE)
7.3. Cefamicinas
7.4. Aminoglucsidos
7.5. Quinolonas
7.6. Carbapenmicos
7.7. Tigeciclina
7.8. Otros antibiticos: Fosfomicina
8. BIBLIOGRAFA
3. MICROORGANISMOS PRODUCTORES
DE -LACTAMASAS
3.1. Familia Enterobacteriaceae
4. EPIDEMIOLOGA
5. INFECCIONES PRODUCIDAS POR
BACTERIAS PRODUCTORAS DE BLEE
6. IMPORTANCIA CLNICA Y ECONMICA
DE LAS INFECCIONES POR BACTERIAS
PRODUCTORAS DE BLEE
97
1. INTRODUCCIN
La alta incidencia de las enfermedades
infecciosas, la importancia de las enterobacterias como agentes causales ms
frecuentes y el surgimiento de cepas que
muestran resistencia a varios grupos de
antibiticos son factores que concurren en
uno de los mayores problemas para la salud pblica: la multirresistencia.
Los factores que contribuyen a este
fenmeno son mltiples. Aunque la resistencia antibitica es predominantemente
nosocomial, tambin se presenta en la comunidad.
El intercambio de material gentico entre las poblaciones bacterianas permite el
intercambio de caractersticas fenotipicas
que originan la aparicin de cepas bacterianas nuevas, lo que puede resultar ventajoso especialmente si el ADN adquirido
codifica la resistencia a los antibiticos.[1].
El surgimiento de infecciones bacterianas
multirresistentes es alarmante y conduce
a infecciones que pueden ser intratables.
El problema se ha presentado tanto para
microrganismos grampositivos como para
gramnegativos.
Con respecto a estos ltimos, el mecanismo ms importante de resistencia es
la inactivacin por -lactamasas, que son
enzimas que hidrolizan irreversiblemente el
enlace amida del ncleo -lactmico de los
antibiticos -lactmicos, transformndolos en compuestos inactivos incapaces de
ejercer su accin antibitica. La mayora de
-lactamasas inactivan ya sea penicilinas o
cefalosporinas pero algunas son capaces
de inactivar ambos tipos de antibiticos.
99
Se han propuesto varios modelos de clasificacin para las -lactamasas de acuerdo con
su espectro de hidrlisis, susceptibilidad a inhibidores, posicin genmica dentro de los microorganismos (cromosmicas o plasmdicas) y
secuencia de genes o de protenas.
Existen dos sistemas principales de clasificacin: la clasificacin de Bush, Jacoby y Medeiros [3] y su correlacin con la clasificacin
molecular de Ambler[4].
La clasificacin de Ambler se basa en la estructura molecular de las -lactamasas y su
secuencia de aminocidos. Esta clasificacin,
que, en forma inicial, fue introducida por Ambler
en 1980, reconoce cuatro tipos moleculares designados A hasta D. Los tipos A, C y D incluyen
grupos de enzimas relacionados por su evolucin que poseen serina en su zona activa. Las
-lactamasas de tipo B tienen una o dos molculas de zinc en su zona activa y son inhibidas
por EDTA.
Clase C.- -lactamasas usualmente tipo cromosomal AmpC propia de la mayora de enterobacterias.
La clasificacin de Bush-Jacoby-Medeiros
se basa en los substratos que la -lactamasa
hidroliza y en la inhibicin de su actividad por
compuestos como el cido clavulnico, EDTA,
y aztreonam u oxacilina. Las mutaciones puntuales pueden alterar la afinidad por el sustrato
especfico y la susceptibilidad a los inhibidores,
cambiando el grupo al que est asignada la enzima. Este modelo funcional de clasificacin de
las -lactamasas, propuesto por Bush, Jacoby y
Medeiros en 1995, define los cuatro siguientes
grupos de acuerdo a los subtratos hidrolizados
y perfiles de inhibicin.
Grupo 1.- Cefalosporinasas que no son adecuadamente inhibidas por el cido clavulnico.
Grupo 2.- Penicilinasas, cefalosporinasas y
carbapenemasas que generalmente son inhibidas por inhibidores de -lactamasas como
el cido clavulnico, sulbactam y tazobactam.
Incluye 6 subgrupos que se definen de acuerdo
a las tasas de hidrlisis de carbenicilina o cloxacilina (oxacilina) producidas por las penicilinasas
del Grupo 2.
Grupo 3.- Metalo--lactamasas que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas, y carbapenemes
que son inhibidas por EDTA y no por inhibidores
estructuralmente relacionados a los beta-lactmicos.
Grupo 4.- Penicilinasas que no son inhibidas
adecuadamente por el cido clavulnico.
100
101
Las BLEA hidrolizan eficientemente aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) y carboxipenicilinas (carbencilina y ticarcilina), esta hidrlisis
se traduce en resistencia fenotpica a estos medicamentos en la mayora de los casos.
Tabla 1.- Diferentes esquemas de clasificacin de las -lactamasas bacterianas y sus correspondientes sustratos
-lactamasas Bush,Jacoby, Molecular
Medeiros (Ambler)
Espectro
Ampliado
Espectro
extendido
(BLEE)
AmpC
Carbapenemasas
Penicilinasas
Familias de
-lactamasas
Sustratos
2b
Bencilpenicilinas, minopenicilinas,
Carboxipenicilinas, ureidopenicilinas,
Cefalosporinas de espectro estrecho**
2d
2be
TEM-3 a TEM-26
SHV-2 A SHV-6, K1
de Klebsiella oxytoca
2br
TEM-30 a TEM-36,
IRT-2
2d
OXA-1 a OXA-10
2f
3a, 3b, 3c
2f
ND*
ND*
Penicilinasa cromosmica
de B. cepacia
* No determinado
** Benzilpenicilinas, penicilina G; aminopenicilinas, amoxicilina y ampicilina; carboxipenicilinas, carbenicilina y ticarcilina; ureidopenicilinas,
piperacilina; cefalosporinas de espectro estrecho, cefazolina, cefalotina, cefamandol y cefuroxima, entre otras; cefalosporinas de tercera generacin,
cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, y ceftriaxona; carbapenmicos, ertapenem, imipenem, y meropenem; cefamicinas, cefotetan,cefoxitin.
2. OTRAS BLEE
Existen otras BLEE, de momento poco frecuentes, que no se relacionan claramente con
las familias de -lactamasas establecidas hasta
ahora. Por ejemplo, las de tipo PER, la VEB-1,
la CME-1, la SFO-1, la TLA-1, las de tipo GES/
IBC (GES-1, GES-2, IBC-1), caracterizadas por
hidrolizar a la ceftazidima de forma ms eficiente que a otros betalactmicos.
105
2.2. Carbapenemasas
Son -lactamasas capaces de hidrolizar todos los antibiticos -lactmicos incluyendo carbapenemas como imipenem,
meropenem y ertapenem. Se las puede
dividir en propias de especie y adquiridas
(potencialmente transferibles). Se encuentran asociadas a integrones, estructuras
gnicas que almacenan genes de resistencia, que se transmiten por plsmidos o
transposones.
Se han descrito tres tipos diferentes
de estos enzimas en enterobacterias que
pertenecen a las clases A, B y D de la clasificacin de Ambler:
Clase A (serin-carbapenemasas, grupo
2f e inhibidas por cido clavulnico):
Dentro de las carbapenemasas de la clase A se han descrito las KPC, SME, GES,
NMC e IMI, detectadas en aislamientos de
Klebsiella pneumoniae, especies de Enterobacter, Serratia marcescens, Klebsiella
oxytoca, especies de Salmonella y E. coli.
En E. coli slo se han encontrado hasta la
fecha enzimas del tipo GES y KPC.
Clase B ( metalo--lactamasas (MBLs),
grupo 3 dependientes de zinc, resistentes
a los inhibidores clsicos de -lactamasas,
pero sensibles al EDTA. Son del tipo IMP y
VIM, frecuentes en bacilos gramnegativos
no fermentadores, pero tambin descritas
en algunas especies de enterobacterias.
Grupo D
Caractersticas de A. baumannii, se
han encontrado tambin en Proteus mirabilis y K. pneumoniae.
Aunque diferentes estudios alertan de la
creciente incidencia de enterobacterias
Tabla 2.
Clasificacin por gneros de las enterobacterias
Escherichia spp.
Shigella spp.
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Hafnia spp.
Serratia spp.
Proteus spp.
Morganella spp.
Providencia spp.
Salmonella spp.
Yersinia spp.
Edwardsiella spp.
Citrobacter spp.
Erwinia spp.
Dentro de las enterobacterias, se describen tres grupos de bacterias productoras de
-lactamasas:
106
107
4. EPIDEMIOLOGIA
Referencias
En los brotes nosocomiales de microorganismos BLEE hasta ahora se han implicado mayoritariamente cepas de K. pneumoniae. Actualmente, el aislamiento de cepas de E. coli BLEE
positiva, tanto en la comunidad como en el hospital, se ha convertido en un problema creciente, si bien en general los brotes nosocomiales
por dichas cepas son menos frecuentes que los
debidos a K. pneumoniae. Menor peso global
tienen de momento otras enterobacterias, como
Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Salmonella o Morganella. Estas bacterias
distintas a Klebsiella casi siempre se aslan en
infecciones espordicas (no epidmicas), tanto
hospitalarias como comunitarias.
(23-25, 28)
(27)
(22, 25-29)
Aminoglucsidos
Dispositivos invasivos
Catter venoso central
(27)
Sonda vesical
Lneas arteriales
De entre los estudios sobre microorganismos productores de BLEE en nuestro pas, cabe
destacar los realizados sobre el brote ocurrido
en el Hospital de Bellvitge (Barcelona) entre
1993 y 1995, durante el cual los aislados de K.
pneumoniae productores de BLEE supusieron el
35% del total de aislamientos de esta especie.
En los ltimos aos se han dado datos sobre la prevalencia de las cepas productoras
de BLEE y se han reportado diversos brotes
hospitalarios, en ocasiones prolongados en el
tiempo. El Grupo de Estudio de la Infeccin
Hospitalaria (GEIH) de la Sociedad Espaola
de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa
Clnica (SEIMC), public en 2003 los resultados de un estudio efectuado en el ao 2000
en cuarenta hospitales espaoles* y ha sido
el primer estudio que ha puesto de manifiesto la relevancia de los bacilos gramnegativos
con BLEE. Se identificaron microorganismos
Fallo cadaco
con BLEE en el 90% de los hospitales participantes, aislndose cepas de E. coli BLEE
positivas en el 82.5% y cepas de Klebsiella
pneumoniae en el 42.5% de los centros. Se
desconoce la prevalencia real de las BLEE, y
son probablemente subestimadas las cifras
que habitualmente se comunican. Como destacan el estudio SENTRY y otros similares, el
creciente aumento de las BLEE es un problema mundial de proporciones enormes.
Ahora, en ms del 90% de los hospitales espaoles se detectan este tipo de enzimas. Por
comunidades, las reas con mayor prevalencia
son Madrid, Catalua, Valencia y Andaluca, del
7% al 13%; Galicia, Pas Vasco y Navarra con el
5% a 6%; seguidas de Castilla-Len, Castilla la
Mancha y Murcia con el 3% a 4%, y en menor
proporcin el resto de las comunidades, con un
0.5% a 2%.
En Europa, las BLEE ms frecuentes han sido
las SHV, a las que se ha atribuido hasta el 50%
de los brotes. En la actualidad, en nuestro pas
parece que las BLEE aisladas con mayor frecuencia son diversos tipos de cefotaximasas
(CTX-M) [37, 38] . Ms infrecuentes son las infecciones por: cepas productoras de oxacilinasas (OXA), BLEE tipo PER, BLEE tipo VEB-1 o
BLEE tipo IBC-1.
Tambin es posible que una misma cepa origine distintas -lactamasa, pudindose aislar,
por ejemplo, microorganismos con BLEE de
tipo CTX-M y SHV o BLEE de tipo CTX-M y con
-lactamasa cromosmicas AmpC, por lo que
los fenotipos pueden variar respecto a los esperados.
111
Las infecciones del tracto urinario (ITU) producidas por bacterias gramnegrativas BLEE positivas son cada vez ms frecuentes.. La ITU es
la mayor causa de sepsis por gramnegativos en
pacientes hospitalizados.
Recientemente se han descrito como factores de riesgo asociados a las ITU comunitarias
por enterobacterias productoras de BLEE, la
hospitalizacin previa, el tratamiento antibitico en los meses previos (incluyendo cefalosporinas de segunda y tercera generacin,
penicilinas y quinolonas), la infeccin urinaria
recurrente, la edad avanzada, la diabetes y el
sexo masculino[40].
La Neumonia Nosocomial (NN) puede ser causada por una gran variedad de microorganismos. Los patgenos comnmente asociados
son: enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa
y Staphylococcus aureus, aunque tambin pueden ser de etiologa polimicrobiana y raramente
son debidas a virus o a hongos si se trata de
pacientes inmunocompetentes.
Las enterobacterias productoras de BLEE
de inters para la NN son Escherichia coli,
Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, y Serratia marcescens.
La etiologa de las infecciones intraabdominales es polimicrobiana, constituida fundamentalmente por E. coli y otras enterobacterias, estreptococos, incluidos los enterococos
y anaerobios y son por lo general, infecciones
112
El impacto clnico y econmico que originan stas infecciones, ha sido evaluado en diversos estudios. As, un reciente
estudio retrospectivo[42] de correlacin
de 2 cohortes de 21 pacientes cada una,
siendo una de las cohortes pacientes con
infeccin no urinaria por cepas de E. coli
o Klebsiella spp. productoras de BLEE y
en la control por cepas no productoras de
BLEE, donde ambos grupos haban recibido la misma terapia inicial, se encontr
una mayor nmero de das de estancia
y un mayor coste en aquellos pacientes
con infecciones por cepas BLEE. Todos
los datos de tipo demogrfico y clnico,
como comorbilidad, sitio anatmico de
infeccin y localizacin en el hospital, fueron correlacionados en ambos grupos. La
nica diferencia que presentaban era los
das de hospitalizacin previos al inicio de
la infeccin (24 das vs 11 das; p: 0.035) y,
con ello, la probabilidad de recibir antibiticos previos (42,9% vs 4,8%). El resultado medio de estancia adicional fue de 9.7
das ms (IC 95: 3.2-14.6 das, P: 0.006)
para los pacientes con BLEE frente a los
controles. El coste adicional atribuible a la
infeccin por cepas BLEE fue 16450 $, (IC
95: 965-31937$), lo que supone un coste
1.7 veces mayor que el control, principalmente debido al aumento de la estancia
(55% del total del coste). Por otro lado,
se observ mayor xito del tratamiento
cuando ste era iniciado con un carbapenem, con independencia de la cepa. As el
porcentaje de xito cuando se trataba con
un carbapenem la infeccin por BLEE era
del 87%, frente a un 37% cuando se hacia
con un no-carbapenem.
Como vemos en todos estos estudios se observa que las cepas BLEE estn asociadas con
una mayor estancia en el hospital, un aumento
en los costes y son adems responsables de
una mayor mortalidad, encontrndose tambin
que existen diferencias en la resolucin de la infeccin segn se inicie el tratamiento con un tipo
de antibitico u otro, destacando la importancia
de iniciar el tratamiento con un carbapenmico.
114
115
Penicilinas
TIPO
ANTIMICROBIANO
Bencilpenicilinas
Bencilpenicilina procana
Bencilpenicilina benzatina
Alquilpenicilinas
Fenoximetilpenicilina benzatina
Isoxazolpenicilinas
Cloxacilina
Aminopenicilinas
Ampicilina/amoxicilina
Ureidopenicilinas
Piperacilina
Sulbactam
Tazobactam
Oxapenemas o clavamas
cido clavulnico
Primera generacin
Cefazolina
Cefalexina
Segunda generacin
Cefonicid
Cefuroxima
Cefaclor
Inhibidores de betalactamasas
Cefalosporinas
Tercera generacin
Cuarta generacin
Cefamicinas
Cefalosporinas de segunda
Generacin parentares
Cefotaxima
Ceftriaxona
Ceftazidma
Ceftizoxima
Cefixima
Cefpodoxima
Ceftibuteno
PORCENTAJE DE SENSIBILIDAD %
ANTIBIOTICO
E coli
(170 aislados)*
Cefepime
Cefpiroma
Cefoxitina
76,5
94
Cefotetan
98
98,5
Cefoxitina
Amoxicilina-clavulnico (2:1)
69
40
7
Klebsiella pneumoniae
(70 aislados)
Aztreonam
Ticarcilina-clavulnico (2g/ml)
13
Carbapenemas
Imipenem
Piperacilina-tazobactam (4g/ml)
85
74
4-beta-metilcarbapenema
Meronem
Imipenem
100
100
1-beta-metilcarbapenema
Ertapenem
Meronem
100
100
Ertapenem [41]
97,3
91,7
Amikacina
93,5
91
Gentamicina
66
33
Tobramicina
65
38,5
Ciprofloxacino
37,5
88,5
Cotrimazol
25
40
Otros cefalosporinas
(cefotazima, ceftazidima,
cefepime,cefpodoxima)
Aztreonam
Monobactmicos o monobactamas
Carbapenmicos o carbapenemas
116
117
farmacocinticos-farmacodinmicos, y en
ese contexto en concreto, la asociacin
lactmico/inhibidor de lactamasa parece
ser, incluso, menos eficiente que cefepima.
Debido a que es menos probable alcanzar
el objetivo del tiempo ptimo, durante el
cual la concentracin srica se mantiene
por encima de la CMI, con las dosis teraputicas habituales de lactmico/inhibidor de lactamasa [48]. Por lo tanto el
uso de stos antibiticos no se considera
de primera lnea en infecciones graves. Podra considerarse su uso en infeccin de
inculo pequeo de microorganismos y/o
en localizaciones en las que estos agentes alcanzaran concentraciones elevadas,
como es el caso de infecciones urinarias
no complicadas. No obstante, esto implica
la necesidad de la informacin por parte
del laboratorio de microbiologa acerca de
la concentracin inhibitoria mnima para la
BLEE aislada, as como de un conocimiento exhaustivo de las relaciones farmacocinticas y farmacodinmicas de este grupo
de antibiticos [49].
7.2. Cefalosporinas de cuarta
generacin
Las cefalosporinas de cuarta generacin (cefepima, cefpiroma) mantienen buena actividad frente a ciertas cepas productoras de BLEE, sobre todo del tipo SHV.
De hecho, segn algunas comunicaciones,
entre el 95% y el 100% de los aislamientos BLEE (+) son sensibles in vitro [50-52].
Sin embargo, como se ha adelantado, son
bastante sensibles al efecto inculo, que
es dependiente de dosis. En un modelo
matemtico de anlisis farmacocintico-
7.4. Aminoglucsidos
Los aminoglucsidos pueden ser usados
para tratar infecciones por cepas productoras
de BLEE siempre y cuando stas sean susceptibles. Sin embargo, es comn que estos
microorganismos muestren resistencia cruzada
tanto a -lactmicos como a aminoglucsidos,
debido a que los genes que codifican para las
BLEE son tpicamente transportados en plsmidos que contienen otros determinantes de
resistencia antimicrobiana [56] , por lo cual los
aminoglucsidos, particularmente, son resistentes a la mayora de las cepas productoras de
BLEE [54]. Siendo amikacina la ms activa de
la familia [57], mientras que gentamicina, por el
contrario, es la menos activa [49].
7.3. Cefamicinas
7.5. Quinolonas
sistentes. Algunos autores han argumentado que ertapenem podra preferirse frente
al resto de carbapenmicos debido a que
su baja actividad sobre dichas cepas minimizara la presin selectiva que conduce
a su aparicin [41]. Aunque, por otro lado,
ertapenem debe usarse con precaucin
puesto que ya se han publicado resistencias in vivo e in vitro de E. coli y Klebsiella
pneumonieae a ertapenem [63, 64].
Han aparecido betalactamasas que hidrolizan carbapenmicos. Dichas carbapenemasas son mediadas por plsmidos y
se encontraron primeramente en Klebsiella
pneumoniae. Otro posible mecanismo implicado en la resistencia es la prdida de
porinas. Un tercer potencial mecanismo es
un cambio en la afinidad de las protenas
de unin a penicilinas para los carbapenmicos, aunque todava no se ha descrito
ningn caso de este tipo en cepas de enterobacterias BLEE.
As, aunque afortunadamente en Espaa y en la mayora de los pases, la aparicin de cepas de K. pneumoniae resistentes a carbapenmicos es rara, en algunos
pases es ya una amenaza [65].
Todos stos datos in vitro deben ser corroborados por ensayos clnicos, que de momento
no se han dado, aunque hay algn dato esperanzador, procedente de pequeos estudios de
pacientes tratados con tigeciclina contra infecciones de enterobacterias multiresistentes, que
muestran cerca de un 70% de resolucin de las
mismas [69].
7.7. Tigeciclina
Tigeciclina es un nuevo antibitico, una
glicilciclina derivada de minociclina, con
actividad bacteriosttica. Su espectro de
actividad es amplio e incluye microorganismos gram-positivos, gram-negativos,
atpicos y anaerbicos. Sin embargo tiene
actividad reducida en Pseudomonas aeruginosa y familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.) ya que es vulnerable
120
121
ANTIMICROBIANO
COMENTARIO
-lactmico ms inhibidor
de -lactamasas
Amoxicilina/clavulnico
Piperacilina/Tazobactam
Cefalosporinas 4
Cefepima
Cefamicinas
Cefoxitina
Aminoglucsidos
Quinolonas
Carbapenemas
-lactmicos de eleccin.
Meropenem
Ertapenem
No co-resistencia
Probable alternativa, necesita ms estudios
Fosfomicina
122
8.
BIBLIOGRAFIA
1. Maiden, M.C.,
Horizontal genetic exchange, evolution,
and spread of antibiotic resistance in bacteria.
Clin Infect Dis, 1998. 27 Suppl 1: p. S12-20.
2. Poole, K.,
Multidrug resistance in Gram-negative bacteria.
Curr Opin Microbiol, 2001. 4(5): p. 500-8.
124
125
126
127