ACTUALIZACIN

Nefropatas tubulointersticiales
R. Santana Estupina, F. Gonzlez Cabreraa, R. Camacho Galnb y C. Plaza Toledanoa
Servicios de aNefrologa y bAnatoma patolgica. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas.
Gran Canaria.

Palabras Clave:

Resumen

- Nefritis tubulointersticial

- Lesin histolgica de la NTI

Las nefropatas tubulointersticiales (NTI) engloban aquellas enfermedades que afectan al intersticio y a las clulas del tbulo renal. Se caracterizan por la presencia de un infiltrado inflamatorio
celular en dichos compartimentos. Se clasifican en agudas y crnicas y su etiologa puede ser secundaria a frmacos, infecciones o enfermedades autoinmunes/sistmicas. Es tpica la presencia
de insuficiencia renal junto con piuria, cilindros leucocitarios y eosinofiluria. La biopsia renal es la
prueba gold standard. En las formas agudas un posible tratamiento son los esteroides. Se recomienda el inicio precoz del tratamiento aun careciendo de pruebas histolgicas. La mayora de los
casos de nefritis tubulointersticial aguda (NTIA) por frmacos mejora espontneamente tras la
suspensin del causante, aunque la funcin renal puede no recuperarse ad integrum. En la NTIA
por infecciones u otras causas, el tratamiento es etiolgico.

Keywords:

Abstract

- Tubulointerstitial nephritis

Tubulointerstitial nephropathy

- Etiologa de la NTI
- Tratamiento con esteroides
de la NTIA

- Etiology of AIN
- Steroid treatment of AIN
- Renal biopsy

Tubulointerstitial nephritis (TIN) are characterized by interstitial infiltrates and tubulitis. They are
classified into acute and chronic and its etiology may be secondary to drugs, infections or
autoimmune / systemic diseases. They classically present renal failure associated with pyuria,
eosinophiluria, and cell cast. Renal biopsy is the gold standard test. Therapy with glucocorticoids
may be considered in acute damage. Early initiation of treatment is recommended even without
histological evidence. Most cases of acute tubulointerstitial nephritis (AIN) due to drugs improve
after the potentially offending agent is discontinued, although kidney function may not return ad
integrum. The treatment of AIN due to infections or other causes, should depend on etiology.

Definicin y concepto
La nefritis intersticial aguda (NIA) es el grupo de enfermedades caracterizadas por la aparicin de un infiltrado inflamatorio y edema que afecta predominantemente al intersticio renal. En las nefropatas intersticiales se observan
alteraciones histolgicas y funcionales en los tbulos renales,
por lo que tambin reciben indistintamente el nombre de
intersticiales o tubulointersticiales (NTI).

Fue descrita por primera vez como una entidad diferente

en 1898 por Councilman1. Las nefropatas intersticiales se
clasifican en agudas y crnicas.

Las nefropatas intersticiales agudas

Representan entre un 15 y un 27% de los fracasos renales
agudos (FRA), considerndose, sin embargo, que este proMedicine. 2015;11(80):4787-92

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)

blema est infradiagnosticado2, bien porque en algunos casos

se opta por un tratamiento emprico, por lo que se desestima
la biopsia, o bien porque pudiera pasar desapercibido o solapado con otros procesos a los que atribuir el FRA.

Idioptica
Como el sndrome TINU (nefritis tubulointersticial con uvetis) o las nefropatas por la formacin de anticuerpos antimembrana basal tubular.

Etiologa

Enfermedades sistmicas (10-15%)

Como el lupus eritematoso sistmico (LES), sarcoidosis, sndrome de Sjgren y la poliangetis tipo Wegener.

Frmacos (70-75%)
Aunque en teora cualquier frmaco podra producirla, los antibiticos son responsables de entre un 39 y un 49% de los
casos. Las principales causas se recogen en la tabla 13.
Infecciones (4-10%)
Se han descrito mltiples grmenes patgenos.

TABLA 1

Etiologa de las nefritis tubulointersticiales

Etiologa

Enfermedad por depsito de IgG4

Fue diagnosticada en 20044,5 como causa de nefritis tubulointersticial aguda (NTIA) y se caracteriza por un infiltrado
linfoplasmocitario rico en clulas plasmticas IgG4 positivas
en mltiples rganos, que da lugar a diferentes manifestaciones clnicas, incluidas las pancreatitis autoinmunes, el aumento del tejido lagrimal y salivar y el periostio junto a
NTIA. Los riones se ven afectados hasta en un 30% de los
casos. La nefritis tubulointersticial es la forma de presentacin de esta entidad en el rin, aunque tambin pueden dar
manifestaciones glomerulares (sobre todo con patrn de glomerulonefritis membranosa).

Nefropatas tubulointersticiales agudas

Frmacos (>75%)

AINE incluidos los inhibidores de la COX-2

Penicilinas y cefalosporinas
Rifampicina
Sulfonamidas
Ciprofloxacino (tal vez tambin otras quinolonas)

Nefritis intersticial hipocomplementmica

Descrita en una serie pequea de casos, se caracteriza por el
depsito masivo tubulointersticial, junto a clulas plasmticas o linfoides observadas en las biopsias renales de pacientes
con hipocomplementemia6.

Cimetidina (algn caso con otros bloqueadores

de la H2 como ranitidina)
Alopurinol
Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol
y lansoprazol)
Indinavir
5-aminosalicilatos (mesalamina)
Infecciones (4-10%)

Legionella, Leptospira, Citomegalovirus,

Streptococcus, Mycobacterium tuberculosis,
Corynebacterium diphtheriae, virus de EpsteinBarr, Yersinia, Polyomavirus, Enterococcus,
Escherichia coli, adenovirus, Candida y otros
Existe una variante ligada a la formacin de
granulomas asociada con las micobacterias, los
hongos (histoplasmosis o coccidiomycosis),
bacterias (Brucella y Chlamydia), espiroquetas
(Francisella, Treponema) y parsitos (Leishmania
y Toxoplasma)

Idioptica: Anti-MBT y TINU (5-10%)

Asociada a enfermedades
sistmicas (10-20%)

Lupus eritematoso sistmico

Sarcoidosis
Sndrome de Sjgren
LES + poliangetis tipo Wegener
Enfermedad por depsito de IgG-4

Neoplasias

Linfomas no Hodgkin, leucemias, mieloma

Alteraciones metablicas

Hipercalcemia e hiperuricemia

Nefropatas tubulointersticiales crnicas

Frmacos

Analgsicos (fenacetina, paracetamol, cafena),

litio, ciclosporina, tacrolimus, quimioterpicos
(cisplatino, nitrosourea)

Txicos

Plomo, cadmio, mercurio, cido aristolquico

(hierbas chinas)

Neoplasias

Mieloma, leucemias

Alteraciones metablicas

Hipercalcemia, hipopotasemia, hiperuricemia,

hiperoxaluria, cistinosis

Procesos de base inmunolgica

Sarcoidosis, Sndrome de Sjgren, lupus

eritematoso sistmico

Uropata obstructiva

Hipertrofia prosttica, reflujo vesicoureteral,

litiasis coraliforme, anomalas congnitas

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; LES: lupus eritematoso sistmico.

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Patogenia
La teora ms aceptada2,7 apoya la base inmunolgica de la
NTIA3: a) ocurre solo en un porcentaje de los pacientes expuestos; b) no depende de la dosis; c) se asocia con manifestaciones extrarrenales, d) reaparecen los sntomas con la
reexposicin al frmaco.
La mayora de los autores acepta que en la patogenia de
la NTIA intervienen antgenos endgenos nefrognicos o
exgenos que son procesados por las clulas tubulares. Experimentalmente se habla de dos tipos de antgenos: endgenos, que pueden ser tanto componentes no colagenosos de la
membrana basal tubular (MBT) como protenas sintetizadas
por las clulas tubulares que son independientes de MBT, o
exgenos al rin.
Existen diferentes modelos experimentales que sugieren
que los frmacos responsables de la NTIA inducen una reaccin inmune contra antgenos endgenos renales. La capacidad tubular para hidrolizar y procesar las protenas exgenas
hace que estas sustancias, pegadas a la MBT, puedan actuar
como haptenos y modificar la inmunogenicidad y desencadenar una respuesta inmune contra las protenas renales.
Otro mecanismo posible es que dichos frmacos pudieran imitar a los antgenos propios del rin, con lo que se
desencadenara una reaccin inmune contra los componentes de la MBT.
Modelos experimentales han desencadenado una respuesta inmune contra las protenas extrarrenales que se han
quedado atrapadas o plantadas entre las estructuras del intersticio renal. Asimismo, estos modelos explican que dicha

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NEFROPATAS TUBULOINTERSTICIALES

reaccin pudiera ocasionarse tras la formacin de inmunocomplejos que se depositan en el intersticio.

La mayora de las NTIA inducidas por frmacos son ocasionadas por la inmunidad celular, como prueba la importante presencia de linfocitos T en la biopsia renal.
El hecho de que unos pacientes desarrollen la nefritis y
otros no se debe, probablemente, a una predisposicin gentica que hace que en algunos pacientes se logre vencer la
barrera protectora de los linfocitos T y se desencadene la
respuesta inflamatoria.

Manifestaciones clnicas
En la mayora de las series publicadas de NTIA diagnosticados mediante biopsia, los sntomas atribuibles a esta entidad
fueron escasos8. La forma de presentacin es muy variable:
nuseas, vmitos y mal estado general con mucha frecuencia.
Los sntomas, signos y datos de laboratorio ms frecuentes
estn reflejados en la tabla 2.
En las secundarias a frmacos, el periodo ventana entre
la exposicin al frmaco y la aparicin de los sntomas vara
entre 3 y 5 das, hasta varias semanas o meses. En algunos
casos aparece tras la primera exposicin. Si nos basamos en
la NTIA por meticilina como prototipo, podramos decir
que en muchos casos la aparicin de las manifestaciones renales ocurre a los 15 das de la exposicin a los frmacos.

Proceso diagnstico
Hallazgos de laboratorio
Aunque la mayora quedan reflejados en la tabla 3, la incidencia de la insuficiencia renal aguda vara segn las series; algunas revisiones sealan que aparece en el 100% de los casos. La
necesidad de dilisis ocurre solo en un 40%.
La eosinofilia y la eosinofiluria (ms del 1% con la tincin de Hansel) es un hallazgo caracterstico, aunque de poca
utilidad, ya que su ausencia no excluye la NTIA. La eosinofi-

lia y la eosinofiluria tienen una sensibilidad de solo un 67%

y han sido descritas en otras entidades como la necrosis tubular aguda (NTA), las infecciones del tracto urinario, algunas glomerulonefritis y la enfermedad ateroemblica. La
eosinofiluria suele ser negativa en los casos asociados a antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
En algunos casos se observan datos de dao tubular
como el sndrome de Fanconi y caractersticamente los pacientes con NTIA presentan excrecin fraccional de Na
(EFNA) mayor del 1%.
Pruebas radiolgicas
No hay hallazgos radiogrficos caractersticos, pero algunos
autores describen un aumento del tamao renal, con una pequea atenuacin de las lesiones en los casos en los que la
NTIA se asocia a IgG 44. Algunos trabajos antiguos referan
una importante captacin de galio en pacientes con NTIA,
sugirindose que esta podra ser una tcnica no invasiva de
utilidad9. No obstante, otros estudios observan que si bien es
bastante sensible, no es especfica, pudiendo aparecer captacin de galio en otros procesos renales como las pielonefritis,
glomerulonefritis o nefritis intersticial crnica3,10.
Diagnstico histolgico
El hallazgo histolgico fundamental es la presencia en el intersticio de un edema y un infiltrado inflamatorio mixto formado por linfocitos, clulas plasmticas, macrfagos, eosinfilos y neutrfilos (figs. 1 y 2). La terminologa aguda o
crnica se aplica dependiendo de si en el intersticio hay
edema o fibrosis, ms que por el curso clnico temporal de la
enfermedad o del tipo de infiltrado inflamatorio intersticial11.
TABLA 3

Criterios diagnsticos de nefritis tubulointersticial aguda

Hallazgos analticos compatibles
Elevacin de la creatinina, leucocituria, cilindros leucocitarios, eosinofiluria
Clnica compatible (ver tabla 2)
Historia de nueva incorporacin de frmacos

TABLA 2

Manifestaciones clnicas y hallazgos analticos de las nefritis

tubulointersticiales (NTI)
Manifestaciones clnicas

Porcentaje

Sntomas generales: nuseas, vmitos, mal estado general

No cuantificado

Exantema cutneo

22%

Fiebre

36%

Eosinofilia (> 500 eos/mm3)

Indicaciones de biopsia renal: gold standard

Hallazgos analticos sugestivos sin indentificar agente nosolgico responsable
Empleo de frmacos frecuentemente relacionados sin datos caractersticos en el
urianlisis
Tras una semana de tratamiento esteroideo por alta sospecha de NTA sin buena
evolucin
Empleo de frmacos relacionados con NTA sin empleo de esteroides cuyos datos de
NTA no revierten tras la retirada del frmaco causal
Casos dudosos

Trada clsica: fiebre, rash y eosinofilia

10%

Artralgias

45%

Leucocituria

82%

Microhematuria

67%

Necrosis tubular aguda (NTA): son ms frecuentes los cilindros granulares, cilindros
de clulas epiteliales, cilindros eritrocitarios

Hematuria macroscpica

5%

Glomerulonefritis agudas: generalmente cursan con cilindros eritrocitarios

Proteinuria no nefrtica

93%

Proteinuria en rango nefrtico

2,5%

Fracaso renal agudo prerrenal: excrecin fraccional de sodio < 1%, causas de
hipoperfusin renal (deshidratacin, frmacos que bloquean el sistema renina
angiotensina, diarreas, etc.)

Sndrome nefrtico

0,8%

Insuficiencia renal aguda

100%

Necesidad de tratamiento renal sustitutivo

2

Tomada de: Praga M, et al , Praga M, et al .

40%

Casos sugestivos en los que el deterioro de la funcin renal se haya producido en un

periodo de tiempo relativamente reciente
Diagnstico diferencial

Fracaso renal obstructivo: sedimento negativo

Ateroembolia: generalmene se presenta con eosinofilia, eosinofiluria, lesiones
cutneas (lvedo reticularis, infartos digitales), disminucin del complemento y con
frecuencia se relaciona con un procedimiento intervencionista

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)

Fig. 1. (HE x100). Edema intersticial con infiltrado inflamatorio mixto parcheado,
tubulitis y desprendimiento del epitelio tubular. El glomrulo representado aparece indemne.

En el intersticio, los infiltrados de clulas inflamatorias

de la NTI pueden disponerse en forma difusa o parcheada e
implican ms a la corteza que a la mdula. Aunque los eosinfilos suelen ser orientativos de las NTI por frmacos, no
suponen gran porcentaje del infiltrado leucocitario. Puede
haber granulomas, bien relacionados con la etiologa (sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad de Crohn)12-14, o bien por
rotura de la membrana basal de algn tbulo afectado.
En cuanto a los tbulos, se puede encontrar una infiltracin del epitelio tubular (tubulitis), rasgo caracterstico de la
fase activa de la enfermedad y tambin de otras formas de
expresin del dao tubular como necrosis, adelgazamiento y
descamacin del epitelio o cambios celulares reactivos de
carcter degenerativo o regenerativo.
Los glomrulos son normales, as como los vasos extraglomerulares.
El estudio con inmunofluorescencia es negativo, excepto
casos de NTI por meticilina y por anticuerpos anti-MBT, en
los que aparece un depsito lineal de IgG en las membranas
basales tubulares15.
El estudio ultraestructural tambin es normal, con la excepcin de las NTI por AINE en las que puede observarse la
desaparicin de los pedicelos de los podocitos, tal como ocurre en una enfermedad con cambios mnimos.

Factores pronstico
La NIA inducida por meticilina presenta un buen pronstico3,15,16, mientras que el de la NTIA por otras causas (infecciones o sarcoidosis) no est bien descrito.
Se establecen como factores de mal pronstico el FRA de
ms de 3 semanas de duracin, la NIA por frmaco (NIAF)
secundarias a AINE, la presencia de infiltrados intersticiales
difusos, los granulomas intersticiales y la fibrosis intersticialatrofia tubular (IFTA); esta ltima ha mostrado un claro impacto en el riesgo de enfermedad renal crnica (ERC) despus de una NIAF17-19.
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Fig. 2. (HE x200). Imagen de mayor aumento que la anterior donde se observa el
tipo de celularidad del infiltrado basado en linfocitos, clulas plasmticas y eosinfilos. Igualmente se aprecia edema intersticial, glomrulo no afectado y un
absceso intratubular.

Las primeras publicaciones aseguraban que la mayora de

los casos de NIA inducida por meticilina presentaba una mejora rpida de la funcin renal despus de la eliminacin del
agente inductor. Estudios posteriores demuestran que alrededor del 40% de los pacientes queda con ERC, dado que recuperan la funcin renal de manera incompleta y, aproximadamente, el 10% de ellos acaba dependiendo de la dilisis20-22.
La NIAF puede reaparecer rpidamente con una reexposicin al frmaco o a un antgeno estrechamente relacionado,
independientemente de la dosis administrada.
No se ha demostrado una clara correlacin entre la duracin del tratamiento con el frmaco causal y el grado de
insuficiencia renal crnica al final del seguimiento. Asimismo, la creatinina mxima alcanzada durante el FRA no se
correlaciona con la creatinina srica final3.

Medidas teraputicas
Tratamiento de la nefritis intersticial aguda por frmacos
La retirada del agente causal constituye el pilar del tratamiento, aunque en algunos pacientes dicho agente no se puede identificar. Si el cuadro no mejora con la retirada del frmaco, es recomendable la realizacin de una biopsia renal
para confirmar el diagnstico. Cuando la biopsia renal no es
factible, un tratamiento emprico razonable es el uso de glucocorticoides.
El tratamiento esteroideo16 es controvertido, ya que no
existen ensayos clnicos, y las recomendaciones se reducen a
series cortas y estudios observacionales. La base fisiopatolgica que explica los beneficios de este tratamiento en la
NIAF est en el papel que desempean las clulas T. Dichas
clulas provocan un infiltrado intersticial que se desarrolla
entre 10 y 14 das despus de la exposicin al frmaco mediante la activacin de los linfocitos contra los haptenos23.
Varios estudios han demostrado que la rpida transformacin del infiltrado intersticial celular en zonas de fibrosis
intersticial es un proceso irreversible que se inicia tan solo

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despus de 7 das del comienzo de la inflamacin intersticial

aguda. Por tanto, parece razonable pensar que la administracin de esteroides lo antes posible disminuya el nmero y
extensin de los infiltrados inflamatorios y el riesgo de fibrosis posterior y, por tanto, evitara el desarrollo de insuficiencia renal crnica como secuela irreversible24,25. El riesgo de
una recuperacin incompleta de la funcin renal se multiplica por 6 si transcurre un intervalo de tiempo superior a 7 das
entre la suspensin del frmaco y el inicio de tratamiento
con esteroides24.
Otros autores21,26 no encontraron beneficios de los corticoides frente a la retirada del agente causal, lo que podra
explicarse porque los pacientes tratados con esteroides presentaban creatininas en el momento del diagnstico superiores y una proporcin significativa de dichos pacientes tenan
NIAF asociada a AINE.
Podra optarse por el tratamiento conservador, en casos
de elevaciones mnimas en la creatinina srica o en los supuestos de recuperacin, tras la suspensin del frmaco,
transcurridos tres o siete das. Para los pacientes que no cumplan con estos criterios, se recomienda una biopsia renal para
confirmar el diagnstico y ayudar a guiar las decisiones teraputicas posteriores.
Cuando la biopsia confirma la NTIA sin dao crnico
significativo, se recomienda el tratamiento con glucocorticoides. La dosis ptima y la duracin de la terapia no estn
claras. En pacientes con insuficiencia renal aguda grave, el
tratamiento puede iniciarse con metilprednisolona intravenosa (250-500 mg/da durante tres das consecutivos), seguido de prednisona oral (0,5-1 mg/kg/da, mximo 60 mg/da).
La duracin total ser de dos a tres meses en pauta descendente segn evolucin. La mayora de los pacientes mejora
en las primeras dos semanas. En la NIAF por AINE, hay una
tendencia a una menor respuesta a los glucocorticoides y la
retirada del frmaco responsable parece ser la medida ms
eficaz.

Nefropatas intersticiales crnicas

Los principales agentes causales son los AINE, sobre todo en
los pacientes que lo toman durante periodos largos de 3 a 5
aos27. El uso concomitante de cido acetilsaliclico potencia
el efecto txico de los mismos por su accin conjunta sobre
las prostaglandinas.
Las lesiones tubulointersticiales crnicas son un importante marcador pronstico y aparecen con frecuencia junto a
otras entidades nosolgicas. Se postula que la proteinuria
supone un factor perjudicial sobre las clulas tubulares al
desencadenar una respuesta inflamatoria que recluta macrfagos y clulas proinflamatorias y profibrticas que dan lugar
a una fibrosis del intersticio. En la enfermedad no tratada o
de progreso crnico, el edema intersticial se transforma en
fibrosis y atrofia tubular en mayor o menor grado, segn la
etiologa20.
La prdida de la capacidad de concentracin urinaria es
la primera manifestacin, por eso los pacientes refieren poliuria, polidipsia y nicturia. Suelen cursar con nefropata
pierde sal y en un menor nmero de casos como un sndrome
de Fanconi. Es frecuente la anemia por afectacin de la produccin de eritropoyetina de las clulas tubulares e intersticiales. La presin arterial suele ser normal y la proteinuria, si
bien es muy frecuente, no suele ser en rango nefrtico.
Se ha descrito la necrosis papilar como complicacin frecuente de la nefropata intersticial crnica. Cursa como clico renoureteral y hematuria al expulsar la papila y con insuficiencia renal aguda cuando la necrosis afecta a varias papilas
o se aade una sobreinfeccin bacteriana.
A diferencia del curso explosivo de las NTIA, las nefropatas intersticiales crnicas suelen presentar una evolucin
lenta y poco expresiva clnicamente.
El tratamiento se basa en la reduccin o suspensin del
frmaco o txico. Los esteroides y otros inmunosupresores
son el fundamento del tratamiento de las nefropatas intersticiales crnicas asociadas a enfermedades inmunolgicas.

Tratamiento de otros tipos de nefritis intersticial aguda

Tratamiento etiolgico. En los casos en los que se identifique una causa primaria, se recomienda el tratamiento de la
enfermedad de base278 (antibiticos en los casos de infeccin, quimioterapia en los casos de neoplasia o esteroides en
asociacin con inmunosupresores cuando la respuesta es desfavorable en los casos de sarcoidosis y otras enfermedades
autoinmunes).
En los pacientes con NTIA idioptica resistente a los esteroides, existen casos anecdticos que sugieren un beneficio
del micofenolato mofetilo (MMF), ciclofosfamida y ciclosporina.
Aunque hay poca experiencia, el MMF puede tener efectos beneficiosos en pacientes dependientes, resistentes a glucocorticoides, o en aquellos que no toleran dicho tratamiento.
La experiencia ms grande documentada incluy a ocho
pacientes con NIA identificada mediante biopsia que haban
recibido glucocorticoides durante al menos seis meses y no
podan suspender el tratamiento28. A todos se les interrumpieron los corticoesteroides, y solo dos pacientes no presentaron ninguna mejora en la creatinina srica.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

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