Está en la página 1de 45

FARMACOLOGA

2 de Veterinaria, UCO
M. P. R & C.O.M

2016

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

FARMACOLOGA
TEMA 1: ANTIPARASITARIOS
1.- IMPORTANCIA
a) Econmica.
b) Ecolgica: Lucha contra el parsito, los vectores y los hospedadores intermediarios.
Si no se controlan bien los antiparasitarios que se prescriben en la zona de trabajo, en
diferentes entornos (explotaciones distintas, especies diferentes, etc.), es muy probable que se
condicione la prevalencia de ciertos parsitos en detrimento o beneficio de otros parsitos u
otros vectores.
c) Sanidad humana: Zoonosis.
d) Sanidad animal: Tanto individual como colectiva.
2.- CLASIFICACIN
a) Clasificacin:
- Antiprotozoos:
*Antiprotozoarios,
piroplasmicidas,
antileishmanisicos,
tripanosomicidas, amebicidas, etc.
* Anticoccidisicos.
- Antihelmintos:
* Antinematodos: Nematocidas, fiaricidas, microfilaricidas, etc.
* Anticestodos: Tenicidas, tenfugos, cestocidas, etc.
* Antitrematodos: Fasciolicidas, etc.
- Antiparasitarios externos:
* Insecticidas.
* Acaricidas.
- Endectocidas: Sustancia que mata tanto parsitos internos como externos.
Ejemplo: Equaland.
b) Caractersticas del antiparasitario ideal:
- Farmacocintica:
* En el hospedador: Distribucin a los lugares de localizacin del
parsito.
* En el parsito: Distribucin en los rganos diana del parsito.
- Estabilidad: En condiciones fisiolgicas y patolgicas.
- Eficacia: Sobre formas maduras e inmaduras en sus diferentes etapas. Junto
con el espectro, es lo que ms se busca en un antiparasitario. Significa que tiene que tener un
control suficientemente alto de las formas infectantes o adultas de ese parsito en esa
especie, pero nunca el 100% dado que si no, no quedara ningn parsito vivo en el animal y
no desarrollara inmunidad. As, animales con una carga antiparasitaria excesiva acaban
inmunodeprimidos.
- Espectro: Lo ms amplio posible, a diferencia de los antibiticos.
- Seguridad: Atxico al involucrar rutas especficas del parsito y no del
hospedador. Si slo afecta a rutas metablicas o mecanismos fisiolgicos del parsito es ms
2

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

seguro, pero si estas rutas o mecanismos tambin estn presentes en el animal aparecen
problemas. Es difcil encontrar antiparasitarios con un margen de seguridad amplio.
- Facilidad de administracin:
- Econmico: Uso en ganadera.
- Carente de residuos: Sin daos medioambientales. Que no dejen residuos en
el animal (cuando se administre, la mayora del producto debe ser eliminado por el mismo),
sobretodo en animales de abasto.
NOTA: Esta es la lista que se tiene que seguir para comparar antiparasitarios.
3.- INMUNIDAD
La inmunidad es muy variable debido a la cantidad de antgenos que existen. No
interesa mucho, salvo en algunos casos como en las coccidiosis. A veces es necesario que un
animal desarrolle inmunidad y, otras veces, no sirve de nada. Por ejemplo, en el caso de pollos
broilers, estos slo viven dos meses y estn tratados continuamente, mientras que en el caso
de gallinas ponedoras, como viven mucho ms y adems producen huevos para el consumo
humano, no se usan tantos antiparasitarios y es necesario que desarrollen inmunidad.
a) Grado de inmunidad:
- Ligera: Taenia spp, Fasciola spp, Filaria spp, etc.
- Moderada: Dyctiocaulus spp, Nematodirus spp, etc.
- Media: Trichostrongylus spp, Haemonchus spp, etc.
4.- RESISTENCIAS
a) Caractersticas: Aparecen en todos los parsitos y aumentan en explotaciones con
un manejo inadecuado a pesar de usar antiparasitarios. Probablemente, el control
antiparasitario lo ejecuta el veterinario, que tiene menos control sobre la explotacin de lo que
se debe. Para ello, los veterinarios deben usar indicadores, que permiten saber si un
antiparasitario est funcionando o no. Estos indicadores son la persistencia de conteos de
huevos altos a pesar de los tratamientos. Hay que ser consciente de que el trabajo del
veterinario no es poner el antiparasitario, sino controlar la carga parasitaria.
b) Prevencin:
- Rotacin: Del producto con otro no relacionado farmacodinmicamente.
Cada 6-12 meses segn la climatologa (templada o fra), tipo de explotacin, carga parasitaria,
etc. La asociacin de antiparasitarios es deseable en la mayora de los casos, al contrario que lo
que ocurra con los antibiticos.
c) Tipos de resistencia:
- Inactivacin metablica.
- Cambios del receptor en el sitio de accin: Sobre todo en sustancias que
tienen un locus receptor tpico, como las ivermectinas, que cambian la estructura terciaria del
receptor.
- Cambio en el comportamiento del parsito: Sobretodo en ectoparasiticidas.
Por ejemplo, est descrito un cambio de comportamiento en las moscas de la cara de vacuno,
cuando se las desparasita con crotales. Estas se mudan a la cola y, en vez de alimentarse de las
mucosidades de la cara, lo hacen de las del perin.

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

5.- MECANISMOS DE ACCIN


a) Actividad nerviosa/muscular:
- Parlisis nerviosa: Estmulo o inhibicin de la liberacin de neurotransmisores
putativos de los parsitos. Slo sirven en animales metazoarios (los que presentan sistema
nervioso). Consiste en producir una parlisis por estmulo o inhibicin de la liberacin de un
neurotransmisor, como el amitraz, que es un antiparasitario externo muy til y que se
relaciona con un neurotransmior que slo presenta el parsito (octopamina). Se utiliza en
cerdos, perros y aves, produciendo una estimulacin de la octopamina, que produce en el
parsito una actividad tan intensa que le causa la muerte.
- Colinomimticos: Son sustancias que actan como la acetilcolina,
produciendo estimulacin colinomimtica. El sistema neuromuscular del parsito queda
paralizado en espasmo (parlisis espsmica). Ejemplo son los organofosforados, los
imidazotiazoles, lass tetrahidropirimidinas, los amonios cuaternarios, el imidacloprid, etc.
- Paralizantes: Producen parlisis de tipo flcida, contraria al efecto anterior.
Ejemplos son el equaland, que abre un canal de cloro por donde entran muchos iones. La
membrana celular se despolariza y el parsito queda flojo, tanto que se suelta del epitelio
del intestino y muere al no poder alimentarse. Otros ejemplos son la piperacina, las
avermectinas, las milbemicinas, etc.
b) Alteracin de los procesos metablicos: Listado de mecanismos de accin que
tienen que ver con rutas biolgicas del parsito:
- Inhibicin de la fumarato reductasa: Es muy segura, dado que los mamferos
y aves no tienen esta enzima. Ejemplo los bencimidazoles.
- Inhibicin de la sntesis del cido flico: Como las sulfamidas
antiprotozoarias.
- Inhibicin de la utilizacin de tiamina: La tiamina es utilizada por muchos
coccidios. Se administra PABA (como el etopabato, anticoccidisico), que impide la captacin y
la utilizacin por parte del parsito.
- Desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa: Ocurre en las mitocondrias y
se les llaman donantes de protones. Estos antiparasitarios lo que hacen es meter protones
dentro de as mitocondrias, alterando todo el proceso de generacin de energa, disparndola.
La mitocondria y el parsito se achicharran por una reaccin exotrmica. Esto tambin
ocurre en las mitocondrias de animal, por lo que el margen de seguridad de estas sustancias es
muy estrecho. Ejemplo los salicilanilidas fasciolicidas.
- Inhibicin de la formacin de quitina en los artrpodos: El margen de
seguridad es atsimo, porque intervienen en rutas exclusivas de insectos. Se inhibe que se
forme la quitina, necesaria para la generacin del exoesqueleto. Sin l, el artrpodo est
indefenso, pierde hemolinfa y muere. Se utilizan para controlar las infestaciones por pulga,
aunque tambin inhiben el desarrollo de los insectos. Ejemplos son el Luferunon, los IDIs, etc.
- Agonistas de las hormonas juveniles de los insectos: El margen de seguridad,
como en el caso anterior, tambin es alto. Estas hormonas juveniles inducen al insecto a entrar
en metamorfosis, por lo que si se inhiben no pueden realizarla y se mueren de viejos pensando
que son jvenes. Ejemplos son el Fenoxicarb, los ICRs, etc.
c) Alteraciones de la reproduccin:
- Inhibicin de la replicacin en los protozoos: Como los anticoccidisicos.

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

- Inhibicin de la produccin de huevos de nematodos: Alteran los tbulos que


necesitan para reproducirse. Como los bencimidazoles.
6.- DESVENTAJAS
- Aumento del coste econmico de produccin.
- Inhibicin de la inmunidad del hospedador.
- Aparicin de resistencias farmacolgicas.
- Alteracin del mapa parasitolgico hacia cepas ms resistentes en infestaciones
mixtas.

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

TEMA 2: ANTIPROTOZOARIOS
ANTICOCCIDISICOS
1.- CONCEPTO
a) Concepto: La coccidiosis genera cientos de millones de euros en prdidas anuales
por disminucin de la ganancia de peso y mortalidad en aves solamente. Es una enfermedad
prevalente en ellas, adems de en mamferos domsticos, que queda esperando una
oportunidad para manifestarse. El control debe enfocarse en el aspecto preventivo y el
curativo. Para combatirla hay ms de 150 principios activos conocidos. Los gneros
involucrados son Coccidia, Criptosporidium, Isospora, Toxoplasma, Sarcocystis y Neospora.
b) Caractersticas: Hay que tener cuidado con los trminos, pues los anticoccidisicos
se dividen en dos grandes grupos, los que matan o coccidiocidas y los que inhiben el
crecimiento, o coccidiostticos. El trmino anticoccidiosttico no existe. Los frmacos sern
coccidiostticos o coccidiocidas segn el producto, sobretodo la dosis, la duracin del
tratamiento, y la spp. a la que va dirigida. Las caractersticas son:
- Accin farmacolgica: Antes de la penetracin del parsito en el intestino.
- Resistencias: Aparicin rpida debida a la presin farmacolgica mantenida
durante los ciclos de produccin en la industria avcola (intensivos). Suele ser cruzada (se
genera una resistencia a un determinado frmaco y si otros tienen un mecanismo de accin
parecido al usado por este, tendr las mismas resistencias). Los tipos de resistencia son:
* Absoluta: Por el uso del frmaco reiteradamente.
* Relativa: Por falta de sensibilidad del parsito al frmaco (dficit de
espectro, lo que se ha usado no era lo ms adecuado para esa especie de coccidio).
- Uso de la asociacin de varios productos: Normalmente hasta 3 o 4
anticoccidisicos por ciclo de explotacin.
c) Factores de la morbilidad y mortalidad de Eimeria spp.: El ciclo completo de los
coccidios se desarrolla en siete das:
- Infestacin: Da 0.
- Signos clnicos hemorrgicos: Da 4-5. En este punto ya no se puede prevenir,
slo tratar de forma clnica.
- Margen de accin de los anticoccidisicos: 3 das. Si pasan estos tres das sin
medicacin profilctica, se desencadena un cuadro clnico.
2.- ANICOCCIDISICOS
a) Tipo broiler: El pollo broiler vive 60 das, en una poblacin muy densa. Todos los das
se les administran varios anticoccidisicos, pero antes de mandarlos al matadero hay que
asegurarse de que no hay frmaco en el pollo. Es necesario saber si se tiene un tiempo de
retirada muy bajo (el deseable es 0, que significa que el frmaco se elimina muy rpido porque
no se absorbe). Al principio del ciclo productivo, los anticoccidisicos pueden tener tiempos de
retirada ms alto, pero conforme se acaba el ciclo tienen que tenerlo cada vez menor. La
presin coccidiosttica es constante y la inmunidad es nula. Caractersticas:
- Asociaciones de dos o ms anticoccidisicos.
- Retirada de 0 a 5 das antes del sacrificio. Finalizacin con producto sin
tiempo de retirada.
- Resistencias: Muy rpida aparicin.
6

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba


- Rotacin:
* Alternante: Se rota dentro del mismo ciclo productivo del pollo. No

sulfonamidas.
* Rotacional: Se rota entre dos ciclos productivos. Consiste en usar en
una batera de pollos 1, que en dos meses salen, un anticoccidisico que no se cambia, otra
batera de pollos 2, con otra asociacin diferente, etc.
* Indispensable: Rotacin real con cambios en los mecanismos de
accin.
b) Ponedoras o gallinas de reposicin: Las gallinas ponedoras viven varios aos, por lo
que no pueden estar con presin farmacolgica ya que tienen que desarrollar inmunidad
(prioritaria para garantizar una vida productiva til), aunque se suponga que algunas mueran.
Se dan anticoccidisidos a las 6-22 semanas, dado que en este periodo hay cierta presin para
asegurarse una poblacin til. Existen tambin anticoccidisicos de uso rutinario (profilcticos)
y otros cuyo uso est reservado exclusivamente para el tratamiento clnico. Las infestaciones
estn controladas y se usan vacunas de ooquistes. Se usa toltrazuril como anticoccidisico, ya
que no afecta al desarrollo de la inmunidad. Sin embargo, como es caro, se usa terapia en los
casos cnicos usando sulfonamidas con inhibidores de la dihidrofolato reductasa/timidilato
sintasa (DHFR/TS, son sulfas potenciadas).
3.- CLASIFICACIN
No es necesario aprenderse la clasificacin completa, solo saber que todas estas
sustancias afectan, fundamentalmente, a aspectos de la reproduccin de los coccidios
(diferentes estadios de ciclo evolutivo), y reconocer los nombres como anticoccidisicos.
a) Primer ciclo asexual:
- Esporozoitos:
* Piridinoles: Piridinoles como el Metilclorpindol.
* Quinolonas: Decoquinato*, bucoquinato, nequinato. Inhiben la
respiracin mitocondrial ligada al NADH o al succinato.
- Trofozoitos:
* Ionoforos: Monensina*, lasalocid, sainomicina, maduramicina,
narasina.
- Esquiontes:
* Guanidinas: Robenidina.
* Pirimidinas: Amprolio * (inhibe la tiamina).
NOTA: Los frmacos marcados con asterisco se reservan para uso clnico.
b) Segundo ciclo asexual:
- Merozoitos:
* Nitrobenzamdicos: Dinitolmida, aklomida, nitromida.
- Trofozoitos: Nicarbacina.
- Esquizontes:
* Sulfonamidas: Sulfaquinoxalina, sulfatiazol, sulfadimtoxina,
sulfadimidina, sulfacloropiridacina.
* Pirimidinas: Diaverdina, pirimetamina.
* Etopabato.
- Otros: Arprinocid, halofuginona.
7

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

NOTA: Esta parte solo pretende ser un listado teraputico. No se puede profundizar tanto en
estas parasitosis, ya que hay una gran gama de posibilidades teraputicas.
4.- OTROS ANTIPROTOZOARIOS
a) Histomonas spp, Trichomonas spp, Giardia spp, Entamoeba spp, Balantidium spp:
- Nitroimidazoles:
* Metronidazol, dimetridazol, ronidazol, carnidazol, nimorazol.
* Inhibicin de ARN y sntesis de protenas. Inhibicin de ARN y sntesis
de protenas.
- Arsenobenzoles: Acetarsona, nitarsona.
- Bencimidazoles: Albendazol.
* Inhibicin de la sntesis de tubulina (constituye los microtbulos de
flagelo).
- Furazolidona: Inhibicin de la decarboxilacin del piruvato con prdida de
energa.
- Quinacrina: Giardasis. Inhibe la funcin del ADN.
- Tetraciclina: Balantidium coli.
b) Piroplasmas (Theileria spp, Babesia spp), Trypanosoma spp:
- Diamidinas: Diminaceno aceturado, fenamidina, pentamidina.
* Inhibicin de la topoisomerasa (sntesis de ADN) e inhibicin del
cinetoplasto. Son muy eficaces pero muy txicas.
- Carbanilidas: Imidocarb, amicarbalida.
* Inhibicin de la topoisomerasa (sntesis de ADN) e inhibicin del
cinetoplasto. Se utilizan muchsimo (sobretodo el primero) en la babesiosis y theieriosis.
- Primacrina: Babesia felis.
* Genera productos oxidantes e interfiere en el trasporte de
electrones.
- Parvaquona, buparvaquona, atovaquona: Inhibicin de la respiracin
mitocondrial, inhibicin de la sntesis de ATP, inhibicin de la sntesis de pirimidina. Son
sustancias con una alta eficacia clnica con theileriosis y babesiosis en todas las especies
conocidas.
c) Leishmaniosis:
- Miltefosina.
- Antimoniales: Estibogluconato sdico, antimoniato sdico, antimoniato de
meglumina. Inhibicin de a fosfofructoquinasa con disminucin de Fructosa 1,6 difosfato y
muerte por interrupcin de la glicolisis anaerobia.
- Alopurinol: Activacin del alopurinol ribonuclesido (anlogo del AMP), que
inhibe a la AMP sintasa y a la GMP sintasa, por lo que bajan los niveles de AMP y GMP y, por lo
tanto, de ATP. Inhiben la sntesis de protenas del parsito. Se han combinado con
antimoniales durante muchsimo tiempo como nico tratamiento contra leishmaniosis,
aunque tena toxicidad diferida bastante manifiesta por el antimonio. Hoy en da existe una
vacuna.
- Miltefosina: El mecanismo de accin de la miltefosina contra la Leishmania se
basa sobre su accin sobre las vas metablicas fosfolipdicas del parsito. Es una molcula
lipoflica e hidrofbica y, por ello, es capaz de penetrar membranas celulares y causar el rpido
8

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

metabolismo del ter-fosfolpidos en especies de Leishmania y su muerte por apoptosis. La


miltefosina interrumpe las vas de sealizacin celular y la sntesis de la membrana celular del
parsito a travs de distintos puntos de accin tales como:
* Inhibicin de la biosntesis de fijadores GFI (glicosil-fosfatidil-inositol),
complejo clave para la supervivencia intracelular de los amastigotes.
* Perturbacin de la transduccin de la seal a nivel de la fosfolipasa C
y la proteinquinasa C especficas de Leishmania, ejerciendo regulacin y control de su
crecimiento y diferenciacin celular.
* Inhibicin de la biosntesis de la fosfatidilcolina, molcula de la
bicapa lipdica de la membrana celualr de Leishmania.
d) Toxoplasmosis:
- Sulfaquinoxalina/Pirimetamina.
- Sulfametoxazol/Trimetoprim.
- Clindamicina: Antibitico de amplio espectro contra anaerobios.
- Atovaquona.
- Azitromicina: Antibitico macrlido muy reservado.
e) Anaplasmosis: Afecta al vacuno y es muy difcil de eliminar. Slo la oxitetraciclina ha
demostrado ser eficaz.
- Ditiosemicarbazona.
- Tetraciclinas: Oxitetraciclina, clortetraciclina.
- Imidocarb.
f) Encefalomielitis protozoaria equina:
- Ponazuril: Interfiere en la divisin de parsitos apicomplejos, produciendo
esquizontes multinucleados. Anticoccidisico.
- Sulfas/trimetoprim: Inhibidores de la dihidrofolato reductasa.

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

TEMA 3: ANTINEMATODOS
1.- BENCIMIDAZOLES
a) Tiabendazol y mebendazol: El mebendazol se usa mucho en animales. Su
modificacin en el C5 se realiza para ampliar su espectro moderadamente y por el
metabolismo. Todos los derivados bencimidazlicos parten del tiabendazol. Son muy seguros.

b) Mecanismo de accin: Inhiben la fumarato reductasa en la sntesis de succinato a


partir de fumarato, adems de inhibir el ciclo glicoltico anaerobio de los nematodos, una ruta
metablica propia de ellos que no tienen ni mamferos ni aves (TIPO TEST). Tambin se unen a
la tubulina e inhiben la polimerizacin de esta para formar microtbulos (citoesqueleto,
divisin celular, transporte de nutrientes, transportes de huevos y excrecin).
c) Farmacocintica:
- Absorcin: Oral y variable segn sea tiabendazol (TBZ) o los derivados de
este. La absorcin es mayor en todos los derivados.
- Metabolismo: Hidroxilacin y posterior glucuronoconjugacin del TBZ. Los
derivados evitan la hidroxilacin gracias a las cadenas laterales en el C5, que alargan la vida
media.
- Eliminacin: El TBZ se elimina por orina, mientras que los derivados por
heces, con tasas de metabolismo muy bajas. La observacin de los tiempos de retirada es muy
importante en todos los antiparasitarios.
d) Indicaciones:
- Nematodos en sus formas adultas y estadios larvarios.
- Uso en todos los animales domsticos.
- Afecta y deforma a los huevos.
- Larvas tisulares como Trichinella (mebendazol) se ven afectadas.
- Parsitos pulmonares y cutneos (Habronema spp.), aunque no son eficaces
contra Filaria spp.
- Tratamientos prolongados para mejor resultado, especialmente en perros.
- Gran nmero de resistencias cruzadas.
- Muchos se usan en dosis diarias repetidas para marcar una mayor presin
sobre el parsito y, en muchas ocasiones, se recomienda la separacin de 10-15 das entre una
administracin y la siguiente, porque alguna de las larvas no son sensibles y cuando crecen es
cuando se desparasita de nuevo.
e) Bencimidazoles:
- Tiabendazol.
- Albendazol (antiprotozoario).
- Ferbendazol, flubendazol.
- Mebendazol.
- Oxfendazol, oxibendazol.
10

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

NOTA: El tipo test puede poner tiabendazol y albendazol, para relacionar con bencimidazol y
antiprotozoario o bencimidazol antiprotozoario.
f) Probencimidazoles: Una vez que se administran, sufren metabolizacin y generan el
benzimidazol. Son el tiofanato, el netobimn y el febantel.
g) Triclabendazol: Antinematodo.
2.- IMIDAZOTIAZOLES
a) Levamisol: Tetramisol es la mezcla racmica de los ismeros pticos del levamisol.
Tambin existe el dextromisol. Abajo, estructura del butamisol.

b) Farmacocintica:
- Absorcin: Excelente por va oral o parenteral (ms complicada y rpida en la
aparicin de efectos no deseados).
- Eliminacin: Urinaria un 40% de la dosis en 12 horas.
c) Indicaciones: Uso en todos los animales domsticos excepto en equinos por
patologas en aparato digestivo.
- Nematodos gastrointestinales y pulmonares: Normalmente adultos. Si son
ms sensibles los adultos, es conveniente monitorizar la explotacin y hacer un chequeo 20 o
30 das despus para comprobar si hay carga parasitaria visible. Es posible que se tenga que
readministrar la sustancia.
- Menos eficacia: Contra estrongiloides y nematodos gastrointestinales
inmaduros, pero mayor espectro contra nematodos del cerdo. Uso no contemplado como
microfilaricida en perros. En estos se usa ms el butamisol.
d) Mecanismo de accin: Puede afectar al hospedador. Accin colinrgica por estmulo
de los ganglios nicotnicos del parsito. El receptor sobre el que actan es el receptor
nicotnico del sistema nervioso del parsito, pero mamferos y aves tambin los presentan, por
lo que son sensibles a estos productos. Hay que calcular muy bien la dosis, hasta segn el peso
del animal dentro de una misma raza. Se provoca la parlisis espstica del parsito, al incidir
sobre los receptores nicotnicos. Produce una contraccin del sistema neuromuscular.
3.- TETRAHIDROPIRIMIDINAS
a) Concepto: Sustancias muy parecidas a las anteriores, pero de menor potencia.
Comprende al pirantel (imagen), al morantel y al oxantel.

b) Farmacocintica:
- Absorcin: Muy buena para la sal tartrato (permite uso sistmico) y muy baja
para el pamoato (uso intestinal, ya que queda en aparato digestivo TEST). El morantel se
absorbe rpidamente.
11

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba


- Metabolismo y eliminacin: Rpida por heces y orina. Observar los tiempos

de retirada.
c) Mecanismo de accin: Accin agonista colinrgica, provocando despolarizacin de la
placa neuromuscular del parsito, produciendo parlisis espstica. En trminos generales es un
agonista nicotnico moderado y produce el mismo tipo de parlisis que los anteriores. Si
comparten el mecanismo de accin, hay posibilidad de resistencias cruzadas, por lo que no se
suelen asociar entre ellos y no se usan en el mismo animal a la vez (se potencia la accin y
generan toxicidad a nivel del aparato gastrointestinal).
d) Indicaciones: Nematodos gastrointestinales en caballos, cerdos, rumiantes y perros
(en estos tambin en algunos parsitos pulmonares).
4.- PIPERAZINA Y DERIVADOS
a) Piperazina: Absorcin oral de alrededor del 60%, el resto se elimina por orina tras
metabolizarse en el hgado. Es un agonista de los receptores del GABA, con apertura de los
canales de cloro e hiperpolarizacin subsiguiente, lo que provoca una parlisis flcida en el
parsito que le incapacita totalmente. Se indican para el tratamiento de ascridos en todas las
especies.
b) Dietilcarbamacina:
- Farmacocintica: Absorcin oral con picos en plasma a las tres horas, que
decaen a las 48 (administracin diaria obligada). Metabolismo y eliminacin variable, del 10 al
30% se hace por orina sin metabolizar.
- Mecanismo de accin: Clsicamente se le ha asociado a la piperacina como
agonista del receptor del GABA, pero actualmente se sabe que inhibe la sntesis de
endoperxidos cclicos (LTA4, LTC4, PGI2 y PGE2), tanto en el parsito como en el hospedador.
Esto ocasiona vasoconstriccin y dificulta la adhesin del parsito a los vasos, con efecto
citotxico de las clulas sanguneas. Tambin produce parlisis flcida.
NOTA: LT leucotrieno, PG prostaglandina.
- Indicaciones: Eficaz en filariosis. De uso preventivo, es larvicida sobre la lava 3
de Filaria. Se administra oral y diariamente desde dos meses antes de la estacin de mosquito.
Se puede asociar a milbemicina o ivermectina (otros microfilaricidas).
5.- ORGANOFOSFORADOS
a) Concepto: Son molculas de fsforo en estado orgnico y su farmacocintica es ms
estable. Tambin son ectoparasiticidas y comprende al diclorvos (imagen), al triclorfn y al
coumafs.

b) Farmacocintica: Administracin oral de pellets de liberacin parcial, con accin


sobre nematodos intestinales y larvas de moscas a travs de las heces. El triclorfn debe ser
metabolizado a diclorvos y su accin dura de 2 a 3 semanas.
c) Mecanismo de accin: Bloqueo irreversible de la acetilcolinesterasa, que es la
enzima que metaboliza la acetilcolina (neurotransmisor del sistema nervioso autnomo).
Produce un efecto colinrgico (colinrgicos indirectos) y esta enzima tambin est presente en

12

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

animales y aves. Generan muchos problemas en la administracin por sobredosis o asociacin


indebida con otros parasitarios.
6.- ANTIBITICOS ENDECTOCIDAS
a) Concepto: Son frmacos muy seguros, que afectan tanto a parsitos internos como
a externos. En muchos libros vienen como antibiticos macrlidos lactnicos endectocidas y
tambin son antibiticos. En las imgenes, la de las izquierda son las avermectinas (originales)
y a la derecha la milbemicina.

b) Antibiticos endectocidas:
- Avermectinas: Extrados del hongo Streptomyces avermitilis, produce
frmacos como la ivermectina (equaland), la eprinomectina, la selamectina y la doramectina.
* Farmacocintica:
o Absorcin: Es buena por todas las vas. La oral es la ms usada,
mientras que en ganadera se usa la va parenteral tras administracin subcutnea, y tambin
la tpica (pour on). Puede usarse en pipetas o comprimidos en animales domsticos.
o Distribucin: Amplia en todas las localizaciones de los parsitos
sensibles, como gastrointestinal, drmica, pulmonar, sangunea (Vd. Altos, de 3 a 13 l/kg).
Buena garanta de eficacia. Tienen una persistencia tisular variable pero alta (hasta 4
semanas), lo que obliga a mantener tiempos de retirada bajo control. Esto es importante
porque, junto con la eliminacin, obliga a mantener un tiempo de retirada ptimo y repasar la
pauta de administracin.
o Metabolismo: Amplio, metabolizndose hasta el 95% en el
hgado. Sufre circulacin enteroheptica (no cambia la administracin TIPO TEST).
o Eliminacin: Biliar y fecal. La leche es otra va importante de
eliminacin de los endectocidas lactnicos macrocclicos.
- Milbemicinas: Extrados del hongo Streptomyces cyaneogriseus, prodce
frmacos como la milbemicina D y 5-Oxima y la Moxidectina. Para no confundirlos con los
anteiores, estos no terminan en mectina sino en dectina, empezando por M de
Milbemicinas.
c) Endectocidas lactnicos:
- Farmacocintica: Influye en la farmacocintica:
* Va de administracin: Oral, subcutnea o tpica. Si el estmago est
repleto de comida, se condiciona la administracin por va oral, aunque la distribucin siga
siendo buena.
* Forma farmacutica: Parenteral acuosa, oleosa, pour on, bolo.
13

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

* Velocidad de trnsito intestinal: Aumenta la biodisponibilidad la


circulacin enteroheptica.
* Composicin corporal (grasa) y raza: Si el animal est muy engrasado,
se alarga un poco la persistencia tisular.
- Mecanismo de accin: Son agonistas de los receptores de glutamato (no
demostrado en mamferos), realcionados tambin con los canales de cloro. Estos canales son
enfriantes (enfran el terminal) y se abren produciendo hiperpolarizacin de la membrana y
provocando una parlisis flcida de la musculatura farngea y somtica de los parsitos,
generando ausencia de ingestin, limitacin de permanencia en la localizacin del parsito y
muerte.
- Resistencias: Como su receptor es tpico, con una estructura terciaria
determinada, es fcilmente modificable por la sobreexposicin al producto. Hay resistencias
marcadas a todos los endectocidas de este grupo.
* Cambios estructurales de las protenas del canal de cloro asociado al
glutamato.
* Mayor expresin gentica de la glucoprotena P transportadora,
encargada de eliminar txicos y xenobiticos del SNC (muy poco presente en el Collie). Esta
protean est en parsitos y tambin en mamferos.
* El collie tiene un sistema nervioso muy sensible a este y a otros
grupos, por lo que estos y sus cruces nunca se desparasitan con ivermectina. La alternativa a
elegir es un miembro del grupo de las milbectinas, ya que son menos agresivas TEST.
- Espectro antiparasitario: Nematodos gastrointestinales y pulmonares de
importancia econmica (larvas y adultos), microfilaricidas (muy importante), insecticida sobre
larvas de moscas productoras de miasis cutnea y subcutnea, aunque menor efecto sobre las
volantes, piojos chupadores, garrapatas (muy bueno), caros de la sarna y pulgas.
NOTA: Cuidado si se pregunta el espectro, no vale con poner contra parsitos internos y
externos.
d) Tioacetarsamida (Caparsolate ): Tratamiento antiparasitario contra Filaria. Son
adulticidas y pueden ser la tiacetarsamida y la melarsamina. Los filaricidas o adulticidas son
aquellos antinematodos que matan larvas adultas. Al usarlos, hay mucho menos riesgo para el
paciente, pero este puede morir porque los gusanos muertos son grandes y pueden provocar
trombos a nivel pulmonar sobre todo, produciendo asma, asfixia, edema, dolor e inflamacin.
Hay que prestar especial atencin a las pautas de administracin, los riesgos a asumir, etc.
Estos son compuestos de As trivalente y son bastante txicos inclusos para el paciente,
pudiendo provocar nefrotoxicidad. Producen desnaturalizacin enzimtica por unin a los
grupos SH en los residuos de cistena.
- Tiacetarsamida:
* Farmacocintica: Distribucin amplia, concentrndose en hgado,
eritrocitos y rin. El metabolismo es rpido en hgado y la eliminacin renal del 85% en 48
horas. La eliminacin fecal es alta y la vida media de 45 minutos. La administracin es IV es
cada 12 horas durante dos das. Los pacientes quedan hospitalizados, ya que el control clnico
es muy cuidadoso.
- Melasarmina (Immiticide ): Es un compuesto de As trivalente con el mismo
mecanismo de accin que la tiacetarsamida, pero distinta pauta de administracin.

14

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

* Farmacocintica: Tras la administracin IV hay un pico a los 8


minutos, localizndose en el plasma y en los eritrocitos. Tiene una mayor persistencia (5 veces
ms) que la tioacetarsamida. La administracin es IM cada 24h por dos das, con una primera
administracin en la musculatura lumbar derecha y una segunda en la izquierda. La eficacia es
de 60-80% de los casos tratados, incrementndose hasta el 98% al repetir a los 4 meses. En los
casos graves se administra una dosis seguida del tratamiento completo un mes ms tarde. La
tasa de mortalidad de filarias es del 88% y del 17% en hembras, lo que disminuye los signos y
el riesgo de complicaciones embolicas de pulmn.

15

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

TEMA : INTRODUCCIN AL SISTEMA NERVIOSO


1.- INTRODUCCIN
Existen muchos elementos comunes entre el sistema nervioso perifrico y el central,
por lo que es menester hacer una pequea introduccin a los mismos, describiendo las
funciones que pueden realizar tanto las neuronas del central como las que tienen sus axones
fuera, en el perifrico. Dentro de este ltimo se hablar, sobre todo, del Sistema Nervioso
Autnomo o no consciente.
Es importante que quede claro que las neuronas son clulas que segregan
neurotransmisores, no encajando en la categora de glndulas, aunque una parte de ellas se
encargue de producir un mediador qumico, que es el que va a transmitir la informacin.
2.- MECANISMOS FARMACOLGICOS DE LA NEUROTRANSMISIN
La transmisin sinptica es un tipo de comunicacin intercelular que caracteriza a las
neuronas. En la mayora de los casos, las clulas nerviosas se comunican entre s por medio de
sinapsis qumicas, ya que solo un bajo porcentaje de neuronas poseen sinapsis elctricas
(uniones comunicantes). Cada neurona forma miles de sinapsis y cada una de ellas est
regulada independientemente, lo que tiene como resultado un complejo sistema.
De la misma forma, a travs de sinapsis qumicas, las neuronas ordenan las respuestas
de las fibras musculares y las clulas secretoras de los diferentes rganos de los restantes
sistemas corporales. Debe destacarse, respecto a la regulacin paracrina y endocrina, que la
liberacin de un neurotransmisor a la hendidura sinptica transforma el proceso en una
sealizacin local extremadamente eficiente.
Todas las sinapsis qumicas responden a una serie de principios que son comunes a los
fenmenos de neurotransmisin. Cada unidad sinptica cuenta con mecanismos fisiolgicos,
que son:
a) Sntesis: Sntesis e incorporacin del neurotransmior a la hendidura
sinptica. Las neuronas poseen diferentes mecanismos de sntesis segn el tipo de
neurotransmisor que usen, por lo que deben poseer las enzimas especficas para crear estas
sustancias. Por lo tanto, las poblaciones neuronales que sintetizan un determinado
neurotransmisor son qumicamente diferentes a las que liberan otro tipo de molculas
transmisoras. Evidentemente, este neurotransmisor no est suelto difundiendo por el terminal
nervioso, sino que permanece almacenado en una vescula que se libera cuando llega una
onda despolarizante. Segn la naturaleza del neurotransmisor, este se puede sintetizar en el
soma neuronal o en las terminaciones nerviosas, en este ltimo caso gracias a enzimas que se
han sintetizado en el soma y se han transportado hasta estas terminaciones.
* Vescula: Supone la manera de almacenar los neurotransmisores. Los
mecanismos de transporte axonal son imprescindibles para que se realicen las distintas etapas
de la sntesis de neurotransmisores. A travs del interior del axn existe un transporte de
sustancias libres o encerradas en las vesculas, que pueden ser tanto precursores como sus
enzimas. Este transporte puede ser antergrado, cuando la direccin se traza del cuerpo de la
clula al terminal del axn, y retrgrado si la direccin se proyecta del terminal del axn al
cuerpo de la clula.
* Neurotransmisor: Contempla tanto los precursores como las
enzimas. La sntesis de este transmisor, en algunas ocasiones, tambin utiliza las protenas
16

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

iniciales que tena la vescula al formarse en el Aparato de Golgi y, al ir madurando, terminan


siendo neurotransmisores. En otras ocasiones, son protenas que van a compensar, de alguna
manera, la alcalinidad de los futuros neurotransmisores (la mayora son de carcter bsico,
aminas). Por ello, estas suelen ser cidas.
b) Almacenamiento: Tanto del neurotransmisor como de los cotransmisores y
otras sustancias. Bsicamente, en muchas ocasiones cuando se produce este almacenamiento,
como consecuencia de que un neutrotransmisor o justo el inmediatamente anterior de los
precursores del mismo ingresen en la vescula, se requiere un mecanismo de intercambio. Se
ha dicho que la mayora de los NT son de carcter bsico (positivos, cationes), por lo que la
vescula tiene que perder alguna sustancia bsica para permitir el intercambio con esta. Existe,
pues, un intercambio de protones con el NT y para ello, previamente, se ha cargado la
vescula mediante un mecanismo energticamente activo (pagando ATP), que permite la
entrada de los NT. Esta sobrecarga (con una mayor concentracin de protones), es lo que
permitir posteriormente el intercambio. Los NT quedarn almacenados de esta forma hasta
que sean necesarios.
c) Liberacin: La propagacin de un potencial de accin por el axn de la
neurona presinptica y la llegada del mismo al terminal presinptico produce el vaciado de un
gran nmero de vesculas y la liberacin del NT a la hendidura sinptica. Para que esto ocurra,
es necesario que se activen los canales de calcio en la membrana presinptica. El calcio es un
catin bivalente que se encuentra en el contenido extracelular, adems de en el RE y
Sarcoplsmico. El RE de las neuronas libera calcio, aumentando la concentracin
citoplasmtica. El aumento brusco de la concentracin intracelular de Ca provoca la fusin de
las membranas de las vesculas sinpticas con la membrana presinptica, vaciando finalmente
su contenido a la hendidura por exocitosis. Estos transmisores liberados la atraviesan y se
colocan sobre sus receptores especficos de la membrana postsinptica.
La onda despolarizante, generada por un estmulo elctrico y que
produce la liberacin de NT, puede surgir en cualquier punto de la neurona (dendrita, axn,
soma, etc.) y se dirige hacia la terminacin. Sin embargo, tambin puede viajar hacia atrs
debido a un mecanismo de conduccin, que deja tras de s un periodo refractario a medida
que va pasando de un sitio a otro.
Si la unin con los receptores de la membrana postsinptica produce
un aumento de la permeabilidad al Na en la neurona postsinptica, esta resulta excitada. As,
la rpida penetracin de los iones Na (con la salida de K para compensar) en el interior de la
neurona neutraliza parte de la negatividad del potencial de membrana en reposo y este
aumenta (despolarizacin de membrana). El potencial sinptico despolarizante se denomina
potencial postsinptico excitador (PPSE) y cuando este alcanza un valor suficientemente
elevado, se desencadena un potencial de accin en la neurona postsinptica.
Un potencial de accin generado en el medio de una fibra (de manera
artificial) se puede propagar en ambos sentidos. Si la conduccin se hace en el sentido habitual
o fisiolgico (del receptor a la mdula, en una va aferente, o de la mdula al efector, en una
va eferente) recibe el nombre de conduccin ortodrmica, siendo conduccin antidrmica
aquella que ocurre en sentido inverso. Las fibras nerviosas en s conducen en ambos sentidos y
son las sinapsis las que actan como vlvulas, permitiendo el paso del impulso en un solo
sentido.

17

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

Es evidente que los agujeros por donde entran o salen los cationes
inicos NO son dependientes de la interaccin con ningn receptor, sino que lo son de
cambios en la diferencia de potencial de voltaje. As pues, son dianas farmacolgicas pero no
son receptores en sentido estricto (TIPO TEST).
d) Prdida: Es imprescindible que la accin desencadenada por un NT tenga un
efecto temporal, para que la clula postsinptica recupere su estado de reposo y se encuentre
en condiciones de recibir una nueva descarga de NT. Para que esto se lleve a cabo existen
diferentes mecanismos locales que se encargan de inactivar las molculas neurotransmisoras
iberadas. Los mecanismos de prdida son fundamentalmente tres:
* Metabolismo: Es necesaria la presencia de enzimas metabolizadoras,
que rompen o modifican la molcula de alguna manera.
o Neuronal: El metabolismo se produce dentro de la propia
terminacin neuronal, en la misma neurona que cre el NT.
o Extraneurnal: La inactivacin qumica se realiza con enzimas
que se encuentran en la membrana plasmtica de la cua postinptica (como en el caso de la
acetilcolinesterasa, encargada de hidrolizar la acetilcolina), o directamente en el lquido
intersticial vecino a la hendidura sinptica (como ocurre con la COMT, que interviene en el
metabolismo de las catecolaminas).
* Recaptacin: A veces, la neurona considera que el NT es un bien
escaso y que ha gastado muchos recursos para sintetizarlo, por lo que intenta reutilizar los
materiales. Parte del NT que se ha liberado como consecuencia de la onda despolarizante y
que sali a la hendidura sinptica, se recicla para distintas finalidades. A veces, nicamente
para darle carnaza a las propias enzimas de la propia terminacin nerviosa, para que no se
entretengan con lo que se est sintetizando de novo (neuronal) y otras veces son recaptadas
por otras clulas que no fueron las sintetizadoras, pudiendo ser o no otra neurona
(extraneuronal).
* Difusin: Salida de la sinapsis a otros
territorios. La liberacin se produce al espacio extracelular, que
aunque es muy estrecho alguna molcula se puede perder. Es
poco significativo.
En el dibujo se representa un ejemplo de lo que es una sinapsis.
En ella se observa el botn terminal, con las vesculas llenas de
neurotransmisores. Estos saldrn como consecuencia de la
llegada de la onda despolarizante al terminal nervioso. Este
proceso requiere mucha energa, que se obtiene del ATP
fabricado por las mitocondrias. Tambin existen otros
mecanismos que incidirn de forma importante en la
neurotransmisin y que se irn viendo ms adelante.
2.- HENDIDURA SINPTICA
a) Generalidades: Desarrollaremos, a modo de ejemplo, una situacin hipottica
aplicable a la mayora de los NT. Se observa en la imagen la membrana presinptica (con el
botn terminal, donde llega la terminacin nerviosa). En ella nos encontramos muchas

18

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

vesculas, representando tambin cuando una de ellas se fusiona con la membrana y libera el
contenido vesicular en el que se encuentra el NT a la hendidura sinptica.
b) Receptores: El NT se libera para comunicarse con la neurona siguiente e interacta
con receptores que pueden ser:
- Metabotropos: Reconocen al neurotransmisor extracelularmente y liberan
mensajeros intracelulars. Su accin es mucho ms lenta que la de los receptores ionotropos,
pero sirven como sistema de amplificacin. Estn asociados normalmente a protenas G, que
son las que generan los segundos mensajeros que darn lugar a la respuesta celular en cascada
(mecanismo de amplificacin).
- Ionotropos: Son receptores nicotnicos de la acetilcolina a los que se han
aludido en los antiparasitarios. Permiten la entrada de sodio, lo que provoca la despolarizacin
de la membrana y es el inicio de la onda despolarizante. En este lugar se produce el estmulo,
que luego y debido a los cambios de potencial, genera la apertura de canales inicos
dependientes de voltaje, que estn a continuacin. El foco de inicio, la chispa, se localiza
aqu. Los canales ionotropos estn asociados a una parte externa, que es la que reconoce al
mediador qumico y se abre para permitir la entrada del ion.

c) Autorreceptores: Estn en la propia terminacin nerviosa y tienen un mecanismo de


control o feedback (retroalimentacin). Pueden ser de dos tipos:
- Positivos: Inducen a la neurona presinptica a la liberacin de ms cantidad
de NT, dado que se han quedado cortos. Son activados ante la presencia de bajas cantidades
de estos.
- Negativos: Frenan la liberacin de NT, estn siempre presentes y su accin es
mucho ms importante.
Normalmente cuando estos dos tipos de receptores se encuentran, los de feedback
positivo suelen tener una afinidad mucho mayor que los negativos, ya que la presencia de
pocas molculas fuera hace que se unan en el lugar en el que tienen ms afinidad, aunque la
intensidad sea baja. Cuando ya hay suficiente, las molculas sobrantes se unirn a los
receptores negativos, que tienen ms intensidad de respuesta aunque la actividad sea menor
(es un mecanismo de autocontrol).
NOTA: Los receptores alfa2 son adrenrgicos (en el propio terminal nervioso) o
naradrenrgicos (regulan negativamente la liberacin de ms norepinefrina). Se vern ms
adelante.
d) Transportadores: Se encargan de recoger o bien al propio NT o a un producto
directamente relacionado o derivado de l, normalmente como consecuencia del metabolismo
para reciclarlo. Una vez producida la liberacin, en la interaccin con los diferentes receptores
19

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

parte se puede metabolizar y otra parte recaptar (ingresara desde el espacio intersinptico al
interior del terminal nervioso, gracias al transportador). Luego actuara el metabolismo y, un
poco, la difusin.
3.- NEUROTRANSMISORES CENTRALES Y PERIFRICOS
Los NT son sustancias de diferente naturaliza qumica que pueden aruparse en cuatro
grandes categoras, que son:
a) steres: Como la acetilcolina, que es de los ms sencillos. Es una trimetilamina con
un enlace ster, siendo el mediador qumico de la mediacin voluntaria (msculos). Se localiza
en las terminaciones parasimpticas, en las uniones nicotnicas ganglionares, etc. Es uno de los
principales NT, tanto a nivel central como a nivel perifrico (preferentemente). Acta en el
Sistema Nervioso Voluntario y Parasimptico, aunque tambin lo hace a nivel ganglionar.
b) Aminas: Como la Norepinefrina, Dopamina, Epinefrina, Serotonina, etc. Las tres
principales son catecolaminas, que tienen una funcin importantsima tanto a nivel perifrico
como a nivel central. Perifricamente, la ms significativa es la norepinefrina o noradrenalina
y, en menor grado, su producto derivado (como consecuencia del metabolismo), la epinefrina.
Otras aminas son la serotonina y la propia histamina, aunque son ms autacoides que NT. La
primera, a nivel central, tiene gran importancia.
NOTA: Son sinnimos adrenalina y epinefrina? S y no. Se consideran sinnimos a todos los
niveles, pero no lo son totalmente ya que la adrenalina es reconocida como autorizada
comercialmente. La denominacin comn internacional, aceptada tambin en Espaa, es
epinefrina. La epinefrina sera el frmaco, el mediador qumico, mientras que la adrenalina
sera el producto comercial que lo contiene. PREFERENCIA ADRENALINA (epinefrina es de
humana, de epi y nefros, encima de los riones).
c) Aminocidos: Glutamato, GABA y Glicina. Se encuentran en dos grupos
fundamentales:
- cidos: Son aquellos que contienen grupos carboxilo (cido asprtico y cido
glutmico).
- Neutros: Derivados de los anteriores. Cuando se descarboxila el cido
asprtico, el carbono que est acoplado al grupo amino forma la glicina. Cuando se
descarboxila el glutmico, en el COOH existe GABA (cido gamma amino butlico). Este es un
NT que tiene los grupos opuestos, el amino hacia un lado y el carboxilo hacia el otro. No es un
aminocido formado a partir de protenas. La glicina es un aminocido NT, pero tambin un
donador de protenas, como el cido glutmico y el asprtico.
d) Pptidos: Encefalinas, endofrinas, sustancia P, VIP, etc. Tienen una estructura ms
compleja, ya que son varios aminocidos unidos pudiendo llegar a formar protenas complejas.
Los ms sencillos son las encefalinas (5 aminocidos) y las endorfinas. Estos no se reciclan y la
dotacin para el NT viene en la propia vescula, cuando se separ del aparato de Golgi y fue
evolucionando y madurando, conforme pasaba al terminal nervioso y no intervena nada
externo a la vescula. Los pptidos, una vez que se liberan, se pierden completamente.
d) Otros compuestos: xido ntrico y derivados del cido araquidnico. El primero es
un gas y realmente no es un NT, pero se le considera factor relajante derivado de los
endotelios, para la musculatura lisa.
20

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

4.- TIPOS DE DIANAS DE MEDIADORES


Se encuentran mediadores y frmacos tanto agonistas como antagonistas de estos
mediadores. Esto quiere decir que se unen al receptor correspondiente para ser agonistas o
para bloquearlos como antagonistas. Luego, muchos de los frmacos que se vern en el
sistema nervioso pueden considerarse que estn asociados a receptores metabotropos o
ionotropos, de forma agonista o antagonista, ocupando el mismo sitio que un NT.
De otro modo, se encuentran otros muchos frmacos que realmente no actan a este
nivel, sino que lo hacen sobre los canales ionotropos, por ejemplo, dependientes del voltaje
(bloquendolos, como los anestsicos locales). Estos son dianas farmacolgicas, aunque no
receptores, y muchas actan sobre los transportadores, engandolos.
- Receptores:
* Metabotropos: Protena G.
* Ionotropos: Na+ y Cl-.
- Canales inicos: Dependientes de voltaje (Na+, K+ y Ca2+).
- Transportadores: Transportadores de membrana especficos.
- Enzimas: Metabolizadoras de sustratos. Los primeros endectocidas, los
organofosforados, actuaban sobre enzimas metabolizadoras de la acetilcolina, bloqueando
completamente la acetilcolinesterasa. Estas enzimas son dianas farmacolgicas, no receptores.
5.- POTENCIALES DE MEMBRANA
a) Caractersticas: Para entender sobretodo la accin que se produce sobre los
receptores ionotrpicos a nivel de membrana, hay que tener muy claro lo que son los
potenciales de membrana, tanto en reposo como los potenciales de accin.
La clula en reposo tiene todos sus canales cerrados, con -70mv en el lado
interno respecto del externo. Los iones, sin embargo, se distribuyen de manera desigual; por
ejemplo, en el exterior hay abundancia de Na, en tanto que el catin equivalente que hay
dentro de la clula es el K. Si fuera hay gran cantidad de Cl, dentro habr fosfatos y otras
sustancias que lo compensen. Esto significa que, cuando se abre o cierra el canal inico como
consecuencia de la llegada de una molcula, esto genera una corriente de entrada o salida de
iones.
En condiciones normales, la fibra nerviosa en reposo recibe una onda
despolarizante, producindose en un punto concreto (por ejemplo un receptor ionotrpico de
Na. El in penetr porque se abri el canal) una accin de un NT.
A veces, la despolarizacin conlleva a que se alcancen picos positivos en el lado
intracelular, pasando de -70mv a +5mv. Como consecuencia a la entrada masiva de Na y a la
despolarizacin que se genera en todo lo que hay a su alrededor, los canales sodiodependientes de voltaje (que no son receptores pero s dianas), se abren y, a partir de este
punto, se empieza a transmitir la onda en todos los sentidos.
Por ejemplo, si nos situramos en la dendrita o en el soma, la direccin natural
de propagacin sera hacia el cilindro-eje, entrando el Na debido a que la diferencia de
potencial que se genera hace que se abran los siguientes canales, mientras que los de atrs
quedan en estado estacionario. Esto permite que la onda no vuelva hacia atrs, sino que siga
hacia un mismo sentido.

21

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

Con respecto al Ca, algunos canales lo meten junto con el Na, aunque existen
otros que solo introducen el primero. Por ejemplo, tanto a nivel de la propia terminacin
nerviosa como a nivel cardiaco.
Hay que recordar la accin que tenan los cationes en la contraccin e impulso
cardiaco, por ejemplo en el ndulo sinusal (marcapasos natural). En este caso, existe una
entrada lenta de Ca hasta que se alcanza un determinado nivel, con un pico masivo de entrada
de Na, denominado fase 0 de despolarizacin. A nivel de la fibra contrctil de las aurculas y
ventrculos, si se analiza cmo se produce la fase 0 de entrada de Na, se sigue de una fase I en
la que se produce un intento de despolarizacin por la salida de K. Esto continua con una fase
de mantenimiento, caracterizada por la entrada de Ca, interviniendo este luego en los
potenciales excitadores sinpticos de la fibra o clula que se est excitando.
A veces se presenta una situacin ligeramente diferente. Muchas de las
molculas actan sobre canales y receptores ionotropos mimetizando, por ejemplo, a la
acetilcolina. La consecuencia que se produce es esa misma. Pero existen otras sustancias, por
ejemplo el GABA o NT centrales, depresores, que estn asociados en este caso a canales de Cl.
Tal y como estaban distribuidos los aniones, exista un ion monovalente que estaba fuera, el Cl,
y que predomina en el lado extracelular. Si llegase una molcula de un agonista y actuara
sobre este receptor ionotrpico asociado al Cl se unira a l, abrira el canal y este entrara.
Esto es diferente de lo que pasaba con el Na, porque primero el Cl no tiene esa diferencia de
concentracin tan grande como el Na y, segundo y fundamental, el Cl es un anin y tiene carga
negativa.
Si bien pasara a favor de carga elctrica, ira negativa sobre negativa, con lo
que habra repulsin de cargas. Comparativamente, la cantidad de Ca que entra siempre es
ms pequea que la que entrara de Na, y a pesar de todo se produce y las cargas iniciales de 70mv que se tienen dentro de la clula se modifican con el paso de ms cargas negativas hasta
-80, -90mv, etc. Del potencial de membrana en reposo de la clula polarizada se pasa a un
potencial hiperpolarizado, ya que la diferencia de potenciales se hace ms grande, lo que
significa que cuando la onda despolarizante llegue, en lugar de tener que superar -70mv
tendr que superar muchos menos mv para alcanzar la positiva y generar la respuesta, por lo
que estos potenciales inhiben.
Si se tienen productos que estimulan, por ejemplo, canales de Na asociados a
un receptor, se generan potenciales post-sinpticos excitadores, mientras que si se tienen
productos que estimulan canales de Cl asociados a un receptor, se tendr potenciales postsinpticos inhibidores.
b) Potenciales post-sinpticos: El PPSE, como ya se coment en la parte de liberacin,
produce la entrada de cationes tanto de Na como de Ca. La interaccin entre el NT puede
producir un aumento selectivo de la permeabilidad de la membrana a los iones cuyo potencial
es ms negativo que el de la propia membrana en reposo (como por ejemplo el K+ o el Cl-), lo
que permite que salgan iones K hacia el exterior y que, adems, penetren iones Cl, haciendo
que el potencial de membrana sea ms negativo de lo normal. De esta forma se incrementa el
grado de negatividad intracelular y la respuesta que se produce es hiperpolarizante. La
neurona resulta inhibida y se genera un PPSI.
- Excitadores: Cuando se tiene una molcula que se une a un receptor
ionotrpico asociado a un canal de Na, y el canal se abre, se est generando un potencial postsinptico excitador o PPSE, siendo esto lo ms frecuente. iNa+ y/iCa++.
22

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

- Inhibidores: Al liberarse el NT este acta sobre un canal de Cloro, haciendo


que este entre y suba el umbral, que hace que cueste ms despolarizar a la clula. Son PPSI,
iCl-.
b) Potenciales pre-sinpticos: Cualquier evento, tanto de estimulacin como de
inhibicin, que ocurra en la neurona que va a liberar al NT se considera presinptico. Esta
neurona busca iniciar el potencial postsinptico, pudindose producir un PPrSI por entrada de
iones Cl o salida de iones Na.
- Inhibidores: PPrSI (iCl- y/o oK+).
6.- NEUROTRANSMISIN: CARACTERSTICAS DE LOS NEUROTRANSMISORES
- El neurotransmisor debe estar presente en la neurona.
- La neurona debe poseer enzimas y sustratos para la sntesis.
- Debe existir un sistema neuronal de almacenamiento (vesculas).
- La liberacin se debe producir por un mecanismo dependiente del Calcio (exocitosis):
Tiene que subir la concentracin molar de calcio dentro del terminal (de 10^-7 a las 10^-5
aproximadamente); adems hay unas microfibrillas que se acortan y acercan la vescula a la
propia membrana del terminal. Una vez que se unen, se fusionan y se abren; para esa
liberacin, esa exocitosis, se requiere calcio.
- La aplicacin de neurotransmisores exgenos deben mimetizar los efectos de los
endgenos y verse afectados ambos por los antagonistas correspondientes.
- Deben existir mecanismos de inactivacin enzimticos, dado que estos son los que se
encargan de degradar el exceso que pueda haber de NT.
- Deben existir receptores especficos en la sinapsis.

23

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

TEMA : SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFRICO


1.- SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFRICO

a) Organizacin: Los nervios craneales o espinales salen y generan una serie de fibras
(sensitivas las que llegan y motoras las que salen). Unas son autnomas y otras voluntarias. Las
primeras pueden ser simpticas o parasimpticas, en funcin de su distribucin, siendo las
simpticas las centradas (tambin ortosimptico) y las parasimpticas las que sus cuerpos
craneales estn a nivel craneal y a nivel sacro (los del simptico estn a nivel medular
intermedio).
b) Funciones: Del mismo modo, el sistema nervioso parasimptico realiza unas
funciones y el simptico otras y, aunque algunas veces se complementan, la mayora de las
veces se contrarrestan el uno al otro.
2.- NERVIOS PERIFRICOS
a) Generalidades: El sistema nervioso somtico es el encargado de inervar a los
msculos esqueltico, controlando las funciones motoras del cuerpo. Los axones de estas
neuronas se originan en la mdula espinal y liberan los neurotransmisores de acetilcolina a las
uniones neuromusculares. Algunos frmacos pueden afectar tanto a sistema nervioso
somtico como al autnomo, dado que la acetilcolina es un transmisor en ambos sistemas.
b) Componentes:
- Porcin eferente: La porcin eferente del sistema nervioso perifrico se
divide en dos porciones funcionales, que son:
* Sistema Nervioso Somtico.
* Sistema Nervioso Autnomo.
- Nervios somticos: Estn implicados en las funciones controladas
voluntariamente, como la contraccin del msculo esqueltico, y constan de una nica
neurona que conecta el SNC con el msculo esqueltico. El Sistema Nervioso Autnomo regula
estas funciones corporales de forma involuntaria y consta de dos neuronas en serie que
forman sinapsis en los ganglios situados fuera del SNC. Se divide en las divisiones simptica y
parasimptica.
- Neuronas preganglionares:

24

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

* Simpticas: Son cortas y conectan con, al menos, 20 neuronas


postganglionares que son de largo recorrido. Se ramifican ampliamente e inervan a glndulas,
rganos y tejidos.
* Parasimpticas: El sistema nervioso parasimptico posee,
generalmente, largas neuronas preganglionares que hacen sinapsis con una o dos neuronas
postganglionares prximas o dentro del rgano efector. La mayora de los rganos reciben
inervacin simptica y parasimptica, cuya activacin suele ocasionar efectos contrarios.
- Neurotransmisores:
* Acetilcolina: Es el NT de todas las fibras autnomas pregangionares,
las parasimpticas postganglionares, las que inervan la mdula suprarrenal y las somticas que
inervan a los msculos esquelticos. Todas estas fibras se denominan colinrgicas
* Norepinefrina: Es el NT de la mayora de las fibras simpticas
postganglionares, por lo que se denominan fibras adrenrgicas.

3.- SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO


a) Introduccin: El sistema nervioso autnomo regula la actividad del corazn, las
glndulas y el msculo liso. Dos neuronas estn involucradas en el proceso de transmisin, la
primera de ellas originada en el SNC, que hace sinapsis en un ganglio fuera de este sistema. La
segunda es una neurona que inerva el tejido efector.
b) Anatoma: Los cuerpos neuronales del SNC, a niveles cerebrales y espinales, emiten
nervios espinales que inervan a la musculatura estriada encargada de hacer la funcin
voluntaria. Todas las funciones se automatizan gracias al SN Parasimptico y Simptico, que
tienen en comn muchas cosas pero tambin presentan pequeas diferencias
- Comn: Presentan los cuerpos neuronales dentro del SNC y hacen sinapsis
intermedia ganglionar, adems de presentar nervios blancos mielnicos y nervios grises
amielnicos.
- Parasimptico: Presenta una fibra blanca larga y una fibra presinaptica
tambin muy larga que sale del SN. En un ejemplo, el nervio vago sale desde los niveles
craneales y llega a inervar casi a las vsceras plvicas, mientras va liberando ramos a su paso,
metindose dentro de los rganos y estableciendo una sinapsis en una neurona muy corta, ya
amielnica. Esta sinapsis genera la liberacin del NT, la acetilcolina, sobre la clula efectora
que, por ejemplo, es una fibra lisa.

25

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

- Simptico: La sinapsis es visible y est conformada por la cadena


paravertebral o los ganglios prevertebrales, que son anatmicamente visibles. De estos
ganglios lo que migra son fibras grises mielnicas que se meten dentro de los rganos e inervan
casi lo mismo que el parasimptico. La diferencia est en que esta fibra presinptica es corta,
mientras que la postsinptica larga. Adems, se libera norepinefrina en lugar de acetilcolina.
En el esquema observamos al nervio vago, que se mete dentro del intestino y ah
establece una sinapsis con dos neuronas muy cortas que se ven arriba y abajo. En el caso del
simptico, vemos la unin ganglionar con una fibra roja mucho ms corta. La presinptica, de
color blanco, establece sinapsis en los ganglios. Las fibras postgangionares, grises, son mucho
ms largas. El NT es la norepinefrina.

c) Situaciones especiales:
- Eje Simpato-Adrenal: A nivel del SN Simptico existe una inervacin
ganglionar, con un ganglio modificado, que corresponde a la mdula adrenal. Esta deriva del
ectodermo y las clulas que hay all presentan unas vesculas que son exactamente iguales a
las de las terminaciones nerviosas simpticas, con la diferencia de que estas no tienen un axn
(no son neuronas), aunque su funcionamiento es bsicamente el mismo (neuronas
modificadas). Cuando un nervio llega y las estimula, al igual que ocurra en los ganglios,
presenta unos receptores colinrgicos nicotnicos que liberan acetilcolina (son considerados
ganglios sin axones). Sin embargo, como no presenta cilindroeje, no puede decirle a una clula
siguiente que se ponga a trabajar, por lo que lo que hace es transformarse en una glndula
endocrina que libera adrenalina o epinefrina directamente a la sangre.
- Sudoracin en humanos: Normalmente, la mayora de especies sudan gracias
a la inervacin simptica, ya que las glndulas sudorparas se estimulan por ese sistema. El
caballo, por ejemplo, suda bastante en el ejercicio. Sus glndulas sudorparas inervadas por el
simptico liberan norepinefrina en la terminacin simptica, que acta sobre los receptores
adrenrgicos y produce la secrecin de sudor. Como excepcin estn los humanos, que en
lugar de tener fibras simpticas y adrenrgicas, en este caso son colinrgicas y liberan
acetilcolina. Por ello las glndulas se comportan como parasimpticas a pesar de ser
simpticas, ya que tienen receptores de la acetilcolina.

26

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

4.- ESQUEMAS
En el caso del parasimptico, todas las fibras preganglionares blancas mielnicas
aparecen en el esquema marcadas como rojas, mientras que las postgangionares amielnicas
se representan de color azul verdoso. Como se observa, el parasimptico est conformado por
nervios largos con fibras postganglionares muy cortas.

27

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

En el simptico ocurre, no obstante, todo lo contrario. Mientras que el parasimptico


era a nivel craneal y sacro, el simptico est en un nivel intermedio y, rpidamente una vez
que salen los nervios, establecen sinapsis en los ganglios paravertebrales y otros ganglios. La
fibra que sale despus, la postganglionar amielnica, es mucho ms larga que la otra.

Todas las uniones y sinapsis que se observan en el siguiente esquema son colinrgicas,
excepto las noradrenrgicas de las terminaciones simpticas. A nivel de los ganglios, tanto
simpticos como parasimpticos, fisiolgica y funcionalmente son iguales, pero
anatmicamente diferentes. Si se usa una sustancia que estimule los receptores nicotnicos
ganglionares, se estimularn tanto los del sistema parasimptico como los del simptico,
aunque generalmente predomine este ltimo.

Simptico y parasimptico generalmente se contrarrestan. El parasimptico de manera


general se encarga del mantenimiento de la vida, mientras que el simptico acta en
situaciones de estrs mximo (el eje simpato-adrenal activa a todos los sistemas). Por ello, en
cuanto a funciones se seguir esta lgica (corresponde ms a la fisiologa que a la
farmacologa).
NOTA: En los apuntes, diapositivas 20 a 23, existen unas tablas con las funciones de los
sistemas. No hay que aprenderlas de memoria todas, slo seguir la lgica descrita.
28

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

Pongamos como ejemplo, para explicar la siguiente diapositiva, al u. Este, cuando


corre de los leones, tiene las pupilas muy dilatadas (midriasis) para poder ver muy bien. A nivel
del ojo tambin hay receptores que provocan la contraccin del msculo ciliar y otros
msculos radiales. El cristalino tiene que acomodarse, regulado por el SN autnomo. Los
frmacos que actan sobre este sistema producen tanto miosis como midriasis.

29

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

TEMA : SISTEMA COLINRGICO


1.- SISTEMA COLINRGICO PERIFRICO
a) Generalidades: La acetilcolina se encuentra en las terminaciones nerviosas a nive de
los ganglios, tanto simpticos como parasimpticos, adems de en las fibras terminales del SN
voluntario, en todas las sinapsis ganglionares y, a nivel parasimptico, en la terminacin ya
neuroefectora. La nica excepcin es la terminacin simptica, que libera norepinefrina. Una
sustancia parasimpaticomimtica es una sustancia que hace lo mismo que la acetilcolina.
Todas las sustancias parasimpaticomimticas son colinrgicas, pero no todas las sustancias
colinrgicas son parasimpaticomimticas (cuidado con las sinonimias).
b) Sntesis de la acetilcolina (ACh): La acetilcolina se sintetiza en el propio terminal
nervioso, en el citoplasma neuronal, a partir de la colina (trimetil-etanol-amina) y del acetil
coenzima A, por la enzima colinacetilasa. La captacin de colina por parte de la terminacin
nerviosa se inhibe por el hemicolinio y constituye el paso limitante de la sntesis de
acetilcolina.

La degradacin corre a cargo de una esterasa, que es una hidrolasa (si se ha


formado un enlace ster se libera una molcula de agua, que ser capaz de romper a la
acetilcolina), llamada acetilcolinesterasa, enzima sobre la cual actan sustancias como, por
ejemplo, los organofosforados y los carbamatos (antiparasitarios). Al actuar, lo que consigue es
romper la molcula en sus dos componentes fundamentales, la colina y el cido actico. Lo
que consiguen los organofosforados es la no regeneracin, ya que son inhibidores irreversibles
de la enzima, mientras que los carbamatos se regenera pero mucho ms lentamente que si
actuara el acetato (inhibidores reversibles).

30

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

c) Unin neuroefectora colinrgica: La acetilcolina que se sintetiza en la porcin


citoplasmtica del terminal nervioso penetra en la vescula intercambindose por protones,
mediante un transportador especfico que cambia de ubicacin estos dos productos
(teraputicamente no tiene relevancia). Para esto hace falta energa, que est proporcionada
por las mitocondrias. Cuando el impulso nervioso, se introduce Na y Ca, producindose el
acercamiento de las vesculas al terminal y se fusionan. Esta fusin da lugar a que se libere la
acetilcolina junto con todos los componentes que haba en las vesculas (por ejemplo protenas
como la vesiculina, que es muy cida y contrarresta el hecho de que la acetilcolina sea un
catin permanente). Una vez fuera, la acetilcolina va a los receptores postsinpticos que son
fundamentalmente de 2 tipos:
- Nicotnicos: Son ionotropos. Cuando se une la acetilcolina se abren y entra Na
de forma masiva.
- Muscarnicos: Son metabotropos. Intervienen fundamentalmente protenas
G.
- Subtipos de receptores:
* M1: Generan un mecanismo de feedback positivo, que le dicen al
terminal que secrete ms acetilcolina.
* M2: Feedback negativo. Le dicen al terminal que deje de producir
porque se tiene bastante.
En el propio terminal tambin existe un transportador que recaptan el NT, en
este caso solo la colina, y la transporta para reciclarla (la colina es una parte muy importante
de los fosfolpidos de la membrana). Gran parte de la misma se recicla para sintetizar
acetilcolina de nuevo, pero existe otro transportador que tiene meno afinidad y est ms
disperso por toda la membrana neuronal (transportador de colina de baja afinidad), que se
encarga de transportar aquella usada para sintetizar fosfolpidos.

En el siguiente esquema se observa la entrada


de Na, la sntesis de acetilcolina, la liberacin de NT,
etc. Hay que sealar que algunas toxinas muy
conocidas intervienen a este nivel, como es el caso de
la botulnica que provoca una parlisis flcida de la
musculatura estriada, que es consecuencia de que se
bloquee la acetilcolina.

31

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

2.- RECEPTORES COLINRGICOS


a) Ionotrpicos nicotnicos: Estn asociados a los canales de Na y son tpicos. En la
parte externa presentan los sitios de unin a la acetilcolina y cuando esta llega al canal, este se
abre y permite la entrada de Na. As se genera la onda despolarizante a nivel nervioso o
muscular (contraccin). Cuando entra Na tambin lo hace Ca, saliendo a su vez el K, que es el
que compensa la diferencia de potencial que se ha generado. El sodio pasa del lado positivo al
negativo, desde donde hay ms hasta donde hay menos, luego entra a favor tanto del
gradiente elctrico como qumico. Las cargas se compensan, pero no ocurre lo mismo con la
distribucin inica, dado que el K est dentro y el Na fuera. La ATPasa intenta restablecer este
equilibrio, permitiendo el periodo refractario.

- Subtipos de receptores de la ACh: Son plantas. Est tanto la planta del tabaco,
que contiene el alcaloide que da nombre al receptor nicotnico (nicotina), que fue uno de los
primeros que se aislaron para estudiar la contraccin muscular. Se encuentra tanto a nivel
neuronal, en el SNC y en los ganglios, fundamentalmente en ganglios autnomos (simpticos o
parasimpticos), como muscular. Las funciones son la trasmisin para que se produzca la
contraccin, a nivel muscular, y la trasmisin a nivel de ganglios y la sinapsis en el SNC.

b) Metabotrpicos muscarnicos: Estos receptores de la acetilcolina reciben el nombre


de muscarnicos por el alcaloide que los estimula, que proviene de una seta llamada Amanita
muscaria y se denomina muscarina. Se encuentran ampliamente distribuidos en los distintos
sistemas orgnicos, incluido el SN, y todos son protenas integrales con dos extremos. El
extremo extracelular contiene el sitio activo para la ACh, mientras que el intracelular se
encuentra acoplado a un sistema de protena G (receptores metabotrpicos). La activacin de
32

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

este receptor produce diferentes efectos segn la cascada de enzimas que active y la clula
postsinptica que intervenga.
- Protenas G:
* Estimuladora.
* Fosfolipasa: Genera diacil-glicerol e inositol-trifosfato y produce
sobre todo a nivel muscular acciones relacionadas con el calcio.
* Inhibidoras de la adenilciclasa: Consiguen que disminuyan las
concentraciones de AMPc y la entrada de calcio, aunque tambin pueden actuar sobre canales
inicos no dependientes de ningn mediador qumico, sino de la accin mediada por la
protena G (actan a nivel interno).
- Tipos de receptores: Son 5 y tienen 7 dominios transmembrana, que estn
relacionados por la parte externa con una parte de la estructura que reconoce a la acetilcolina.
Cuando se produce el reconocimiento, se genera el estmulo a nivel intracelular. Se denominan
como M1, M2, M3, M4 y M5 (nos interesan los tres primeros). Los pares son muy similares
entre s, al igual que los impares.

- Subtipos de receptores muscarnicos: Los hongos. Esta seta, llamada tambin


Matamoscas,

33

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

3.- FRMACOS ESTIMULANTES COLINRGICOS (parasimipaticomimticos)


a) Colinrgicos directos:
- Alcaloides: Existen una serie de alcaloides naturales relacionados con la ACh,
que son los descritos en la imagen. En algunos de ellos aparecen nmeros y letras debido a
que pueden usarse, en algunos casos, en la clnica (es un cdigo). El resto no tienen utilidad
hoy en da.
* Muscarina: Tiene accin sobre los receptores muscarnicos y es uno
de los pocos productos naturales que presenta un nitrgeno cuaternario, lo que le permite ser
un catin permanente. Tiene que estar compensado con una carga negativa que,
normalmente, es un cloruro. Cuando se ingiere la seta que la contiene casi nunca provoca la
muerte, aunque es bastante txica.
* Arecolina: Es otro producto natural que presenta un nitrgeno
terciario. Se absorbe bastante bien por va digestiva (a diferencia de la muscarina) y tambin a
travs de la mucosa oral, lo que provocaba que al usarse como tenfugo haba que aplicarlo en
perros directamente en la glotis (si se pona en la boca provocaba parlisis y muerte). Se
metaboliza en el hgado.
* Pilocarpina: Se usa actualmente. Sus actividades se vern luego.
* Nicotina.
* Anabasina: Es otra planta del gnero de la nicotina.
* Coniina: Es la cicuta (veneno).
* Lobelina: Proviene de una planta ornamental frecuente, llamada
lobelia, de color azul y que puede causar toxicidad.

- steres de la colina y alcaloides: Todas las sustancias muscarnicas son


colinrgicas, pero no al revs. Estas tambin pueden ser parasimpaticomimticas. Los steres
de la colina son la propia acetilcoina y su hermano, que es un ster del cido actico llamado
metacolina o acetilmetilcolina.
* Acetilcolina: No se administra por va oral porque presenta un
nitrgeno cuaternario que le hace tener carga positiva permanente, por lo que la absorcin es
0. Puede provocar todas las acciones parasimpticas en el tubo digestivo, pero no lo hace
debido a que al ser un ster (muy sensible y de vida muy corta) el pH del estmago la
desnaturaliza y las rompe. Prcticamente no tiene utilidad.
* Metacolina: Es mucho menos sensible a la colinesterasa ya que la
presencia del grupo metilo hace que se evite el acercamiento a la enzima y su rotura. Tiene,
34

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

por tanto, una vida media ms larga. Si sustituimos su cido actico por el cido carbmico (es
igual solo que en vez de un metilo tiene un grupo amigo) se crean derivados como el carbacol
y el betanecol, que presentan una actividad diferente. Estos, por ser derivados del cido
carbmico, no se metabolizan por medio de a acetilcolinesterasa, por lo que presentan una
vida media mucho ms larga.
* Relacionados con receptores muscarnicos:
o Pilocarpina: Tiene utilidad.
o Muscarina y arecolina: Actualmente no tienen utilidad. La
muscarina tampoco se absorbe por los mismos motivos que la acetilcolina (por eso la Amanita
muscaria no es portal, slo provoca vmitos y diarreas). La arecolina s puede ser mortal.
erwerw

- Receptores directos: La ACh acta donde se presenten receptores


muscarnicos (M1, M2 y M3). Es en este lugar donde se genera la respuesta.

35

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

NOTA: Tipo de pregunta: accin colinrgica a nivel digestivo, qu genera? Genera vmitos y
diarrea. Y a nivel del corazn? Cualquier accin parasimptica en este lugar, como el
cronotropismo a nivel del ndulo sinusal, de la conduccin, la capacidad que tienen otros
sistemas de general estmulos, que tambin se bloquean, y la fuerza de contraccin. A nivel
vascular hay pocas terminaciones nerviosas colinrgicas, por lo que hay muy poca actividad
parasimptica y no se produce vasoconstriccin sino vasodilatacin intensa (los receptores
muscarnicos a nivel de las clulas endoteliales son diferentes de los que estn en la fibra
vascular. Esto se comprueba al montar una preparacin de un trozo de arteria completo, al
que se aade acetilcolina. Cuando esta interacciona con los receptores de la clula del
endotelio, obliga a que se sintetice xido ntrico y este pasa a la fibra muscular lisa,
relajndola. Si no hubiera endotelio, la arteria se contraera como cualquier musculatura lisa.
- Propiedades farmacolgicas de los agonistas muscarnicos:
* Acetilcolina: El principal en el sistema cardiovascular. Es la que ms
deprime, junto con la metacolina.
* Carbacol: Se usaba mucho en el tratamiento de la atona de panza o
parlisis ruminal y tambin, a veces, en el caballo con lio paraltico. Debido a que estimula a
los receptores muscarnicos y es muy activo en el tubo digestivo (provocaban que rumen e
ilion intentaran funcionar de nuevo). Sin embargo, en un tiempo casi siempre volva la
enfermedad debido a la accin de rebote que presenta esta sustancia. Indirectamente tambin
acta a nivel nicotnico, en ganglios y mdula adrenal, produciendo la liberacin de epinefrina
(sistema simptico). En el tubo digestivo la accin que provoca es la inversa que la que genera
el parasimptico, inhibiendo, por lo que primero estimula y luego, de manera indirecta, inhibe.
* Pilocarpina: Se usa en vejiga y ojo.

36

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

- Inhibicin y reactivacin de la Acetilcolinesterasa (ACh-asa): De los posibles


mecanismos indirectos que pueda haber para estimular el sistema colinrgico, el nico que
tiene utilidad clnica es el bloqueo o la inhibicin de la enzima, debido a que si la ACh no se
rompe permanece activa mucho ms tiempo. Este es el mecanismo de accin de todos los
colinrgicos indirectos, sean reversibles o irreversibles (depende de la sustancia). El
mecanismo es el siguiente: el hidroxilo de la Serina se une al fosfato, por lo que la enzima
queda fosforilada (o carbamilada si fuera un carbamato) y se bloquea sin posibilidad de
regeneracin. Para que se reactive hay que realizar algo parecido a lo que hace el agua en
estas situaciones. El hidroxilo se une a una parte del fosfato, lo que prouce la liberacin de
fosfato de pralidoxima y la enzima vuelve a ser funcional. En la prctica estos no se suelen usar
ya que son muy difciles de encontrar (son las oximas).

b) Colinrgicos indirectos: No son muscarnicos indirectos, ya que la enzima est cerca


de los receptores muscarnicos de la terminacin parasimptica y de los receptores musculares
del ganglio autonmico, tanto simptico como parasimpticos, adems de junto a receptores
nicotnicos de la mdula adrenal, musculatura estriada, etc. As pues, el producto ir a todos
estos lugares, no slo donde se requiera de su actuacin. Sin embargo, como lo que ms se
manifiesta es la accin parasimptica, algunas veces pueden verse como
parasimpaticomimticos indirectos, aunque esto no es lo ms correcto.
- Anticolinestersicos reversibles:
* Fisostigmina: Es un
alcaloide natural extrado de una planta que se
usaba en los Juicios de Dios.
*Neostigmina: Tiene ms
inters que el anterior y est comercializada en
Espaa para uso veterinario. Su funcin es
resolver situaciones de parlisis digestivas y
revertir los efectos de los relajantes de la
musculatura estriada.
* Pirostigmina y edofronio.

37

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

- Inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa:


* Fosforados: Ocurre lo mismo que con los carbamatos, pero estos son
steres fosfricos. Tambin son inhibidores irreversibles de esta enzima.
* Triclorfn y Diclorvos: Se vieron en antiparasitarios. Son
anticolinrgicos antimuscarnicos, en este caso, o atropnicos.

c) Parasimpticolticos: Esas molculas tienen justo el efecto contrario a los


provocados por los muscarnicos de acetilcolina, dado que son antagonistas competitivos de la
ACh. Los antimuscarnicos o atropnicos son un grupo de sustancias que bloquean e impiden
que la ACh se una al receptor muscarnico en el sitio correspondiente, de ah que sean
conocidos como atropinos parasimpaticolticos, ya que deprimen la actividad parasimptica.
Tambin pueden ser, en cierta medida, anticolinrgicos (slo el grupo de los muscarnicos).
- Clasificacin segn procedencia:
* Naturales: Son los superiores. El alcaloide natural presenta un
nitrgeno cuaternario y su producto sintetizado a partir de l, el Ipatropium. Este ltimo tiene
un isopropil en el grupo amino y no tiene accin sobre el SNC dado que no pasa la barrera
hematoenceflica. Tienen efectos perifricos y centrales.
* Derivados: Los dos inferiores, tienen slo efecto perifrico.

38

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba


- Tipos:

* Atropina: Es un alcaloide que se obtiene de las plantas solanceas.


Tiene carcter bsico y se comercializa en su forma de sal (sulfato de atropina de manera ms
frecuente). Se puede administrar por va oral, pero tarda mucho en absorberse (los conejos
que ramonean este tipo de plantas presentan una enzima, la esterasa heptica, que es
bastante selectiva para la atropina y sus productos relacionados, recibiendo el nombre de
atropinasa y cuya funcin es evitar la intoxicacin por va oral), por lo que de eleccin es la va
parenteral. Esta sustancia se distribuye ampliamente, penetra y tiene accin en el SNC. Se
metaboliza perdiendo el grupo metilo y se hidroliza dejando de tener actividad. Sus
metabolitos se excretan principalmente por orina.
o Mecanismo de accin: Es un antagonista competitivo de la
ACh sobre el receptor muscarnico. Estos receptores estn por todo el organismo. En el SNC
tiene una accin dual.
o Funciones:
Sobre el SNC.
Sobre el corazn: Si la ACh deprime sus funciones, la
atropina hace lo contrario y provoca taquicardia. A dosis muy bajas produce bradicardia
debido a que bloquea los mecanismos que indican al terminal nervioso parasimptico que hay
suficiente sustancia, con lo cual se segrega ms acetilcolina. Sin embargo, al subir slo un poco
la dosis, los receptores muscarnicos que estn en las propias fibras cardiacas se estimulan,
evitando la accin de la ACh.
Fibra lisa: Funcin contraria a la ACh, deprimiendo la
movilidad y las secreciones glandulares, incluso da serostomia (sequedad de mucosas).
Secrecin glandular.
Ojo: Produce midriasis. Contraindicada en casos de
glaucoma ya que aumenta la presin interna del ojo.

o Usos clnicos:
Preanestesia: Corazn, fibra lisa y secreciones.
Midriasis: Precaucin con ciclopleja y glaucoma.
Espasmoltico y antidiarrico.
Terapia de intoxicaciones: Anticolinestersicos y
algunas setas.
o Toxicidad: Taquicardia, fotofobia, debilidad muscular,
excitacin central, desorientacin y depresin.

39

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

4.-RECEPTORES NICOTNICOS
Existen dos tipos fundamentales de receptores nicotnicos, que son:
a) Ganglionar: Es muy compleja y la nica importancia desde el punto de vista
veterinario son los efectos indeseados que puede tener por el consumo de alguna planta (por
ejemplo el tabaco). Casi no tiene inters. La fibra blanca, con mielina, llega al ganglio y libera el
mediador qumico, que siempre es ACh. Esta se une al receptor (dos molculas) y abren el
canal de Na , permitiendo el paso de muchos iones y provocando el inicio de la onda
despolarizante (potenciales postsinpticos excitadores). No toda la acetilcolina se queda aqu,
sino que parte se une a otros receptores metabotropos con diferentes localizaciones, incluso
en interneuronas que participan secundariamente en la sinapsis ganglionar.
- Resumen: Se produce una onda despolarizante rpida y, automticamente y
como mecanismo compensador, la accin sobre otro receptor metabotropo (M2). Hacen lo
mismo los receptores dopaminrgicos o noradrenrgicos que se puedan encontrar, aunque el
M2 es el ms significativo.
* Receptor M2: La accin sobre estos receptores producen una accin
contraria, dado que son de feedback negativo (si uno abra los canales de Na y despolarizaba,
este intenta reporalizar o hiperpolarizar si puede, abriendo los canales de K). Son mucho ms
lentos y se produce una primera onda de despolarizacin seguida de otra onda de
repolarizacin posterior.
* Receptor M1: Al mismo tiempo existe una accin sobre este receptor
metabotrpico, que tambin es positivo y genera ondas postsinpticas despolarizantes aunque
ms lentas. Se produce una nueva subida de potencial de accin y, posteriormente, la accin
que pueda desarrollarse como consecuencia de estos otros mediadores qumicos (incluso de
tipo peptdico, con una accin ms tarda).

- Funciones: Una sustancia nicotnica positiva agonista a este nivel genera una
accin fundamentalmente simptica. Un antinicotnico (sustancia que boquee estos receptores
a nivel ganglionar) manifestar una accin inhibidora de la accin simptica.

40

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

b) Neuromuscular: Son similares a la anterior, aunque las subunidades y las distancias


son diferentes, al igual que los canales de Na, que presentan tambin dos sitios de unin
posible en la parte externa del canal donde se une la ACh para que se abran. El terminal
nervioso (en este caso VOLUNTARIO) libera ACh almacenada de forma idntica al caso
anterior. Esta ACh lega a los receptores nicotnicos de la membrana de la fibra muscular, abren
los canales de Na y generan la onda despolarizante con entrada masiva de iones, salida de K,
entrada de Ca, etc. Las sustancias de este grupo que nos interesan dependen del efecto que se
quiera causar. Por ejemplo, en el caso de astenia muscular (mioastenia) lo que interesa es que
haya cierta cantidad de ACh para que el msculo se mantenga a tono, lo que seran hoy da
inhibidores de la colinesterasa. Desde el punto de vista clnico interesa todo lo contario, la
relajacin muscular por ejemplo en casos de cirugas.

- Anticolinrgicos musculares: Relajantes musculares.


* D-tubocuranina: Ismero dextrgiro. Es un alcaloide natural que se
obtiene de varias especies de plantas amaznicas sobre todo. Es una sustancia muy catinica,
con carga positiva permanente, que est compensada normalmente con aniones. Es usada por
los nativos del amazonas una vez desecada para embadurnar la punta de unos dardos para
cazar. Es una molcula amplia que tambin contiene un nitrgeno terciario que en condiciones
fisiolgicas se protona, transformndose tambin en uno cuaternario, con lo que se tienen dos
41

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

cargas positivas. La distancia entre las dos cargas es de aproximadamente 14 amstrongs, que
coincide con la distancia que hay entre los dos huecos del receptor nicotnico. As, cuando esta
sustancia llega cierra el receptor, impidiendo que salga o entre cualquier sustancia. La Dtubocuranina tiene mucha afinidad sobre el receptor nicotnico, pero ninguna actividad
intrnseca salvo la de evitar que se meta la ACh. Su farmacocintica es muy sencilla: la
presencia de aminos cuaternarios hacen que la administracin por va oral no sea buena (no se
absorbe) y son totalmente hidrosolubles. Cuando se administra va parenteral se absorbe bien.
Las clulas endoteliales permiten el paso de estas sustancias, por lo que se distribuyen bien
pero no pasan la BHE, por lo que el animal est consciente. Se metabolizan muy poco, pero no
hace falta mucho dado que son hidrosolubles y se excretan sin problema.
* Suxametonio: Tambin succinicolina, formada como si fueran dos
molculas de ACh pegadas. A diferencia de la anterior, es un despolarizante que provoca la
entrada masiva de Na, pero luego deja los canales permanentemente cerrados (bloqueados).
Tambin produce la relajacin de la musculatura estriada.

- Bloqueantes neuromusculares: Existen otras sustancias, muy voluminosas


tambin, que tienen la particularidad de que presentan dos o ms nitrgenos cuaternarios que
estn a la misma distancia que los anteriores, por lo que se acoplan muy bien a los receptores.
La aplicacin se hace normalmente por va IV lenta, aunque tambin podra administrarse de
manera IM pero al hacerlo en vena puede controlarse cuando quitarlo. Este tipo de sustancias
JAMS se usan en animales que no estn previamente intubados, ya que provocan la parlisis
42

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

de toda la musculatura estriada (parlisis primero del cuello, la que ms tarda es la


musculatura respiratoria). Producen apnea consciente y muerte angustiosa, no usar como
EUTANSICOS salvo que el animal est ya totalmente insensibilizado. Tipos de bloqueantes:
* Pancuronio: Normalmente se utiliza con sales.

* Gallamina: Tiene inters hoy da.

* Eliminacin y metabolismo: Todas estas grandes molculas apenas se


metabolizas, algunas un poco por hidrlisis y otras por rotura espontnea de la molcula,
aunque esto es poco relevante. Los efectos son bastante rpidos (suxametonio menos de 10
minutos). Los dems son antidespolarizantes y tienen una vida media un poco ms larga,
aunque no superan las 1,5-2 horas.

43

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

* Principales relajantes musculares: Salvo la Succinilcolina, que es


sustrato de la Pseudocolinesterasa (esterasa especfica), se usan normalmente para revertir o
ayudar al organismo a que se reviertan ms rpido las acciones de los antidespolarizantes.

5.- ANESTSICOS LOCALES


a) Concepto: Sustancias que producen el bloqueo de otra situacin diferente a la
anterior. No se bloquean receptores como tales, sino una accin sobre la fibra nerviosa
(bloqueo de la conduccin del estmulo).
b) Anestsicos locales:
- Cocana: Es el mejor anestsico local. Es un alcaloide que se libera de la Hoja
de Coca en forma no ionizada e hidrosoluble y se absorbe generando una serie de respuestas.
Tiene un efecto genial como anestsico, pero tiene muchos inconvenientes que impiden su
uso.
- Farmacforos de la cocana: Son sustancias que realizan la misma accin.
* Procana: Se usa tambin con penicilina. Tiene exactamente las
mismas estructuras que la cocana, un grupo nitrgeno, un enlace ster y un anillo bencnico.
Presenta tambin la misma distancia entre estos componentes, el mismo mecanismo de
accin pero no otros efectos que presenta la cocana, por lo que es slo anestsico local (tiene
los mismos inconvenientes que el resto de anestsicos locales, pero nicamente a este nivel).

44

Farmacologa

2 de Veterinaria, Universidad de Crdoba

* Tetracana: Tiene un grupo metilo y otro butilo que le da mucha ms


liposolubilidad, lo que supone un factor determinante en el mecanismo de accin de los
anestsicos locales. Los steres tienen el inconveniente de que muchas esterasas plasmticas
o hepticas los rompen de manera rpida.
* Amidas: Proporcionan un efecto ms duradero al cambiar el tipo de
enlace (enlace amida por el enlace ster). Estos son ms estables. La lidocana es similar a los
anteriores, con una amina terciaria, un anillo bencnico y un enlace amida, con la distancia
muy parecida.
- Mecanismo de accin: La liposolubilidad es muy importante dado que son
sustancias bsicas con una amina. Se usa la sal y se inyecta en una solucin acuosa, aunque al
depositarse en el medio interno esta molcula muy ioinizada (debido a que estaba
compensada con la sal) puede protonar o puede perder protones si ya estaba protonada
(forma no ionizada, liposoluble y puede atravesar barreras lipdicas). Se aplican en un tronco
nervioso cerca de donde hay un nervio. La forma no ionizada puede atravesar la parte lipdica
de los axones que consitituyen este nervio y, una vez llegan al interior del citoplasma del axn,
se encuentran protones y algunas se ionizan. Estas encuentran los canales de Na dependientes
de voltaje (NO SON RECEPTORES PERO S DIANAS FARMACOLGICAS) y se colocan sobre ellos,
taponndolos por dentro (bloqueo intracelular). Esto impide la entrada de Na y se bloquea la
accin despolarizante (hay un trozo en el que se ha cortado la comunicacin). Pueden
anestesiarse de este modo tambin vas motoras, no solo sensitivas.

45