EL DISEO DE VACUNAS DEL MAANA

Las vacunas son una de las intervenciones ms eficaces en la medicina

moderna. Desde el primer uso de Edward Jenner de una vacuna contra la viruela
en 1796, El uso de vacunas se ha convertido en indispensable para la erradicacin
de la enfermedad. Tan slo en el siglo 20, la viruela se reivindica un estimado de
375 millones de vidas, pero desde 1978, despus de la realizacin de una
campaa de erradicacin exitosa, ni una sola persona ha muerto a causa de la
viruela. Hoy en da, ms de 70 vacunas han sido autorizadas para su uso contra
unos 30 microbios, ahorrando incontables vidas.
Enfermedades incluyendo la poliomielitis, el sarampin, las paperas, la rubola , y
otros causaron un estimado de 39 millones de infecciones en el siglo 20 en los
Estados Unidos, pero ya que las vacunas determinan que sean poco frecuentes, el
xito de esta intervencin de salud pblica emana no slo de la identificacin de
vacunas eficaces, sino tambin de una infraestructura robusta para la fabricacin
de vacunas, la supervisin reguladora y de seguridad, y los enfoques organizados
a la entrega. Las vacunas representan la forma menos costosa y ms fcil de
proteger contra las epidemias devastadoras. La sociedad obtiene beneficios
econmicos mediante la prevencin de la hospitalizacin, evitando la discapacidad
a largo plazo, y la reduccin de la ausencia del trabajo. En resumen, las vacunas
proporcionan los medios ms rentables para salvar vidas, preservar la buena
salud, y mantener una alta calidad de vida.
A pesar de esta herencia, las enfermedades infecciosas sigues extrayendo un
numero alto de seres humanos. Las vacunas an tienen que desarrollar todo su
potencial por varias razones. En primer lugar, las vacunas eficaces a menudo no
estn disponibles en los pases en desarrollo. La Alianza Mundial para Vacunas e
Inmunizacin (GAVI) estima que cada ao ms de 1,5 millones de nios (3 por
minuto) mueren a causa de enfermedades prevenibles por vacunacin. En
segundo lugar, vacunas eficaces todava no se han desarrollado para
enfermedades como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la tuberculosis
y la malaria, que se cobran la vida de ms de 4 millones de personas en todo el
mundo cada ao. Para las vacunas autorizadas casi todas son exitosas, la
inmunidad natural a la infeccin se ha demostrado, y la vacuna imita la respuesta
inmune protectora. Por el contrario, para la infeccin por el VIH, la tuberculosis y la
malaria, ha sido difcil demostrar la inmunidad preventiva. La proteccin contra
estos patgenos requiere un enfoque distinto para el diseo de vacunas, sobre la
base de una comprensin de inmunopatogenia y la confianza en modelos
animales. En estos casos, el reto es mayor, el camino de desarrollo ms largo, y el
resultado ms incierto.

Por ltimo, muchas tecnologas de vacunas son viejos y poco adecuado para una
respuesta rpida a los brotes emergentes. Por ejemplo, las vacunas de la gripe se
basan en gran medida de la tecnologa de 50 aos de edad. Vacunas contra la
gripe estacional actuales no estn siempre bien adaptadas y eficaces contra las
cepas circulantes del virus. Por otra parte, cuando las nuevas cepas surgieron
inesperadamente de un reservorio animal en el 2009 de la gripe A (H1N1), los
fabricantes de vacunas no estaban preparados para el rpido despliegue de una
nueva cepa de la vacuna. Por lo tanto, a pesar de los triunfos de las vacunas de
ayer ha sido alentador, una variedad de desafos siguen siendo para las vacunas
del maana. Sin embargo, hay razones para ser optimistas de que estas
dificultades pueden resolverse.
DESCUBRIMIENTO CIENTFICO EN LA ERA ACTUAL DE VACUNAS
Biologa estructural y la entrada de patgenos

Los avances en la virologa, la gentica, la biologa sinttica, y la biotecnologa ha

proporcionado un nuevo conjunto de herramientas para acercarse a la actualidad
hoy en dia. Entre las vacunas actualmente con licencia, el biomarcador ms
consistente para eficacia de la vacuna ha sido la presencia de anticuerpos que
neutralizan el patgeno. Estos anticuerpos son a menudo provocados por la
infeccin natural o vacunacin. Nuestra comprensin de la estructura molecular de
los virus ha conducido a una comprensin sofisticada de las glicoprotenas virales
y las interacciones especficas de anticuerpos que pueden inactivar ellos. El
campo de la biologa estructural ha proporcionado nuevos conocimientos sobre
cmo tales anticuerpos protegen contra la infeccin por poliomielitis, sarampin y
virus de la influenza, as como el virus del papiloma humano (VPH), entre
otros. Este conocimiento detallado del mecanismo por el que las glicoprotenas
virales pueden mediar en la entrada en las clulas husped puede aplicarse ahora
a los patgenos que no han sido susceptibles a este enfoque teraputico.
Por lo tanto, una comprensin de los pasos relacionados con la entrada y la
supervivencia de patgenos que causan enfermedades tales como el VIH tipo 1
(VIH-1), la infeccin, la tuberculosis y la malaria ofrece dianas moleculares que
sirven tanto para comprender la infeccin natural y para identificar altamente
conservados y estructuras invariantes como dianas para anticuerpos ampliamente
neutralizantes.

DISEO DE VACUNA RACIONAL

La definicin de sitios conservados de la vulnerabilidad de los patgenos
proporciona la base para el diseo de vacunas a base de estructura. anticuerpos
ampliamente neutralizantes menudo reconocen sitios altamente conservadas que
son susceptibles a la inactivacin de anticuerpos. Dos patgenos, VIH-1 y la
influenza virus, han demostrado ser particularmente informativo en este
sentido. Por ejemplo, el anlisis de la envoltura del VIH-1 ha revelado al menos
cuatro sitios discretos que representan objetivos potenciales para los diseos de
inmungenos (es decir, agentes capaces de inducir una respuesta inmune). Estos
incluyen el sitio de unin de CD4-, un sitio glicosilada en las regiones variables 1 y
2 (V1V2), glicanos en el dominio exterior, y la regin externa proximal de
membrana.
Los avances en la investigacin de la vacuna del VIH se han avanzado
recientemente
por
la
identificacin
de
anticuerpos
neutralizantes
excepcionalmente amplios y potentes para cada uno de estos sitios. Algunos
anticuerpos monoclonales neutralizan ms del 90% de las cepas circulantes
virales, creacin de nuevas oportunidades para el desarrollo de vacuna contra el
VIH. Se han hecho progresos similares en la identificacin de anticuerpos
ampliamente neutralizantes dirigidos contra diversos virus de la gripe. Al menos
dos sitios independientes de vulnerabilidad han sido identificados, uno en la regin
del tallo de la espiga viral que ayuda a estabilizar el trmero, los tres idnticos
glicoprotenas hemaglutinina virales que forman esta estructura, y el otro en la
regin de unin al receptor que reconoce cido sialico. La existencia de tales
anticuerpos proporciona apoyo y herramientas que faciliten el desarrollo de
vacunas contra la gripe universales destinadas a proteger contra una amplia gama
de virus, no slo la cepa circulante estacional conceptual.
El conocimiento de la estructura atmica tambin define las protenas virales para
obtener estos anticuerpos ampliamente neutralizantes. Para la infeccin por VIH,
las formas alternativas de glicoprotenas de la envoltura incluyen trmeros,
monmeros, subdominios y bucles peptdicos especficos trasplantados en los
andamios. Estas vacunas candidatas se modifican adicionalmente con el uso de
algoritmos de protenas de diseo que se basa en bioinformtica en los esfuerzos
para estabilizar la inmungeno, mejor exponer los sitios conservados, y
enmascarar o eliminar eptopos no deseados. Estrategias similares se estn
desarrollando para el virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, y el grupo B
cepas de meningococo.

Aunque el diseo racional basado en la estructura ofrece una herramienta

prometedora para el desarrollo de vacunas contra patgenos recalcitrantes, los
retos siguen siendo considerables. La estructura antignica adecuada no
necesariamente va a proporcionar toda la informacin necesaria para producir un
inmungeno potente que provocar una respuesta de anticuerpos. Adems,
muchos anticuerpos ampliamente neutralizantes son atpicas, con un
excepcionalmente alto grado de mutacin somtica y largo CDRH3 (tercera
regiones determinantes de complementariedad de variable de cadena pesada)
regiones; tales anticuerpos puede no obtenerse fcilmente. Por ltimo, un
candidato a vacuna exitosa debe estar diseado para unir el precursor de
anticuerpo de la lnea germinal, seleccione para los eventos de recombinacin
primarios adecuados, y dirigir sus mutaciones somticas hacia la forma madura
adecuada.
Las interacciones entre el husped y el patgeno
El progreso en el campo de los anticuerpos monoclonales teraputicos ha
facilitado la identificacin de objetivos eficaces y llevados a estrategias para su
utilizacin con xito en seres humanos. Docenas de nuevos anticuerpos dirigidos
contra el VIH-1, virus de la influenza, virus sincitial respiratorio, hepatitis el virus C,
y otros microbios han identificado estructuras virales crticos y el diseo de
vacunas basado en la estructura habilitada. Por otra parte, la secuenciacin
profunda, la capacidad de generar millones de secuencias independientes de un
producto gnico (por ejemplo, la inmunoglobulina), ha identificado compuestos
intermedios que son crticos para la evolucin de los anticuerpos ampliamente
neutralizantes y ha guiado el desarrollo de vacunas. millones de secuencias de
genes que codifica pesada y cadenas ligeras (las subunidades polipeptdicas de
un anticuerpo) dentro de un solo individuo pueden ser analizados con el uso de la
bioinformtica para trazar un camino crtico potencial para el diseo de vacunas el
general objetivo es usar el conocimiento de la biologa estructural y la evolucin de
anticuerpos para disear vacunas que provocar anticuerpos de especificidad
conocida.
Secuenciacin genmica de microbios tambin ha permitido la seleccin racional
de objetivos para el desarrollo de vacunas. Este enfoque ha identificado productos
gnicos especficos de patgenos como dianas de vacunas. La expresin y la
evaluacin de estos inmungenos han llevado al desarrollo de una vacuna eficaz
para las cepas de meningococos del grupo B a travs de un proceso conocido
como la vacunologa inversa.

Los biomarcadores de proteccin inmunitaria

La respuesta inmune humana ha sido analizada con tecnologas de alto

rendimiento sensibles que permitan un anlisis de los sistemas biolgicos de los
patrones de expresin de genes en los linfocitos y en los microbios. Dicha
informacin no slo identifica objetivos microbianos susceptibles, pero tambin
tiene el potencial para definir nuevos biomarcadores de la respuesta inmunitaria
protectora, denominados sistemas de vacunologa. Mecanismos de proteccin y
correlaciones de la inmunidad se pueden explorar con rigor en modelos animales
relevantes, pero estas propiedades pueden ser establecidas de forma definitiva en
los seres humanos slo a travs de ensayos clnicos y vigilancia postlicensacion.
Dicha informacin permite la activacin inmune precisa, minimiza los efectos
secundarios no deseados, y maximiza la eficacia clnica. Proteccin exitosa puede
requerir anticuerpos neutralizantes, respuestas de clulas T eficaces, o
posiblemente una combinacin de los dos.
Las clulas dendrticas y adyuvantes
Crtica para la modulacin de la respuesta inmune es la presentacin de antgenos
especficos para el sistema inmunolgico. Las clulas dendrticas juegan un papel
central en este proceso. Tres subgrupos de tales clulas, incluyendo dos formas
de clulas dendrticas mieloides y una clula dendrtica plasmocitoide, cada uno
con distintos conjuntos de receptores de peaje, modulan la respuesta a los
antgenos y adyuvantes especficos. Las vacunas tradicionales se han basado en
los organismos vivos atenuados o inactivados, bacterias atenuadas o cpsulas, o
toxinas inactivadas. Se ha avanzado poco en la mejora de la inmunidad a travs
de una comprensin mecanicista de la biologa de las clulas dendrticas y su
respuesta a los adyuvantes. Alternativa entrega, que incluye partculas similares a
virus o matrices estructuradas con el uso de fagos o nanopartculas, tambin
estimular la inmunidad eficaz y proporcionan herramientas poderosas para conferir
proteccin para un patgeno especfico.

Modos y Sitios de la administracin de vacunas

Un creciente nmero de vectores de vacuna han convertido en disponibles para
inducir potentes humoral o inmunidad celular. La entrega basada en los genes de
los antgenos de la vacuna provoca la respuesta inmune efectiva por la sntesis de
protenas dentro de las clulas presentadoras de antgeno para la presentacin
endgena de complejo principal de histocompatibilidad de clase I y II
molculas. Vectores de ADN-expresin, virus de replicacin defectuosa, o
combinaciones de prime-boost de las dos han demostrado ser eficaces para
provocar anticuerpos ampliamente neutralizantes, especialmente para los virus de
influenza.
Regmenes de vacunacin de sensibilizacin-refuerzo que utilizan ADN virales y
vectores han aumentado tanto la inmunidad humoral y la memoria CD8 de clulas
T respuestas. Por ejemplo, un estudio de un rgimen de vacunacin que consiste
en un primer virus de la viruela del vector y de la protena impulso (conocido como
el ensayo RV144 ) proporcionado pruebas de que la vacuna previene la infeccin
por VIH-1 entre las personas en Tailandia. la obtencin de respuestas inmunes en
los portales de infeccin (por ejemplo, en las vas respiratorias y las superficies
epiteliales intestinales de patgenos tales como virus de la gripe y rotavirus,
respectivamente) puede generar la mucosa ms eficiente inmunidad. Del mismo
modo, de la disminucin de vacunas requieren respuestas peridica impulsar en
momentos definidos, lo que requiere una gestin ms integrada de las vacunas en
todas las edades. Inmunizacin en las personas de edad es de inters
considerable debido a la senescencia inmune puede conducir a una disminucin
en la capacidad de respuesta a la vacunacin.

LA TRADUCCIN CLNICA E IMPLEMENTACIN

Correlaciones de proteccin e innovador diseo de ensayos clnicos
La eficacia de las vacunas puede ser probada slo en ensayos clnicos de
eficacia. En el pasado, el desarrollo clnico avanzado ha llevado a cabo en gran
medida por las compaas farmacuticas, en un esfuerzo para obtener la
licencia. Este proceso es largo, costoso, y arriesgado con respecto a la
probabilidad de proteccin xito. Respecto a las enfermedades con un importante
impacto en la salud humana, sino un mercado comercial limitado, ha habido pocos
incentivos para que las compaas farmacuticas para avanzar en estas
vacunas. Por esta razn, la participacin del gobierno puede facilitar el xito. La
financiacin del gobierno australiano, por ejemplo, catalizada por los grandes
avances de obtener una vacuna contra el VPH y, junto con las inversiones de los
Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Los ensayos de vacunas para
la infeccin por VIH, la tuberculosis y la malaria han sido facilitados por la
infraestructura clnica y trasnacional del Instituto Nacional de Alergia y
Enfermedades Infecciosas, de la Unin Europea, y por las organizaciones sin fines
de lucro como la Fundacin Bill y Melinda Gates y el Wellcome Trust. Del mismo
modo, la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA), la Agencia Europea
de Medicamentos, la Organizacin Mundial de la Salud y los Centros para el
Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC) proporcionan regulatorio, la
seguridad, la eficacia y la supervisin. La infraestructura para ensayos clnicos es
costosa, pero se puede aplicar a los estudios de mltiples agentes infecciosos y
puede reducir los impedimentos para el desarrollo de vacunas, facilitando ensayos
logsticamente difciles en el mundo en desarrollo y el apoyo a la recogida de
muestras de suero y los linfocitos para su posterior anlisis cientfico.
El ensayo RV144 de una vacuna experimental contra el VIH en Tailandia mostr el
valor de las pruebas de eficacia para la identificacin de seales de eficacia y
correlaciones de la inmunidad en los seres humanos. A pesar de la eficacia de la
vacuna modesto de 31%, investigadores encontraron que los anticuerpos para las
regiones V1V2 de glicoprotenas de la envoltura correlacionados inversamente con
el riesgo de infeccin, un biomarcador inesperado que puede guiar el desarrollo de
productos. Por lo tanto, una manera de facilitar la aplicacin de las pruebas de
eficacia de xito es identificar candidatos prometedores en ensayos de fase 1
despus de definir biomarcadores relevantes a travs de ensayos de eficacia y de
estudios de vacunas pertinentes en los animales, al mismo tiempo que se
mantiene un apoyo estable y la infraestructura para su anlisis posterior.

A partir de Licencias de distribucin eficaz

Muchas vacunas estn destinadas para su uso en el mundo en desarrollo, y el

desarrollo de la infraestructura clnica, facilita la distribucin de las vacunas en
entornos con pocos recursos. Las organizaciones gubernamentales y de
vacunacin internacional como GAVI y el Fondo de las Naciones Unidas para la
Infancia (UNICEF) ayudan a proporcionar vacunas comerciales en estos
entornos. Otro impedimento es la vacuna contra la aceptacin por parte del
pblico. Por ejemplo, la resistencia a la vacunacin se ha encontrado durante las
campaas de erradicacin de la poliomielitis en Nigeria, y la preocupacin
infundada relacionada con el autismo ha demostrado ser contraproducente para la
utilizacin de vacunas y en la proteccin de la salud pblica en los Estados
Unidos. Una mayor vigilancia y una respuesta constructiva a estas preocupaciones
son necesarias para apoyar la confianza del pblico en las vacunas y optimizar su
aplicacin. Las asociaciones pblico-privadas tambin pueden ayudar a hacer
frente a las necesidades no satisfechas, como se ejemplifica en el desarrollo de
vacunas modernas afrontan retos ms all de la biologa, y lagunas en la
aplicacin debe ser superada para desarrollar todo su potencial. Una vacuna
antimeningoccica en frica. Por lo tanto, el desarrollo de vacunas modernas
afrontan retos ms all de la biologa, y lagunas en la aplicacin debe ser
superada para desarrollar todo su potencial.
UNA MIRADA AL FUTURO
Los avances en inmunologa y microbiologa han abierto nuevas vas para mejorar
la eficacia de la vacuna. Las nuevas tecnologas ofrecen productos
alternativos. Por ejemplo, la innovacin en la fabricacin ha permitido un cambio
de mtodos a base de huevo con los mtodos basados en clulas o
recombinantes, incluyendo la produccin de clulas de insectos o de plantas. Los
siguientes ejemplos ilustran otros desarrollos prometedores.

Ms all de mimetismo Inmunolgica

Jenner cre la vacuna contra la viruela con xito mediante la construccin de una
observacin en la naturaleza: las lecheras que fueron expuestos a la viruela
vacuna eran resistentes a la viruela. La mayora de vacunas licenciados similares
utilizan patgenos naturales vivos atenuados o inactivados-(por ejemplo, la gripe,
el sarampin, las paperas, la poliomielitis, la rubola o virus) que provocan
respuestas inmunes protectoras. Sin embargo, cada vez ms, los microbios que
causan enfermedades como la infeccin por el VIH, la tuberculosis y la malaria
evadir la inmunidad humana. Para contrarrestar la evasin inmune, la respuesta
inmune subdominantes pueden ser generados a regiones invariables altamente
conservadas que son vulnerables al sistema inmune. Las vacunas del futuro irn
ms all de imitar las respuestas inmunes naturales y deben generar inmunidad
natural. Este objetivo se puede lograr mediante la identificacin de tales objetivos,
la validacin de su susceptibilidad, y el uso de un arsenal ampliado de vacunas
para apuntar y ampliar las respuestas de otro modo subdominantes al ncleo la
vulnerabilidad de estos microbios.
Gestin del ciclo de vida de las Vacunas
Mientras que las vacunas estn aprobadas para uso clnico en los Estados Unidos
por la FDA, las prcticas estndar en cuanto a su eficacia, la utilidad clnica, y el
beneficio para la salud pblica son hechas por el Comit Asesor sobre Prcticas
de Inmunizacin (ACIP), a travs de los CDC. El ACIP proporciona asesoramiento
destinado a reducir la incidencia de enfermedades prevenibles con vacunas y
aumentar la seguridad de las vacunas, principalmente en poblaciones
peditricas. Sin embargo, hay necesidades insatisfechas de vacunas para
personas de diferentes edades, como la vacuna contra el VPH se recomienda
para los adolescentes o la vacuna contra la culebrilla para los ancianos. Las
respuestas inmunes tambin disminuyen con la edad y varan de acuerdo con la
exposicin a agentes patgenos anteriores, lo que sugiere que una visin
sistemtica de las vacunas se adopte para diferentes etapas de la vida, un
concepto de gestin de ciclo de vida para las vacunas que pueden maximizar la
proteccin en todas las edades.

Las vacunas de prxima generacin

Mientras que las vacunas estn en desarrollo, la capacidad de los anticuerpos
seleccionados para mostrar la proteccin en humanos sera validar la diana de
anticuerpo como un antgeno protector y proporcionar informacin valiosa acerca
de los niveles sricos necesarios para la proteccin. Debido a que las tcnicas con
respecto a los anticuerpos monoclonales han mejorado la produccin y la
biodisponibilidad, tales anticuerpos pueden ser usados ms ampliamente para la
prevencin pasiva. Estudios experimentales han sido recientemente considerados
para las personas con alto riesgo de infeccin por el VIH. Si estos estudios
muestran que dicha terapia es eficaz, los mecanismos de entrega sostenida
potencialmente podran lograrse con la entrega de anticuerpo basada en los
genes. Vectores virales adeno-asociados han demostrado eficacia en la proteccin
de los roedores, primates no humanos y ratones humanizados de la infeccin
lentiviral. Sin embargo, la aplicacin generalizada de este enfoque no est exenta
de problemas. Entre ellas cabe destacar es la necesidad de regular o extinguir la
expresin de genes de anticuerpos en el caso de eventos adversos no previstos,
pero debe este enfoque xito con la incorporacin de tales condiciones, podra
cambiar radicalmente las estrategias de proteccin inmune y acelerar la entrega y
ampliar la promesa de vacunas.
CONCLUSIONES
Las vacunas tradicionales han demostrado un xito sin precedentes en la
prevencin de enfermedades infecciosas para el hombre y la preservacin de la
salud pblica mediante la reduccin de la muerte y el sufrimiento de numerosas
amenazas microbianas. El xito de estas terapias ha anunciado la llegada de una
nueva era para las vacunas. Una mayor comprensin de la inmunidad humana y
microbios ha catalizado avances sin precedentes que se pueden adoptar para
mejorar la salud pblica. Pese a las dificultades, el esfuerzo colectivo de los
gobiernos y las organizaciones sin fines de lucro para expandir la utilizacin de
vacunas eficaces en todo el mundo ha crecido. Los avances cientficos, mdicos y
biotecnolgicos prometen mejorar la utilizacin de las vacunas existentes y
ampliar los horizontes para las vacunas del maana.

Nuevas estrategias son a veces necesarias para facilitar la concesin de licencias. Para las
infecciones que son espordicos o intermitente, como el del Nilo Occidental, el bola, virus
Chikungunya y, a menudo no es posible llevar a cabo pruebas de campo para demostrar la eficacia
clnica. Para hacer frente a este problema, la FDA ha propuesto la regla animal,

41

segn la cual la

eficacia pueda muestran en las especies animales pertinentes, y las correlaciones inmunitarias de
proteccin pueden ser definidos. Fase separada 2 estudios se llevan a cabo a continuacin, en los
seres humanos con el objetivo de lograr el mismo nivel de inmunidad, y el correlato inmunolgico
puente se utiliza como criterio para obtener la licencia. A pesar de la incertidumbre permanecera
sobre la eficacia vacunal en un entorno de campo, este enfoque permite el desarrollo de vacunas
que muestran una alta probabilidad de proteccin, pero que de otro modo no se desarrollaran.
Otro obstculo ha sido la incapacidad para identificar candidatos a vacuna prometedores en el
desarrollo temprano. Ensayos de eficacia definitivos tardan aos para llevar a cabo, y la capacidad
de avanzar vacunas eficaces representa la clave del xito para diversas vacunas, un problema
evidente en el desarrollo de vacunas para la infeccin por VIH, la tuberculosis y la malaria. Una
posible solucin es utilizar las pruebas innovadoras, tales como diseos de ensayos clnicos
adaptativos. 42-44 Este enfoque permite la evaluacin de varios candidatos a vacuna en paralelo,
mirando en tiempo real para las seales de eficacia primeros para seleccionar candidatos para la
evaluacin ms completa y definitiva.

45

innovaciones en el diseo de ensayos clnicos pueden, por

tanto, acelerar la toma de decisin temprana y aumentar la probabilidad de identificar las vacunas
exitosas.