Introduccin

La farmacologa comprende el estudio de las sustancias que interactan con los organismos mediante procesos
bioqumicos, principalmente mediante la unin con molculas reguladoras y activadoras o por la inhibicin de
procesos corporales normales. Estas sustancias pueden administrarse para obtener un efecto teraputico beneficioso
o por su efecto txico sobre agentes patgenos.

Principios generales de farmacologa

La naturaleza de los frmacos
Un frmaco es cualquier sustancia capaz de modificar una funcin biolgica mediante su actividad qumica.
Generalmente los frmacos actan como agonistas (activadores) o antagonistas (inhibidores) de un receptor
especfico (una molcula con funcin reguladora). Los antagonistas qumicos interactan directamente con otros
frmacos, en tanto que los agentes osmticos lo hacen casi exclusivamente con el agua.
Los frmacos pueden sintetizarse dentro del cuerpo, como las hormonas, o ser sustancias sintetizadas
fuera de l, como los xenobiticos. Los venenos tienen efectos casi exclusivamente nocivos. Las toxinas son
venenos producidos por plantas o animales.
La interaccin de un frmaco con su receptor requiere que ambos sean complementarios en forma, tamao
y carga elctrica. Un frmaco, adems, debe poder transportarse desde su sitio de administracin hasta su sitio de
accin, y debe desactivarse o excretarse a un ritmo adecuado para que sus efectos tengan una duracin apropiada.
La naturaleza fsica de los frmacos
Los frmacos pueden ser slidos, lquidos o gaseosos, lo que suele determinar la va de administracin ms
adecuada. Adems, los frmacos pueden ser compuestos orgnicos (como carbohidratos, protenas y lpidos) o
elementos inorgnicos (como el litio, el hierro y los metales pesados). Muchos frmacos orgnicos son cidos o
bases dbiles, lo que afecta la forma en que el cuerpo los metaboliza.
Tamao del frmaco
La mayora de los frmacos tienen un peso molecular de entre 100 y 1,000 Da. El lmite inferior de este
intervalo probablemente obedece a los requerimientos para la especificidad de los frmacos, en tanto que el lmite
suprior depende principalmente de la necesidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo.
Reactividad del frmaco y unin frmaco-receptor
Las principales interacciones entre frmacos y receptores son las covalentes, electrostticas e hidrfobas.
Los enlaces covalentes son sumamente fuertes y suelen ser irreversibles en condiciones biolgicas. Los enlaces
electrostticos, como los puentes de hidrgeno y las fuerzas de van der Waals, si bien son ms dbiles que los
covalentes, son ms comunes en las interacciones frmaco-receptor. Los enlaces hidrfobos suelen ser bastante
dbiles, pero son importantes en las interacciones de los frmacos altamente liposolubles con los lpidos de las
membranas.
Los frmacos que forman enlaces dbiles con sus receptores suelen ser ms selectivos que los compuestos
que se unen mediante enlaces muy fuertes, esto debido a que los enlaces dbiles requieren un ajuste muy preciso
del compuesto con su receptor.
Forma del frmaco
Si bien un frmaco debe tener la forma adecuada para que pueda unirse con su receptor, muchos frmacos
son molculas quirales y existen, por tanto, en dos o ms formas enantiomricas, aunque generalmente uno de los

enantimeros es mucho ms potente que el otro (o los otros). No obstante, el enantimero ms activo en un tipo
de receptor puede no serlo en un receptor diferente.
Debido a que las enzimas suelen ser estereoespecficas, generalmente uno de los enantimeros del frmaco
es ms susceptible que el otro al metabolismo enzimtico, por lo que la duracin de su efecto es tambin diferente.
Adems, los transportadores del frmaco tambin pueden ser estereoespecficos.
Actualmente, slo algunos frmacos se comercializan como el ismero activo, pero la mayora est
disponible nicamente como mezclas racmicas. Por esto, aproximadamente el 50% de las dosis de medicamentos
tiene efectos menores, nulos o txicos.
Diseo racional de frmacos
El diseo racional de frmacos requiere determinar la estructura molecular apropiada de un frmaco con
base en la informacin sobre la estructura de su receptor.

Interacciones frmaco-cuerpo
Las interacciones entre un frmaco y el cuerpo se dividen en dos clases. Los procesos farmacodinmicos
comprenden las acciones del frmaco sobre el cuerpo. Los procesos farmacocinticos engloban las acciones del
cuerpo sobre el frmaco, como la absorcin, distribucin y eliminacin del mismo.

Principios farmacodinmicos
El complejo frmaco-receptor puede:

Interactuar con una molcula efectora para producir el efecto deseado.

Activar una molcula efectora para producir su efecto.
Activar una molcula de acoplamiento que acte sobre una molcula efectora para producir su efecto.

El cambio final en la funcin biolgica es producto de un mecanismo efector. El efector puede formar
parte del receptor o ser una molcula separada.
Tipos de interacciones frmaco-receptor
Los frmacos agonistas se unen a sus receptores y los activan, induciendo as sus efectos directa o
indirectamente. Algunos receptores actan tambin como efectores, por lo que la unin del frmaco produce su
efecto directamente. Otros receptores se unen con una molcula efectora independiente mediante una o ms
molculas de acoplamiento.
Los frmacos antagonistas compiten con otras molculas e impiden su unin con sus receptores,
reduciendo o bloqueando tambin sus efectos. La accin de un antagonista puede contrarrestarse con una
concentracin mayor del agonista, aunque algunos antagonistas establecen uniones demasiado fuertes con los
receptores y, por tanto, no pueden desplazarse incrementando la concentracin del agonista.
Los frmacos alostricos se unen a los receptores sin impedir la unin de sus agonistas, y pueden
intensificar o inhibir la accin de estas estas molculas. La inhibicin alostrica no se contrarresta incrementando la
dosis del agonista.
Agonistas que inhiben sus molculas de unin
Algunos frmacos actan como agonistas al inhibir las molculas que terminan la accin de un agonista
endgeno. Debido a que estos frmacos amplifican los efectos de los agonistas liberados en condiciones fisiolgicas,
sus efectos suelen ser ms selectivos y menos txicos que los de los agonistas exgenos.
Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos

Un receptor puede existir en su forma inactiva (Ri) y en su forma activada (Ra). Incluso en ausencia de
cualquier agonista, una porcin de los receptores existe en su forma R a durante algn tiempo y tiene una actividad
constitutiva, es decir, produce los mismos efectos que los producidos por un agonista.
Los agonistas al tener una afinidad mucho mayor por la configuracin R a, estabilizan la configuracin
activa de los receptores, incrementando el porcentaje de receptores activados y produciendo un efecto intenso.
Los agonistas totales son aquellos frmacos que, a elevadas concentraciones, son capaces de activar casi
toda la reserva de receptores. Los agonistas parciales, sin importar qu tan alta sea su concentracin, no estabilizan
completamente la configuracin Ra y, por tanto, no son capaces de inducir una respuesta tan intensa. Debido a esto,
un agonista parcial puede actuar como agonista (si no existe un agonista total) o como antagonista (en presencia de
un agonista total).
Los antagonistas neutrales bloquean la unin de agonistas que, si bien no producen cambio alguno,
conservan la relacin Ri/Ra existente en ausencia de cualquier frmaco.
Los antagonistas inversos son ms afines por el estado Ri que por el Ra, por lo que en vez de estabilizar
la conformacin activa de los receptores, estabilizan su conformacin inactiva.
Duracin de la accin farmacolgica
Los efectos de algunos frmacos persisten nicamente mientras el frmaco ocupa el receptor, y terminan
automticamente cuando el complejo frmaco-receptor se disocia. No obstante, en muchos casos el efecto de un
frmaco contina an despus de su disociacin, como consecuencia, por ejemplo, de la prolongada actividad de
una molcula de acoplamiento. El efecto de los frmacos que forman enlaces covalentes con sus receptores puede
persistir hasta la destruccin del complejo frmaco-receptor y la sntesis de nuevos receptores. Muchos sistemas
receptor-efector poseen mecanismos de desensibilizacin que previenen su activacin excesiva cuando la presencia
de sus agonistas se prolonga durante largos periodos de tiempo.
Receptores y sitios de unin inertes
Un receptor debe ser selectivo y debe, al unirse a sus ligandos, cambiar su funcin para poder modificar
la funcin del sistema biolgico en el que acta. La selectividad de un receptor evita que ste se active
constantemente por la unin de varios ligandos diferentes, y su capacidad para cambiar su funcin es indispensable
para que el ligando produzca un efecto farmacolgico. No obstante, no todos los sitios a los que se unen los
frmacos pueden alterar su funcin. La unin de un frmaco a estos sitios de unin inertes no produce ningn
cambio significativo en la funcin del organismo, aunque puede afectar la distribucin del frmaco en el cuerpo y
determinar la cantidad de frmaco libre en circulacin.

Principios farmacocinticos
Un frmaco debe ser capaz de llegar a su sitio de accin despus de ser administrado por alguna va
conveniente. En muchos casos, el frmaco activo es suficientemente liposoluble y estable para ser administrado
como tal. No obstante, en ocasiones es preciso que el frmaco se administre en forma de profrmaco, un precursor
inactivo que se absorbe y distribuye fcilmente y, posteriormente, es convertido en el compuesto activo.
Slo en algunas situaciones puede aplicarse un frmaco directamente en el tejido donde ejercer sus
efectos. Generalmente un medicamento es introducido en un compartimiento corporal desde donde debe
desplazarse hacia su sitio de accin en otro compartimiento. Para esto, el frmaco debe absorberse desde el sitio
donde se administra hacia la sangre y distribuirse a su sitio de accin despus de atravesar varias barreras entre
estos compartimentos. Finalmente, el frmaco debe eliminarse mediante desactivacin metablica, por excrecin
o por ambos procesos.
Penetracin
Difusin acuosa

La difusin acuosa ocurre en compartimientos acuosos del cuerpo, como el espacio intersticial y el citosol,
y a travs de las zonas de oclusin en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguneos.
La difusin acuosa suele estar impulsada por un desplazamiento a favor de un gradiente de concentracin.
Generalmente, la unin del frmaco a protenas plasmticas, como la albmina, dificulta su paso a travs de los
poros acuosos vasculares. Si el frmaco tiene carga elctrica, su flujo tambin depende de los campos elctricos,
como el potencial de membrana.
Difusin lipdica
Debido a que las barreras lipdicas separan los compartimientos acuosos, el coeficiente de particin
lpido:agua de un frmaco determina la facilidad con la que sus molculas se desplazan entre los medios acuosos y
lipdicos. La capacidad de los cidos y las bases dbiles para pasar de un medio acuoso a uno lipdico, o viceversa,
varia con el pH del medio debido a que estos compuestos pierden o ganan protones dependiendo del pH y a que
las molculas con carga elctrica atraen molculas de agua.
Transportadores especiales
Los transportadores empleados para movilizar sustancias demasiado grandes o insolubles en lpidos, como
azcares, pptidos y aminocidos, tambin permiten el transporte de muchos frmacos a travs de las membranas.
Estos transportadores, que producen el desplazamiento mediante transporte activo o difusin facilitada, son
selectivos, saturables y susceptibles de inhibicin.
Muchas clulas tambin poseen transportadores menos selectivos especializados en expulsar molculas
extraas. La glucoprotena P, o transportador tipo 1 de resistencia a mltiples frmacos (MDR), forma parte
de la familia de tranpsortadores ABC (casete de unin con ATP) y est presente en el cerebro, los testculos y otros
tejidos, as como en clulas neoplsicas resistentes a frmacos quimioteraputicos. Los transportadores tipo
protena relacionada con resistencia a mltiples frmacos (MRP) participan en la excrecin de algunos
frmacos o sus metabolitos hacia la orina y la bilis, y en la resistencia de algunos tumores a los agentes
quimioteraputicos.
Otras familias de transportadores, en lugar de consumir ATP, emplean gradientes inicos para impulsar el
transporte. La familia transportadora de soluto (SLC) interviene en la captacin de neurotransmisores a travs de
las membranas de las terminaciones nerviosas.
Endocitosis y exocitosis
Algunas sustancias, como la vitamina B12 y la transferrina, son tan grandes e insolubles que slo pueden
entrar a las clulas por endocitosis
Por otro lado, la exocitosis permite liberar muchas sustancias, como los neurotransmisores, hacia el
exterior de las clulas.
Ley de difusin de Fick
El flujo pasivo de las molculas en favor de un gradiente de concentracin se describe con la ley de Fick:
( ) = (1 2 )

donde C1 es la concentracin ms alta y C2 la concentracin ms baja, el rea es la superficie a travs de la

cual se difunde, el coeficiente de permeabilidad es una medida del flujo de las molculas en el medio y el espesor es la
longitud del trayecto de difusin. Cuando se difunde en un medio lipdico, el coeficiente de particin lpido:agua
determina la movilidad de la sustancia, ya que determina la facilidad con la que el frmaco penetra desde un medio
acuoso hasta la membrana lipdica.

Ionizacin de cidos y bases dbiles; la ecuacin de Henderson-Hasselbalch

La carga electrosttica de una molcula ionizada atrae agua y produce un complejo polar. La ionizacin de
los frmacos, por tanto, puede reducir su liposolubilidad y, en consecuencia, su capacidad para difundir a travs de
las membranas.
Muchos de los frmacos ms comunes son cidos o bases dbiles. Los cidos dbiles, como el cido
acetilsaliclico (ASA), son molculas neutras que pueden disociarse para liberar un anin y un protn (un ion H+).
8 7 2

8 7 2

Las bases dbiles, como la pirimetamina, son molculas neutras que pueden formar un catin al
combinarse con un protn.
12 11 3 2

12 11 3 3 +

Muchas de las bases contienen un grupo amino. El nitrgeno de una amina posee tres tomos y un par de
electrones desapareados. El nitrgeno de las aminas primarias est unido a dos hidrgenos y un carbono; en las
aminas secundarias, el nitrgeno est unido a un hidrgeno y dos carbonos; el nitrgeno de las aminas terciarias
est unido a tres carbonos. Las aminas cuaternarias, poseen un cuarto enlace carbono-nitrgeno. Las aminas
primarias, secundarias y terciarias pueden unirse a un protn y, por tanto, su liposolubilidad vara con el pH. Las
aminas cuaternarias, por estar siempre cargadas positivamente, son poco liposolubles.
Las formas neutras, los cidos dbiles protonados y las bases dbiles desprotonadas, son las formas ms
liposolubles. En un ambiente cido, predomina el estado protonado de los cidos y las bases; en un medio alcalino,
las formas desprotonadas son las que predominan.
La ecuacin de Henderson-Hasselbalch relaciona la proporcin de especies protonadas y desprotonadas
con el pKa de la molcula y el pH del medio.
log

Mientras ms bajo sea el pH con respecto al pKa, mayor ser la fraccin del frmaco en su forma disociada.
Debido a que las formas sin carga son las ms liposolubles, un pH cido favorece la liposolubilidad de los cidos
dbiles, en tanto que un pH alcalino incrementa la liposolubilidad de las bases dbiles.
Este principio puede aplicarse para manipular la excrecin renal de los frmacos. Si una sustancia puede
liposolubilizarse durante su paso por el tbulo renal, un mayor porcentaje de la misma ser reabsorbido por difusin
pasiva. Si se desea acelerar la excrecin de un frmaco, debe prevenirse su reabsorcin en el tbulo. Esto puede
lograrse al manipular el pH urinario para asegurar que el compuesto permanezca ionizado y, por tanto, sea atrapado
en la orina. Los cidos dbiles, generalmente, se excretan ms rpidamente en la orina alcalina, en tanto que las
bases dbiles suelen excretarse con mayor rapidez en la orina cida.

2,411

6,671