UNIVERSIDADDELASABANA.

CAPRELSA.
PAULACAMILABARONTOVAR.
NAYARITHJULIANAVARGAS.
JUANDANIELPINEDAGUTIERREZ.

PROFESORA:LINAMARIABAYONA.

13/05/2016.

1. INTRODUCCIN:
Caprelsa es un medicamento que contiene el principio activo vandetanib. Se ha
comercializado en comprimidos (100 mg y 300 mg) Se utiliza en el tratamiento del
cncer tiroideo medular, un tipo de cncer que afecta a la glndula tiroides y se
originaenlasclulasqueproducen
lahormonacalcitonina
.
El principio activo de Caprelsa, vandetanib, es un inhibidor de la protena tirosina
cinasa, lo que significa que bloquea la actividad de unas enzimas conocidas como
tirosina cinasas. Estas enzimas pueden encontrarseenciertosreceptores (comolos
receptores VEGF, EGF y RET
) de la superficie de las clulas cancerosas, donde
activan varios procesos, entre losque se incluyen la divisincelularyel crecimiento
de nuevos vasos sanguneos. Al bloquear la actividad de los receptores VEGF, el
medicamento reduce la irrigacin sangunea delasclulascancerosas,conloquese
frena el crecimiento del tumor. Al bloquear la actividad de los receptores
EGF
, las
clulas cancerosas dejan de recibir los mensajes necesarios para su crecimiento y
multiplicacin. Elvandetanib tambinbloquealaactividaddelosreceptores
RET
,que
participanenelcrecimientodelasclulasdelcncermedulartiroideo.
Caprelsa se utiliza cuando la enfermedad es agresiva y cuando el cncer no puede
extirparse quirrgicamente, esteha progresado osehadiseminadoaotraspartesdel
organismo.

Esta molcula fue sintetizadaporlacompaa

AstraZeneca,lacualanunciqueel
23
de febrero de 2012
la Comisin Europea concedi la autorizacin de
comercializacin para CAPRELSA(vandetanib) para el tratamiento del cncer
medular de tiroides (CMT). CAPRELSA es el primer tratamiento aprobado para el
CMTavanzadoenEuropa.
La Comisin Europea tom esta decisin despus de que el Comit de
Medicamentos para UsoHumano
(CHMP)emitiOpininPositivael17denoviembre
de2011.

La terapia dirigida
es el resultado de aproximadamente 100 aos de investigacin
dedicada a comprender las diferencias entre las clulas cancerosas y las clulas

normales. En la actualidad, el tratamiento del cncer se ha centrado principalmente

en destruir las clulas que se dividen rpidamente, alsersta unacaractersticade
las clulas cancerosas. Desafortunadamente, algunas de nuestras clulas normales
tambin se dividen rpidamente por lo que se producen mltiples efectos
secundarios
, teniendo en cuenta lo anterior
Caprelsano debe utilizarse en personas
quesean hipersensibles(alrgicas) alvandetanib.No debeadministrarseapersonas
con una enfermedad cardaca denominada
sndrome congnitode QTc largo
o
que presenten un intervalo QTc superior a 480 milisegundos. No se administra a
mujeres que estn amamantando. Caprelsa no se administra apacientes que estn
tomandootrosmedicamentosquepuedenprolongarelintervaloQTc.
Losefectos secundariosmsfrecuentesde Caprelsa demanerageneralsondiarrea,
erupcin cutnea,nuseas,prdida del apetito,hipertensin (elevacin dela presin
arterial)ydolordecabezaydemaneraespecficason:
Dolor de cabeza con dolor depecho y mareosevero, desmayo,palpitaciones
cardacasrpidasofuertes.
Confusin, cambio en su estado mental, problemas con el pensamiento,
convulsiones,prdidadelconocimiento.
Hinchaznogananciadepesorpida.
Diarreaseveraconinduccinavmitos.
Pielseca,acn,ampollas,picazn,descamacin,enrojecimientoohinchazn.
Signos de sangrado en el estmago, heces con sangre o alquitranadas, tos
consangreovmitoqueparececafmolido.
Signos de accidente cerebrovascular, entumecimiento o debilidad repentina
(especialmente en un lado del cuerpo), dolor de cabeza repentino y severo,
hablaarrastrada,problemasconlavisinoelequilibrio.
Presin arterial peligrosamente alta, dolor de cabezasevero, palpitacionesen
elcuellooenodos,ansiedad,latidoscardacosirregulares.
Sntomas de la glndula tiroidea, sensacin de cansancio extremo, piel seca,
dolor o rigidez de las articulaciones, dolor o debilidad musculares, ms
sensiblesatemperaturasfras,gananciadepeso.
Reaccin severa de la piel, fiebre, dolor de garganta, hinchazn enla cara o
lengua, quemazn en los ojos, dolordelapiel,seguidoporunsarpullidorojoo
prpura que se extiende (especialmente en la cara o la parte superior del
cuerpo)causandoampollasydescamacin.

Al hablar de industria es importante aclarar que la empresa Genzyme realiza un

acuerdo con la empresa AstraZeneca para la compra de Caprelsa (vandetanib),
medicamento dirigido al tratamiento del carcinoma medular de tiroides progresivo o
sintomtico en pacientes con enfermedad irresecable metastsica o localmente
avanzadala empresaGenzyme, filialdeSanofi,pagaAstraZeneca271millonesde
euros para adquirir los derechos de venta y desarrollo de Caprelsa, junto a otros
pagos relacionados con el cumplimiento de objetivos dedesarrolloydeventahasta
121,69 millonesdeeuros.GenzymediceCaprelsaesuntratamientooralinhibidorde
las quinasas disponibleya en 28 pases y quetambinvadirigido a pacientesenlos
quela mutacin del oncognreorganizado durante la transfeccin noseconoceoes
negativayloquebuscaesavanzareneltratamientorealizandodistintaspruebasalla
glndulatiroidal.


2. SNTESIS:

PARTEA:

Imagen
N1
Sntesis
de
compuesto
(1)
PARTE
A.
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.1)
En el paso nmero uno se utiliza 4hidroximetil piperidina, compuesto
(2)
(2.7g,23.5mmol)
y dicarbonato de ditercbutilo (5.12g,23.5mmol) son disueltos en
THF el dicarbonato de ditercbutilo o (BoC)2O ,esun reactivo ampliamente utilizado
en la sntesis orgnica. Este ster de carbonato reacciona con aminas para dar
Ntercbutoxicarbonilo o los denominados derivados de Boc. Estos derivados no se
comportan como aminas,lo cual permite que al efectuar ciertas transformaciones
posteriores en la reaccin, que podran afectar al grupofuncionalamina,no suceda
unaalteracin enestas,adicionalmenteelBocmstardesepuederetirardelaamina
con cidos. Por lo tanto, se afirma que el Boc cumple la funcin de grupo
protector,adicionalmente se utiliza THF como disolvente, el mismo es considerado,
como un disolvente fuerte con un carcter bsico de lewis el cual hace que se
estabilice especies intermedias de reaccin y que presenta un punto de ebullicin
msaltoqueeldietilter
.
(1)

ImagenN2:sntesisdecompuesto(3)

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2.2)UnavezseobtieneelTertbutil4(hidroximetil)piridina1carboxilato
(3)
apartirde
la reaccin de proteccin generada por el dicarbonato de ditercbutilo en THF, se
procedeaaadir este compuesto
(3)
,en mLdepiridina y esta se enfriara hasta0C,
acontinuacinseagrega
cloruro detoluenosulfoniloydespuslamezclaseponeen
un ligero calentamiento lo que acelera el tiempo de reaccinla reaccin generar un

TSo a partirdel desplazamiento del hidrgenoproducidopor el solvente (piridina) en

el compuesto
(3)
,dentro dela estructura OH, mientrasel
clorodelclorurodetolueno
sulfonilo se desplaza fuera de la molcula, ya que este es un buen grupo saliente
dejando as laposibilidad de queel oxgeno cargadopositivamentepuedaunirseala
molcula sobrante del cloruro de tolueno sulfonilo y poder formar el Tertbutil
4((tosiloxi)metil)piridina1carboxilato
(4)
.[1]

ImagenN3:sntesisdecompuesto(4).
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2.3) Se prepara el 4((2metoxi4metoxicarbonil)fenoxi)metil)piridina1carboxilato

compuesto
(1)
, a partir del Tertbutil 4((tosiloxi)metil)piridina1carboxilato
(4)
y el
4hidroxi3metoxil benzoato
(5)
, en la reaccin se utiliza como solvente DMF(base
de lewis)ya que el DMF
es un disolvente polar con un alto punto de ebullicin que
facilita las reacciones que siguen mecanismos polares, como es el caso de las
r
eacciones S
2
para la obtencin del compuesto
(1) se sigue este mecanismo
N
adicionalmente se agrega carbonato de potasio en el sistema de reaccin,el mismo
sirve para retirar moderadamente los protones de los fenoles, en este caso el
derivado 4hidroxi3metoxilbenzoato compuesto
(5)
, esto genera una
desprotonacin delOHquedando la molculacargadapositivamenteymedianteeste
paso se realiza una sustitucin SN2,con elOTs como un buengrupo saliente,luego
se calienta a 153 C y se agita durante 10 horas para que la reaccinseagilice,es
decir suceda en un plazo moderado de tiempo, por ltimo se deja enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla fue purificada en agua y se extraen enacetato de
etilo. El acetato de etilo se seca sobre sulfato sdico y luego se evapora
, de esta
[1].
maneraobteniendoelcompuesto

ImagenN4:sntesisdecompuesto(1).
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SNTESISDEVANDETANIBPARTEB:

ImagenN5parteBsntesisdeVandetanib(mediante8pasos).
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2.4)
Para la desproteccin del grupo funcional amina, se utiliza en general cidos
fuerte, como el cido clorhdrico y el cido trifluoroactico este ltimo tambin es
conocidocomoTFAenestasntesisseutilizaTFA.
El TFA es un cido carboxlico debido a la influencia de la
electronegatividad del
grupo
trifluorometilo
. Elcidotrifluoroacticoescasi 100.000 vecesms
cidoqueel
cidoactico
yesampliamenteutilizadoen
qumicaorgnica
.
Un protndel cido se utiliza paraprotonareldobleenlaceOCdelBOCyasmismo
el enlace CN se rompe produciendo la salida del grupo protector BOC,con esta
reaccindedesproteccinseproduceelcompuesto(2)delapartebdelasntesis.

ImageN6:sntesisdecompuesto(2)parteB.
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2.5)
A continuacin se realiza la metilacin del compuesto
(2)
, para lametilacinse
utilizacomo disolvente el THF/MeOH,el metanolesuncompuestoanftero
,esdecir
la sustancia puede actuar como cidos o como bases, segn las condiciones y el
medio que se necesite, en este caso
acta como medio acido para poder donar un
protn al grupo aldehdo del formaldehdo, que es usado como reactivo en ese
procedimiento,adicionalmenteseempleacianoborohidrurodesodio (NaBH 3CN) .
La reaccin se produce a partir del ataque del compuesto (2) al formaldehdo, esto
generar la formacin de una enamina, la cual es reducida a una amina primaria
mediante a una reduccin por hidroboracin empleando como agente reductor de
cianoborohidrurodesodio,asobteniendoelcompuesto
(3)
[2]

Imagen

N7:

Sntesis

de

compuesto

(3),

parte

B.

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2.6)
Despus de sintetizar el compuesto
(3)
, se procede a realizar una reaccin de
nitracin en el benceno conforma el compuesto
(3)
,paraestoseutilizacidontrico
encido sulfrico elelectrfilo enesareaccin es el catin nitro y lasconcentracin
de este catin en el cido ntrico son muy bajas para nitrar el benceno por ello es
necesario el cido sulfrico ya que el cido sulfrico aporta un ion hidronio a la
reaccin,conlocualseobtendraguayelcatinnitroenmayorescantidades.
Esta reaccin sucede graciasal ataque delbencenoaionnitronioporlotantogenera
la unin entre el aromtico y el cido ntrico, estequedar cargado por elprotn de
ms del cido ntrico, sin embargo el medio cido de la reaccin se encargar de
[3]
retirarelmismo,generandolaformacindelcompuesto
(4)
.

ImagenN8:sntesisdecompuestoN4
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2.7)
Elcompuesto (4)
reacciona conelsulfurodesodioenmetanolestareaccines
superficial ya que esta lo que realiza es una transferencia de carga hacia el ion
nitronio,a partir de esto se puedetransformar el mismo a unaamina secundaria, por
tantoseobtieneelcompuesto
(5)
[4]
.

ImagenN9:Sntesisdecompuesto(5).
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2.8)
Se utiliza el compuesto
(5)
obtenidoen la sntesis anterior para la formacin del
compuesto
(6)
en este paso seutilizauna reaccindeciclacin, y se empleacomo
reactivohidrazina,ycidoactico.
Enestareaccin lamolculaatacar alcidoacticoel cual ledarunhidrgenode
su estructura, para poder sacar el grupo Oet en forma de etanol, a continuacin la
hidrazina seunir con elcompuesto
(5)
ya que est cargada por lasalida deletanol,
despus de esto la amina primaria har un intercambio de electrones dentro de la
estructura formada, esto se realizar con el fin de poder unir las aminas y cerrar el
ciclo,estemecanismosigueelpatrndeunahidrlisisbsica.

ImagenN10:Sntesisdecompuesto(6).
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2.9.1)
Una vez ciclado elcompuesto(6),seprocedeaagregarelclorurodetioniloen
DMF, el cloruro de tionilo es un
compuesto inorgnico de frmula
S
O
Cl
, que es
2
usadoenlasreaccionesdecloracin
.
El cloruro de tionilo es utilizado generalmente para convertir
cido carboxlicos y
alcoholes
ensuscorrespondientes
acil
cloruroy
alquil
clorurorespectivamente.
La reaccin consiste enla prdidade uno loscloros deltriclorurodefosforiloyen el
rompimiento de uno de los enlaces dobles del carbonooxgeno en la molcula
nmero (6), para aspodergenerargenerarelOSCl y elclorocomosustituyentes,el

OSCl saldrdelamolculacomogruposalienteyquedarenelmedio,porlotantoel
OSCl desprotona la amina secundaria generando, una carga en elnitrgeno lacual
se estabiliza con producir un doble enlace CarbonoNitrgeno con este
[5]
procedimientosesintetizaelcompuesto
(7)
.

ImagenN11:Sntesiscompuesto(7).
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2.9.2)
Porltimo sehacereaccionarelcompuesto
(7)
conlamolcula
(8)
enpropanol
ycidoclorhdrico,paralaobtencindelcompuesto
(9)
Vandetanib.
El mecanismo dereaccinquesellevaacaboesunasustitucin,enlareaccionesde
sustitucin el solvente es uno de los factores que afectan la reaccin,ya que la
nucleofilicidad de una especie puede verse afectada por el solvente en que se
encuentra, ya que si una reaccin es llevada a cabo en un
solvente prtico
, cuyas
molculas tienenuntomodehidrgenoenlazadoaun oxgenoonitrgeno, eltomo
msgrandeesunmejornuclefiloenunareaccinS
2.
N
El HCl del medio retirara un protn de laamina delcompuesto (8)mediante el ion ,
dejandounacargapositivaenelNlocualconllevaalasustitucin.

ImagenN12:Sntesisdecompuesto(9)Vandetanib.
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
3)MECANISMODEREACCIN:

3.1) Mecanismo de reaccin formacinde compuesto(2) y (3)parteA,sntesis

deVandetanib.


Imagen N13:Mecanismode reaccin formacin decompuesto(2)y(3)parteA,
sntesisdeVandetanib.

3.2) Mecanismo de reaccin formacinde compuesto(4) y (1)parteA,sntesis

deVandetanib.

Imagen N13:Mecanismode reaccin formacin decompuesto(4)y(1)parteA,

sntesisdeVandetanib.

3.3)Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (2),parte b, sntesis de

Vandetanib.

Imagen N14: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (2), parte b,

sntesisdeVandetanib.

3.4) Mecanismo de reaccin sntesis de compuesto (3) parte B sntesis de

vandetanib.


Imagen N15: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (3), parte b,
sntesisdeVandetanib.

3.5)
Mecanismo de reaccin sntesis de compuesto (4) parte B sntesis de
vandetanib.


Imagen N14: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (4), parte b,
sntesisdeVandetanib.

3.6) Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (5), parte b, sntesis de

Vandetanib.

Imagen N16: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (5), parte b,

sntesisdeVandetanib.

NOTA1:
Estaesunareaccinsuperficialporlocualnopresentamecanismo.

3.7)Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (6), parte b, sntesis de

Vandetanib.


Imagen N17: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (6), parte b,
sntesisdeVandetanib.

3.8)Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (7), parte b, sntesis de

Vandetanib.

Imagen N18: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (7), parte b,

sntesisdeVandetanib.
3.9)
Mecanismodereaccinformacindecompuesto(9),parteb,sntesisde
Vandetanib.


Imagen N19: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (9), parte b,
sntesisdeVandetanib

4.CONCLUSIONES:

4.1)
La sntesisdel compuesto Vandetanibiniciadesdeuncompuestoclavequeesel
tercbutilo 4((2metoxi4 (metoxicarbonil) fenoximetil) piperidina1carboxilato
(compuesto 1 parte A ) esto compuesto debe ser sintetizado a partir de
piperidin4ilmetanol (2)atravs detresetapasque incluyen laacilacin,sulfonacin
y la sustitucin despus de realizar esas 3 etapas y sintetizar el compuesto(1) se
deben realizar adicionalmente otros 6 pasos que son
la
desproteccin, nitracin,
reduccin,ciclacin, la cloracin y la sustitucin para lasntesistotal del compuesto
deseado.

4.2)
Elxitode lasntesis dependerde losreactivosquese utilicen para llegar a la
misma, debido a que el proceso contiene diferentes tipos de reacciones para la
sintetizacin del mismo, por lo tanto esta sntesis requiere de demasiados reactivos
los cualessepusieron enconjunto para que as encadapaso ocurrieraunareaccin
diferente,hastallegar al compuestofinal el vandetanib, por lotantoelprocesopuede
llegar a ser costos a nivel industrial yaquerequiereunagrancantidaddereactivos y
asuvezequiposquepuedanpuedanproducirunptimorendimientodelamisma,sin
embargo existenmultinacionales queproducenestemedicamentoperolamayorade
veces este es muy costoso debido al elevado precio que tiene sintetizar esta
molcula..

5.GLOSARIO

1. HORMONAS CALCITONINAS:Son unaclase de hormonaspeptdicassecretadasen

el torrente circulatorio, compuesta por aminocidos, se produceenla glndulade la
tiroides y su funcin consiste en la reduccin de niveles de Calcio sanguneo y
oponindosealaaccindelahormonaparathormona.(SanteMedecine,2016)
2. VEGF:
Son las siglas en ingls correspondientes a los receptores Vascular
Endothelial Growth Factor, son receptores para el factor de crecimiento endotelial
vascular,estrestringidaprincipalmenteaclulasdelvascularendotelio.
EGF:
EpidermalGrowthFactor,elreceptordelfactordecrecimientoepidrmico,
esunreceptorcelulardelasuperficiedelacluladelafamilia(EGF)
RET: RET Protooncogen, codifica un receptortirosina quinasa de losmiembrosde
laclulaglialfactorneurotrpico,esunamaneradeprdidadelafuncindemutacin
seasociaconeldesarrollodelaenfermedaddeHirschsprung.(Safran,2016).
3.
Terapia Dirigida:
La terapia dirigida se basa en la identificacin de otras
caractersticas de las clulas cancerosas. Los cientficos buscan diferencias
especficas entre las clulas cancerosas y las clulas normales. (Argelia
MedeirosDomingo,2016)
4. Sndrome congnito de QTc largo:
es una anormalidad estructural en los canales
de
potasio y sodio del
corazn
, que predispone a las personas afectadas a
taquicardias
.Puede conducir a prdidasdeconciencia yaparadacardacainclusola
muerteenpersonasjvenes.
(ArgeliaMedeirosDomingo,2016)

6.BIBLIOGRAFA:
ArgeliaMedeirosDomingo,P.I.T.(11deMayode2016).
RevistaEspaolade
Cardiologia
.ObtenidodeRevistaEspaoladeCardiologia:
http://www.revespcardiol.org/es/clinicageneticaelsindromeqt/articulo/1
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Doctoraldissertation,H.U.(May13,2015).
SynthesisofCortistatinAlkaloids
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USA:Isoquinolines.
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Fernandaz,G.(2010).
ReaccionesdeFurano,PirrolyTiofeno.
Chile.
Fernandez,G.(12deMayode2016).
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.Obtenidode
www.QUIMICAORGANICA.NET:
http://www.quimicaorganica.net/aminacionreductora.html
(23)
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Synthesisoftertbutyl
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Nanchang:Schoolof
Pharmacy,JiangxiScience&TechnologyNormalUniversity,Nanchang
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Safran,D.D.(11deMayode2016).
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.
ObtenidodeGeneCards(HumanGeneDatabase):
http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=EGF
(2)
SanteMedecine.(11deMayode2016).
Salud.ccm.net
.Obtenidode
Salud.ccm.net:
http://salud.ccm.net/faq/5965lacalcitonina
(1)

SantiagoA.Celsi&AlbertoD.Iacobucci.(1999).
QuimicaElementalModerna
Organica.
BuenosAires,Argentina:Kapelusz

NOTA2:LasntesisexpuestaenelpresentedocumentodeVandetanibfue
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.