“Estudio observacional descriptivo prospectivo para evaluar la seguridad de METAMIZOL (ANTALGINA) 400, 400 mg/mt Solucién oral - Gotas en pacientes pediatricos con sintomas de Fiebre Alta y Dolor en la ciudad de Lima el 2015” Protocolo de Estudio de Farmacovigilancia Activa del producto Antalgina® Preparado por PECLIRE SAC (Ejecutor) y Laboratorios Teva (Patrocinador) Junio 2015 COMITE DE ETICA EN INVESTIGACION HOSPITAL SAN BARTOLOME HONADOMANI APROBADO | Version 2.1 CONFIDENCIAL, 30 de Junio del 2015Lt Informacién General sobre las Instituciones Patrocinador Nombre completo de la organizacién: Laboratorios TEVA Peri Tipo de Organizacién: Laboratorio Farmacéutico Domicilio legal: W. Venezuela 5415, San Miguel Persona de contacto: Q.F. Julio Luque Espino Teléfono de contacto: 989218263 Correo electrénico de contacto: julio.luque@tevaperu.com RUC: 20101269834 Ente Ejecutor Nombre completo de la organizacién: Peruvian Clinical Research SAC Tipo de Organizacién: Organizacién de Investigacién por Contrato (OIC) Domicilio legal: Los Olmos 270. Urb. Los Sirius. La Molina Domicilio Comercial: Jirén Los Tulipanes 147. Oficina 306. Santiago de Surco. Lima-Pert Persona de contacto: Raull Yépez Adrianzén: Director Mé Teléfono de contacto: 6144550 / 999962145 Correo electrénico de contacto: r-yepez@clinicalresearchperu.com Comité de Etica Comité institucional de Etica e Investigacién del Hospital San Bartolome (HONADOMANI) Presidente del Comité de Etica: Dr. Nazario Silva Astete Teléfono: 2010400 (Anexo 140). Direccién: Av. Alfonso Ugarte 825 Lima, ato. Piso Oficina de Docencia e Investigacién. COMITE CE ETICA EN fools sean INVESTIGACION Sy ) HOSPITAL SAN BARTOLOME ), HONADOMAN! © Ralntrig hilva Astete APROBADO Version 2.1 CONFIDENCIAL 30 de Junio del 20153 Tabla de contenidos Seccién Pagina |. Introduccién y antecedentes 4 [Il Justificacin 5 Ill. Objetivos 5 IV. Hipétesis 6 V. Metodologia 6 a. Disefio del estudio 6 b. Poblacién de estudio y criterios de elegibilidad 6 c. Estrategia de muestreo z d. Calculo del tamafio de muestra 7 e. Variables de estudio 9 |f. Procedimientos del estudio 10 g. Plan de manejo y andlisis de datos 13 h. Aspectos éticos, administrativos y regulatorios a5: VI. Referencias bibliograficas 15 VII. Anexo: Instrumentos de trabajo 16 Vill. Anexo: Eventos adversos para investigacion 16 IX. Anexo: Centros de enrolamiento 17 X. Presupuesto 7 X|. Anexo: Cronograma de actividades 18 XIl Anexo: Tablas “Mock” para presentacién de resultados en el 19 futuro, en Mvesipcito CETICA EN HONADOMAN! SQN BARTOLOME Sackon HOSPITAL SAW BARTOLOME HONADOMANI Version 2.1 CONFIDENCIAL, 30 de Junio de! 2015roduccin y antecedentes El Metamizol Sédico es un derivado de la pirazolona. Como tal, inhibe la sintesis de prostaglandinas. También llamado dipirona: agente antiinflamatorio minimo, analgésico y antitérmico no narcético. EI principio activo metamizol puede presentarse en forma de ‘metamizol sédico o metamizol magnésico. Es un analgésico comparable al dcido acetilsalicilico (menos gastrolesivo) y superior al paracetamol en dolores agudos de tipo moderado o medio. Relaja ligeramente la musculatura lisa, por lo que resulta especialmente Litil en dolores de tipo célico, No sustituye a un opioide en aquellos dolores postoperatorios que asi lo requieran, Valorar relacién beneficio-riesgo’, Después de la administracién oral, el metamizol se absorbe rapil la y completamente, Las concentraciones maximas en suero se alcanzan en 30 a 90 minutos después de la administracién oral. La distribucién de! metamizol es uniforme en todo el organismo, solo nes 20 a 60% més altas que en el plasma. En el en el higado y rifién alcanza concentra resto de drganos es 50% menor. El metamizol se metaboliza en alto grado y muy rapidamente, dando metabolitos terapéuticamente activos. Se elimina casi exclusivamente por via renal. La vida media de eliminacién suele ser 7 horas y la de excrecién urinaria, 10 horas. El dolor y la fiebre, como manifestacién Unica 0 como parte de un cortejo sintomatico de enfermedad, requieren con frecuencia de tratamiento farmacoldgico inmediato, ya sea para evitar incomodidad y postracién o para prevenir otras alteraciones orgénicas; deshidratacién, convulsiones febriles y posiciones antalgicas defectuosas, entre otras”*, El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con dafios a los tejidos, real o potencial, o descrita por el paciente como relacionada con dicho dajio‘. Existen varios tipos de dolor tales como dolor agudo, dolor persistente, dolor crénico, dolor oncoldgico, etc. El tratamiento del dolor ha pasado de ser una necesidad a una exigencia de! ciudadano y del propio personal de salud. En épocas pasadas se considera hasta cierto punto, normal el padecimiento de dolor en algunas circunstancias (Parto, postoperatorio, enfermedades oncolégicas). La mayor informacién de la que disponemos hoy en dia hace que el ciudadano demande una mayor calidad de vida, ello conileva a tratar el dolor cuando se presenta. No existen datos exactos de la incidencia de! dolor COMITE DE ETICA EN WVESTIGACION HOSPIGS AuniQARh 201 aieatanenaiiiers Version 2.4 CONFIDENCIALTeva dudas el sintoma mas importante en casi la totalidad de las enfermedades*. Los eventos adversos reportados de esta droga involucran trastornos del sistema inmunolégico, trastornos de la piel y tejido celular subcutdneo, trastornos vasculares y trastornos de la sangre y del sistema linfatico® la Fiebre es un aumento de la temperatura del cuerpo por encima de lo normal que va acompafiado por un aumento del ritmo cardiaco y respiratorio, y manifiesta la reaccién del organismo frente a alguna enfermedad’. La Fiebre es el signo clinico mas importante de la medicina, sin embargo sus patrones son tan amy parametrarla®. Es por ello ios que es dific que identificar una incidencia especifica para la Fiebre es casi imposible ya que se incurririan en sesgos de seleccién. UW. Justificacién Actualmente no hay estudios conducidos en Perti acerca de este tipo de formulacién de Metamizol (gotas, 400mg/mi), a pesar del amplio uso de este producto en el escenario peruano, Esta es una de las principales razones por la que la Entidad Regulatoria Peruana En un estudio brasilefio se observé que Hipotermia y Vomitos son los eventos adversos mas frecuentes en esa poblacién con el uso de Metamizol en gotas’. Sin embargo, no se cuenta con bibliografia peruana que avale dicha informacién. Il. Objetivos Primarios: -Determinar la incidencia hipotermia como evento adverso que se presente durante el uso de ANTALGINA 400 en pacientes pedidtricos diagnosticados con Fiebre y/o Dolor en la ciudad de Lima 2015. CONTE DE ETICA EN INVESHIGACION | HOSPITAL SAN BARTOLOME Comité de ética cn ivestipacitoy HONADOMAN! HONADOH 8" BARTOLOME APROBAGOG Version 2.1 oe CONFIDENCIAL SeeLZ -Determinar la incidencia vémitos como evento adverso que se presente durante el uso de ANTALGINA 400 en pacientes pediatricos diagnosticados con Fiebre y/o Dolor en la ciudad de Lima 2015. Secundarios: -Determinar la incidencia de otros eventos adversos que se presenten durante el uso de ANTALGINA 400 en pacientes pedidtricos diagnosticados con Fiebre y/o Dolor en la ciudad de Lima 2015. -Determinar los factores predisponentes y patrones de uso derivados de Ia utilizacién de ANTALGINA 400 en la poblacién peruana. IV. Hipétesis No aplica V. Metodologia 9. Disefio de! estudio Estudio observacional de disefio descriptivo, prospectivo con un brazo de tratamiento b. Poblacién de estudio y criterios de elegibilidad Poblacién objetivo: Pacientes pediatricos mayores de 3 meses de ambos sexos con sintomas de Fiebre y/o Dolor en la ciudad de Lima. iteri 6 COMITE DE ETICA EN Criterios de Inclusion: aT HOSPITAL SAN BARTOLOME -Pacientes mayores de 3 meses. HONADOMANI | APROBADO -Contar con diagnéstico de Fiebre en consulta ambulatoria. — Comité de » HONADORAar BARTOLOME Version 2.1 CONFIDENCIAL 30 de Junio de! 2015wi -Contar con diagnéstico de Dolor en consulta ambulatoria. Criterios de Exclusion: -Tomar medicamentos que contengan Metamizol. -Medicamentos que interaccionan con el producto tales como: alcohol, ciclosporina -Pacientes con diagndstico de ASMA -Pacientes menores de 3 meses y/o con peso menor a 5 kilos. -Hipersensibilidad a Metamizol u otro Anti-Inflamatorio No Esteroideo. -Paciente con Insuficiencia Hepatica, Insuficiencia Renal o Neutropenia. -Paciente con Porfiria, -Paciente con Deficiencia de Glucosa 6 Fosfatos Deshidrogenasa. c. Estrategia de muestreo Las unidades de estudio seran los sujetos adultos a quienes se les prescribe Antalgina® en establecimientos de salud. La eleccién de los establecimientos de salud sera determinado en forma no probabilistica y dentro del area de Lima Metropolitana incluyendo a la Provincia Constitucional del Callao. Esta determinacién se hara en base a informacion sobre prescripcién de este producto. £1 muestreo de los sujetos dentro de cada establecimiento sera en forma no probabilistica es decir en forma consecutiva segin elegibilidad y hasta alcanzar el tamafio de la muestra previsto. oo CE ETICA EN can | HOSPITAL Sat BARTO d. Calculo del tamaiio de muestra Estimacién basada en estudios observacionales disponibles y utili Pass Version 2.1 CONFIDENCIAL 30 de Junio del 2015 Silva AstetExisten al menos dos estudios disponibles sobre el uso de metamizol (dipirona) via oral para el manejo de la fiebre y/o dolor en poblacién peditrica. En estos estudios los eventos adversos reportados fueron los siguientes: 1/39 (2.6%) desarrollaron hipotermia en un estudio, mientras que 4 0 5 de 100 en otro estudio (4.5%) desarrollaron vémitos. Considerando estas magnitudes obtenemos una proporcién eventos adversos ponderada del 3.6% la cual usaremos para los calculos de muestra. Esto, junto a un nivel de confianza del 95% y un margen de error de +/- 2.5%, nos permite estimar el tamafio de muestra en aproximadamente 384 sujetos®”, Todos los calculos fueron realizados utilizando las formulas de estimacién de tamaiio de muestra para una proporcién simple en base a la aproximacién normal a la distribucién ‘omial y proponiendo varios escenarios de margen de error posibles. La férmula ‘empleada en el software se muestra a continua di [pl-p) pt *ralay = 7 Donde “n” es el tamafio de la muestra, “p” es la proporcién objetivo a estimar (ver columna 1 de la tabla previa) y “z” es igual a 1.96 y que corresponde al 95% del area bajo la curva de distribucién normal dado que en todos los escenarios calculamos las amplitudes de los 'ervalos de confianza con un nivel de confianza al 95%. Los limites erior y superior del intervalo de confianza estan determinados por el segundo término de la expresién y corresponden a la mitad del valor absoluto de la distancia del total del intervalo de confianza (valor “m” en la siguiente formula). Despejando, el tamajio de muestra viene determinado por: Cont? 3 ETICR EN Wits Salon HOSPITAL San BARTOLOME 2 HoNADomam vovitonatn $74 baa APROBADO Version 2.1 hed aan 30 de Junio de! 2015 n= p(1—p')(#)°e. Variables de estudio Tabla 1: Variables generales del producto bajo estudio Variable Caracteristicas Medicién Uso actual de Antalgina 400 | Dicotémica (si/no) Proporcién con intervalo de confianza al 95% Uso recientemente de | Dicotomica (si/no) Proporcién con intervalo de Antalgina 400 confianza al 95% Fecha de inicio del uso Fecha d/m/a Media y Desviacidn estandar | Fecha de ultimo uso Fecha d/m/a del tiempo de uso* Dosis indicada de uso Descriptores de posologia: | Media y Desviacién estandar numero de tomas al dia y | del tiempo de uso* nimero de unidades por toma | Dosis real de uso Descriptores de posologia: | Media y Desviacion estandar niimero de tomas al dia y | del tiempo de uso* nimero de unidades por | toma. *Alternativamente puede usarse Mediana y rango intercuartilico segun la normalidad de la variable Tabla 2: Variables especificas del producto bajo estudio Variable Caracteristicas Medicién Proporcién con intervalo de | Desarrollo 0 reporte de | Categérica dicotémica evento adverso, confianza al 95% Especificacién del tipo de | Categdrica dicotémica (si/no) | Proporcién con intervalo de evento adverso* confianza al 95% Los eventos a estudiar se basan en: COMITE DE ETICAEN WVESTIGACION -Inserto del producto y Observatorio del MINSA” HOSPITAL SAN BARTOLOME HONADOMANI -Literatura cientifica publicada APROBADO Comité de rica om vests —— Version 2.1H0)an0iant $4 BARTOONE CONFIDENCIAL 30 de Junio del 2015, Pe en eeTabla 3: Variables descriptoras del sujeto unidad de estudio Variable Caracteristica Medicién Sexo Categorica dicotémica (H/M) | Proporcién con intervalo de | confianza al 95% | Edad Numérica discreta (3 meses a | Media y Desviacion estandar mas) del tiempo de uso* Nivel educativo Categérica politémica Proporcién con intervalo de confianza al 95% Estado civil t Categérica politémica Proporcién con intervalo de confianza al 95% Establecimiento o site Categérica politémica Proporcién con intervalo de confianza al 95% Antecedentes médicos 0 diagnésticos pre- establecidos Datos seran recategorizados Proporcién con intervalo de confianza al 95% Medicamentos de uso habitual relacionados a los | antecedentes médicos Datos seran recategorizados Proporcién con intervalo de confianza al 95% Medicamentos de uso habitual relacionados a los antecedentes médicos Datos seran recategorizados Proporcién con intervalo de confianza al 95% 10 “Alternativamente puede usarse Mediana y rango intercuartilico segun la normalidad de la variable Ff. Procedimientos del estudio -Generales SDE ETICAEN SHRACION, HOSPITAL SAX BARTOLOME HONADONANS APROBADO Los instrumentos especificos para el recojo de informacién sera desarrollados en funcién a las variables de interés detalladas en la seccién previa. La aplicacién de los instrumentos Comité de tea en HONADOWMHE "SN Ba Version 2.1" 00NAN SAN Bi igscito * CONFIDENCIAL am se 30 de Junio de! 2015WZ] sera llevada a cabo por personal especializado y debidamente entrenado para tal fin, Este "1 equipo contara con un coordinador responsable de la ejecucién del trabajo de campo y las coordinaciones respectivas en cada establecimiento de salud o site de estudio. Los instrumentos debidamente Ilenos y verificados en el site serdn transferidos a la central Operativa del estudio para un nuevo control de calidad y sus posterior ingreso a la base de datos maestra, Cualquiera de estos pasos puede ser auditado en cualquier momento. -Especificos Elaboraremos una herramienta llamada “Ficha de Recoleccién de Datos”. Esta herramienta tendré como objetivo la recoleccién de toda la data relacionada a cada una de las pacientes enroladas y la informacién de todas las variables en evaluacién. Esta herramienta sera elaborada por un Médico-Epidemidlogo del equipo. Para efectos internos y de uniformizar procesos, también elaboraremos un manual sobre cémo Ilenar la ficha de recoleccién de datos que sera un documento de consulta en caso de discrepancias y serviré también para el entrenamiento y capacitacién de los recolectores de datos y que formaré parte de la Ficha de Recoleccién de Datos. Verificaremos la validez, consistencia y coherencia de la data obtenida en base a un Plan de Monitoreo aplicable para cada uno de los centros de investigacién. Este Plan de Monitoreo seré elaborado por el Gerente del Proyecto y ejecutado por el Monitor Clinico. Se definirén cada uno de los participantes segun el Reglamento de Ensayos Clinicos del Instituto Nacional de Salud (INS)*° Investigador Principal: Profesional que lleva a cabo investigaciones, en razén de su formacién cientifica y de su experiencia profesional Organizacién de Investigacién por Contrato (OIC/CRO): Se denomina Organizacién de Investigacién por Contrato (OIC) a la Organizacién piiblica o privada, nacional o extranjera, a ligaci6ties rviesdiante Ete INVESTIGACION la cual el patrocinador transfiere algunas de sus tareas y ol suscripcién de un contrato. ays HOSPITAL SAN BARTOLOME it = a iw ei. iy WONADOMAN! Version 2.1 _ jp CONFIDENCIAL 30,82 Uuhickaeh 2016) Pag tn feLAL EI Monitor Clinico del estudio es la persona designada para la supervisién del estudio 12 observacional en cada uno de los centros. Su funcién seré de verificar que la data registrada en laherramienta “Ficha de Recoleccién de Datos” sea la misma que todos los documentos fuente de cada una de las pacientes enroladas en el estudio. Durante estas visitas, los médicos/investigadores recolectaran la informacién de seguridad, factores predisponentes y patrones de uso necesarios para el estudio. Esta informacion sera recolectada en la “Ficha de Recoleccién de Datos”. Esta Ficha de rc Recoleccién de Datos sera revisada y dada de alta por el Mor 0 de la siguiente manera: @. Visita de Inicio: Visita en donde e! Monitor Clinico capacitaré al médico y su staff en los procedimientos del estudio. Asi mismo, se dard por iniciado el enrolamiento del estudio en cada uno de los centros. b. Visita de Monitoreo: Visita a programar a la mitad del periodo de enrolamiento. €! objetivo es “monitorear” la informacién obtenida y asegurar la calidad y veracidad de la data. De este monitoreo se obtendré un informe preliminar con los paciente reclutados hasta esa fecha ©. Visita de Cierre: Visita en donde se monitorizara los pacientes enrolados posterior a la visita de monitoreo previa, se resolveran los temas pendientes y se cerrara el Cada una de las visitas tendra un reporte de monitoreo en donde se detallara los, hallazgos. Cada sujeto de estudio enrolado sera contactado dos veces para efectos de recoger los datos para el anilisis. Esto sera realizado de la siguiente forma. 1, Contacto Basal: Tiene como objetivo obtener la informacién inicial de las pacientes, 7 datos demograficos, datos de filiacién e informacion acerc; ratamiento a usar. Este es un contacto presencial, cada una de las pacientes sera Bbphse | Hats respectivos investigadores en cada uno de los centros selectiomados nararekestvdion ic HONADOMANI AGRE STHIB davis Comité deetica en itvestigeciin Version 2.1 HADDMAI SAN BA8D0"ECONFIDENCIAL SeaLZ 2. Contacto de seguimiento: Este sera por via telefénica y tiene como objetivo obtener 13 toda la informacién total de los objetivos principales del estudio. Una vez obtenida esta informacion, se registrar en el documento fuente y en la Ficha de Recoleccién de Datos. Este contacto telefnico ocurriré 24 horas luego de la ultima dosis indicada por el médico tratante En todos los casos, y con Ia finalidad de no inducir respuestas falsas positivas (reporte de sintomas correspondientes a eventos adversos) por parte de los participantes se preguntara Primero en forma abierta y luego en forma especifica. g. Plan de manejo y andlisis de datos La determinacién de las proporciones de los pardmetros de estudio se realizara mediante el caleulo de las frecuencias relativas. Los intervalos de confianza para las proporciones se realizaran en base a los errores estandares calculados a partir de la muestra y el nivel de confianza pre-establecido (95%). Este mismo procedimiento se aplicard para que los eventos adversos sean desarrollados 0 reportados tanto en forma global como especificos del tipo hematolégico tales como discrasias sanguineas (por ejemplo agranulocitosis). Estas permitiran calcular la incidencia acumulada (como porcentaje) de estos eventos. Si la data recolectada lo permite, se intentaré estimar también una tasa de incidencia (en funcién a Personas-tiempo). Dado que todas estas son variables categéricas (0 cualitativas) las pruebas estadisticas a utilizar para investigar su asociacién con otras variables son las Pruebas de Chi cuadrado y la Prueba exacta de Fisher”, El andlisis descriptivo de las variables numéricas (o cuantitativas) requerira la descripcién de los parémetros de tendencia central (media, mediana o moda) y las respectivas medidas de dispersién (desviacién estandar 0 rango intercuartilico). Estos valores junto a sus respectivos histogramas y los resultados de la Prueba de Shapiro-Wilk nos permitiran determinar la normalidad, 0 no, de su distribucién. De acuerdo a la misma, en el caso de resultar una distribucién normal utilizaremos pruebas paramétricas (Prueba de la t de Student, o Anal de Varianza de una via) para evaluar diferencias entre grupos. Si elcriteA@lé normalidat! ho estat HOSPITAL SAN BARTOLOME _ soe ti dears vena nate Version 2.10 CONFIDENCIAL So Foanqueda satisfecho entonces se utilizaran las pruebas estadisticas no paramétricas (Prueba de la suma de los rangos de Wilcoxon, entre otros). En forma exploratoria, y solo para aquellos casos en los que se cuente toda la informacion completa, se procederd a aplicar el algoritmo de Naranjo para determinar la posible causalidad entre el evento o experiencia adversa reportada y el producto para determinar si se trata de una reaccién adversa. La cuantificacién de las asociaciones entre el desarrollo o reporte de eventos adversos y los factores potenciales sera establecida mediante las Razones de Prevalencias o Razones de 580, que matematica y estadisticamente son similares en cuanto a su célculo™. Para estimarlas se usara la Regresién Log-Binomial, primero cruda (simple) y luego ajustada (multiple). Para el caso de eventos raros 0 nuevos se considerara la Distribucién de Poisson. Para estos indicadores también se estimard el intervalo de confianza al 95%. Las variables dependientes para este y todos los andlisis del plan son dos principalmente: el desarrollo o Feporte global de eventos adversos. Todos los calculos seran realizados usando el Software Stata versién 13.0 para Windows (College Station, TX, USA). El anilisis estadistico sera realizado en forma integra en dos momentos: Un primer analisis ser realizado hat la mitad del estudio (aproximadamente cuando la mita de la muestra este enrolada y con data completa). Este primer andlisis servira para identificar tempranamente cualquier experiencia 0 evento adverso y preparar un informe preli ar. El segundo andlisis, involucrara exactamente todos los mismos andlisis del primer analisis; Pero serd realizado al final del estudio (con toda la muestra enrolada y con data completa) Este segundo anilisis permitir la elaboracién del informe final. Se evaluara la severidad y seriedad de los eventos adversos usando una escala simple en donde les preguntaremos a los participantes si el reporte especifico de cada uno de los eventos influencié 0 no en sus actividades diarias. CONITE DE ETICA EN Cot de dic en Tewiacibn MWVESTIGACION HONADOWAMI SAN BaROLOME HOSPITAL SAN BARTOLOME HONADOMANI APROBADO de, io Siva Astete Version 2.1 CONFIDENCIAL 30 de Junio del 2015 14h. Aspectos éticos, administrativos y regulatorios 15 El protocolo de este estudio sera revisado por un comité de ética debidamente registrado y existente adscrito a la Red de Comités de Etica regulada por el Instituto Nacional de Salud. Adicionalmente, en el caso que los centros de estudio elegidos cuenten con un Comité, este también revisara el protocolo de estudio. En el caso de que los centros de estudio no cuenten con un Comité se recurrird al Comité de Etica de otro establecimiento o se solicitara autorizacién administrativa para ejecutar el estudio a la instancia mas relacionada dentro del establecimiento (Direccién de Investigacién, Oficina de Docencia, Area de Capacitacién, etc.) de acuerdo al organigrama de cada establecimiento. VI. Referencias bibliograficas 1. Comité de Medicamentos de la Asociacién Espafiola de Pediatria. Pediamécum. Edicién 2012. Metamizol. 2, TEVA Peru. Antalgina 400 Inserto. 18 de Abril del 2013 3. Agencia Espafiola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Metalgial 500me/ml Gotas Orales. 4, Ministerio de Salud. Norma Técnica de Salud de la Unidad Productora de Servicios Tratamiento de! Dolor. MINSA 2009 5. Villamil |. Fiebre Conflicto de Escalas. Revista Médica de Chile. 2005; 133: 259-260 6. Izhar T. Novalginin Pain and Fever. Book of Ganga Ram Hospital. Lahore. 1999; 226- 227 7. Magni A, Kashiwamura 0, Bruniera P. Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone y HOSPITAL SAN GANTOLOME ana 8. Hintze, J. (2011). PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA. wow ess goa AD = AL Comité de rca en festiguen children. J Pediatr (Rio J). 2011;87(1):36-42 © CONFIDENCIAL 30 de Junio del 2015 Version 2.110 lS a oLZ 9. Observatorio de productos del MINSA 16 10. __ Instituto Nacional de Salud. Reglamento de Ensayos Clinicos. 2010 11. _ Senn S. Statistical issues in drug development. Wiley, UK, 2007. 12. Cummings P. Methods for estimating adjusted risk ratios. The Stata Journal. 2009;9(2):175-196 VIL. Anexo: Instrumentos de trabajo Ficha de recaleccién de datos Consentimiento informado Vill. Anexo: Eventos adversos para investigacién No hematolégicos -Hipotermia -Vomitos Hematolégicos “Anemia hemolitica -Anemia aplasica -Agranulocitosis -Leucopenia Comité de ética en restigacitn “Trombocitopenia —yiannijay si) panonane Aslete Version 2.1 CONFIDENCIAL E ETICA EN ISACION HO; “ANN BARTOLOME ROQNADOMANI APROBADO 30 de Junio del 201517 Centros de enrolamiento A ser determinados con el Sponsor. A continuacién una referencia de algunos centros disponibles Numero [Centro Investigador responsable Policlinico Guillermo Kaelin dela Fuente, Vila ‘Maria del Triunfo Sal cr tee oe ian sted SAP Cecilia Celiz 1 Z Policlinico Centro de Salud Valdvieso Francisca Cortegana X.Presupuesto PRESUPUESTO DEL ESTUDIO OBSERVACIONAL ANTALGINA T 1. INSTITUCION SOLICITANTE: | Peruvian Clinical Research SAC 2. INFORMACION GENERAL DEL ENSAYO CLINICO. Estudio observacional descriptivo prospectivo para evaluar la seguridad de ANTALGINA 400, 400 mg/mL ‘Solucién oral - Gotas en pacientes pedistricos con sintomas de Fiebre Alta y Dolor en la ciudad de Lima el 2015 Patrocinador TEVA Empresalinstitucién/otro ejecutora: Peruvian Clinical Research ROIC- “7 Fase Clinica del estudio: 1010 wO wR CORTE DE ETICA EN HAVESTIGACION WOSPITAL SAN BARTOL HGNADOMANI Comité de érica en MVestigacito APROBADO HORADONAAN CAN BARTOIOME OBA Version 2.1 et ee CONFIDENCIAL, 30 de Junio del 201518 ‘3. PRESUPUESTO DE ENSAYO CLINICO EN EL PAIS 17,280 Personal Materiales y suministros 1,500 Equipos 0 | Compensacién por participacién de sujetos o Exdmenes de apoyo diagnéstico o Péliza de Seguro o equivalente para compensacion ] por dafios relacionados a la participacion en el EC Pee Otros El presupuesto total del Ensayo Clinico asciende aproximadamente a S/.18,780 nuevos soles el cual sera financiado en el Perti por LABORATORIOS TEVA Fecha 12 de Junio del 2015 HOSPITAL SAN BARTOLOME iia HONADONANI APROBADO Mes1 |Mes2 |Mes3 |Mes4 MesS |Mes6 |Mes7 |Mes8 |Mes9 aro seus af2}s|«|a[2|a}4/a}2]2}4{a[a/a}a/a)2 1}a]s|4]]2 [a | eavreaan ——y fenaiactin dl protocole | Proceso de Aprabacbn T com de fea | Comité de étca en iivesigacibo Version 2,1° A004 <3) BARTOUONE CONFIDENCIAL 30 de Junio de! 2015 ee eeLZ 19 Proceio de Insc | cairo Periodo de ry evolumient Tratameno dt Uline Segments ae okimo paceme rome de Gene ae [artis easy — Xil. Anexo: Tablas “Mow fesentacion. Tabla 1; Caracteristicas generales de la poblacién de estudio Variable n(%) Sexo - x(¥) 5 Edad* XtY Nivel educativo x) Estado civil x(Y) Antecedentes relevantes (Enfermedades) | X(¥) "Antecedentes relevantes (Tratamientos) x() Dosis de prescripcién de Antalgina ® X+V Indicacién médica para su uso x *Media y desviacién estandar - Tabla 2: Eventos adversos reportados Variable 1 (%) | Evento 1 xm) =A Evento 2 [x+y [eventos x) * Evento 4 x) saci | fe HOSPITR SARA TOLOME Rete, aM HOWADONMAML Evento 6 x) APROEADg woe deca co estigacwin Version 2.1! ADOMAN' SA BARTOLOME CONFIDENCIAL 30 de Junio del 2015 ek aa20 Se reportan desde el mas frecuente hasta el menos frecuente, si los hubiera Tabla 3: Exploracién de factores asociados al reporte de eventos adversos en general Reporte de evento adverso Variables Si No valor p* Sexo x(¥) x P | Edad* X#Y XY P Nivel educativo x) x Pp Estado civil x(Y) xy) Pp | Antecedentes x) x(Y) Pp relevantes (Enfermedades) ‘Antecedentes x) x p relevantes (Tratamientos) Dosis de prescripcién | XY X#Y P de Antalgina ® Indicacién para su | X(¥) x(¥) P uso | “valores de p obtenidos mediante alguna de las siguientes pruebas segiin cada caso: Prueba de Chi cuadrado, Prueba exacta de Fisher, T de Student, o equivalentes, it de tics en resign HOWADONNeAT m Sb Version 2.1 RARTOLOME CONFIDENCIAL, “© ETICA EN clon HOSPITAL SA! BARTOLOME RONADOMANI APROBADG 30 de Junio de! 2015