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Anomalà As de La Diferenciaciã N Sexual PDF
Anomalà As de La Diferenciaciã N Sexual PDF
DIFERENCIACIN SEXUAL
L Aud Parera(1), R Gracia Bouthelier(2), L Castao Gonzlez(3),
A Carrascosa Lezcano(1), J Barreiro Conde(4), JA Bermdez de la Vega(5),
A Gutirrez Macas(6); Grupo de Trabajo sobre Anomalas
de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica
(1)
Unidad de Investigacin en Endocrinologa Peditrica, Servicio de Pediatra e Institut de Recerca.
Hospital Vall dHebron. CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER).
Hospital Vall dHebron y Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona.
(2)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. CIBERER.
Hospital Infantil La Paz y Universidad Autnoma de Madrid. Madrid.
(3)
Unidad de Investigacin, Endocrinologa Peditrica. CIBERER.
Hospital de Cruces y Universidad del Pas Vasco. Baracaldo.
(4)
Unidad de Endocrinologa Peditrica, Crecimiento y Adolescencia.
Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela.
(5)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla.
(6)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Aud Parera L, Gracia Bouthelier R, Castao Gonzlez L, Carrascosa Lezcano A, Barreiro Conde J,
Bermdez de la Vega JA et al.; Grupo de Trabajo sobre Anomalas de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola
de Endocrinologa Peditrica. Anomalas de la diferenciacin sexual. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1-12
RESUMEN
Las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) constituyen un amplio abanico de patologas
originadas por alguna anomala en alguna de las etapas del desarrollo fetal imprescindibles
para el desarrollo normal del sexo gentico (cariotipo, gonosomas), del sexo gonadal (ovarios
o testculos) y/o del sexo genital interno y/o externo (masculino o femenino). Su frecuencia es
baja e inferior a 1/2000 recin nacidos, aunque variable segn las etiologas, por lo que se incluyen actualmente dentro de la definicin de las enfermedades raras, entendidas como
poco frecuentes. Su etiologa es gentica y monognica en su mayor proporcin, habindose clonado y descrito unos 32-40 genes en la cascada de protenas necesarias para una normal
diferenciacin femenina o masculina. La clasificacin actual de las ADS debe adecuarse a un
consenso internacional alcanzado en el ao 2006. Se han descrito mutaciones inactivadoras
en la mayor parte de estos genes, aunque tambin existen anomalas por haploinsuficiencia o
por exceso de dosis en alguno de ellos. A pesar de los avances alcanzados a lo largo de los ltimos 20 aos, algunos casos quedan an sin diagnstico etiolgico definido, sea por falta de
estudio molecular o a la espera de la descripcin de un nuevo gen. El diagnstico y el tratamiento de las ADS debe ser pluridisciplinar (a cargo de pediatras, endocrinolgos, bioqumicos, genetistas, cirujanos, radilogos, antomopatlogos, psiclogos y psiquiatras).
Palabras clave: Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS). Estados intersexuales.
1
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Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
ALTERACIONES EN LA NORMAL
DIFERENCIACIN SEXUAL Y CLASIFICACIN
DE LAS CORRESPONDIENTES ANOMALAS
Las anomalas de la diferenciacin sexual
(ADS), comporten o no un estado interse-
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A su vez, las ADS con cariotipo 46,XX se subclasifican (tabla 2) segn las etiologas en
anomalas del desarrollo ovrico, cuando ha
existido una virilizacin por la presencia de
un exceso de andrgenos durante la vida fetal con las diferentes etiologas y finalmente algunas malformaciones mltiples. Las
ADS con cariotipo 46,XY se clasifican tambin segn las etiologas (tabla 3) en anomalas primarias del desarrollo testicular
con los diferentes genes implicados hasta
ahora conocidos, las anomalas de la sntesis o de la accin de los andrgenos con los
diferentes genes implicados, las anomalas
de la sntesis o de la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller, otros sndromes que asocian malformaciones mltiples
y finalmente se mencionan el hipospadias
aislado y la criptorquidia.
METODOLOGA DIAGNSTICA:
CLNICA, HORMONAL Y MOLECULAR
El diagnstico de las ADS es pluridisciplinario y
requiere primero la conjuncin de los estudios
clnicos (antecedentes personales y familiares,
exploracin clnica y de imagen) y bioqumicos
(bioqumica general y anlisis hormonales) a
los que debe aadirse la determinacin del cariotipo. A su vez, y en funcin del cariotipo y
del anlisis de los datos clnicos y bioqumicos,
se podr analizar uno o varios genes candidatos, a condicin de que se haya conseguido
una orientacin clara del diagnstico etiolgico (figura 1).
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ADS 46,XY
por dficit
enzimtico
testicular con HSC
o sin ella
Andrgenos
maternos
(HSC tumor
virilizante)
ADS 46,XY
por regresin
testicular
o disgenesia
gonadal pura
Iatrgeno
(andrgenos o
progestgenos
a la madre)
Normal
ADS 46,XY
por aplasia/
hipoplasia de
clulas de Leydig
Nula
Normal
ADS 46,XY por
LH anomala
Quimera ovotesticular
Resistencia a
andrgenos
Dficit de
5-reductasa
Disgenesia
gonadal mixta
Testculo
+ cintilla
Disminuida
Quimera
ovotesticular
Ovotestes
Ovario + testculo
Respuesta de T
al estmulo con hCG
ADS 46,XX
idioptico
Ovarios
Ecografa
Laparoscopia
Laparotoma
X/XY
XX/XY
Anomalas y otras
17-OH-P srica
Aumento de
precursores de T
Hiperplasia
suprarrenal
congnita
(HSC)
Eleva
Cariotipo
(gonosomas)
XX
Disgenesia
gonadal
Cintillas
bilaterales
Genitales externos
masculinos
Hernia uteroinguinal
Disgenesia
gonadal
Testculos
bilaterales
XY
Figura 1. Algoritmo diagnstico diferencial de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) segn el cariotipo y las exploraciones clnica, de imagen,
bioqumica y molecular.
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cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas. La demostracin de la mutacin o mutaciones establece
el diagnstico etiolgico definitivo y permite
los estudios familiares, el consejo gentico y
el diagnstico prenatal. Para ello es necesario utilizar tcnicas de biologa molecular,
entre las cuales la secuenciacin automtica
de fragmentos amplificados por PCR facilita
enormemente la obtencin de resultados rpidos. Las mutaciones detectadas pueden ir
desde la delecin total del gen, que a veces
incluye material gentico contiguo, pasando
por deleciones parciales (desde varios exones hasta una sola base), hasta cambios
puntuales de un solo nucletido que puede
provocar desde una parada en la pauta de
lectura hasta una protena con estructura
anmala y prdida de funcin. Los resultados obtenidos en los defectos estructurales y
en las secuencias se comparan con las secuencias registradas en las bases de datos
gnicos del National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov).
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y ms los mosaicos 45,X/46,XY, presentan caractersticas fenotpicas del sndrome de Turner, incluidos la talla baja y, con mucha menor
frecuencia, malformaciones renales y cardiacas.
El genotipo ms frecuente hallado en los pacientes con quimera ovotesticular bien demostrada es el 46,XX, pero tambin puede
contener un cromosoma Y, pudiendo entonces
ser 46,XY o el mosaico 46,XX/46,XY.
Se trata de un abanico de anomalas de la diferenciacin gonadal provocado por la ausencia de la doble dotacin cromosmica XX,
que impide la normal diferenciacin ovrica
y la presencia de gen(es) del cromosoma Y,
virilizante(s) de la gnada primitiva, pero
que no llega(n) a conseguir la diferenciacin
completa a testculo. En pacientes con sndrome de Turner, la deteccin mediante amplificacin por PCR del gen SRY demuestra
que un cierto porcentaje de estas enfermas
presenta este material gentico, a pesar de
no tener ningn grado de virilizacin, por lo
que se aconseja la extirpacin de sus restos
gonadales.
Los mecanismos a travs de los cuales es posible la doble diferenciacin gonadal han sido explicados primero a nivel cromosmico por la
presencia de, por lo menos, dos lneas celulares
en las gonadas que permite la asimetra o la doble diferenciacin en funcin de su predominio
respectivo. Estos mosaicos se produciran por
errores mitticos o meiticos o por quimera por
doble fertilizacin o por fusin de dos huevos.
En los pacientes con cariotipo 46,XX, se est
describiendo la deteccin de material del brazo
corto del cromosoma Y que incluye el gen SRY
sobre el cromosoma X. En algunos pacientes
con cariotipo 46,XY o 46,XX/46,XY se describen
deleciones de porciones del brazo corto del cromosoma Y, as como mutaciones en el gen SRY.
Se han descrito casos familiares en los que la
herencia parece ser autosmica dominante o ligada al cromosoma X. En estos casos, se desconoce qu genes autosmicos o del cromosoma
X pueden ser responsables del sndrome. En todo caso, la quimera ovotesticular probablemente sea genticamente heterognea.
La quimera ovotesticular (anteriormente denominada hermafroditismo verdadero) consiste tericamente, en la presencia, en un mismo individuo, de los dos tipos de gnada, testculo y ovario, cuyas estructuras deben estar
bien diferenciadas y cuya funcin debiera ser
normal. En la prctica, el diagnstico es anatomopatolgico y el fenotipo y el genotipo son
variables.
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de hipospadias con o sin criptorquidia: sndrome de Opitz (hipospadias e hipertelorismo), de Opitz-Fras (hipospadias, hipertelorismo, anomala esofgica), de Fraser (criptoftalmos, sindactilia y otras anomalas), de Dubowitz (retraso intrauterino del crecimiento, hipospadias y otras anomalas), de Rapp-Hodgkin (displasia ectodrmica hipohidrtica), de
McKusik-Kaufman, asociacin CHARGE (coloboma de iris o retina, cardiopata, atresia de
coanas, retraso del crecimiento, hipoplasia
genital y anomalias auriculares), de PallisterHall, de Marden-Walker, sndrome del leopardo (lentiginosis y cardiomiopata), sndrome
de Silver-Russel, sndrome de Robinow (OMIM
180700) 5 y sndrome de Aarskog (OMIM
305400 y 300546)5. En la mayora de estos casos, la causa de la virilizacin incompleta es
una disgenesia testicular, demostrable mediante exploracin hormonal y biopsia testicular.
Otros
Sndromes malformativos que asocian
anomalas del desarrollo genital
Las deleciones de 6q21-q27 provocan malformaciones mltiples en los 46,XY entre las que
se encuentran disgenesia testicular y ADS.
Tambin las deleciones y duplicaciones de 6p
pueden provocar ADS en los sujetos 46,XY.
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Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus
caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA
GEN
OMIM5
TERO
AFECTACIN
SUPRARRENAL
ANOMALAS
ASOCIADAS
DIAGNSTICO BIOQUMICO
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX por anomalas del desarrollo ovrico
Translocacin SRY
Duplicacin SOX9
Hiperqueratosis
palmoplantar
en hombres 46,XX
Dficit 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2
Dficit de
21-hidroxilasa
Dficit de 11-hidroxilasa
Dficit de P450oxido-reductasa
Dficit de aromatasa
Resistencia
a glucocorticoides
SRY
SOX9
RSPO1
480000
114290
610644
+/
+/
+/
CYP21A2 201910
CYP11B1 202010
POR
124015
CYP19
107910
GR
138040
(NR3C1)
ACTH
cociente 5/4
Dficit mineralocorticoides +/
ACTH, 17-OHP
Dficit mineralocorticoides +/
ACTH, DOCA,
11-desoxicortisol
+/
Caractersticas
de sndrome
de Turner (+/)
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
WAGR, sndromes de
Denys-Drash
y de Frasier
Steroidogenic factor 1
WT1
607102
+/
NR5A1
184757
+/
+/
SRY
SOX9
SRY
SOX9
480000
114290
+/
+/
Tumor de Wilms,
anomalas renales,
tumores gonadales
Hipogonadismo
hipogonadotropo
parcial (+/)
Displasia
campomlica
Proteinuria
Dficit de biosntesis
de andrgenos, dficit de
biosntesis suprarrenal (+/)
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caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA
GEN
OMIM5
TERO
AFECTACIN
SUPRARRENAL
ANOMALAS
ASOCIADAS
DIAGNSTICO BIOQUMICO
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
Ovarios en 46,XY
CBX2
602770
Desert hedgehog
DHH
605423
Lisencefalia
ligada al X
Sndrome SIDDT
Delecin 9p24.3
Delecin Xq13.3
ARX
300382
Neuropata
minifascicular (+/)
Lisencefalia, epilepsia
TSPYL1
DMRT1
ATRX
604714
602424
300032
+/
LH
152780
LH bioinactiva
Insensibilidad
a la LH/CG
LHCGR
152790
Sndrome
de Smith-Lemli-Opitz
DHCR7
602858
+/
STAR
600617
CYP11A1 118485
Aplasia/
Hipoplasia de clulas
de Leydig
Facies tosca,
sindactilia pie, retraso
psicomotor,
anomalas cardiacas
y viscerales
Acmulo lpidos
suprarrenales,
fallo puberal
Fallo puberal
HSD3B2 201810
Fallo puberal
CYP17
202110
Hipertensin por
DOCA (excepto
en dficit aislado
de 17,20-desmolasa)
Fallo puberal
POR
124015
Sndrome
de Antley-Bixler,
craniosinostosis
(+/)
LH N, FSH
AMH indetectable
Retardo mental
Retardo mental,
talasemia
Duplicacin Xp21
DAX1 300018 +/
Duplicacin 1q35
WNT4 (?) 603490 +/
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos
LH anmala
Hiperplasia suprarrenal
lipoidea
Dficit de colesterol
desmolasa
Dficit de 3-hidroxi-esteroidedeshidrogenasa
Dficit de 17hidroxilasa/
17,20-desmolasa
Dficit de P450oxido-reductasa
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Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus
caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA
GEN
OMIM5
TERO
AFECTACIN
SUPRARRENAL
ANOMALAS
ASOCIADAS
DIAGNSTICO BIOQUMICO
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos
Dficit de 17HSD17B3 605573
hidroxi-esteroidedeshidrogenasa tipo 3
(17-ceto-reductasa)
Dficit de 5-reductasa SRD5A2 607306
tipo 2
Resistencia
AR
313700
a andrgenos
Virilizacin parcial
durante pubertad
Virilizacin parcial
durante pubertad
cociente testosterona/DHT
(> 20, test hCG)
Aumento variable de testosterona
y LH/FSH
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin del factor inhibidor
de los conductos de Mller u hormona anti-Mlleriana
Persistencia conductos
de Mller
(hernia uterina
inguinal)
Persistencia conductos
de Mller
(hernia uterina
inguinal)
AMH
o
MIF
600957
Criptorquidia
AMH
AMHR
600956
Criptorquidia
AMH
Hipospadias aislado
retraso en la cronologa de la secrecin testicular fetal que incide en el periodo crtico de la diferenciacin y que se ha solucionado posteriormente, hallndose todas las exploraciones normales despus del nacimiento. Pero se trata de
una hiptesis que no puede ser comprobada.
Algunos autores han realizado un anlisis molecular sistemtico de algunos genes (WT1, receptor de andrgenos o SRD5A2, 5-reductasa
tipo 2) en series ms o menos amplias de pacientes con el sndrome de hipospadias simple, hallando alguna mutacin en un porcentaje reducido de ellos. Recientemente se hipotetiza que otros genes, probablemente relacionados con protenas que intervienen en la morfognesis, pueden estar afectados. Entre ellos
se comienzan a describir genes candidatos como CXorf6 (tambin abreviado como
MAMLD1) (OMIM-300120) (5), HOXA4, HOXB6,
La presencia de hipospadias debe hacer considerar a un recin nacido con cariotipo 46,XY y
gnadas palpables como portador de un ADS
46,XY. En un porcentaje importante de hipospadias, todas las exploraciones hormonales y anatomopatolgicas pueden ser normales, no hallndose causa hormonal para la virilizacin insuficiente del feto. En algunas ocasiones no se
habr hallado la causa por no haberse realizado
todas las exploraciones, que a menudo son laboriosas y se encuentran fuera del alcance del
laboratorio de bioqumica. Sin embargo, todos
los autores que han publicado los porcentajes
de diagnsticos realizados en sus series de ADS
46,XY han reconocido que un porcentaje importante de ellos queda sin diagnstico etiolgico.
Se habla entonces de posibles cronopatas, por
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BMP4, BMP7, FGFR2, FGF8 y FGF10, esperndose llegar a la descripcin de nuevos genes que
intervienen en la diferenciacin de los genitales
masculinos, probablemene regulados por andrgenos.
escrotales durante la vida fetal. Entre los reguladores intervienen sin duda los andrgenos y el factor inhibidor de los conductos de
Mller, habindose identificado ms recientemente los genes (OMIM-219050)5 del factor insulinoide 3 (INSL3, OMIM-146738)5 y el
gen LGR8 (OMIM-606655)5 como otros candidatos, pues se han identificado mutaciones
inactivadoras en pacientes con criptorquidia
aislada.
Criptorquidia aislada
Poco se conoce sobre la regulacin del descenso de las gonadas masculinas a las bolsas
BIBLIOGRAFA
1. Rey R, Copelli SB. Diferenciacin sexual embriofetal. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana; 2009. p. 125-37.
Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da de la fisiologa normal de la
diferenciacin sexual durante el desarrollo fetal
humano.
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man).
Pgina web del NIH en la que se halla informacin sobre genes y patologas humanas relacionadas.
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