12

Inmunoterapia: mecanismos de accin,

indicaciones y beneficios
F. Muoz Lpez, C. Pedemonte Marco

atpicos que difieran con arreglo a la va de

administracin de la misma, segn se analiza
a continuacin.

n la prctica diaria, por lo general, la

eficacia de la inmunoterapia (IT) se
comprueba por la reduccin de los sntomas de la enfermedad que precis el tratamiento especfico (asma, rinitis, rinoconjuntivitis) y/o por haber disminuido la necesidad
de utilizar medicamentos para combatir los
sntomas. Para ambos controles se dispone de
cartillas de seguimiento en las que la evaluacin se basa en un criterio numrico, relacionado con la intensidad de los sntomas o la
frecuencia del uso de la medicacin. La respuesta a la reexposicin al alergeno es el criterio vlido en los casos de alergia a picadura
de himenpteros, y para los neumoalergenos
lo sera la reprovocacin tras un tiempo de
tratamiento especfico, en el caso de que con
anterioridad se hubiese efectuado la misma
prueba, controlndose as la menor respuesta
a la inhalacin o instilacin del alergeno.

Vas de administracin
La inmunoterapia especfica administrada
por va subcutnea, con la que se tiene
mayor experiencia por ser la que se emplea
desde el inicio de esta modalidad teraputica, se basa en la administracin de un
extracto alergnico a dosis crecientes y progresivas, con la finalidad de modificar la respuesta inmune del paciente frente a un alergeno e inducir su tolerancia y la desaparicin
de la respuesta clnica sintomtica por la
exposicin al mismo. Su eficacia, seguridad,
indicaciones y contraindicaciones sern tratadas en los apartados siguientes.

Sin embargo, muy diversas circunstancias

pueden influir en la apreciacin de esos criterios empleados para controlar la eficacia,
como la valoracin subjetiva de los sntomas, el olvido de las anotaciones o diversos
factores ambientales, como son la reduccin
de alergenos, clima, grado de polinizacin,
etc. De ah que slo las modificaciones de la
respuesta inmunolgica que pueda inducir la
IT tengan validez para conocer la efectividad de la misma, dndole credibilidad a esta
modalidad teraputica, tan cuestionada en
no pocas ocasiones.

La inmunoterapia local se refiere a las vas

de administracin no parenteral (oral,
sublingual-deglutida, sublingual-escupida,
nasal y bronquial). El propsito global de las
formas de inmunoterapia no inyectable es
disminuir el riesgo de efectos adversos y proporcionar un tratamiento aceptable y bien
tolerado por los pacientes. Estudios controlados evidencian que la inmunoterapia
sublingual-deglutida y la intranasal son
alternativas viables a la inmunoterapia subcutnea. En estos casos debern determinarse las indicaciones, las dosis ptimas y la eficacia en comparacin con la inmunoterapia
convencional.

No es de extraar que la IT induzca cambios

en la respuesta inmunitaria de los sujetos

127

Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

como esto ocurre est por dilucidar. Muy probablemente, la IL-10 sea un elemento fundamental, como se deduce de los estudios efectuados con veneno de abeja (fosfolipasa A2),
por ser un antgeno puro, confirmado tambin con diversos neumoalergenos2,3. La IL-10
se produce en diversas clulas mononucleares,
incluidos los linfocitos Th2, como consecuencia del estmulo antignico con el
extracto del alergeno. El exceso de IL-10
inhibe la actividad de los Th2 pero tambin
de los Th1, dando lugar as a la anergia o
inactividad celular, al mismo tiempo que
potencia la produccin de IgG4 especfica. Al
parecer, la actividad de las clulas Th1 se
recupera gracias a la produccin microambiental de IL-2 y/o IL-15. Este papel de la IL10 se ve reforzado por haberse sugerido su utilizacin teraputica para reducir la inflamacin alrgica4.

Mecanismos de accin
Va subcutnea
Iniciada por Noon y Friedman en 1911 con
slo una base emprica, hasta 1922 no se sospech la produccin de unos supuestos "anticuerpos bloqueantes" (Cooke) que ms tarde
se identificaron con la IgG y luego con la subclase IgG4, que impediran la unin de la reagina a la superficie de los mastocitos. Si bien
el aumento de esta inmunoglobulina es un
hecho comprobado, no parece que sea el principal mecanismo por el que acta la IT. Del
mismo modo, la conocida disminucin del
nivel srico de IgE total y especfica, tras sufrir
un discreto aumento al comienzo del tratamiento, no es sino un hecho derivado de lo
que por ahora parece ser la principal modificacin de la respuesta inmunolgica que tiene
lugar con este tratamiento, supuesta manera
por la que se obtiene el beneficio deseado.

Puede que la desviacin que la IT ocasiona

potenciando la actividad de los Th1 se produzca de otro modo, an no dilucidado, pero
nada se opone a que intervenga conjuntamente ms de un mecanismo. Tampoco se
descarta el concurso de los linfocitos T supresores (CD8+), inhibiendo la actividad Th2,
al haberse comprobado el incremento de los
mismos en el curso del tratamiento.

La produccin de IgE se reduce como consecuencia de la correccin del desequilibrio que

existe en el sujeto atpico en la respuesta de
las subclases de linfocitos Th0 (Th1/Th2), a
favor de los Th21. De los linfocitos Th1 derivan citocinas que van a contribuir a la defensa antibacteriana (IL-2, IL-12, IFN-), dando
lugar a la produccin de anticuerpos IgM e
IgG por linfocitos B especficos. Por el contrario, los Th2 producen citocinas que estimulan
la produccin de IgE por linfocitos B (IL-4, IL13) y la atraccin y activacin de los eosinfilos por la IL-5 fundamentalmente. De este
modo, los Th2 se encargan de la defensa antiparasitaria, pero anmalamente dan lugar a la
produccin de anticuerpos (reaginas IgE) frente a alergenos y contribuyen a la inflamacin
alrgica (eosinofilia), siendo sta la caracterstica inmunolgica de los pacientes atpicos.

La efectividad del tratamiento puede comprobarse tambin al reducirse el contenido de

eosinfilos en sangre perifrica, pero sobre
todo en el producto del lavado bronquial o
en la mucosa respiratoria, igual que ocurre
con los mastocitos5.
Tambin en pacientes con rinitis polnica se
ha comprobado que tras 2 aos de tratamiento, al mismo tiempo que se observa una mejora evidente, en la mucosa nasal durante la
estacin polnica es notablemente menor el
aumento tanto de los eosinfilos como de su
activador, el IL-5 (IL-5 mRNA), en compara-

La IT por va subcutnea, la ms habitual,

parece corregir este desequilibrio. El modo

128

Inmunologa clnica y alergologa

los cambios de los niveles sricos de IgG,

IgG4, IgA o IgE14, 15.

cin con quienes slo recibieron un placebo6,

lo que pone en evidencia la actividad inmunorreguladora de la inmunoterapia sobre la
mucosa como mecanismo de accin de la
misma en los casos de rinitis alrgica.

Diversos trabajos con diferentes alergenos

han comprobado la disminucin en la mucosa nasal de la IgE total y especfica16, y el
aumento de IgA secretora y de IgG4 especfica 13,17. Por ltimo, en comparacin con
pacientes que recibieron placebo, se ha constatado la reduccin de ICAM-1, eosinfilos y
neutrfilos, indicadores de la reaccin inflamatoria, tras la IT tpica con extracto de
Parietaria18. Todos estos hechos parecen confirmar que la IT tpica nasal modifica la respuesta inmunolgica de la mucosa, disminuyendo la posibilidad de reaccionar frente al
estmulo con alergenos.

Va sublingual
De ms reciente introduccin, esta va de
administracin de la IT simplifica el tratamiento ya que puede efectuarse en el domicilio por el propio paciente y los efectos adversos se limitan casi exclusivamente al mbito
local, estando exenta de reacciones anafilcticas graves. Diversos estudios avalan su eficacia, pero faltan trabajos que demuestren la
accin sobre la respuesta inmunitaria anmala de los pacientes. La variacin de los niveles
sricos de IgE total y especfica y de IgG4 tras
un tiempo de tratamiento ha sido evaluada
por diversos autores, pero los resultados son
contradictorios y, por consiguiente, no definitivos8,9,10. Igualmente algunos autores han
valorado el contenido de triptasa (mediador
mastocitario) y de protena catinica de los
eosinfilos (PCE) en mucosa sublingual y
nasal, encontrando una disminucin de
ambos mediadores tras el tratamiento, aunque
su significado es incierto 11.

Inmunoterapia: eficacia, seguridad,

indicaciones y contraindicaciones
Los objetivos de la inmunoterapia son disminuir la respuesta frente a alergenos, la respuesta inflamatoria y el desarrollo de una
enfermedad crnica. El tratamiento de las
enfermedades alrgicas combina terapia
inmunolgica y farmacolgica. Los frmacos
producen un alivio sintomtico. La eliminacin de alergenos y la inmunoterapia modifican el curso natural de la enfermedad. Se ha
propuesto que la inmunoterapia se aplique a
los pacientes desde la etapa inicial de la enfermedad alrgica19 para modificar el curso natural del trastorno alrgico20 antes de que se desarrollen nuevas sensibilizaciones.

Va tpica nasal
Iniciada esta modalidad de IT en la dcada
de 1970 como tratamiento especfico cuando slo existe rinitis o rinoconjuntivitis alrgica, su eficacia est confirmada por diversos
estudios, comprobndose tanto la mejora
clnica como la disminucin de la reaccin
local a la provocacin con el alergeno correspondiente12,13. En cuanto al mecanismo de
accin, parece circunscribirse a la mucosa
nasal, al ser contradictorios y poco evidentes

Eficacia
Tanto en el informe de la Organizacin Mundial de la Salud como en la normativa espaola sobre la inmunoterapia y el Documento
de Opinin del Comit de expertos en Inmunoterapia de la EAACI, se recoge que la efi-

129

Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

que se realizaron a doble ciego, con seleccin

aleatoria de los pacientes. Este metaanlisis
incluye control de sntomas, medicacin,
estudio de la funcin pulmonar y de la hiperreactividad bronquial.

cacia de sta es incuestionable, llegando

incluso a salvar al paciente de una muerte
potencialmente segura en el caso de la hipersensibilidad a veneno de himenpteros19, 21 .
La eficacia de la inmunoterapia es mayor en
nios que en adultos, y as se refleja en el
Consenso Internacional22. Tericamente la
inmunoterapia especfica debera ser aplicada
precozmente en el curso de la enfermedad
alrgica para prevenir la destruccin y remodelacin bronquial observada en el asma de
larga evolucin. Una enfermedad de larga
duracin, grave e irreversible no responde a la
inmunoterapia.

Qu conclusiones, desde el punto de vista

peditrico, se pueden extraer de este metaanlisis?
Siete estudios incluyen pacientes desde los 15
aos, diez incluyen desde los 12 aos, en
cinco participan nios desde los 10 aos, en
cuatro estudios la poblacin abarca desde los
7 aos, poblacin infantil desde los 5 aos se
evala en 6 estudios, en dos la poblacin
peditrica abarca desde los 3 aos y en tres
estudios tan solo se refleja el concepto nios.
Es decir, que a pesar de que en 37 trabajos se
hallan pacientes en edad peditrica (nios y
adolescentes) entre la poblacin evaluada, en
la mayora de ellos este grupo no es exclusivo
ya que comparten estudio con poblacin
adulta, y tan slo 13 de ellos podran ser considerados como exclusivamente peditricos.

El estudio Preventive Allergy Treatment

(PAT)23, 24 se ha iniciado como estudio multicntrico en Europa en nios de 5 a 13 aos
con alergia al polen de abedul o de hierba
timotea y clnica de rinoconjuntivitis sin sntomas de asma ni alergia perenne clnicamente importante. El estudio PAT es un ensayo
clnico prospectivo, controlado y aleatorio,
utilizando extractos alergnicos de alta calidad, con el propsito de investigar el posible
efecto preventivo sobre el desarrollo de asma.
Los resultados24 del estudio muestran que la
inmunoterapia tiene un efecto preventivo
sobre el desarrollo de asma en nios afectos
de rinitis alrgica por polen de abedul o hierba timotea. Este concepto fue tambin respaldado recientemente por el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunologa, que
inform que "una revisin extensa de la
inmunoterapia para la rinitis alrgica en
nios mostraba que sta era el nico tratamiento capaz de afectar el curso natural de la
enfermedad y que la inmunoterapia puede
prevenir el inicio de asma"25.

Los resultados globales muestran una reduccin significativa de la puntuacin de sntomas cuando la inmunoterapia se realiz con
extractos de plenes y caros. Sin embargo,
esta significacin no se detecta cuando la
inmunoterapia es con epitelios o con vacunas
multiantignicas.
En aquellos trabajos en los que la evaluacin
se realizaba en funcin de la mejora o tendencia hacia el deterioro, el estudio estadstico muestra que los individuos tratados con
inmunoterapia presentaron un menor deterioro que los que haban recibido placebo.
Esta tendencia era vlida para extractos de
plenes y epitelios; pero cuando se trataba de
caros, esta mejora era menos evidente.

M.J. Abramson y cols.26 publicaron un metaanlisis en el que se analizan los estudios

publicados sobre la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del asma bronquial,

Los parmetros farmacolgicos son tambin

analizados en diversos estudios, en alguno de

130

Inmunologa clnica y alergologa

metros ventilatorios se analiza en ocho estudios que incluyen nios, y de ellos tres exclusivamente nios, la conclusin es que la
inmunoterapia protege frente al deterioro de
la hiperreactividad especfica.

ellos en el sentido de utilizacin de medicacin de alivio y en otros como necesidad de

mantener o incrementar la medicacin de
base. La conclusin es que se aprecia una disminucin ms significativa de la utilizacin
de frmacos de alivio en aquellos individuos
que recibieron inmunoterapia con caros y
plenes que en los que recibieron placebo; as
mismo, los que fueron tratados con principio
activo tuvieron menos necesidad de aumentar
la medicacin que tomaban de base.

Las conclusiones de este metaanlisis, aunque

se trate de poblacin heterognea, las hacen
extensivas tanto a adultos como a nios y/o
adolescentes y cobran mayor trascendencia
teniendo en cuenta que la poblacin peditrica era mucho ms uniforme que la adulta.
Podramos resumirlas en los siguientes puntos:

En diez estudios en los que se incluan nios

y/o adolescentes (tan solo cuatro incluan
exclusivamente poblacin peditrica, de 5-17
aos), los estudios de seguimiento de la funcin pulmonar bien por medida del pico flujo o
por el FEV1 mostraron que estos parmetros no
se modificaban significativamente durante el
transcurso de la inmunoterapia, tanto desde el
punto de vista de mejora como de deterioro.

1. La inmunoterapia especfica es eficaz para

controlar la sintomatologa clnica.
2. La inmunoterapia se ha mostrado beneficiosa en el sentido de evitar el deterioro
de la enfermedad.
3. La inmunoterapia ahorra tanto medicacin de alivio como medicacin de base
en el sentido de tener que incrementar
sta para el control clnico.

El estudio de la hiperreactividad bronquial

tanto especfica como inespecfica es un
parmetro valorado en algunos estudios. Respecto a la respuesta inespecfica, se evalan
12 trabajos de los cuales tan slo uno de ellos
es exclusivamente peditrico (5-14 aos). La
conclusin es que globalmente se aprecia una
disminucin de la respuesta inespecfica tras
el tratamiento con inmunoterapia. Cuando
se evala el comportamiento de la hiperreactividad especfica en funcin de la variabilidad del FEV1 en relacin con la PD20 de los
14 trabajos en los que se refleja este parmetro, tan slo en seis se hallan incluidos nios
sin que ninguno de ellos sea exclusivamente
con esta edad; el tratamiento estadstico evidencia una disminucin significativa de la
respuesta al test de provocacin con el alergeno en todos aquellos que haban recibido
inmunoterapia activa con plenes, caros y
epitelio de animales. La valoracin global de
la respuesta especfica sin pormenorizar par-

4. La inmunoterapia ha demostrado que es

capaz de reducir el grado de hiperreactividad bronquial tanto especfica como inespecfica.
5. Los autores consideran que, aunque los
efectos de la inmunoterapia podran estar
sobrevalorados por la falta de publicacin
de los estudios negativos, seran necesarios
33 estudios negativos adicionales para
rebatir dichos trabajos.
Estos mismos autores siguieron realizando
revisiones sistemticas de este tema, cuyos
resultados se hicieron pblicos en la Cochrane Library Document27. Hay que decir adems que desde el ao 1990 hasta la actualidad
se han publicado al menos otros 22 estudios
controlados ms que valoran los efectos de la
inmunoterapia sobre los tres parmetros mencionados (sntomas clnicos, hiperreactividad

131

Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

de pacientes), de las cuales 136 fueron sistmicas (0,43% de dosis y 13% de pacientes);
56 de las reacciones sistmicas fueron inmediatas (RSI), correspondiendo a un 0,17%
de dosis y 5% de pacientes. El 89% de las
RSI (50) fueron graduadas como leves (grados 1 y 2). Solamente 6 RSI (0,019% de
dosis) fueron graduadas como RSI 3. Las
conclusiones fueron.

bronquial y consumo de medicacin), y que

refuerzan las conclusiones del metaanlisis.

Seguridad
El mayor riesgo de la inmunoterapia es la
reaccin anafilctica. Las reacciones sistmicas se caracterizan por sntomas generalizados que se presentan a distancia del lugar de
inyeccin. Pueden presentarse inmediatamente despus de la inyeccin y muy pocas
veces despus de los 30 minutos. El asma ha
mostrado ser un factor de riesgo significativo
para las reacciones sistmicas. En este sentido, el Consenso Internacional recomienda
no iniciar inmunoterapia si el FEV1 es inferior al 70% del valor terico. Cuando se produce una reaccin sistmica, se debe reevaluar la pauta de inmunoterapia en este
paciente. La pauta de mantenimiento se asocia con menor nmero de reacciones sistmicas que durante el periodo de aumento de
la dosis28. Las reacciones locales no se asocian con un riesgo aumentado de anafilaxia.
Por lo tanto, la inmunoterapia debera ser
administrada bajo la estrecha supervisin de
un mdico entrenado que pueda reconocer
los sntomas y signos precoces de la reaccin
anafilctica y administre el tratamiento de
urgencia.

1. La inmunoterapia en nios es definitivamente un tratamiento seguro. Solamente

es capaz de producir efectos adversos de
consideracin (RSI 3) en dos de cada
10.000 dosis (seis de cada 1.000 pacientes).
2. En 11 aos de estudio, con 1.016 pacientes y 31.180 dosis, la inmunoterapia no ha
producido reacciones que comprometan la
vida del nio alrgico.
Alvarez Cuesta y cols.30 efectuaron un estudio con pacientes afectos de asma por epitelio de gato, utilizando extractos de caspa de
gato estandarizado con anticuerpos monoclonales. A pesar de alcanzar dosis de mantenimiento de 12 g/ml de Fel d 1, aparecieron reacciones adversas en el 1,91 % del
total de las dosis administradas (1,5% correspondieron a reacciones locales y el 0,41 % a
reacciones sistmicas), aunque en ningn
paciente fue necesario interrumpir el tratamiento inmunoterpico.

Echechipa y cols.29 evaluaron prospectivamente la seguridad de la inmunoterapia en

los 1.016 nios a los que durante los 11 ltimos aos indicaron inmunoterapia siguiendo las guas de la EACCI. De estos pacientes, 820 tenan asma, 190 rinitis y 6 alergia a
himenpteros. Administraron 31.180 dosis
(21.742 de caros, 6.809 de plenes, 2.057
de alternaria, 162 de epitelios y 160 de venenos), de las cuales el 31,3% fueron administradas en fase de inicio. Registraron 195
reacciones adversas (0,62% de dosis y 19%

En un metaanlisis publicado en el ao 1995,

en relacin con la seguridad de la inmunoterapia, Abraamson y cols.26 observaron que las
reacciones adversas frente a la misma no son
significativamente mayores en el grupo tratado con ella frente al grupo control (placebo).
Igualmente comprobaron que estas reacciones
adversas aparecieron mayoritariamente en
relacin con el empleo de extractos alergnicos cuya estandarizacin no se encontraba
bien definida.

132

Inmunologa clnica y alergologa

9. El nio y la familia deben estar motivados para la realizacin de inmunoterapia

especfica.

Indicaciones
Los estudios controlados han demostrado que
la inmunoterapia es eficaz en pacientes con
rinitis, conjuntivitis, asma bronquial y reacciones alrgicas a picaduras de himenpteros.
Cualquier otra enfermedad no es subsidiaria
de este tratamiento.

11. Sin contraindicaciones para inmunoterapia.

Deben tenerse en cuenta los siguientes factores para la indicacin de la inmunoterapia:

La inmunoterapia para el tratamiento de la

rinoconjuntivitis alrgica est indicada:

1. Evidencia demostrable de anticuerpos IgE

especficos para alergenos relevantes.

1. Cuando los antihistamnicos y los frmacos tpicos son insuficientes para el control de los sntomas.

10. Evaluar los beneficios, riesgos e inconvenientes de este tratamiento.

2. Existencia de una sintomatologa en clara

relacin con la exposicin al antgeno.

2. En pacientes que no desean recibir farmacoterapia.

3. Que, tras la correcta instauracin de las

medidas profilcticas de control ambiental, el nio persista con sntomas que
podemos etiquetar, al menos, de episodios
frecuentes o persistentes.

3. En aquellos que presentan efectos indeseables con la farmacoterapia.

4. Si se prolonga la estacin o los pacientes
polisensibilizados se ven expuestos a
diversas polinizaciones consecutivas.

4. Valoracin de la gravedad potencial de la

enfermedad a tratar.

5. Cuando el paciente est preocupado por

la larga duracin del tratamiento farmac o l g i c o 19 .

5. Eficacia de otras modalidades de tratamiento.

La inmunoterapia administrada a nios con

sntomas nicamente de rinoconjuntivitis
puede prevenir el desarrollo ulterior de
asma23, 24, 25, 31.

6. Extractos de alta calidad, estandarizados

en unidades biolgicas o unidades masa y
con los que se haya demostrado eficacia
clnica en estudios a doble ciego controlado con placebo (plenes, caros, epitelios,
hongos, veneno de himenpteros, harinas). En el caso de los epitelios, puede
indicarse slo cuando no es posible la evitacin (profesionales, el paciente o sus
familiares se niegan a evitarlo, problemas
de convivencia social, exposicin indirecta).

2. Aquellos en quienes los sntomas no puedan controlarse con la evitacin de alergenos o con tratamiento farmacolgico.

7. Adecuado esquema del tratamiento y

administracin del extracto alergnico.

3. Pacientes que tienen sntomas nasales y

bronquiales.

8. Personal entrenado, con cumplimiento de

las pautas recomendadas por la OMS19.

4. Aquellos que no quieren realizar un tratamiento farmacolgico a largo plazo.

En el asma alrgica, la inmunoterapia est

indicada en los siguientes pacientes:
1. Aquellos que no presentan una forma
grave de la enfermedad: cuyo FEV1 sea
superior al 70% del terico.

133

Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

cols.32 trataron a 22 nios diagnosticados de

asma bronquial con hipersensibilidad a caros domsticos con un extracto de caros
estandarizado biolgicamente (Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae) bajo control hospitalario. La edad
correspondiente de los nios era: cuatro
menores de 3 aos, once de 3 aos y siete de
4 aos. La conclusin del estudio es que la
inmunoterapia puede ser iniciada precozmente en el asma bronquial infantil con
ausencia de reacciones adversas graves,
observndose tambin una mejora en la sintomatologa tras un ao de tratamiento.

5. Pacientes que tienen efectos secundarios

adversos con la farmacoterapia 19.

Contraindicaciones
En el informe de la OMS figuran contraindicaciones absolutas y relativas.
Son contraindicaciones absolutas:
1. Enfermedades malignas o inmunolgicas
asociadas.
2. Contraindicaciones de la adrenalina. Al
ser el tratamiento de eleccin de las posibles reacciones adversas sistmicas que
pudiesen presentarse durante el tratamiento, no se debe usar la inmunoterapia en
aquellos pacientes en quienes la adrenalina
pueda ser potencialmente peligrosa (hipertiroidismo, cardiopata isqumica, hipertensin arterial) o poco eficaz (tratamiento concomitante con beta-bloqueantes).

Agradecimientos
Al grupo de trabajo de inmunoterapia de la
Sociedad Espaola de Alergia e Inmunologa
Clnica (C. Pedemonte, J.L. Eseverri, R. Lleonart, A. Martnez-Caavate, F. Muoz y A.I.
Tabar) por la revisin crtica del manuscrito.

3. Difcil administracin de forma correcta

(paciente psiquitrico y/o de dudosa colaboracin).

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