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SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA

MANUAL

SER
1 EDICIN

Manual SER de diagnstico y


tratamiento de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas

EDITOR JEFE
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
EDITORES
JAIME CALVO ALN
MARA JOS CUADRADO LOZANO
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO

2014 Sociedad Espaola de Reumatologa (SER).


Marqus del Duero, 5 - 1. 28001 Madrid, Espaa.
Editado por Elsevier Espaa, S.L.
Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona, Espaa.
Fotocopiar es un delito (Art 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujante, correctores, impresores, editores). El principal beneciario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
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establecidos por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la
reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de almacenaje de informacin.
ISBN edicin impresa: 978-84-9022-857-9
ISBN edicin electrnica: 978-84-9022-858-6
Depsito legal edicin impresa: B-11.928-2014
Depsito legal edicin electrnica: B-11.929-2014
Composicin y compaginacin: Francisco Valero

Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen
los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar las dosis recomendadas, la
va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad del mdico prescribir el tratamiento y las dosis ms indicadas para cada paciente. As mismo, la enfermera debe realizar una correcta administracin a cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor

III

PRLOGO

E l manejo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas es uno de los retos ms apasionantes
a los que se enfrenta el especialista en su prctica diaria.
Su abordaje requiere aprendizaje durante el perodo
formativo y una puesta al da constante. Si esto es vlido para todas las enfermedades, tanto o ms lo es para
este grupo de patologas debido a la afectacin sistmica de las mismas.
El objetivo de este Manual es ayudar a dar conanza
a los clnicos para resolver los problemas causados por
estas enfermedades de una forma efectiva y segura y
sembrar inquietud para su actualizacin. Los distintos
captulos han sido escritos por reumatlogos, colaborando tambin con otros especialistas, buscando siempre la
experiencia del autor y transmitiendo una visin global,
prctica y actualizada de cada una de las enfermedades y
situaciones descritas. En cada captulo se ha contemplado el cuadro clnico, el diagnstico diferencial, el enfo-

que diagnstico y su manejo clnico, de forma que facilite la revisin de sus aspectos fundamentales.
Queremos agradecer a todos los autores y editores su
colaboracin para la publicacin de este Manual, impulsado desde la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER),
desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para que
esta obra vea, por n, la luz. Estamos convencidos de que
aparece en un momento muy oportuno, ya que otros
manuales similares, escritos previamente, pueden considerarse ya desactualizados debido a la gran cantidad
de nuevos datos, especialmente relacionados con la teraputica, que han aparecido en la ltima dcada.
Esperamos que los objetivos del Manual se hayan
cumplido y que sea de utilidad para los lectores.
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO

Pgina deliberadamente en blanco

NDICE DE AUTORES

M. NGELES AGUIRRE ZAMORANO

RICARDO BLANCO ALONSO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Reina Sofa, Crdoba.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Marqus de Valdecilla, Santander.

GRACIELA S. ALARCN

RAFAEL CLIZ CLIZ

Department of Medicine, Division of Clinical,


Immunology and Rheumatology, School of
Medicine, The University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, Alabama (EE. UU.).

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Virgen de las Nieves, Granada.

JAIME CALVO ALN

JUAN JOS ALEGRE SANCHO

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario


Sierrallana, Torrelavega, Cantabria.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Dr. Peset, Valencia.

JORDI CARBONELL ABELL

MERCEDES ALPERI LPEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Parc


de Salut Mar, Barcelona.

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario


Central de Asturias, Oviedo.

PATRICIA E. CARREIRA DELGADO

JOS LUIS ANDREU SNCHEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


12 de Octubre, Madrid.

Servicio de Reumatologa, Seccin de Enfermedades


Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario
Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,
Madrid.

LUIS CARREO PREZ


Servicio de Reumatologa, Hospital General
Universitario Gregorio Maran, Madrid.

JUAN I. ARSTEGUI GOROSPE

RICARD CERVERA SEGURA

Servicio de Inmunologa, Hospital Clnic,


Barcelona.

Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital


Clnic, Barcelona.

VICENTE BARRIO LUCA

TATIANA COBO IBEZ

Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario Infanta


Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario


Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.

SILVIA BELLANDO-RANDONE

MARA DEL PILAR CRUZ DOMNGUEZ

Departamento de Investigacin Mdica


Experimental y Clnica, Divisin de
Reumatologa, AOUC (Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi), Universidad de Florencia,
Florencia (Italia).

Divisin de Investigacin, Hospital de Especialidades


Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Mdico Nacional
La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social
(lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).

MARA ISABEL BIELSA MARSOL

Louise Coote Lupus Unit, Guys and St Thomas


NHS Foundation Trust, St Thomas Hospital,
Londres (Gran Bretaa).

Servicio de Dermatologa, Hospital Universitari


Germans Trias i Pujol, Barcelona.

MARA JOS CUADRADO LOZANO

VI

ESMERALDA DELGADO-FRAS

SERENA GUIDUCCI

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.

FEDERICO DAZ-GONZLEZ

Departamento de Investigacin Mdica Experimental


y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
Universidad de Florencia, Florencia (Italia).

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.

ANTONIO GUILABERT VIDAL

MNICA FERNNDEZ CASTRO

Servicio de Dermatologa, Fundaci Hospital Asil


de Granollers, Granollers, Barcelona.

Seccin de Reumatologa, Hospital


Universitario Infanta Sofa, San Sebastin
de los Reyes, Madrid.

ANTONIO FERNNDEZ-NEBRO
Servicio de Reumatologa, Hospital Regional
Universitario de Mlaga, Mlaga.

MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ


Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario
Universitario da Corua, A Corua.

MARA GALINDO IZQUIERDO


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
12 de Octubre, Madrid.

MARA LUZ GMIR GMIR


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Ramn y Cajal, Madrid.

ROSARIO GARCA DE VICUA

GERARDO GUTIRREZ GUTIRREZ


Seccin de Neurologa, Hospital Universitario
Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.

BLANCA ESTELA HERNNDEZ CRUZ


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Virgen Macarena, Sevilla.

ISABEL ILLA SENDRA


Servicio de Neurologa, Hospital de Sant Pau,
Barcelona.

LUIS JAVIER JARA QUEZADA


Educacin e Investigacin, Hospital de Especialidades
Dr. Antonio Fraga Mouret, Ciudad de Mxico. Centro
Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del
Seguro Social (lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).

JUAN JIMNEZ-ALONSO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de la Princesa, Madrid.

Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades


Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario
Virgen de las Nieves, Granada.

JOS FRANCISCO GARCA LLORENTE

JUAN NGEL JOVER JOVER

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Basurto, Bilbao.

Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico


Universitario San Carlos, Madrid.

JOS ALFREDO GMEZ PUERTA

ANTONIO JULI

Division of Rheumatolgy. Brigham and Womens


Hospital. Boston (EE. UU.).

Grup de Recerca de Reumatologia, Institut de Recerca


Vall dHebron, Hospital Vall dHebron, Barcelona.

M. CARMEN GONZLEZ VELA

GABRIEL JULI-SERD

Servicio de Anatoma Patolgica, Hospital


Universitario Marqus de Valdecilla, Santander.

Servicio de Neumologa, Hospital Universitario de Gran


Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de Gran Canaria.

MIGUEL NGEL GONZLEZ-GAY MANTECN

FRANCISCO JAVIER LPEZ LONGO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Marqus de Valdecilla, Santander.

Servicio de Reumatologa, Hospital General


Universitario Gregorio Maran, Madrid.

JENARO GRAA GIL

JOS LUIS MARENCO DE LA FUENTE

Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario


Universitario da Corua, A Corua.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Valme, Sevilla.

VII

CARLOS MARRAS FERNNDEZ-CID

ALEJANDRO OLIV MARQUS

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Virgen de la Arrixaca, Murcia.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari


Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.

SARA MARSAL BARRIL

VERA ORTIZ-SANTAMARA

Grup de Recerca de Reumatologia, Institut


de Recerca Vall dHebron, Hospital Vall dHebron,
Barcelona.

Unidad de Reumatologa, Hospital General


de Granollers, Granollers, Barcelona.

EMILIO MARTN MOLA

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Torrejn, Torrejn de Ardoz, Madrid.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


La Paz, Madrid.

VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Marqus de Valdecilla, Santander.

MARCO MATUCCI-CERINIC
Departamento de Investigacin Mdica Experimental
y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
Universidad de Florencia, Florencia (Italia).

EUGENIO DE MIGUEL MENDIETA


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
La Paz, Madrid.

CONSUELO MODESTO CABALLERO


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Vall dHebrn, Barcelona.

TERESA OTN SNCHEZ

ESPERANZA PATO COUR


Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico
Universitario San Carlos, Madrid.

JOS MARA PEGO REIGOSA


Unidad de Reumatologa, Hospital do Meixoeiro,
Vigo, Pontevedra.

JOS JAVIER PREZ VENEGAS


UGC Reumatologa, Hospital de Jerez,
Jerez, Cdiz.

TRINITARIO PINA MURCIA


Servicio de Reumatologa, Hospital de Torrevieja,
Torrevieja, Alicante.

BERNARDO A. PONS-ESTEL

INDALECIO MONTEAGUDO SEZ

Servicio de Reumatologa y Enfermedades


Autoinmunes, Instituto Cardiovascular
de Rosario, Rosario (Argentina).

Servicio de Reumatologa, Hospital General


Universitario Gregorio Maran, Madrid.

GUILLERMO J. PONS-ESTEL

JUAN MULERO MENDOZA

Servicio de Enfermedades Autoinmunes,


Hospital Clnic, Barcelona.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,
Madrid.

SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ


Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario
Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.

FRANCISCO JAVIER NARVEZ GARCA


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona.

SOLEDAD OJEDA BRUNO


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Gran Canaria Dr. Negrn, Las Palmas
de Gran Canaria.

JOS MANUEL PORCEL PREZ


Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario
Arnau de Vilanova, Lleida.

ELENA RIERA ALONSO


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari
MtuaTerrrasa, Terrassa, Barcelona.

BEATRIZ RODRGUEZ LOZANO


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.

JOS A. ROMN IVORRA


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
y Politcnico La Fe, Valencia.

VIII

ZULEMA ROSALES ROSADO

LUCA SILVA FERNNDEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico


Universitario San Carlos, Madrid.

Seccin de Reumatologa, Complexo Hospitalario


Universitario de Ferrol, El Ferrol, A Corua

JOS CARLOS ROSAS GMEZ DE SALAZAR

CARMEN PILAR SIMEN AZNAR

Seccin de Reumatologa, Hospital Marina Baixa,


Villajoyosa, Alicante.

Servicio de Medicina Interna, Hospital Vall dHebrn,


Barcelona.

IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA

EDUARDO CAR ANGULO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Gran Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de
Gran Canaria.

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario


de Basurto, Bilbao.

JAVIER RUEDA GOTOR


Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Marqus de Valdecilla, Santander.

Servicio de Reumatologa, Hospital


Nacional Guillermo Almenara Irigoyen,
EsSalud, Lima (Per).

GUILLERMO RUIZ IRASTORZA

LARA VALOR

Servicio de Medicina Interna, Seccin de Enfermedades


Autoinmunes, Hospital Universitario Cruces, San
Vicente de Barakaldo, Vizcaya.

Servicio de Reumatologa, Hospital General


Universitario Gregorio Maran, Madrid.

ANTONIO SALAR SILVESTRE

Seccin de Reumatologa, Hospital General


Universitario de Alicante, Alicante.

Servicio de Hematologa Clnica, Hospital del Mar,


Barcelona.

ANA I. SNCHEZ ATRIO


Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario
Prncipe de Asturias, Alcal de Henares, Madrid.

IAKI SANZ
Lowance Center for Human Immunology and Division
of Rheumatology, Department of Medicine, Emory
University, Atlanta, Georgia (EE.UU.).

MANUEL F. UGARTE-GIL

PALOMA VELA CASASEMPERE

JUAN IGNACIO VILLA BLANCO


Seccin de Reumatologa, Hospital Sierrallana,
Torrelavega, Cantabria.

IX

NDICE

SECCIN 1
TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS................................................ 1

1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 3
A. JULI y S. MARSAL BARRIL

2 SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS ..................... 9
F.J. LPEZ LONGO

3 VALOR DE LA BIOPSIA
E IMPORTANCIA DEL PATLOGO
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 17
M.C. GONZLEZ VELA

4 CAPILAROSCOPIA................................ 25
S. OJEDA BRUNO

5 TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO DE
LAS VASCULITIS SISTMICAS ................ 31

7 PRPURA ............................................ 45
C. MARRAS FERNNDEZ-CID

8 UVETIS ............................................... 51
E. PATO COUR

9 MONONEURITIS MLTIPLE ................. 57


R. GARCA DE VICUA

10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL
PULMONAR ........................................ 63
G. JULI-SERD

11 SEROSITIS ........................................... 67
J.M. PORCEL PREZ

12 SNDROME RENOPULMONAR ............. 71


J. JIMNEZ-ALONSO

13 ARTRITIS COMO INICIO


DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA ................... 77
M. ALPERI LPEZ

14 DEBILIDAD MUSCULAR ....................... 83


G. GUTIRREZ GUTIRREZ

15 SNDROME POLIMILGICO ................. 87


Z. ROSALES ROSADO Y J.A. JOVER JOVER

16 PANICULITIS........................................ 93
M.I. BIELSA MARSOL

E. DE MIGUEL MENDIETA

SECCIN 2
EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 37

6 EVALUACIN DEL PACIENTE


CON FIEBRE, LESIONES
CUTNEAS Y ARTRALGIAS.................... 39
M.M. FREIRE GONZLEZ

SECCIN 3
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLNICAS ................ 99

17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO .................................. 101
A. GUILABERT VIDAL

18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN

28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS

ARTICULAR DEL LUPUS


ERITEMATOSO SISTMICO ................ 107

MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN ............ 171

M.F. UGARTE-GIL Y G.S. ALARCN

J.L. ANDREU SNCHEZ

19 TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO ................ 113

29 SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA ....................................... 177
A. SALAR SILVESTRE

M. GALINDO IZQUIERDO

20 TRATAMIENTO DE LA

SECCIN 6

AFECTACIN RENAL .......................... 119

ESCLERODERMIA .................................. 183

I. SANZ

30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

21 TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES
EN EL LUPUS ..................................... 125
J. CALVO ALN

22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA ....................... 131
J.L. MARENCO DE LA FUENTE

SECCIN 4

DEL FENMENO DE RAYNAUD ......... 185


J.J. ALEGRE SANCHO

31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA) ........................... 191
S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC

32 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA ................... 197
P.E. CARREIRA DELGADO

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ............ 139

SECCIN 7

23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN

MIOPATAS INFLAMATORIAS ................ 203

DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 141


R. CLIZ CLIZ

24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS ... 147
M.A. AGUIRRE ZAMORANO

33 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS ................. 205
I. ILLA SENDRA

34 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO ................................. 211
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR

25 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES
TROMBTICAS DEL SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO ............................ 151
M.J. CUADRADO LOZANO

26 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 155
E. CAR ANGULO

SECCIN 5
SNDROME DE SJGREN ...................... 161

27 TRATAMIENTO
DEL SNDROME SECO ...................... 163
M. FERNNDEZ CASTRO

SECCIN 8
CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO........... 215

35 CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217
B. RODRGUEZ LOZANO

SECCIN 9
VASCULITIS ............................................ 223

36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS:


DIAGNSTICO DIFERENCIAL ............ 225
F.J. NARVEZ GARCA

XI

37 TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES ............... 231
J.A. GMEZ PUERTA

38 VASCULITIS DE VASO GRANDE.


ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES .... 239
V.M. MARTNEZ-TABOADA

39 VASCULITIS AISLADA DEL


SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .......... 245
B.A. PONS-ESTEL Y G.J. PONS-ESTEL

40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA .... 251


R. BLANCO ALONSO Y T. PINA MURCIA

41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS ... 257

50 INMUNOSUPRESORES ...................... 315


T. COBO IBEZ

51 TERAPIA BIOLGICA ........................ 325


A. FERNNDEZ-NEBRO

52 INMUNOGLOBULINAS ..................... 333


B.E. HERNNDEZ CRUZ

53 PLASMAFRESIS .................................. 339


V. BARRIO LUCA

54 OTRAS TERAPIAS EN LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES ................................ 345
E. MARTN MOLA

L.J. JARA QUEZADA Y M.P. CRUZ DOMNGUEZ

SECCIN 12
SECCIN 10
OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS .................... 261

MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 349

42 ENFERMEDAD DE BEHET ................ 263

55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN

J. GRAA GIL

43 ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO .................................... 271
E. RIERA ALONSO y A. OLV MARQUS

44 POLICONDRITIS
RECIDIVANTE ................................... 277
J.A. ROMN IVORRA

45 ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL .......................... 283
J. MULERO MENDOZA

46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS ... 289


J.I. ARSTEGUI GOROSPE

47 SARCOIDOSIS ................................... 297


J.F. GARCA LLORENTE

SECCIN 11
MANEJO PRCTICO DE
LOS TRATAMIENTOS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 303

48 CORTICOIDES .................................. 305


J. CARBONELL ABELL

49 ANTIPALDICOS .............................. 311


G. RUIZ IRASTORZA

DE EVENTOS EN PACIENTES CON


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 351
M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN y J. RUEDA GOTOR

56 PREVENCIN DE LAS
COMPLICACIONES INFECCIOSAS
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 359
S. MUOZ FERNNDEZ

57 FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD? ....................... 365
R. CERVERA SEGURA

58 CNCER Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 373
J.J. PREZ VENEGAS

SECCIN 13
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES . 381

59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 383
P. VELA CASASEMPERE

XII

60 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO ......... 387
J.I. VILLA BLANCO

61 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS ............ 391
L. CARREO PREZ y L. VALOR

SECCIN 14
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............... 397

62 CALCINOSIS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 399
V. ORTIZ-SANTAMARA

63 HIPERTENSIN PULMONAR EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 403
C.P. SIMEN AZNAR

64 SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ..................................... 411
I. MONTEAGUDO SEZ

65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 415
A.I. SNCHEZ ATRIO

SECCIN 15
PECULIARIDADES DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN LA INFANCIA .................................... 419

66 PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA ............................... 421
M.L. GMIR GMIR

67 PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA ............. 429
C. MODESTO CABALLERO

SECCIN 16
OTROS ASPECTOS DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 435

68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 437
T. OTN SNCHEZ y J.M. PEGO REIGOSA

69 GESTIN CLNICA DE LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS: DE LA
CONSULTA MONOGRFICA A LAS
UNIDADES MULTIDISCIPLINARES ...... 445
I. RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA

70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN ......... 449


L. SILVA FERNNDEZ

71 RECURSOS EN ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 461
E. DELGADO-FRAS y F. DAZ-GONZLEZ

Seccin 1

TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ

C A P T U L O S
1

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO


DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

VALOR DE LA BIOPSIA E IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

CAPILAROSCOPIA

TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS

Pgina deliberadamente en blanco

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
A. JULI

S. MARSAL BARRIL

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
BASES GENTICAS DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
Estudios de asociacin de genoma completo
Era postasociacin de genoma completo

FARMACOGENTICA EN LAS ENFERMEDADES


REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
FUTURO DE LA GENTICA EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) se caracterizan por la inamacin crnica de
las articulaciones y de otros tejidos del cuerpo. En los
ltimos aos ha habido un gran progreso en la caracterizacin de las bases genticas que predisponen a desarrollar este grupo de enfermedades. En el presente Captulo
revisaremos la base gentica de las ERAS, entendidas en
sentido amplio, ms prevalentes y con mayor impacto
socioeconmico: la artritis reumatoide (AR), el lupus
eritematoso sistmico (LES), la espondilitis anquilosante
(EA) y la artritis psorisica (AP). En la ltima seccin del
Captulo revisaremos los avances genticos ms recientes
en la respuesta a frmacos (farmacogentica).

BASES GENTICAS DE LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES
El estudio de la herencia en las ERAS, como en la mayora
de las enfermedades humanas, es muy reciente. Aunque

las bases de la herencia se establecieron a nales del siglo


XIX por Mendel, no fue hasta la caracterizacin qumica de la molcula de ADN en 1953 por James Watson y
Francis Crick que se tuvo la capacidad real de analizar la
variacin gentica en relacin con el riesgo de desarrollar
una determinada enfermedad. El propio Francis Crick
junto a otros investigadores estableci en 1970 el dogma
central de la biologa molecular sobre el que se asienta el
ujo de informacin gentica. En l se describe cmo las
secuencias de ADN que forman los genes son el molde de
las cadenas de ARN, cuyas secuencias son posteriormente descodicadas para generar los elementos funcionales
de las clulas: las protenas. Por tanto, la variacin en la
secuencia de ADN es la primera etapa clave en la variabilidad fenotpica de los individuos, incluyendo la susceptibilidad a desarrollar enfermedades como las ERAS y
variables clnicas como la respuesta a frmacos.
Las ERAS pertenecen al grupo de enfermedades que
se caracterizan por la produccin de autoanticuerpos y la
destruccin de tejidos por el propio sistema inmune del
individuo. Caracterizadas por una presentacin altamente
heterognea, las enfermedades reumticas autoinmunes
se caracterizan por una tendencia a agregarse en familias.

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Aunque esta ya era una realidad para el especialista clnico,


esta tendencia no pudo contrastarse cientcamente hasta
nales de los aos sesenta del pasado siglo, cuando coincidieron la existencia de grandes registros epidemiolgicos
y las herramientas estadsticas adecuadas para su anlisis.
Dentro de las herramientas epidemiolgicas ms tiles
para medir el grado de inuencia de la variacin gentica en las enfermedades est la heredabilidad (heritabilty).
La heredabilidad es la proporcin de un rasgo (normal o
patolgico) atribuible a la variacin gentica y se mide
en una escala del 0 al 100%. La tabla 1.1 presenta la estimacin de la heredabilidad para las principales ERAS. La
aproximacin ms potente para calcular la heredabilidad
es el uso de cohortes de gemelos. Ya que los gemelos comparten la misma inuencia ambiental, la comparacin de
la frecuencia de la enfermedad en gemelos monocigotos
(idntica variacin gentica) con la frecuencia en gemelos
dicigotos (50% de la variacin gentica idntica) permite
estimar de forma precisa la inuencia real de la gentica
en el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Uno de los hitos en la gentica de las ERAS ha sido el
descubrimiento de la asociacin de este grupo de enfermedades con la regin del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El CMH (human leukocyte antigen, HLA)
es una regin de 7,6 millones de pares de bases situada en
el brazo corto del cromosoma 6 y que contiene alrededor
de 250 genes. La mayora de este gran nmero de genes
codica para protenas que participan en la respuesta inmune adaptativa. La secuencia de ADN del CMH es muy
variable puesto que es el resultado de mltiples procesos
de seleccin natural derivados de la supervivencia de la
especie humana ante diferentes agentes infecciosos. En la
tabla 1.1 se presentan las secuencias especcas del CMH
que estn ms fuertemente asociadas a la etiologa de las
ERAS. La asociacin de estas enfermedades con el principal mecanismo de defensa ante patgenos plantea, por
tanto, la paradoja de que la variabilidad gentica que pro-

SECCIN 1

tege ante una enfermedad puede ser, a su vez, inductora


del desarrollo de otro tipo de enfermedad.
A diferencia de otras enfermedades autoinmunes,
como el sndrome poliglandular autoinmune (SPA1)
o el sndrome de inmunodeciencia ligado a X (IPEX),
donde la variacin en la secuencia gnica (genes AIRE y
FOXP3, respectivamente) tiene un efecto directo en el fenotipo del individuo (p. ej., siguen patrones de herencia
mendelianos), las ERAS tienen una base gentica mucho
ms compleja. La presencia en un individuo de las variaciones genticas de riesgo para una ERAS determinada no
es suciente para originar la enfermedad. Es, sin embargo, la interaccin de esta base de riesgo con determinados
factores ambientales (an desconocidos en su mayora),
lo que desencadenar la enfermedad. Esta complejidad
tiene implicaciones muy directas en el estudio gentico
de riesgo puesto que limita la utilidad de mtodos de anlisis simples como los anlisis de ligamiento en familias e
implica, por tanto, el desarrollo de estrategias alternativas
que permitan aumentar el poder analtico.

Estudios de asociacin de genoma completo


Una primera estrategia para aumentar el potencial de
anlisis gentico en las ERAS fueron los estudios de genes candidatos. En este tipo de estudios genticos se analiza la variacin de la secuencia de aquellos que codican
para protenas previamente implicadas en la enfermedad.
Puesto que el conocimiento de las protenas clave en las
enfermedades es muy limitado, mediante esta estrategia se
han estudiado tan solo un nmero relativamente reducido
de genes. Los resultados de los estudios de genes candidatos se han caracterizado por su baja reproducibilidad
debida, en gran medida, al uso de cohortes de pacientes y
controles de bajo tamao muestral. No obstante, hay algunos casos de xito de esta estrategia en las ERAS, como
el gen PTPN22 en la AR, el gen IL23R en la AP y la EA, y el
gen STAT4 en el LES (tabla 1.1).

TA B L A 1 .1
Caractersticas genticas principales de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Heredabilidad
de la enfermedad (%)

Asociacin
en regin HLA

Genes no HLA
pre-GWASa

Artritis reumatoide

60

HLA-DRB1, HLA-B, HLA-DPB1

PTPN22, CTLA4, PADI4

Artritis psorisica

80

HLA-Cw*0602

IL12B, IL23R

Espondilitis anquilosante

97

HLA-B27

IL23R, ERAP1

Lupus eritematoso sistmico

66

HLA-DRB1, HLA-DQA1, NOTCH4, STAT4, FCRI, FCRII, FCRIII,


MICB
C1q, PTPN22, IRF5, TYK3

aGenes establecidos antes de los estudios GWAS mediante la estrategia del gen candidato.
GWAS: estudios de asociacin de genoma completo; HLA: human leukocyte antigen.

CAPTULO 1

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO


DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Un avance terico crucial para el estudio de las enfermedades complejas fue la hiptesis de la variacin comn-enfermedad comn (p. ej., common disease-common variant hipothesis o CDCV). En el marco terico
de la CDCV, las enfermedades comunes en la poblacin,
como las ERAS, no se originan por variaciones raras del
ADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que estn presentes en una frecuencia considerable (> 5% de
la poblacin). Las variaciones comunes asociadas a enfermedades comunes son mucho ms fciles de detectar, ya que no es necesario analizarlas directamente. La
existencia de correlacin entre los marcadores genticos cercanos en un mismo cromosoma, o desequilibrio
de ligamiento, permite detectar asociaciones genticas,
aunque no se haya analizado el polimorsmo causal
exacto. La conjuncin de estos 2 aspectos tericos, jun-

to con una revolucin biotecnolgica iniciada a nales


del siglo XX, es lo que dio lugar a los estudios de asociacin de genoma completo (genome-wide association
studies o GWAS).
En los estudios GWAS se utilizan marcadores genticos repartidos por todos los cromosomas, de forma
que, gracias al desequilibrio de ligamiento, se puede
capturar la mayora de la informacin gentica comn
presente en el genoma humano. Utilizando dispositivos de miniaturizacin, llamados microarrays, basados
en el principio de complementariedad de la cadena
de ADN, los investigadores genticos pueden analizar
ms de 500.000 polimorsmos de ADN diferentes por
cada individuo en tan solo unos pocos das. Empleando grandes cohortes de pacientes y controles se pueden
comparar las frecuencias allicas de estos miles de mar-

FIGURA 1.1
Mapa cromosmico de las asociaciones genmicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumticas
autoinmunes sistmicas (ERAS). Cada uno de los crculos representa una asociacin signicativa de un rasgo o enfermedad a escala
genmica (signicacin, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosmicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En la
actualidad ms de un 5% de las asociaciones genticas identicadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para las
ERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

cadores e identicar aquellas regiones estadsticamente asociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de las
grandes ventajas de esta estrategia gentica es que no
es necesaria una evidencia biolgica a priori, ya que se
criba toda la variacin comn presente en el genoma.
El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue en
el ao 2007, concretamente en la AR. Desde entonces,
y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabo
mltiples estudios GWAS que han permitido la identicacin de un gran nmero de genes de riesgo para AR,
AP, EA y LES. En la gura 1.1 se presenta el mapa actual
de las asociaciones genticas identicadas mediante la
estrategia GWAS para todas las enfermedades comunes,
incluyendo las ERAS.
El gran nmero de genes de riesgo identicados mediante la estrategia GWAS ha conrmado la hiptesis
CDCV. En muchos casos se han identicado genes cuya
vinculacin siopatolgica con la enfermedad era del
todo desconocida hasta ese momento. Adems, cada
uno de estos nuevos descubrimientos genticos contiene el potencial de dar lugar a una nueva aproximacin
teraputica ms efectiva o, incluso, de mejorar el diagnstico de los pacientes.
Otro medida de xito de los estudios GWAS ha sido
la identicacin de una base gentica compartida entre
las ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipo
autoinmune (g. 1.1). Este resultado tiene una gran implicacin en el diagnstico, seguimiento y tratamiento
de estas enfermedades. La existencia de vas comunes,
como la sealizacin por citocinas, las molculas coestimuladoras o la sealizacin por factores de transcripcin como el factor nuclear Kappa B (NF-B), van a permitir acelerar el desarrollo de nuevas dianas teraputicas
comunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto el
bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF).

Era postasociacin de genoma completo


A pesar del gran nmero de loci de riesgo que han podido ser identicados para las ERAS mediante la estrategia
GWAS, una gran parte de la heredabilidad en estas enfermedades todava no se ha caracterizado. Para muchos
investigadores, esto se debe al agotamiento de la hiptesis CDCV en favor de un retorno a la hiptesis inicial en
la que las variantes raras estaran asociadas al riesgo de
desarrollar la enfermedad (p. ej., common disease rare
variant hypothesis). La identicacin de estas variantes
raras va a ser uno de los principales retos de la gentica
para los prximos aos. Tecnolgicamente, la reciente
aparicin de las tecnologas de secuenciacin de nueva
generacin (en ingls next-generation sequencing) est
suponiendo una revolucin en la capacidad de obtener
informacin gentica de cada individuo. En la actualidad

SECCIN 1

hay varias plataformas que permiten llevar a cabo esta


secuenciacin masiva (p. ej., plataforma 454 de Roche,
SOLiD de Life Sciences, RS de Pacic Biosciences o
sistema Hi-Seq de Illumina); todas ellas se caracterizan
por ser capaces de secuenciar de forma muy rpida y
proporcionalmente menos costosa grandes cantidades
de ADN. Sirva como ejemplo el hecho de que para generar la primera secuencia del genoma humano fueron
necesarios 10 aos de trabajo (1993 a 2003) de mltiples
centros internacionales, mientras que con la tecnologa
de secuenciacin actualmente disponible, un tcnico de
laboratorio puede secuenciar completamente un genoma humano en tan solo unos das.
En los prximos aos, el uso de estas tecnologas de
secuenciacin masiva sobre cohortes de pacientes y controles muy bien caracterizadas epidemiolgica y clnicamente permitir completar la caracterizacin de la base
gentica de las ERAS.

FARMACOGENTICA EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
En los ltimos 15 aos, el pronstico de las ERAS ha mejorado notablemente con la introduccin de las terapias
biolgicas. No obstante, la experiencia con estos frmacos ha permitido constatar que para cualquier frmaco
siempre existe un subgrupo de pacientes que no responde de forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitario
de estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad de
vida de los pacientes, ahora ms que nunca es necesaria
la identicacin de biomarcadores que ayuden al especialista clnico a determinar qu tratamiento ser el ms
adecuado para cada paciente.
Desde el punto de vista gentico, la bsqueda de biomarcadores en las ERAS se inici con el estudio de genes candidatos pertenecientes a las vas biolgicas en las
que interviene el frmaco. Una de las vas ms estudiadas ha sido la de los genes de la va biolgica del cido
flico en relacin con la respuesta al metotrexato. Esta
va ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta la
fecha, los resultados han sido muy poco consistentes y
replicables. En el nico estudio realizado exclusivamente en AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) se
asoci con la respuesta al metotrexato, aunque de forma
dbil (p = 0,02). Una de las razones por las que no se
han encontrado resultados concluyentes podra ser el
conocimiento incompleto de la va del folato y, por tanto, por la posibilidad de que genes importantes en esta
va an no hayan sido analizados. Sin embargo, la causa
ms probable de la falta de replicacin de los resultados

CAPTULO 1

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO


DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

100

FIGURA 1.2
El poder estadstico
es funcin de diferentes parmetros
genticos. Para un polimorsmo
biallico como un polimorsmo de
un solo nucletido (SNP), el poder
estadstico aumenta en funcin del
tamao muestral (N), la frecuencia
del alelo menor (MAF), el tamao
del efecto gentico (OR: odds ratio).
Fijando los dems parmetros se
puede observar como cada parmetro
alcanza el poder estadstico necesario
(p. ej., 80%, lnea discontinua) en un
punto determinado.

Poder estadstico (1-)

80

60

40

20

0
N
MAF
OR

50 75
0,05

125
0,1

175

0,15

225
0,2

0,25

275

325
0,3

0,35

375
0,4

425
0,45

475
0,5

1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3

de respuesta al metotrexato puede ser la falta de poder estadstico. El poder estadstico se dene como la
probabilidad de identicar una asociacin siendo esta
verdadera (g. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de las
cohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta de
tratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser tambin un
factor que enmascare las asociaciones genticas.
Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de respuesta a tratamientos biolgicos, sobre todo anti-TNF.
En ninguno de estos estudios se alcanz el nivel de signicacin genmico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no se
puede concluir que se hayan identicado loci asociados
a respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo,
investigadores espaoles del consorcio IMID han conseguido validar de forma satisfactoria la asociacin de
la regin PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con la
respuesta a anti-TNF identicada originariamente en un
GWAS en poblacin danesa. Combinando la evidencia
estadstica de los 2 estudios genticos, esta regin gentica se convierte en el primer biomarcador gentico de
respuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos ms
relevantes del estudio en poblacin espaola ha sido la
identicacin de una asociacin diferencial entre los
diferentes frmacos anti-TNF: la asociacin gentica es
mxima combinando iniximab y etanercept, mientras
que no hay asociacin de la regin PDE3A-SLCO1C1

cuando se analizan pacientes tratados con adalimumab.


Este resultado aade un nuevo factor de complejidad al
estudio farmacogentico de los anti-TNF, implicando
que no deben tratarse como un grupo homogneo de
terapias a pesar de compartir el mismo mecanismo de
accin. Su funcionalidad, por tanto, puede diferenciarse
a nivel gentico. En un futuro prximo, estas diferencias
se podran utilizar como herramientas para mejorar la
decisin teraputica por parte del especialista clnico.
Los estudios de riesgo GWAS han aportado tambin
nuevas vas biolgicas que pueden ser clave para el desarrollo de mejores tratamientos farmacolgicos. La va
IL12B e IL23R, por ejemplo, no estaba previamente asociada a la etiologa de la EA y los estudios GWAS han
permitido relacionar esta va con la enfermedad. Segn
esta evidencia, se han iniciado estudios clnicos que estudian el efecto del bloqueo de la interleucina 17, un elemento clave de esta va biolgica, y cuyos resultados estn resultando muy prometedores en el tratamiento de la
EA. Otra aproximacin ms novedosa que explota el conocimiento gentico para mejorar el tratamiento ha sido
el estudio de la funcionalidad del gen de riesgo CD40,
identicado mediante GWAS en la AR. Tras identicar
la ruta de sealizacin de este receptor de linfocitos B,
se llev a cabo un cribado con compuestos qumicos ya
aprobados por la Food and Drug Administration para

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

identicar aquellos frmacos que fueran capaces de inhibir esta ruta de sealizacin. Mediante esta estrategia
se lograron identicar 2 compuestos con alta capacidad
inhibitoria de esta va. Los estudios clnicos permitirn
conrmar si estos nuevos compuestos son tan o ms
ecientes que las terapias anti-TNF en el control de la
inamacin crnica en la AR.

FUTURO DE LA GENTICA EN LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
En los ltimos aos, la capacidad de caracterizacin
de la secuencia del genoma humano ha evolucionado
muy rpidamente. El coste asociado a las tecnologas de
secuenciacin va a seguir reducindose hasta ser nalmente accesibles como herramientas en el entorno clnico. Como cualquier tipo de herramienta diagnstica
o pronstica, la gentica tiene sus limitaciones, y solo
con la integracin con otras fuentes de informacin
molecular y clnica se lograr una mejora en el control
de los pacientes con ERAS. En este punto ser clave la

SECCIN 1

formacin e incorporacin, por parte del especialista


clnico, de este nuevo tipo de informacin. En un futuro cada vez ms cercano, la gentica ser una herramienta clave para el manejo de los pacientes por parte
del especialista clnico.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing. Nat Rev Genet
2010;11:415-425.
Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, et al.
Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoS
Genet 2011; 7: e1002254.
Juli A, Marsal S. The genetic architecture of rheumatoid arthritis:
from susceptibility to clinical subphenotype associations. Curr Top
Med Chem 2013; 13: 720-31.
Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science 1996;
274: 536-9.
Marsal S, Juli A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2010; 11: 617-9.
McDermott M, Kastner DL, Holloman JD, Schmidt-Wolf G, Lundberg
AS, Sinha AA, et al. The role of T cell receptor beta chain genes in susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 91-5.

SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
F.J. LPEZ LONGO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
FACTORES REUMATOIDES
ANTICUERPOS FRENTE A PROTENAS
CITRULINADAS
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B

INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) se caracterizan por la formacin de autoanticuerpos que pueden detectarse mediante inmunouorescencia indirecta (IFI), immunoblotting (IB), enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) u otros enzimoinmunoanlisis (EIA). Para evaluar su utilidad diagnstica se calcula la sensibilidad (positivos verdaderos), la especicidad
(negativos verdaderos), el valor predictivo positivo (VPP)
(probabilidad de enfermedad si es positivo), el valor predictivo negativo (VPN) (probabilidad de no padecer la
enfermedad si es negativo) y, en especial, la probabilidad
del diagnstico (likehood ratio o LR).

FACTORES REUMATOIDES
Los factores reumatoides (FR) reconocen eptopes localizados en el fragmento Fc de la inmunoglobulina (Ig) G.
Suelen ser de clase IgM (FR-IgM) y se detectan por nefe-

Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas


Anticuerpos antisintetasas y otros anticuerpos
especcos de miositis
Anticuerpos antinucleolares
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

lometra o ELISA en un 70-90% de los pacientes con artritis reumatoide (AR) grave, aunque en las unidades de
asistencia primaria la sensibilidad es menor (20-36%). La
especicidad oscila entre el 75 y el 90%. Pueden detectarse
en el sndrome de Sjgren (SS) y otras ERAS, infecciones,
neoplasias, otras enfermedades inamatorias y hasta en un
8% de sanos, en especial por encima de los 60 aos de edad.
La negatividad del FR no excluye la AR. El VPP del FR-IgM
oscila entre el 57 y el 98% pero, aceptando que la AR afecta
al 1% de la poblacin general, el VPP sera muy bajo, por lo
que es poco til en el cribado de AR en la poblacin general.
El FR se asocia con una enfermedad articular erosiva
grave y un mayor riesgo de manifestaciones extraarticulares, menor capacidad funcional y peor pronstico.

ANTICUERPOS FRENTE
A PROTENAS CITRULINADAS
Los anticuerpos frente a protenas citrulinadas reaccionan
con otras protenas citrulinadas como vimentina, colge-

10

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 1

TA B L A 2 .1
Clasicacin de los anticuerpos antinucleares
Estructuras

Anticuerpos dirigidos frente a

Membrana y matriz nuclear

Antilminas A/B/C
Antiporos nucleares
Antirreceptor lmina B

Antimatriz nuclear
Anti-A1 hnRNP
Anti-A2 hnRNP/RA33

Nucleosomas (protenas asociadas a ADN)

Anti-ADN nativo (antihistonas)


Antitopoisomerasa I (Scl70)
Antitopoisomerasa II
Anti-PCNA/ciclina

Anti-ADN monocatenario
Anti-MMG y anti-LMG
Anticentrmero A/B/C
Anti-Ku/Ki/SL

Protenas asociadas a ARN

Anti-U1 RNP 70KD/A/C


Anti-Sm BB/D
Anti-La/SSB

Anti-U2 RNP A/B


Anti-Ro/SSA (60/52)
Anti-ARN sintetasas (Jo1)

Nucleolos y ribosomas

Anti-RNA polimerasa I, II, III


Anti-U3 RNP/brilarina
Anti-Pm-Scl
Anti-SRP
Antirribosomas P0/P1/P2
Anti-ARNsa P

Anti-Th/To
Anti-NOR90
Anti-B23/nucleoplasmina
Anti-MAS
Anti-ARN
Anti-ADP ribosa polimerasa

Otros

Anti-Su
Anti-Me

Anti-Ma
Anti-Mi1 y anti-Mi2

no tipo II, brina, bringeno, protena bsica de la mielina, -enolasa y protenas nucleares del virus Epstein-Barr
o el pptido citrulinado cclico. Son caractersticos de AR
(sensibilidad 70-80%, especicidad 94-99%, VPP 87% y
LR positivo de 12,9). Su deteccin, no su concentracin, se
relaciona con enfermedad articular grave y manifestaciones extraarticulares. Pueden aparecer en otras ERAS.

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son anticuerpos
dirigidos contra autoantgenos localizados en los ncleos celulares. Pueden clasicarse de acuerdo con la estructura reconocida (tabla 2.1) o las enfermedades asociadas (tabla 2.2).
La mayora de los ANA y de los anticuerpos anticitoplasmticos se detectan conjuntamente mediante IFI
sobre clulas epiteliales humanas de carcinoma larngeo (HEp-2). Los falsos negativos son poco frecuentes
(< 1%), por lo que no estn justicadas otras tcnicas
en sueros negativos. Son signicativos los ttulos superiores a 1:40 en adultos y a 1:20 en nios. La deteccin
de ANA no es til en pacientes sin signos o sntomas de
ERAS. En otras enfermedades y en el 30% de los individuos sanos pueden aparecer ttulos bajos y el porcentaje aumenta con la edad.

TA B L A 2 . 2
Autoanticuerpos en las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
Enfermedad

Autoanticuerpo

Artritis reumatoide

Factor reumatoide
Anticuerpos frente a protenas citrulinadas
Antipptido citrulinado cclico

Lupus eritematoso
sistmico

Anti-ADN nativo, anti-Sm, antifosfolpidos


Anti-U1RNP, anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD
Anti-La/SS-B

Polimiositis/
dermatomiositis

Antisintetasas, anticuerpos
asociados a neoplasias y otros
especcos de polimiositis

Esclerosis sistmica
(esclerodermia)

Antitopoisomerasa I (Scl 70)


Anticentrmero, antinucleolares

Enfermedad mixta
del tejido conjuntivo

Anti-U1RNP

Sndrome
de Sjgren

Anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-B


Factor reumatoide

Vasculitis necrosantes Anticitoplasma de neutrlo humano


sistmicas
Antimieloperoxidasa, antiproteinasa 3
Sndrome
antifosfolpido

Anticardiolipina, anti--glicoprotena 1
Anticoagulante lpico

CAPTULO 2

SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

11

C U A D R O 2 .1

INDICACIONES PARA EL ESTUDIO DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES


ABSOLUTAS
Sntomas generalmente relacionados con ERAS

RELATIVAS
Sntomas que pueden estar relacionados con ERAS

Combinaciones de sntomas que sugieren


lupus eritematoso sistmico, esclerodermia,
enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
polimiositis, sndrome de Sjgren o artritis
reumatoide
Artritis idioptica juvenil
Hepatopatas autoinmunes
Eritema malar en mariposa, lupus discoide, lupus
eritematoso cutneo subagudo o fotosensibilidad
Esclerodactilia, esclerodermia, fenmeno de
Raynaud, edema en el dorso de las manos,
hipomotilidad esofgica o brosis pulmonar
Ppulas de Gottron, heliotropo, xeroftalma o
ndulos reumatoides

Oligoartritis o poliartritis no erosivas, lceras orales,


alopecia, lesiones eritematopapulosas inespeccas,
vasculitis, serositis, proteinuria, alteraciones del
sedimento renal, insuciencia renal, manifestaciones
del sistema nervioso central y perifrico, anemia
hemoltica, leucopenia y trombopenia no relacionadas
con frmacos o trombosis
Telangiectasias, calcinosis o lesiones isqumicas en los
dedos
Artralgias, debilidad muscular, mialgias, aumento de
enzimas musculares
Linfadenomegalia, xerostoma, rigidez matutina
articular o poliartralgias inamatorias

ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas.

TA B L A 2 . 3
Patrones de inmunouorescencia nuclear
Patrn

Localizacin

Tincin cromosomas

Anticuerpos

Homogneo

Difusa o uniforme

Positiva

Antinucleosomas
Anti-ADN
Antihistonas

Perifrico

Anular adyacente a membrana nuclear interna

Positiva

Anti-ADN nativo
Anti-protenas-ADN

Moteado o granular

Grnulo no

Negativa

Anti-ENA

Grnulo grueso
Seudocentromrico
Pleomrco no/grueso
Grnulos VLS (3-10)

Positiva
Negativa
Positiva o negativa
Positiva

Anticentrmero
Anti-NSP-I (nuclear speckled)
Anticiclina
Antihistona H3

Nucleolar

Nuclolos

Negativa

Antinucleolares

Mixto

Variable

Positiva o negativa

Combinaciones

ENA: extractable nuclear antigen.

Los ANA son positivos en lupus eritematoso sistmico (LES) (sensibilidad 100%, especicidad 86%, VPP 1249%), lupus inducido por frmacos o enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC); en el 70-90% de los pacientes con esclerosis sistmica (ES), polimiositis (PM) o SS; y
en el 30-70% de los pacientes con AR o artritis idioptica
juvenil (AIJ). Con menor frecuencia se detectan en enfermedades autoinmunes, infecciosas, hepticas o neoplsicas. Las indicaciones para solicitar ANA se resumen en el
cuadro 2.1. Los patrones de IFI nuclear son, en general,
de poca utilidad para el diagnstico (tabla 2.3). El patrn
anular (o perifrico) sugiere LES y la mitad de los pacientes con AIJ y ANA desarrollan uvetis crnica. El patrn
centromrico es caracterstico de ES limitada.

La IFI est siendo sustituida por un ELISA automtico con extractos nucleares (sensibilidad 94%, especicidad 86% y VPN 99%), muy til para descartar sueros
negativos. Sin embargo, el VPP es bajo (36%), por lo que
debe conrmarse con antgenos puricados. Hay sistemas de ELISA o EIA automticos de deteccin simultnea en suero o saliva, ms rpidos y reproducibles.

Anticuerpos antinucleosomas
y anticromatina
Reaccionan con los complejos ADN-histona nativos, formados por series de nucleosomas. Se detectan hasta en
un 70% de pacientes con LES, asociados a nefritis, y en
otras ERAS.

12

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Anticuerpos anti-ADN
Los anticuerpos anti-ADN nativo reconocen eptopes
comunes en los grupos fosfatodesoxirribosa del ADN
bicatenario y monocatenario. Las tcnicas ms sensibles
son el radioinmunoanlisis (RIA) con polietilenglicol,
que detecta anticuerpos de alta avidez, y el ELISA, que
detecta los de alta y baja avidez (sensibilidad 70% y especicidad 84% en LES). Las tcnicas ms especcas para
detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA
clsico (prueba de Farr) y la IFI sobre hemoagelados,
Crithidia luciliae, que permite identicar los anticuerpos
por su unin al ADN nativo del quinetoplasto (sensibilidad 62% y especicidad 99% en LES).
Los anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez se
consideran patognomnicos de LES. Se detectan en el
60-70% de los casos y hasta en un 90% con enfermedad
activa. Se han relacionado con nefropata y manifestaciones del sistema nervioso central. Pueden aparecer o
aumentar antes de las exacerbaciones, pero pueden verse
concentraciones estables, altas o bajas.
Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona (fenmeno
LE) o con el octmero formado por los dmeros H2A-H2B
y H3-H4. Son caractersticos del lupus inducido por frmacos, en particular por procainamida (anti-H1 y H2AH2B), hidralazina (anti-H3-H4) e isoniazida. Se detectan
mediante IB o ELISA en ms de la mitad de los pacientes
con LES sin correlacin clnica (anti-H1 y H2A-H2B), en
AR, AIJ y otras ERAS, y en individuos sanos.
Anticuerpos anti-Scl 70
Los anticuerpos anti-Scl 70 reaccionan con la enzima
ADN-topoisomerasa 1. Son especcos de la ES y se detectan por ELISA hasta en un 70% en las formas difusas
y un 10-15% en las limitadas. Se asocian signicativamente con enfermedad intersticial pulmonar, isquemia
digital, insuciencia renal, enfermedad cardaca grave y
manifestaciones neurolgicas. Pueden detectarse en algunos pacientes con LES, relacionados con hipertensin
pulmonar y nefropata.
Los anticuerpos antitopoisomerasa II-, identicados en brosis pulmonar idioptica, se detectan en el
22% de los pacientes con ES.
Anticuerpos anticentrmero
Reconocen protenas laminares del quinetocore cromosmico (CENP), sobre todo la protena centromrica B (19
kD). Se detectan mediante IFI, IB o ELISA en ES limitada
(70-85%), ES difusa (10-30%) y en otras ERAS (< 5%).
Se asocian con una mayor frecuencia de fenmeno de

SECCIN 1

Raynaud (fR), esclerodactilia, calcinosis, telangiectasias,


artralgias, hipomotilidad esofgica e isquemia perifrica
grave con lceras digitales. En SS pueden detectarse anticuerpos anti-CENP-B y C (3-15%). Se asocian a baja prevalencia de complicaciones oculares y mayor frecuencia
de fR y disfagia. No suelen desarrollar ES.
Anticuerpos frente a otras protenas
no histonas asociadas al ADN
Los anticuerpos antilminas se detectan en algunos pacientes con hepatopatas autoinmunes, LES o esclerodermia lineal. Los anticuerpos anti-HMG (high-mobility
group) aparecen en LES (30%), SS, AR y AIJ. Los anticuerpos anti-HMG 17 se asocian a nefropata y mayor actividad clnica del LES. Los ANA de 14 kD o NA14 pueden ser tiles para diferenciar el SS primario (14%) del
secundario y otras ERAS (< 5%). Los anticuerpos anti-Ku
(Ki/SL) se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES,
ES limitada o PM. En la ES, los anticuerpos anti-p53 se
relacionan con mayor duracin de la enfermedad y menos brosis cutnea y pulmonar y los anti-ATF (activating
transcription factor)-2 con ms brosis pulmonar.

Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP


Reaccionan con partculas ribonucleoproteicas nucleares
de pequeo tamao (snRNP). Los anticuerpos anti-Sm
precipitan varios tipos de ARN (U1, U4, U5 y U6-RNA)
y reconocen los polipptidos BB (28/29 kD) y D (14 kD).
Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan U1-RNA y reaccionan con el polipptido de 70 kD de la matriz nuclear y
con las protenas A (33 kD) y C (22 kD) U1snRNP. Suelen
detectarse, como el resto de los ENA (extractable nuclear
antigens), por ELISA o EIA.
Los anticuerpos anti-Sm son especcos de LES, especialmente frente al polipptido D. La frecuencia es
variable, entre el 5 y el 60%. Son menos frecuentes en
caucasianos que en asiticos o afroamericanos. En Europa se detectan en el 5-15% de los pacientes (especicidad
99,7% y VPP 96,5% en LES). Se han relacionado con una
mayor prevalencia de fR, erupcin malar o lupus discoide, adenopatas y ebre, vasculitis, miositis, serositis,
neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, leucopenia, trombosis, nefropata y manifestaciones neurolgicas, pero no siempre se ha conrmado.
Los anticuerpos anti-U1RNP son caractersticos de
la EMTC y necesarios para su diagnstico, pero no son
especcos. Se detectan en LES (30-50%) y otras ERAS.
El ELISA anti-RNP es sensible (96,1%) y especco
(82,2%) en el diagnstico de EMTC, pero el VPP es bajo
(21,5%). Se asocian a menos nefropata y ms artritis, fR,
edema de manos, miositis, esclerodactilia, hipomotilidad
esofgica, serositis y FR.

CAPTULO 2

SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B


Reconocen complejos ribonucleoproteicos de pequeo tamao nucleares o citoplasmticos (scRNP). Los
anticuerpos anti-Ro precipitan varios ARN humanos
(hY 1-5) y reconocen isoformas de 2 protenas, de 52 y
60 kD. Los anticuerpos anti-Ro60 suelen detectarse por
ELISA en SS primario (60-70%), LES (30-40%) y otras
ERAS. Son caractersticos del lupus neonatal, del lupus
cutneo subagudo, del lupus ANA-negativo y del lupus
asociado a dcit congnito de complemento. En LES
se asocian con lesiones cutneas fotosensibles, trombocitopenia, FR, manifestaciones pulmonares, arritmias,
vasculitis cutnea y SS secundario. En el SS primario
se relacionan con manifestaciones extraglandulares, citopenias, FR, crioglobulinemia y disminucin de complemento. Los anticuerpos anti-Ro52 se detectan por
EIA o IB. Son ms frecuentes en SS que en LES o en
el lupus cutneo subagudo. Se detectan en PM (55%),
dermatomiositis (DM) (22%) y solapamientos PM-ES
(33%), y se relacionan con el desarrollo de enfermedad
intersticial pulmonar.
Los anticuerpos anti-La precipitan los hY 1-5 RoRNA y otros ARN de origen humano y viral, y reconocen
una protena de 40-50 kD. Se detectan en SS primario
(50-60%), LES (10-15%) y otras ERAS. Suelen aparecer
junto a los anticuerpos anti-Ro y en LES se asocian con
baja frecuencia de nefropata.

Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas


Entre un 20 y un 40% de los pacientes diagnosticados de
AR, LES o EMTC presentan anticuerpos anti-RA 33, que
reaccionan con una protena del espliceosoma ligada al
RNP heteronuclear (hnRNP-A2). Se detectan anticuerpos anti-U11/U12RNP en ES (3%), asociados a manifestaciones gastrointestinales y brosis pulmonar.

Anticuerpos antisintetasas y otros


anticuerpos especcos de miositis
Los anticuerpos antisintetasas ms frecuentes son los
dirigidos frente a la enzima histidil-t-RNA sintetasa de
50 kD (Jo1). Son especcos de PM y se detectan en el
20-30% de los pacientes. Los dems anticuerpos antisintetasas aparecen en menos de un 5% de pacientes
(PL-7/treonil-tRNA, PL-12/alanil-tRNA, EJ/glicil-tRNA, OJ/isoleucil-tRNA, JS, KS, ZO, YRS). Se asocian con
enfermedad intersticial pulmonar, artritis, fR, SS y anticuerpos anti-Ro52.
Los anticuerpos frente a la protena CADM (cancer associated dermatomyositis)-140 reconocen la protena 1 del
dominio C de la helicasa ARN codicada por el gen 5 asociado a la diferenciacin del melanoma (MDA5). Estos
anticuerpos se detectan en pacientes con DM (7-30%) y

13

se han relacionado con DM amioptica, poliartritis similar a la AR, enfermedad intersticial pulmonar, calcinosis y
en formas juveniles.
Se detectan anticuerpos anti-SRP (signal recognition
particle) en PM-DM (2-8%), pero no son especcos. Se
asocian con miopata grave y mala respuesta a glucocorticoides. Otros anticuerpos especcos de miositis son
los anticuerpos anti-Mi-2, anti-PMScl, anti-MJ (NXP2), anti-SAE (small ubiquitin-like modier activating enzyme) y anti-p155/p140- (transcription intermediary
factor 1-gamma). Los anticuerpos anti-Mi2 son exclusiTA B L A 2 . 4
Anticuerpos antifosfolpidos y sus antgenos
Anticuerpos

Antgenos

Anticuerpos relacionados
con falsos positivos en las
pruebas de slis (reaginas)

Lecitina
Colesterol (antgeno VDRL)
Cardiolipina

Anticuerpos que inhiben


in vitro las pruebas de
coagulacin dependientes
de fosfolpidos
(anticoagulante lpico)

Fosfolpidos aninicos

Anticardiolipina

Cardiolipina
Beta-2 glucoprotena 1

Anticuerpos dirigidos
frente a otros fosfolpidos
de carga negativa

Fosfatidilserina
Fosfatidilcolina
cido fosfatdico fosfatidilglicerol
fosfatidilinositol

Anticuerpos antifosfolpidos
de carga neutra

Fosfatidiletanolamina

Anticuerpos
antilipoprotenas
de baja densidad

Lipoprotenas de baja densidad


oxidadas
Apolipoprotena B100
modicada

Anticuerpos dirigidos
frente a protenas del
sistema de coagulacin

Tromboplastina
Protrombina
Trombomodulina
Protena S
Protena C
Factor XI
Factor XII
Factor activador plasmingeno
Precalicrena
Quiningenos

Anticuerpos dirigidos
frente a protenas del
sistema de complemento

Componente C4
Factor H

Anticuerpos antianexinas

Anexina V
Anexina XI (asociada
a calciclina 56 kD)

14

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

vos de la DM, pero aparecen nicamente en el 11-18%


de los pacientes. Los anticuerpos anti-p155/p140-TIF1
aparecen en PM (21%), DM juvenil (29-33%), DM
paraneoplsica (75%), DM (16-21%) y PM asociada a
otras ERAS (15%). Son tiles en el diagnstico del 40%
de los pacientes con DM que desarrollan cncer (especicidad 89%, sensibilidad 78%, VPP 58% y VPN 95% y
LR positiva 6,8).

SECCIN 1

TA B L A 2 . 5
Enfermedades relacionadas con anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo
Asociacin

Enfermedad

Demostrada Granulomatosis Wegener

% CANCA

% PANCA

50-90

1-30

Poliarteritis nodosa
microscpica

15-50

50-80

Anticuerpos antinucleolares

Poliangetis

40-50

10-20

Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientes con solapamiento PM-ES (17-50%), PM (8%) o ES
(12-20%) y se asocian con debilidad muscular, brosis
pulmonar, fR y manos de mecnico. Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III se detectan en un 5-20% de pacientes con ES difusa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Los anticuerpos anti-U3-RNP o antibrilarina
son ms frecuentes en afroamericanos con ES (18%) y
se asocian con inicio precoz de la enfermedad, lceras
digitales, diarrea y pericarditis. Los pacientes con anticuerpos anti-Th/To (< 3%) tienen con frecuencia esclerodactilia, pericarditis e hipertensin pulmonar. Los anticuerpos anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen)
se detectan por ELISA en menos del 5% de LES. Los anticuerpos anti-P ribosomal reconocen 3 fosfoprotenas
ribosmicas de 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20%
de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin
con manifestaciones neuropsiquitricas, en particular
psicosis, y anticuerpos anti-Sm.

Glomerulonefritis rpidamente
progresiva

15-50

45-70

Enfermedad de Churg-Strauss

2-25

50-70

Vasculitis inducida*

< 10

< 10

Preeclampsia y eclampsia

<5

80

Fibrosis qustica con infecciones

60

<5

Virus de la inmunodeciencia
humana

40

33

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Los anticuerpos antifosfolpidos (AAF) se unen a complejos protena-fosfolpido (tabla 2.4). Los anticoagulantes
lpicos (AL) se detectan mediante pruebas coagulomtricas. Los anticuerpos anticardiolipina/2-glucoprotena
1 (CL/2GP1) de clase IgG e IgM se detectan por ELISA.
Los anticuerpos anti-2GP1 son ms especcos del sndrome antifosfolipdico (SAF), pero mucho menos sensibles que la deteccin de anticuerpos anti-CL. Los AAF detectados en infecciones pueden unirse a la cardiolipina en
ausencia de 2GPI. La deteccin de AL y anti-CL/2GP1
es el principal criterio de laboratorio para el diagnstico
de SAF.

ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA)
son anticuerpos dirigidos frente a antgenos localizados

Posible

Poliarteritis nodosa clsica

2-25

10-20

Vasculitis de hipersensibilidad

<5

<5

Prpura de Schnlein-Henoch

<5

<5

Nefropata IgA

<5

<5

Enfermedad de Kawasaki

<5

<5

Vasculitis de clulas gigantes

<5

<5

Enfermedad de Takayasu

<5

<5

Granulomatosis linfomatoide

<5

<5

Policondritis

<5

<5

Lupus eritematoso sistmico

<5

7-50

Sndrome de Sjgren

<5

5-10

Artritis reumatoide

<5

10-50

Artritis idioptica juvenil

<5

10-35

Colitis ulcerosa

14

40-75

Enfermedad de Crohn

<5

7-40

Colangitis esclerosante primaria

<5

4-5

Hepatitis autoinmune de tipo I

<5

30-70

Neumonas

<5

<5

Lepra lepromatosa

<5

<5

Enfermedad de Lyme

<5

<5

Malaria aguda

<5

<5

Leptospirosis

<5

<5

Aspergilosis

<5

<5

Cromomicosis

<5

<5

Amebiasis

<5

<5

Neoplasias

<5

<5

Hemodilisis peridica

<5

15

Individuos sanos

*Hidralazina, tionamidas (propiltiouracilo, carbimazol), carbamacepina,


minociclina, metimazol, d-penicilamina, alopurinol, slice.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo.

CAPTULO 2

SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

en los grnulos citoplasmticos de los leucocitos polimorfonucleares neutrlos y los monocitos humanos,
como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina y otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrlos humanos jados con etanol se diferencian patrones
citoplasmticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y
mixtos o atpicos (A-ANCA). La tcnica de ELISA permite identicar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El
80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3,
aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO.
Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen
anticuerpos anti-MPO.
Los ANCA se asocian signicativamente con el desarrollo de vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, pero
se detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combinacin de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/
anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especicidad del 98% en el diagnstico de pacientes con sospecha clnica de vasculitis asociada a ANCA o glomeru-

15

lonefritis pauciinmune. La concentracin de anticuerpos


anti-PR3 o anti-MPO puede relacionarse con la actividad
clnica en algunos pacientes, aunque la utilidad de estos
anticuerpos para predecir o prevenir las recidivas an no
ha sido establecida.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Garca-Castro M, Lpez-Longo FJ, Casas MD, Dez-Merchn I, Carpena M, Carreo L. Cundo solicitar los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo? Seminarios de la Fundacin Espaola de
Reumatologa 2008; 9: 235-9.
Lpez-Longo FJ, Carreo L. Pruebas serolgicas en las enfermedades
autoinmunes. Medicine 2013; 11: 2084-92.
Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes
and pathogenesis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 343-54.
Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, Turi
MC, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extended
autoantibody prole in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012;
12: 114-20.

Pgina deliberadamente en blanco

VALOR DE LA BIOPSIA E
IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
M.C. GONZLEZ VELA

C O N T E N I D O
CARACTERSTICAS HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
Vasculitis segn el tipo de inamacin
Vasculitis segn el tamao del vaso afectado

BIOPSIA MUSCULAR
Miopatas inamatorias
Miopata mitocondrial
Miopatas de patrn de atroa neurognica

LA BIOPSIA CUTNEA EN LAS VASCULITIS


SISTMICAS

BIOPSIA NEURAL

BIOPSIA RENAL EN LAS VASCULITIS


SISTMICAS
Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas a
anticuerpos antinucleares de neutrlo
Vasculitis renales mediadas por inmunocomplejos

BIOPSIA CUTNEA EN LAS ENFERMEDADES


REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
Histopatologa del lupus eritematoso cutneo
Histopatologa de la esclerodermia
Histopatologia de la dermatomiositis
Histopatologa del sndrome de Behet

NEFRITIS LPICA

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

CARACTERSTICAS
HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
El trmino vasculitis engloba a un grupo heterogneo
de procesos con un fondo anatomopatolgico comn,
como la presencia de inamacin de los vasos sanguneos, que puede asociarse a necrosis de la pared vascular. La localizacin de los vasos, su diferente tamao
y la distinta histopatologa, constituyen caractersticas
que denen los diferentes sndromes vasculticos y permiten su individualizacin. Actualmente, ms que una
clasicacin de las vasculitis, el Consenso Internacional para la Nomenclatura de las Vasculitis (Chapel Hill,
2012) lo que hace es denirlas en diferentes categoras,
especialmente considerando el tamao del vaso y, en
menor medida, el subtipo morfolgico de la inamacin predominante.

Vasculitis segn el tipo de inamacin


Vasculitis necrosante aguda
En este caso, las paredes vasculares muestran un proceso
inamatorio transmural rico en neutrlos y, en menor
medida, histiocitos, con fenmenos de cariorrexis y donde es frecuente la necrosis brinoide (g. 3.1A).
Vasculitis granulomatosa
Lo ms caracterstico es la presencia de un inltrado mononuclear con predominio de histiocitos (g. 3.1B), con
formacin de granulomas y, en ocasiones, estn presentes clulas gigantes.

Vasculitis segn el tamao del vaso afectado


Vaso grande
La aorta y sus ramas principales (arterias de los miembros, cabeza y cuello) y sus anlogas venosas. Son vasos
con dimetro > 1 cm.

18

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 1

FIGURA 3.1
A: Arteria con un inltrado inamatorio
transmural formado por abundantes neutrlos y con necrosis
brinoide (PAS, 400). B: Arteria con una inamacin
formada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa media
y a la adventicia con proliferacin subintimal (H&E, 65).

FIGURA 3.2
A: Piel con vasculitis de pequeos vasos en
dermis superior con inltracin de neutrlos y leucocitoclasia
(H&E, 100). B: Vasculitis de vasos de pequeo calibre con
abundantes eosinlos en la pared vascular y en el colgeno
drmico (H&E, 100).

La arteritis de Takayasu y la arteritis de clulas gigantes son indistinguibles histolgicamente y ambas son
predominantemente granulomatosas.

Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de calibre pequeo, sino tambin a arterias de tamao mediano. En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a las
que se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos
(IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangetis
microscpica (PAM), poliangetis con granulomatosis
(granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss).
Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimembrana basal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobulinmica (VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).

Vaso mediano
Arterias viscerales principales y sus ramas iniciales y sus
anlogas venosas. Vasos > 300 de dimetro.
Las principales variantes son la poliarteritis nodosa
(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, la
inamacin es de tipo necrosante aguda. La PAN es una
vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeo
calibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vasculitis en arteriolas, capilares ni vnulas.
Vaso pequeo
Arterias intraparenquimatosas < 300 , arteriolas, capilares y vnulas.
La lesin histolgica comn a todas las formas de vasculitis de vasos pequeos es la necrosis brinoide con inltracin de clulas inamatorias, predominantemente
de neutrlos con leucocitoclasia (g. 3.2A).

LA BIOPSIA CUTNEA EN
LAS VASCULITIS SISTMICAS
La biopsia cutnea resulta fundamental en el abordaje
del paciente con sospecha de vasculitis; sin embargo,
el diagnstico se basa en la correlacin de los hallazgos clnicos, analticos, radiolgicos e histopatolgi-

CAPTULO 3

VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATLOGO EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

cos. No hay unos marcadores especficos que permitan diferenciar las vasculitis limitadas a la piel y las
vasculitis sistmicas.
Es importante tener en cuenta que las biopsias tipo
punch o por afeitado solo permiten estudiar los vasos
de calibre pequeo de la piel, mientras que en una biopsia que se extienda al panculo adiposo se pueden estudiar tambin vasos de mediano calibre. Para el estudio
y clasicacin de las vasculitis cutneas es aconsejable
enviar la biopsia en fresco, para as poder hacer estudios
de inmunouorescencia directa (IFD).
En el estudio histolgico de las vasculitis cutneas es
importante determinar el calibre de los vasos daados,
el tipo de inltrado inamatorio que predomina y los
hallazgos de IFD (cuadro 3.1). La lesin vascular es la
misma y solo hay algunos datos histolgicos que puedan
orientar a un tipo de agente. As, en las vasculitis spticas el inltrado es de predominio neutroflico y suele
asociarse con pstula subepidrmica e intraepidrmica.
En la poliangetis con granulomatosis, en algunos casos,
adems de la vasculitis hay un inltrado inamatorio
granulomatoso que rodea reas necrticas. La granulomatosis eosinoflica con poliangetis puede mostrar eosinolia tisular y un inltrado granulomatoso extravascular con predominio de eosinlos y sus productos de
degradacin (granulomas rojos) (g. 3.2B).
En la fase activa de la PAN las lesiones histolgicas
se caracterizan por necrosis brinoide segmentaria con
inltracin leucocitaria en todo el espesor de la pared;
puede haber trombosis y seudoaneurismas. Las lesiones
agudas evolucionan hacia la esclerosis con brosis de la
pared arterial, organizacin del tejido lesionado y recanalizacin de trombos. Hay una forma localizada de
PAN que afecta de forma predominante a la piel denominada PAN cutnea.

BIOPSIA RENAL EN LAS


VASCULITIS SISTMICAS
Cualquier vasculitis sistmica puede afectar al rin, aunque es excepcional en las vasculitis de vaso grande. Las
vasculitis de vaso medio (PAN) pueden afectar a las arterias intrarrenales, pero no producen, por denicin, GN
ni vasculitis en arteriolas, capilares, ni vnulas. Las vasculitis de vaso pequeo son las que ms frecuentemente causan disfuncin renal debido sobre todo a GN.

Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas


a anticuerpos antinucleares de neutrlo
La inamacin de los capilares glomerulares origina
GN necrosante con semilunas. Las lesiones crnicas se

19

C U A D R O 3 .1

CLASIFICACIN DE LAS VASCULITIS


CUTNEAS
VASCULITIS CUTNEA DE
VASO PEQUEO NEUTROFLICA
Vasculitis de hipersensibilidad
Vasculitis asociada a enfermedades del
tejido conectivo, poliangetis microscpica,
enfermedad inamatoria intestinal,
crioglobulinemias, neoplasias, sustancias, etc.
Prpura Schnlein-Henoch (IgA)
Vasculitis urticarial
VASCULITIS CUTNEA DE VASO
PEQUEO CON EOSINFILOS
Vasculitis de hipersesibilidad
Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
conectivo, sustancias, parsitos, etc.
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
(sndrome de Churg-Strauss)
VASCULITIS CUTNEA DE VASO
PEQUEO CON LINFOCITOS
Vasculitis asociada a infeccin viral, rickettsias,
sustancias
Perniosis
VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
PEQUEOS Y MEDIANOS NEUTROFLICA
Vasculitis asociada a sndromes sistmicos
como en lupus (vasculitis lpica), artritis
reumatoide (vasculitis reumatoide), vasculitis
crioglobulinmica, granulomatosis con
poliangetis, granulomatosis eosinoflica con
poliangetis
Vasculitis cutneas por sepsis, por sustancias,
virus (hepatitis B y C), etc.
Enfermedad de Behet
Enfermedad de Degos
VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
PEQUEOS Y MEDIANOS CON LINFOCITOS
Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
conjuntivo (vasculitis lpica)
Enfermedad de Behet
Enfermedad de Degos
VASCULITIS CUTNEA DE
VASOS MEDIANOS NEUTROFLICA
Panarteritis nodosa
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
VASCULITIS CUTNEA DE
VASOS MEDIANOS GRANULOMATOSA
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
Arteritis de la temporal
VASCULITIS CUTNEA DE
VASOS MEDIANOS CON LINFOCITOS
Sndrome de Sneddon, enfermedad de Degos
Arteritis macular (arteritis tromboflica
linfocitaria)

20

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 1

FIGURA 3.3
A: Glomerulonefritis membranoproliferativa
con depsitos de inmunocomplejos (H&E, 400).
B: Inmunouorescencia directa con depsitos de IgA en el
mesangio.

FIGURA 3.4
A: Tejido muscular con inltrados
perivasculares y perifasciculares y atroa perifascicular
(H&E, 100). B: Polimiositis con inltrados intersticiales,
bras necrticas y bras regeneradas (H&E, 400).

caracterizan por semilunas brosas y nefritis intersticial


crnica. La PAM, la poliangetis con granulomatosis y la
granulomatosis eosinoflica con poliangetis presentan
lesiones similares y pauciinmunes.

biantes. Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribucin de las lesiones pueden variar entre distintos glomrulos e incluso dentro de un mismo glomrulo. Aunque
el patlogo debe tipicar el estadio de la enfermedad es
imprescindible la colaboracin patlogo-clnico.
La NL se clasica segn los tipos histolgicos denidos en 2003 por la International Society of Nephrology
(ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).
En ella se diferencian 6 clases segn el estudio con microscopio ptico, IFD y microscopio electrnico. La NL
es el prototipo de enfermedad por depsitos de IC con el
glomrulo como diana principal, por eso debe enviarse
en fresco para hacer IFD.

Vasculitis renales mediadas


por inmunocomplejos
El tipo de vasculitis tiene una expresin morfolgica
muy variable. En general, la GN muestra caractersticas
proliferativas o membranoproliferativas (g. 3.3A), ms
que las lesiones necrosantes de las vasculitis pauciinmunes. En la prpura de Schnlein-Henoch, la vasculitis
necrosante es poco habitual y las lesiones glomerulares
suelen mostrar proliferacin endocapilar, menos frecuentemente semilunas y se detecta IgA en el mesangio
(g. 3.3B).

NEFRITIS LPICA
La nefritis lpica (NL) es una entidad compleja, con
manifestaciones clnicas y patolgicas polimorfas y cam-

BIOPSIA MUSCULAR
Las indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,
las miopatas y las enfermedades sistmicas, como las
vasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y transportada lo antes posible al servicio de anatoma patolgica. La muestra se divide en varios fragmentos: se

CAPTULO 3

VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATLOGO EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

congelan 2 (uno para histologa e inmunohistoqumica


y otro para estudio de gentica y bioqumica), otro se
incluye en formol (histologa e inmunohistoqumica) y
un cuarto se incluye en glutaraldehido (para microscopio electrnico).

Miopatas inamatorias
Dermatomiositis
Se observan inltrados perivasculares y perifasciculares, principalmente de linfocitos B y clulas plasmticas,
junto a necrosis (microinfartos) y atroa perifascicular
(g. 3.4A). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Polimiositis
Presenta inltrados endomisiales formados por linfocitos T (CD8), macrfagos y polimorfonucleares, junto
a necrosis parcheada y fagocitosis por macrfagos. Las
bras se fragmentan y se desarrolla una degeneracin

21

granular y vacuolar y regeneracin (g. 3.4B). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Miositis por cuerpos de inclusin
Histolgicamente muy parecida a la polimiositis, salvo
que presenta inclusiones citoplamticas eosinlas, vacuolas festoneadas y bras rojas rotas.

Miopata mitocondrial
Las miopatas mitocondriales se producen por defectos de los complejos I-IV de la cadena respiratoria.
Con las tcnicas de tricrmico de Gomori y con enzimas oxidativas (NADH, SDH y COX) se observan
fibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Con
microscopio electrnico se observan mitocondrias
abundantes, en posicin preferentemente subsarcolmica con crestas anormales y cristaloides en la matriz
mitocondrial.

CUADRO 3.2

CLASIFICACIN DE LA NEFRITIS LPICA SEGN LA INTERNATIONAL SOCIETY


OF NEPHROLOGY Y LA RENAL PATHOLOGY SOCIETY (ISN/RPS) (2003)
CLASE I. NEFRITIS LPICA MESANGIAL MNIMA
Glomrulos normales con microscopia ptica, pero mnimos depsitos mesangiales en inmunouorescencia
CLASE II. NEFRITIS LPICA PROLIFERATIVA MESANGIAL
Hipercelularidad y expansin mesangial leve, en la microscopia ptica, con depsitos mesangiales en la inmunouorescencia;
puede haber depsitos subepiteliales o subendoteliales en inmunouorescencia o en micoscopia electrnica
CLASE III. NEFRITIS LPICA FOCAL
Lesiones en < 50% de los glomrulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depsitos subendoteliales, con o sin
afectacin del mesangio. Pueden haber lesiones activas (A) o crnicas (C), por lo que se subdividen en:
Clase III (A): lesiones activas (nefritis lpica proliferativa focal)
Clase III (A/C): lesiones activas y crnicas (nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante)
Clase III (C): lesiones crnicas inactivas con cicatrices (nefritis lpica esclerosante focal)
CLASE IV. NEFRITIS LPICA DIFUSA
Lesiones en * 50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
Pueden tener lesiones A o C. Adems, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando * 50% de los glomrulos afectados
tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando * 50% de los glomrulos afectados tienen ms de la
mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depsitos en asas de alambre. Se subdivide en:
Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa)
Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lpica proliferativa global difusa)
Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa segmentaria
difusa)
Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa global difusa)
Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crnicas (nefritis lpica esclerosante segmentaria difusa)
Clase IV-G (C): lesiones globales crnicas (nefritis lpica esclerosante global difusa)
CLASE V. NEFRITIS LPICA MEMBRANOSA
Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depsitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana basal; se puede asociar con expansin mesangial. Puede aparecer en combinacin con las clases III o IV
Tambin puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopticas en las fases iniciales
CLASE VI. NEFRITIS LPICA ESCLEROSADA
Con afectacin de ms del 90% de los glomrulos, sin actividad residual

22

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Miopatas de patrn de atroa neurognica


En la biopsia muscular se observa atroa angulosa de
pequeos grupos; se puede ver en neuropatas hereditarias, neuropata diabtica, alcohlica, porfrica, de origen
txico y tambin en la mononeuritis mltiple (p. ej., en
la causada por PAN se observa tambin una vasculitis
necrosante del vaso nervorum).

BIOPSIA NEURAL
La biopsia de nervio perifrico constituye el mtodo
diagnstico por excelencia en las neuropatas vasculticas. Para la biopsia del nervio se puede extraer un fragmento que englobe la totalidad del nervio (para estudio
de vasculitis). Una vez obtenida la muestra se divide en
3 fragmentos, que sern procesados para diferentes tcnicas: congelacin (histologa e inmunohistoqumica),
formol (histologa e inmunohistoqumica) y glutaraldehdo (microscopio electrnico).
Hay varios patrones de dao neuronal: axonal, de bras mielnicas, inamatorio, con inclusiones anmalas
y alteraciones del tejido conjuntivo.
Los hallazgos caractersticos en nervio perifrico en
las neuropatas vasculticas incluyen la presencia de inltrado inamatorio en la pared del vaso sanguneo, con
necrosis de esta. El inltrado es predominantemente de
clulas T y macrfagos; puede haber abundantes eosinlos en la poliangetis con granulomatosis y en la granulomatosis eosinoflica con poliangetis. La presencia de
inmunoglobulinas y depsitos de complemento puede
demostrarse en el 80% de los casos. Los cambios ocurren, tpicamente, en el epineuro y perineuro, respetando
los vasos del endoneuro. Se encuentran grados variables
de prdida de bras, con asimetra de los fascculos individuales. Los hallazgos patolgicos no son caractersticos, o muestran solo algunas de las alteraciones descritas
y es necesaria la correlacin clinicopatolgica.

BIOPSIA CUTNEA EN LAS


ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
Histopatologa del lupus eritematoso cutneo
El lupus eritematoso (LE) presenta varios subtipos clnicos, entre ellos el LE discoide (LED) localizado o generalizado, el LE subagudo, el LE profundo, el LE bulloso, el
LE neonatal, el LE verrucoso, el LE tmidus y el LE sistmico (LES). Los rasgos histopatolgicos de la mayora
de los subtipos de LE son muy parecidos, salvo en el LE
profundo y el LE bulloso.

SECCIN 1

Lupus eritematosos discoide


En las lesiones en fase aguda del LED se observa una
dermatitis de interfase y engrosamiento de la membrana basal. Tambin se observa hiperqueratosis y tapones
crneos foliculares. En la dermis supercial y profunda
existe un inltrado perivascular y perianexial que suele
acompaarse de depsitos intersticiales variables de mucina cida en dermis profunda. En el LE tmidus estos
depsitos son abundantes.
En el LE ampolloso se observa una ampolla subepidrmica, con neutrlos y el LE profundo es una paniculitis preferentemente lobulillar, con un inltrado de
linfocitos y clulas plasmticas en el lobulillo y ndulos
linfoides salpicando los septos.
La lesiones de LED pueden observarse hasta en un
20% de los pacientes con LES.
Lupus eritematoso sistmico
Las lesiones cutneas del LES muestran atroa epidrmica
con prominente degeneracin vacuolar y, a veces, neutrlos alineados a lo largo de la unin dermoepidrmica.
Sin embargo, el inltrado drmico es ms escaso que en
el LED y el engrosamiento de la membrana basal no es
tan marcado. El diagnostico de LES se basa en una serie
de datos clnicos, analticos e histopatolgicos, ya que los
hallazgos histolgicos que aparecen se pueden presentar
en muchas otras patologas (erupcin medicamentosa,
eritema multiforme, liquen plano, dermatomiositis, etc.).
El estudio de IFD es muy til en el diagnstico de LE.
Por eso es importante que las biopsias de piel de pacientes con sospecha de LE se manden en fresco al patlogo.
La denominada banda lpica positiva consiste en un depsito lineal de IgG, IgM, IgA y C3 a lo largo de la unin
dermoepidrmica. A veces se observa un depsito granular en lesiones iniciales o en piel sana.

Histopatologa de la esclerodermia
En la esclerodermia sistmica en estadios iniciales puede haber un leve inltrado linfoide. Solo lesiones muy
desarrolladas muestran brosis drmica prominente
colagenizada, muy similar a la observada en la morfea.
Puede observarse herniacin del tejido adiposo en dermis. La brosis comprime y atroa progresivamente los
anejos cutneos. Se pueden observar lesiones en arterias,
especialmente en las digitales, mostrando hinchazn endotelial, engrosamiento de la ntima e hipertroa de la
media. Ms tarde pueden llegar a hialinizarse; a veces se
acompaa de brosis perineural.

Histopatologia de la dermatomiositis
Microscpicamente, las lesiones cutneas especcas de la
dermatomiositis (exantema heliotropo, ppulas de Got-

CAPTULO 3

VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATLOGO EN


LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

23

lesiones histolgicas de vasculitis linfoctica o necrosante


es variable. Cuando la reaccin inamatoria afecta al tejido subcutneo, imita al eritema nodoso. La afectacin
es septal y perilobulillar y se puede observar una vasculitis necrosante de vasos del tejido celular subcutneo con
trombosis. Otros hallazgos inespeccos son la presencia
de un inltrado drmico neutroflico, con o sin formacin de abscesos.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

FIGURA 3.5
Hiperqueratosis, degeneracin vacuolar de la
capa basal e iniltrado inamatorio mononuclear perivascular
(H&E, x200).

tron) se caracterizan por una hiperqueratosis variable, con


acantosis (en ppulas de Gottron) o con atroa epidrmica y degeneracin vacuolar de la capa basal (g. 3.5). En la
dermis se observa ectasia vascular, inltrado inamatorio
mononuclear perivascular y aumento de mucinas cidas.
En el tejido subcutneo puede haber reas de paniculitis o
focos de calcicacin (en lesiones antiguas).

Histopatologa del sndrome de Behet


La histopatologa de la enfermedad de Behet es inespecca y poco puede aportar el patlogo. La frecuencia de

Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.
Histopathologic classication of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1628-36.
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with emphasis on classication of lupus glomerulonephritis advances and implications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-48.
Weening JJ, DAgati VD. The Classication of glomerulonephritis in
systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;
15: 241-50.

Pgina deliberadamente en blanco

CAPILAROSCOPIA
S. OJEDA BRUNO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
INDICACIONES
PROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Mtodo de exploracin
ELEMENTOS DE ESTUDIO
Morfologa
Densidad
rea pericapilar

INTRODUCCIN
La capilaroscopia (Cp) es una tcnica utilizada para el
estudio de los capilares de la dermis papilar in vivo a
travs de la microscopia ptica. Es un mtodo incruento, sencillo y econmico. No tiene contraindicaciones y
debe ser realizada por un reumatlogo entrenado.
Hasta hace unos aos era una tcnica cualitativa y semicuantitativa. Con la aparicin de nuevos modelos de
videocapilaroscopio con soporte informtico, que permiten el estudio dinmico de la microcirculacin, podemos
almacenar, procesar y comparar imgenes, por lo que se
ha convertido en un instrumento de medida cuantitativo.
Recoger esta informacin resultar muy til para realizar
estudios evolutivos de los pacientes. La Cp cuantitativa
requiere ms tiempo de observacin e instrumentos ms
complejos, por lo que hoy solo se utiliza en investigacin.

INDICACIONES
La Cp es un buen mtodo para el anlisis de las alteraciones microvasculares. Su utilidad principal es el estudio

CAPILAROSCOPIA NORMAL Y PATOLGICA


Fenmeno de Raynaud
Patrn de esclerosis sistmica
Otras enfermedades
EL INFORME
VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
EN LA PRCTICA CLNICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

del fenmeno de Raynaud (fR) y de su diferenciacin


entre fR primario o secundario a una enfermedad reumtica autoinmune sistmica, aportando un diagnstico muy precoz de esclerosis sistmica (ES) (cuadro 4.1).
Adems, nos ayuda en el diagnstico diferencial de otras
enfermedades relacionadas con la ES.
En otras patologas, que pueden producir alteraciones
de la microcirculacin, como la acrocianosis, la diabetes
mellitus, la anemia o la tromboangetis obliterante, se
aprecian cambios inespeccos.

PROTOCOLO DE ESTUDIO
DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Para realizar la prueba, el paciente debe estar en una
postura cmoda, con las uas sin pintar, apoyando
el antebrazo sobre la mesa de exploracin para evitar
oscilaciones o temblor y los dedos sobre la platina del
microscopio. El observador debe sujetar cada dedo a
explorar sin presionar para no interferir en el relleno
capilar. La habitacin debe estar a una temperatura c-

26

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

lida (20-22), con lo que evitaremos cambios en el lecho


ungueal secundarios al fro.
La hiperqueratosis diculta la visualizacin, por lo
que es necesario realizar previamente una abrasin mecnica, pegando y despegando un trozo de papel adhesivo en la zona a examinar, o aplicar vaselina salicilada
(5%) 2 veces al da 7 das antes. Tambin dicultan la
exploracin la piel oscura, las lesiones traumticas, realizar trabajos manuales, la manicura y la onicofagia. El
paciente no debe fumar en las 2 h previas a la realizacin
de la prueba.

Mtodo de exploracin
La Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedos
de las manos. Se utiliza un estereomicroscopio ptico
(g. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa de
luz fra, que es un iluminador bifurcado de bra ptica
con epiiluminacin a 45, para evitar la vasodilatacin.
Al hacer el estudio hay que comenzar observando el
lecho ungueal a pequeos aumentos, lo que nos permite
obtener una supercie amplia y una idea general de la
organizacin. Con aumentos mayores podemos estudiar los detalles. Se evala de forma independiente del
segundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo el
primero por la peor visualizacin capilar y aportando
ms informacin el 4 y 5 por la mayor transparencia
de la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite de
inmersin sobre el dedo para mejorar la visualizacin.
Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseada
y tener la posibilidad de estudiar los cambios que se pro-

FIGURA 4.1
Videocapilaroscopio; estereomicroscopio
ptico, iluminador bifurcado de luz fra, videocmara y soporte
informtico.

SECCIN 1

ducen en un paciente. Esto resulta de inters en los casos


con fR, sin otra clnica de conectivopata, que presentan
alteraciones leves pero sospechosas de un fR secundario.

ELEMENTOS DE ESTUDIO
El estudio protocolizado de los hallazgos facilita la recogida de las alteraciones, aunque una de las limitaciones
de la tcnica es la falta de criterios de normalidad. Hay
que valorar las anomalas de las asas capilares y el entorno tisular para denir las alteraciones capilaroscpicas
que ayudan al diagnstico.

Morfologa
Los capilares normales tienen forma de horquilla de
200 a 500 m de longitud, constituida por una rama
aferente arterial (6 a 19 m), una zona en forma de bucle y una rama eferente venosa ms gruesa (8 a 20 m).
Hay de 1 a 3 asas por papila drmica. Los capilares se
sitan en 2 o 3 las paralelas entre s y a la supercie
cutnea, en un nmero de 9 a 13 asas/mm en los adultos y menor en nios y adolescentes (5 a 9 asas/mm). El
nmero de capilares por milmetro se puede medir (de
la ltima la capilar) si se dispone de un ocular milimetrado. En ciertas patologas se produce una desorganizacin del lecho ungueal y los capilares se disponen de
forma anrquica.
La forma del capilar puede variar desde la normal en
horquilla o en U invertida (peine capilar) hasta formas anmalas como los capilares tortuosos o ramicados. Estas anomalas morfolgicas aisladas se pueden ver
en sujetos sanos.
La tortuosidad capilar consiste en 1 o ms cruzamientos dentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a
2. Los cruzamientos pueden ser simples, en S o en 8, o
complejos como en clave de sol, sacacorchos, trbol,
asta de ciervo o glomrulo. En el sujeto sano la presencia de tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.
Los capilares ramicados tienen aspecto variable y
representan una neoangiognesis que se relaciona con
patologas autoinmunes. Aparecen 4 o ms capilares por
papila drmica, son muy largos y de un capilar salen mltiples ramas interconectadas. Segn su forma se denominan bushy (arbusto), ramo o candelabro.
Dentro de las alteraciones del tamao destacan los
capilares dilatados. Se pueden clasicar de forma semicuantitativa en 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 o
normal, grado 2 o dilatacin moderada (de 2 a 4 veces
el grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estos
ltimos seran los denominados capilares gigantes o megacapilares, muy caractersticos de la ES. En la clasica-

CAPTULO 4

27

CAPILAROSCOPIA

TA B L A 4 .1

Diferencias entre fenmenos de Raynaud


(fR) primario y secundario
fR primario

fR secundario

Sexo (M:V)

20:1

4:1

Edad

< 30 aos

> 30 aos

Distribucin

Simtrica

Simtrica/asimtrica

Frecuencia

+++

++

Gravedad

+++

Manifestaciones isqumicas

Ausentes

Frecuentes

Capilaroscopia

Sin
alteraciones

Frecuentemente
patolgica

Autoanticuerpos

Raro

Frecuentes

Tratamiento

Ocasional

Frecuente

Respuesta teraputica

+++

M: mujer; V: varn.

cin cuantitativa (Cutolo, 2010), el capilar se considera


normal cuando mide menos de 35 m, dilatacin ligera
entre 50 y 70 m, dilatacin moderada entre 70 y 100 m
y megacapilar cuando es mayor de 100 m. Estos ltimos
pueden presentar una dilatacin homognea y simtrica o con microaneurismas. Se valora como patolgica la
presencia de 2 o ms megacapilares por dedo.

Las hemorragias se ven en el vrtice del capilar en


el que se han producido. Si son recientes se adhieren al
borde del bucle y tienen el color de la sangre capilar. Posteriormente migran en direccin al reborde epidrmico
y se vuelven marrn oscuro hasta que desaparecen. Pueden ser traumticas y no estar organizadas o presentarse en relacin con lesin vascular en el contexto de una
conectivopata. Estas ltimas son difusas y bilaterales,
asociadas a megacapilares o a prdida capilar, y tienen
forma de gotas o semilunas.
Con la Cp podemos contemplar los tejidos circundantes y visualizar la coloracin del fondo, que puede
oscilar entre normal, plido en los casos de fR en fase
sincopal y en la ES, o violceo en los casos de estasis venoso como en la acrocianosis. La presencia de halos en la
regin del bucle se relaciona con edema pericapilar.

CAPILAROSCOPIA NORMAL
Y PATOLGICA
En el adulto sano, las asas capilares estn organizadas
en forma de horquillas paralelas, sin prdida capilar ni
anomalas morfolgicas (g. 4.2). El PVSP puede ser o
no visible, pero las venas tienen un calibre normal y no
hay hemorragias. Hay una gran variabilidad individual

Densidad
Es el nmero de asas capilares por milmetro. Se denomina rea avascular a la prdida de 2 o ms asas consecutivas o bien menos de 6 capilares/mm, y representa
dao endotelial.
Las zonas avasculares se gradan segn la ausencia de
capilares en grado 0 (no existen reas avasculares), grado 1 o leve (1 o 2 reas avasculares), grado 2 o moderado (ms de 2 reas avasculares) y grado 3 o grave (reas
avasculares extensas y conuentes).

rea pericapilar
El plexo venoso subpapilar (PVSP) se sita perpendicular a los capilares y ms alejado del borde ungueal, y tiene
morfologa en candelabro. Puede visualizarse hasta en
el 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuencia
en nios y ancianos. La visualizacin del PVSP se grada
de 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,
visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado
3, visible en todo el dedo sin extensin proximal, y grado
4, en todo el dedo con extensin proximal.

FIGURA 4.2
Capilaroscopia normal del adulto sano que
presenta asas capilares organizadas en forma de horquillas
paralelas, sin prdida capilar ni anomalas morfolgicas.

28

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Patrn activo (s) de esclerodermia


FIGURA 4.3
caracterizado por la prdida capilar moderada, megacapilares
y hemorragias con ausencia de capilares ramicados.

de los hallazgos capilaroscpicos, por lo que se pueden


encontrar alteraciones aisladas.
En el nio, los capilares son visibles a los 6 meses de
edad, el asa es corta y se alarga hasta su tamao normal
en la adolescencia. En el anciano, los capilares presentan
un aumento de la tortuosidad y el PVSP es muy visible.

Fenmeno de Raynaud
Puede presentar una Cp normal o con alteraciones inespeccas como una disminucin discreta del nmero de
asas capilares o alteraciones del tamao o de la morfologa
(tabla 4.1). Mltiples estudios han conrmado la utilidad
de la prueba para demostrar la progresin del fR primario
a una enfermedad del tejido conectivo. Del 15 al 20% de
los pacientes con fR, alteraciones en la Cp y autoanticuerpos desarrollan una conectivopata en los siguientes 10
aos. Son factores predictores de esta evolucin la edad
mayor de 30 aos, el fR trifsico y la presencia de capilares
dilatados, desorganizados o las reas avasculares.

Patrn de esclerosis sistmica


Las alteraciones en la Cp aparecen en ms del 95% de los
pacientes con ES. El patrn de ES tiene una sensibilidad
del 85%, especicidad del 95%, un valor predictivo positivo del 69% y negativo del 98%. Los hallazgos capilaroscpicos forman parte de los nuevos criterios de esta
enfermedad.
El patrn de ES se dene por la presencia de desorganizacin del lecho capilar, megacapilares y capilares
ramicados, reas avasculares extensas, palidez del fondo y hemorragias (g. 4.3). Este patrn nos ayuda en el
diagnstico de pacientes con fR sin otra manifestacin
clnica. Sin embargo, estas alteraciones no son patognomnicas, aunque su presencia casi siempre est relacio-

SECCIN 1

FIGURA 4.4
Capilaroscopia de un paciente con
dermatomiositis caracterizada por prdida de capilares,
hemorragias y capilares muy ramicados.

C U A D R O 4 .1

FENMENO DE RAYNAUD SECUNDARIO:


DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Inmunomediado. ES, EMTC, SS 1., LES,
PM-DM, sndrome solapamiento, AR, CBP,
crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional. Factores fsicos (fro, vibracin,
etc.), txicos (cloruro de polivinilo, solventes
orgnicos, etc.)
Neoplasias slidas. Sndrome carcinoide,
feocromocitoma, otras neoplasias
Frmacos/drogas. Ergticos y otros
antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos,
metisergida, ciclosporina, bromocriptina,
clonidina, interfern y , cocana, efedrina,
fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
Infecciones. Hepatopatas crnicas por VHB y
VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobater pylori
Patologas hematolgicas. Paraproteinemias,
policitemia, trombocitemia, sndrome
hipereosinoflico, leucemias, trombolias,
enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva.
Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis
obliterante, microangiopata diabtica,
sndromes de desladero torcico (unilateral)
Miscelnea. Enfermedades vasoespsticas
(prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS,
sndrome del tnel carpiano, sndrome de dolor
regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria;
CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ES: esclerosis sistmica; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19:
parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolipdico; SS 1.:
sndrome de Sjgren 1.; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeciencia humana.

CAPTULO 4

29

CAPILAROSCOPIA

FIGURA 4.5
Modelo de informe de
la capilaroscopia.

nada con una patologa del tejido conectivo como la dermatomiositis (DM), la polimiositis (PM), la enfermedad
mixta del tejido conectivo (EMTC) y los sndromes de
superposicin.
El patrn de ES se ha clasicado por Cutolo et al en el
ao 2000. Los autores denen un patrn precoz (early)
por una distribucin capilar relativamente bien preservada, no hay prdida de capilares y los megacapilares y
las hemorragias son escasos. Un patrn activo (active)
por la desorganizacin y la prdida capilar moderada,
hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausencia o escasez de capilares ramicados. Y un patrn tardo (late) por la presencia de desorganizacin y grandes
reas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares y
hemorragias con numerosos capilares ramicados.
Muchos otros autores han relacionado los hallazgos
capilaroscpicos, la gravedad clnica y los marcadores de
la ES. As, la presencia de reas avasculares se ha asociado a una afectacin cutnea ms extensa, lceras digitales, hipertensin pulmonar, enfermedad pulmonar
intersticial, afectacin cardaca y esofgica, concentraciones ms elevadas de endotelina 1 y de anticuerpos
anticlula endotelial.
Hay una serie de ndices, desarrollados con el uso de
la Cp cuantitativa y que no estn consensuados, para
predecir la evolucin clnica de la ES como la escala de

Sulli, el ndice PRINCE (prognostic index for nailfold capillaroscopic examination) o la escala de Sebastiani.

Otras enfermedades
Las alteraciones observadas en otras enfermedades,
como la DM, la PM o la EMTC, las podramos denir
como un patrn similar al de la ES. La DM (g. 4.4) y
la PM incluye 2 o ms de los siguientes hallazgos: prdida de capilares, desorganizacin de su distribucin, megacapilares y capilares muy ramicados denominados
en arbusto. Es frecuente la presencia de hemorragias.
Las alteraciones son ms frecuentes y severas en los pacientes con DM. En la EMTC aparece el patrn de ES
hasta en el 62% de los casos.
En otras enfermedades se han descrito hallazgos inespeccos sin un patrn caracterstico. En el lupus eritematoso sistmico, la mitad de los pacientes presentan alteraciones como densidad capilar disminuida, aumento
de la longitud capilar con dilatacin de las 2 ramas, capilares tortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. El
sndrome de Sjgren con fR presenta capilares tortuosos,
un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reumatoide podemos encontrar capilares largos, delgados,
tortuosos, ramicados y un PVSP muy visible. El sndrome antifosfolipdico presenta hemorragias abundantes y
depsitos de hemosiderina.

30

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

La fascitis eosinoflica no presenta alteraciones en la


Cp, lo que nos ayuda en el diagnstico diferencial con
la ES. La artritis psorisica y la enfermedad de Behet
presentan alteraciones poco especcas. En la primera
podemos ver disminucin del calibre y la longitud capilar con PVSP visibles. Y en la segunda capilares dilatados
y prdida de capilares. La acrocianosis presenta capilares
dilatados en la rama eferente, tortuosos y un PVSP muy
visible.

EL INFORME
Para mejorar el anlisis de los hallazgos observados se
debe realizar un estudio protocolizado de las alteraciones. Se recomienda la recogida de los datos personales y
clnicos del paciente, incluyendo otras patologas y tratamientos, la presencia de fR y sus caractersticas (tiempo
de evolucin, fases, localizacin y simetra). En un segundo apartado haremos la recogida sistemtica de los
hallazgos capilaroscpicos, la morfologa capilar y las
caractersticas del entorno pericapilar.
Una vez analizados estos factores se puede aportar un
diagnstico capilaroscpico (g. 4.5). En muchas ocasiones el paciente no se ajusta a un patrn concreto en
este caso describiremos las alteraciones y, si es posible,
estableceremos una orientacin diagnstica. Si se detec-

SECCIN 1

tan cambios en el estudio basal se puede recomendar la


realizacin seriada de la prueba.

VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
EN LA PRCTICA CLNICA
La Cp realizada por personal entrenado es una exploracin
imprescindible en reumatologa. Constituye el examen de
primera lnea en los pacientes con fR, para el diagnstico
diferencial de los fR primario y secundario, el diagnstico
precoz de la ES y enfermedades relacionadas.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cutolo M, Smith V. State of art on nailfold capillaroscopy: a reliable
diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology? Rheumatology (Oxford) 2013; 52(11): 1933-40.
Cutolo M. Atlas of capillaroscopy in rheumatic diseases. Miln, Elsevier, 2010.
De Angelis R , Grassi W , Cutolo M. A growing need for capillaroscopy
in rheumatology. Arthritis Care Res 2009; 61:405-10.
Grassi W, Del Medico P. Atlas of capillroscopy. Miln, EDRA, 2004.
Herrick AL, Cutolo M. Clinical Implications from capillaroscopic
analysis in patients with Raynauds phenomenon and systemic
sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2595-604.
Oliv A. Actualizacin en capilaroscopia. Semin Fund Esp Reumatol
2010; 11 (Supl 1): 1-41.

TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO
DE LAS VASCULITIS SISTMICAS
E. DE MIGUEL MENDIETA

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
Principales tcnicas de imagen para el estudio
de las vasculitis

Vasculitis de grandes vasos


Vasculitis de vasos medianos
Vasculitis de pequeos vasos

CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS DE IMAGEN
EN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITIS

RESUMEN
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN

Principales tcnicas de imagen


para el estudio de las vasculitis

Hasta ahora, el diagnstico nal en la mayor parte de las


vasculitis se basa en el estudio histolgico de los tejidos
afectados. Este tipo de abordaje ha dotado al estudio de
las vasculitis de una gran precisin y solidez. No obstante, hoy las tcnicas de imagen consiguen visualizar la realidad anatomoclnica del paciente de una forma bastante
dedigna, facilitando tanto su diagnstico como su seguimiento. Estos avances se estn consiguiendo gracias a
tcnicas como la arteriografa convencional, la ecografa,
la tomografa computarizada (TC), la resonancia magntica (RM) y la tomografa por emisin de positrones
(PET), a los que continuamente se estn aadiendo nuevas tcnicas. En este Captulo vamos a tratar de describir
las caractersticas de estas tcnicas aplicadas a las vasculitis, sus indicaciones y hallazgos ms comunes, as como
su utilidad en el diagnstico y en la deteccin de actividad y respuesta al tratamiento. Adems, los hallazgos de
imagen han sido incluidos en los criterios diagnsticos
de algunas enfermedades, como la poliarteritis nodosa
(PAN), la enfermedad de Kawasaki y la arteritis de Takayasu y, muy probablemente, se incorporarn a otras en
un futuro prximo.

Los principales mtodos de imagen que se pueden utilizar actualmente en el estudio de las vasculitis sistmicas
aparecen a continuacin (tablas 5.1 y 5.2).
Ecografa y ecografa Doppler
De fcil acceso, con la mayor resolucin espacial en zonas superciales y con un coste eciente. Es una tcnica
ptima en el estudio de los vasos grandes perifricos,
ya que no solo es capaz de detectar las estenosis sino
tambin las alteraciones inamatorias precoces en la
vasculitis de vasos grandes. Sus limitaciones se deben a
la variabilidad interobservador y a un campo de estudio limitado al no poder acceder a vasos intracraneales
o profundos.
Tomografa computarizada
Permite el estudio de la afectacin de prcticamente
cualquier rgano o sistema. Es de eleccin en el estudio
de las alteraciones pulmonares. Con la llegada de las TC
multicorte es posible obtener adquisiciones angiogrcas poscontraste de gran resolucin de cualquier parte
del sistema vascular, incluidas las arterias coronarias.

32

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 1

TA B L A 5 .1
Caractersticas de las distintas tcnicas de imagen en las vasculitis
Coste

Radiacin

Efectos adversos

Utilidad
Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso
grande
mediano
pequeo

Ecografa

++

TC

++

+++

++

RM

++

++

++

+++

Angiografa

++

+++

+++

+++

++

PET

+++

+++

++

Angio-RM

++

++

Angio-TC

++

+++

++

++

PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.

Tambin puede detectar las alteraciones inamatorias


parietales vasculares. Su principal limitacin radica en la
radiacin ionizante que conlleva y la posible nefrotoxicidad de los contrastes utilizados.
Resonancia magntica
Permite estudiar, con gran resolucin, distintos aspectos
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamente en
cualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosas pulmonares. Es la mejor tcnica para detectar
y monitorizar el edema vascular en vasos de gran calibre y compite con la ecografa en los de mediano calibre.
Permite realizar estudios angiogrcos de alta resolucin
espacial o temporal con contraste, estudiar la pared vascular y cuanticar el ujo. Es de eleccin en el estudio de
las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) se-

TABLA 5.2
Utilidad de las tcnicas de imagen en las vasculitis
sistmicas segn el tipo de rgano afectado
TC

RM

Angiografa

Ecografa

Corazn

++

++

++

+++

Abdomen

+++

+++

Pulmn

+++
+++

++

SNC

RM: resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central;


TC: tomografa computarizada.

cundarias a vasculitis. Sus principales limitaciones son:


a) la visualizacin de afectaciones de la pared vascular
submilimtricas, donde es superada por la capacidad de
resolucin de la ecografa si el vaso es supercial; b) la
deteccin de calcicaciones vasculares, y c) el uso de gadolinio, que puede inducir brosis sistmica nefrognica
en pacientes con insuciencia renal entre moderada y
grave.
Angiografa
La angiografa de sustraccin digital, cuyo uso ha disminuido en los ltimos aos, permite el estudio de la
luz vascular, pero no de la pared, lo que puede dicultar
conocer si la estenosis es vascular o por una compresin
externa. Puede ser difcil de realizar cuando hay segmentos estenticos largos, presenta riesgo de complicaciones
isqumicas, usa altas dosis de contraste y radiacin ionizante. En la actualidad se sigue utilizando habitualmente
en el diagnstico de la vasculitis del SNC y para realizar
tratamientos como colocacin de endoprtesis vascular
o angioplastias.
Tomografa por emisin de positrones
La experiencia disponible es todava limitada, pero est
demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes;
no obstante puede presentar un alto nmero de falsos
positivos. Es capaz de diferenciar entre vasculitis y aterosclerosis con alta especicidad. La falta de resolucin
espacial de la PET ha mejorado con la implantacin de
la PET-TC. Presenta la limitacin de su radiacin y alto
coste econmico.

CAPTULO 5

TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS

33

CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS
DE IMAGEN EN LOS DISTINTOS
TIPOS DE VASCULITIS
Vasculitis de grandes vasos
Arteritis de Takayasu
Presenta tpicamente oclusin o estenosis proximal de
las arterias subclavias, las cartidas comunes, la pared
arterial de la aorta y las arterias renales y mesentricas.
Hasta en un 33% de los pacientes presenta aneurismas
articos, que raramente se rompen. Durante dcadas, la
arteriografa se consider el procedimiento de eleccin,
hoy su uso se est reduciendo por ser una tcnica invasiva que expone al paciente a altas dosis de radiacin,
al tiempo que requiere contrastes yodados. No obstante presenta una serie de ventajas adicionales, como la
objetivacin de reoclusiones, la determinacin de gradientes de presin en las estenosis vasculares, permitir
la angioplastia y conseguir una mejor planicacin de la
intervencin quirrgica. Con frecuencia, la angiografa
convencional es normal en las formas de inicio, lo que
hace que no se establezca el diagnstico hasta que se producen las estenosis en la fase oclusiva. Las alteraciones
inamatorias en la pared de los vasos afectados son un
signo precoz que se puede detectar mediante otras tcnicas, como ecografa, TC, RM y PET.
Hoy se tiende a dar prioridad a estudios no invasivos
como la RM, que permite una excelente visualizacin
de las alteraciones arteriales; en este sentido se han publicado sensibilidades y especicidades de la angio-RM
prximas al 100%. Recientemente se ha demostrado
que la RM permite valorar la pared vascular, con secuencias T2, detectando edema o uido en su interior,
lo que reejara el grado de inamacin o actividad,
pero estos estudios estn todava en fase de validacin.
La ecografa muestra imgenes hiperecoicas y engrosamiento de la pared, el llamado signo de Macaroni (g.
5.1). Ofrece mayor resolucin que la TC y que la RM
en arterias carotdeas, axilares, braquiales y femorales,
pero no tiene buena resolucin en las arterias abdominales o segmentos vasculares profundos. Por ello, esta
tcnica se puede emplear como procedimiento de cribado en pacientes jvenes que tengan comprometidas
las arterias cartidas y la subclavia, donde es posible detectar cambios incluso antes de que aparezcan estenosis
vasculares relevantes. La PET ayuda tambin a hacer un
diagnstico temprano de arteritis y a medir el grado
de inamacin. Sin embargo, es una tcnica limitada
a la aorta y a los troncos y su denicin de la pared
arterial no es ptima. Con la TC helicoidal se obtienen
imgenes de alta calidad y, adems, permite excluir le-

FIGURA 5.1
Enfermedad de Takayasu. Corte longitudinal
de la arteria cartida antes de la bifurcacin. Ntese el
engrosamiento de la pared visible tanto en escala de grises
como con Doppler.

siones vasculares extrnsecas a las reas estenticas; no


obstante, su utilidad se reduce a la aorta, siendo menor
en vasos perifricos. Con la gammagrafa de leucocitos
marcados con indio-111 se ha intentado monitorizar la
actividad de la enfermedad, pero estas mediciones han
resultado de poca abilidad.
Arteritis de clulas gigantes
Afecta principalmente a las ramas craneales del arco
artico, particularmente a las arterias temporales, pero
podemos ver afectacin en cualquier otra localizacin.
En la evaluacin de la arteritis de la arteria temporal, la
ecografa Doppler ha demostrado sensibilidades en torno al 85 o al 90% y especicidades superiores al 95%,
lo que la acerca en especicidad a la biopsia de la arteria temporal, dotndola de una sensibilidad mayor. Su
validez ha sido recogida en 4 metaanlisis, adems es
til en la monitorizacin de la enfermedad y en caso de
recidiva. Las lesiones ecogrcas caractersticas de esta
enfermedad son: a) pared arterial hipoecoica, signo
del halo, debida a la presencia de edema en esta (g.
5.2); b) aumento de la velocidad de ujo en las reas
estenticas, y c) ausencia de color, en la oclusin aguda,
aunque el vaso aparezca bien delineado; no obstante,
el halo es la lesin ms especca pues dada la edad de
los pacientes se pueden encontrar con frecuencia signos
de estenosis u oclusin secundarios a arteriosclerosis.
Otros vasos, como la subclavia o las arterias axilares, se
pueden evaluar por ecografa con gran validez y utilidad. La RM tambin puede evaluar las arterias temporales y occipitales con resultados similares a los de la
ecografa, pero solo cuando el edema de la pared arte-

34

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 1

FIGURA 5.2
Arteritis de clulas
gigantes. Corte longitudinal en escala
de grises izquierda y Doppler derecha,
en la que se observa el signo del halo.
Ntese como en escala de grises
tambin puede verse el engrosamiento
de la pared arterial. Signo del halo,
corte transversal a la derecha abajo.

rial sea de ms de 1 mm, condicin que no se cumple en


la mayora de los pacientes. Se puede observar tambin
realce de contraste con gadolinio en segmentos perivasculares de la arteria temporal, troncos supraarticos y en cualquier otro vaso afectado, que indicaran
la presencia de un proceso inamatorio, pero siempre
en afectaciones supramilimtricas. Con la PET se han
objetivado lesiones inamatorias activas en la aorta, el
tronco braquioceflico, la subclavia y las cartidas. La
angiografa puede localizar segmentos estenticos y ser
til tambin para realizar angioplastias en estos.

Vasculitis de vasos medianos o pequeos


Granulomatosis de Wegener
En la granulomatosis con poliangetis (previamente granulomatosis de Wegener), las tcnicas de imagen facilitan enormemente el diagnstico al detectar la afeccin
rinoorbitaria y pulmonar. Para la evaluacin rinoorbitaria han demostrado ser tiles la TC y la RM. La TC
evidencia la destruccin sea en el septo nasal, la pared
orbitaria y la pared internasosinusal, mientras que la RM
muestra el engrosamiento de la mucosa de los senos. En
la vasculitis del SNC, que acontece en un 8%, la RM y
la angiografa muestran infartos cerebrales y engrosamiento y realce de las meninges, particularmente paquimeningitis, por inltracin granulomatosa. Tambin es
posible la aparicin de microaneurismas renales.
No obstante, los hallazgos ms prominentes estn
en el pulmn. La radiografa de trax muestra ndulos
que tienden a cavitarse. La TC es la tcnica de eleccin
en la exploracin pulmonar, mostrando ndulos en el
50-90% de los casos. Son ndulos bilaterales, mltiples,
con o sin cavitacin y de tamao variable, de unos milmetros a 10 cm. La presencia de ndulos bien conformados coincide con fases inamatorias y activas de la
enfermedad, mientras que la presencia de ndulos cicatrizales y retrctiles nos orienta a que se trate de una fase
residual. Se puede observar la presencia de brosis en la

evolucin de la enfermedad. En las fases activas aparece


un patrn en vidrio deslustrado. Otras posibles alteraciones en la TC son la consolidacin parenquimatosa
por hemorragia alveolar difusa, el engrosamiento de la
pared traqueobronquial con atelectasias y, con menor
frecuencia, neumotrax o fstula bronco-pleural.
Sndrome de Churg-Strauss
En la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o
sndrome de Churg-Strauss) se observan ndulos pequeos en el 63% de los casos, inltrados en vidrio deslustrado en el 53%, consolidaciones en el 42%, engrosamiento septal interlobulillar en el 42%, opacidades
en rbol en brote en el 37% de los casos y hemorragia
alveolar difusa en menos del 30%. La presencia de inltrados pulmonares migratorios forma parte de los
criterios diagnsticos.
Poliarteritis nodosa
En la poliarteritis nodosa, la angiografa en sus distintas variedades tiene una gran relevancia, ya que detecta alteraciones arteriales tales como microaneurismas,
oclusiones arteriales y alteracin del ujo vascular. Los
microaneurismas son excntricos, tpicamente saculares, suelen tener distribucin segmentaria y miden entre 2 y 4 mm, se asientan predominantemente en las arterias renales, generalmente en las arterias interlobares
y arcuatas, y con menor frecuencia en la arteria heptica, las pancreaticoduodenales, mesentricas, cerebrales,
coronarias y musculoesquelticas. Se observan, adems,
irregularidades vasculares y lesiones oclusivas que corresponden con trombosis o destruccin inamatoria
de la pared arterial, cuya localizacin es similar a la de
los microaneurismas. Los aneurismas y las trombosis
tienden a aparecer en las bifurcaciones vasculares. La
alteracin del ujo vascular ocurre sobre todo en el rin, con reas corticales radiolucentes indicativas de
infartos parenquimatosos. Por otra parte, la arteriogra-

CAPTULO 5

TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS

fa puede mostrar la regresin de los microaneurismas


tras el tratamiento, por lo que se piensa que son lesiones de la fase aguda, mientras que en las fases crnicas
se observa el aumento de resistencias vasculares y las alteraciones del ujo visceral. Ocasionalmente se rompe
un microaneurisma renal, produciendo un hematoma
perirrenal que puede ser detectable mediante TC o ecografa. Asimismo, es posible que se produzcan fstulas
arteriovenosas. Los microaneurismas son la lesin ms
caracterstica, aunque no especca, porque se pueden
advertir en otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistmico, la enfermedad de Churg-Strauss, la
vasculitis reumatoide, etc.
Enfermedad de Kawasaki
En la enfermedad de Kawasaki la lesin vascular ms
prominente y de mayor riesgo es la aparicin de aneurismas en las arterias coronarias, que producen disfuncin ventricular y cardiopata isqumica. Las tcnicas de
imagen ms tiles son la ecocardiografa transtorcica,
la angiografa coronaria, la RM coronaria con angiografa y la PET. La ecocardiografa es til en la fase aguda
de la enfermedad, poniendo de maniesto la disfuncin
ventricular, junto a la presencia de dilatacin de la luz
coronaria, que suele progresar a aneurismas aproximadamente en el 25% de los pacientes no tratados. La
sensibilidad y la especicidad de la ecocardiografa en
la deteccin de aneurismas es del 95 y el 99%, respectivamente. Hay que tener presente que la visualizacin
de estos aneurismas se torna progresivamente ms dicultosa conforme la edad y la complexin del paciente
aumentan. La angiografa coronaria permite visualizar
con mayor nitidez los aneurismas y sus complicaciones,
pero queda reservada para los casos con sospecha de isquemia miocrdica. En los ltimos aos se preconiza la
angiorresonancia coronaria, que ha demostrado ser una
buena alternativa, equivalente a la coronariografa en la
deteccin de los aneurismas. Esta tcnica es adems til
para el seguimiento del paciente, ya que informa sobre la
transformacin de aneurismas en estenosis.

Vasculitis de pequeos vasos


La vasculitis de vasos pequeos afecta principalmente
a las vnulas poscapilares y a las arteriolas. Las tcnicas
angiogrcas en sus distintas modalidades no suelen ser
muy tiles en su deteccin por el pequeo tamao de
los vasos afectados y la facilidad para realizar biopsias
en tejidos superciales. Donde son mas tiles las tcnicas de imagen es en las vasculitis aisladas del SNC. La
RM se considera una tcnica de cribado excelente para
el diagnstico de las vasculitis del SNC. Los estudios de
RM suelen demostrar lesiones multifocales en sustan-

35

cia blanca y gris debidas a isquemia, infarto o ambas. Se


considera que estas lesiones evidencian vasculitis si se
presentan en varios territorios vasculares, una vez descartadas otras causas y en especial un origen emblico,
y en casos de ictus isqumico en pacientes jvenes con
ausencia de factores de riesgo cardiovascular. En el estudio de la isquemia cerebral, la difusin permite diferenciar las distintas fases de los infartos y diferenciar entre
el edema vasognico y el edema citotxico. Los estudios
dinmicos poscontraste de perfusin son capaces de detectar reas hipoperfundidas no infartadas, lo que aumenta la sensibilidad de la RM. Los estudios de RM son
infrecuentemente negativos, no obstante, se han descrito
alteraciones angiogrcas tpicas de vasculitis con estudios de RM normales. Tambin se dispone de estudios
de RM tpicos de vasculitis, incluso con biopsia positiva
y sin alteraciones angiogrcas evidentes. Los hallazgos
tpicos de vasculitis en la angiografa cerebral son reas
de estenosis que se alternan con segmentos dilatados.
Signos adicionales son la recticacin e improntas en la
luz vascular producidas por el engrosamiento parietal
y la presencia de microaneurismas. El estudio con angiografa por RM ha demostrado ser til y con buena
correlacin con la angiografa convencional, pero no es
capaz de analizar los segmentos vasculares distales. Es
til la adicin de secuencias de RM poscontraste de corte no y preferentemente con saturacin grasa para el
estudio de la inamacin parietal vascular, que aparecen
como reas de engrosamiento y realce. Por tanto, ante
una sospecha clnica de vasculitis cerebral debe realizarse como estudio de imagen inicial una RM completa. Si
la vasculitis no resulta diagnosticada debe realizarse una
angiografa convencional para excluir alteraciones inamatorias de vasos de mediano calibre.

RESUMEN
En la actualidad, las tcnicas de imagen como la TC, la
RM, angiografa, la ecografa y la PET son importantes
en el diagnstico y monitorizacin de las vasculitis. Algunas de estas tcnicas de imagen ya se han incorporado a los criterios de clasicacin y el resto muy probablemente se incorporarn en el futuro. La ecografa es
la tcnica con mejor resolucin en arterias superciales
de vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en la
afectacin cardaca de la enfermedad de Kawasaki. La
TC es de eleccin en las lesiones pulmonares. La RM
es la tcnica con mayor ecacia en las vasculitis de pequeo vaso del SNC y muestra una gran resolucin, en
el diagnstico y monitorizacin de distintos aspectos
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamen-

36

TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

te en cualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosas pulmonares. La angiografa, tcnica de


primera eleccin en el diagnstico de vasculitis hasta
hace unos aos, est siendo sustituida por otras tcnicas, restringindose su uso en la actualidad a la vasculitis del SNC y para realizar angioplastias y endoprtesis
vasculares. La PET cuenta con una experiencia todava
limitada, pero est demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Arida A, Kyprianou N, Kanakis M, Skakis PP. The diagnostic value
of ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall in
giant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC Musculoskeletal
Disorders 2010; 11: 44.

SECCIN 1

Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis.


Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 19-28.
Caniego JL. Tcnicas de imagen tiles en el diagnstico y seguimiento de las vasculitis de grandes vasos: eco-Doppler, angio-TC, angio-RM. Reumatol Clin 2010; 6(S2): 16-20.
Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Meta-analysis:
Test performance of ultrasonography for giant-cell arteritis. Ann
Intern Med 2005; 142: 359-69.
Pipitone N, Versari A, Hunder GG, Salvarani C. Role of imaging in the
diagnosis of large and medium-sized vessel vasculitis. Rheum Dis
Clin North Am 2013; 39: 593-608.
Schmidt WA, Wagner AD. Role of imaging in diagnosis of and differentiation between vasculitides. Future Rheumatol 2006; 1: 627-34.
Schmidt WA. Imaging in vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
2013; 27: 107-18.

Seccin 2

EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EDITOR JAIME CALVO ALN

C A P T U L O S
6

EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE,


LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS

PRPURA

UVETIS

MONONEURITIS MLTIPLE

10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR


11 SEROSITIS
12 SNDROME RENOPULMONAR
13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
14 DEBILIDAD MUSCULAR
15 SNDROME POLIMILGICO
16 PANICULITIS

Pgina deliberadamente en blanco

EVALUACIN DEL PACIENTE


CON FIEBRE, LESIONES
CUTNEAS Y ARTRALGIAS
M.M. FREIRE GONZLEZ

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA INICIAL
Historia clnica
Exploracin fsica
Clasicacin de las lesiones cutneas

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Enfermedades infecciosas
Enfermedades autoinmunes
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

DIAGNSTICO
Pruebas complementarias

INTRODUCCIN
Los cuadros febriles acompaados de lesiones cutneas
y artralgias son un motivo frecuente de consulta y nos
obligan a realizar un diagnstico diferencial muy amplio.
Aunque las enfermedades infecciosas son la causa ms
frecuente debemos contemplar otras posibilidades, desde procesos banales a entidades que amenazan la vida del
paciente. Es fundamental realizar un diagnstico precoz
y establecer un tratamiento inmediato de estas ltimas
causas para salvar la vida del paciente. Una aproximacin
sistematizada es la mejor herramienta para alcanzar estos
objetivos, por lo que debe valorarse la estabilidad clnica,
la necesidad de un tratamiento antibitico inmediato, el
aislamiento del paciente y datos sugestivos de actividad
de una enfermedad subyacente.

EVALUACIN CLNICA INICIAL


Historia clnica
Debe recoger los factores epidemiolgicos ms relevantes. Nos interesar conocer los siguientes aspectos: edad,

situacin inmunolgica basal, relacin de frmacos,


prcticas de riesgo de enfermedades de transmisin sexual, lugar de residencia (rural/urbana), viajes a zonas
endmicas, prolaxis realizadas, contacto habitual con
animales y exposicin solar
Son de especial relevancia los antecedentes inmediatos al episodio, como una infeccin urinaria, diarrea o
una picadura, y toda la sintomatologa concomitante
como presencia de rigidez matutina o de otros sntomas
propios de enfermedades del tejido conectivo como son:
presencia de fenmeno Raynaud, fotosensibilidad, alopecia, aftas orales y genitales, xerostoma, xeroftalmia, debilidad muscular, disfagia, disfona y dolor o inamacin
en nariz y pabellones auriculares.

Exploracin fsica
Se deben recoger los hallazgos en relacin con: constantes
vitales, estado general, signos de toxicidad, de irritacin
menngea o afectacin neurolgica; estado de las mucosas (oral, genital y conjuntival); presencia de adenopatas,
hepatoesplenomegalia o de artritis.
La ebre suele ser mantenida o remitente, pero en ocasiones es intermitente. El patrn diario intermitente inclu-

40

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

SECCIN 2

ARTRITIS
Aguda (< 6 semanas)

Simtrica

Serologa (+)
Artritis viral
Clnica, analtica
y biopsia (+)
Granulomatosis
de Wegener
Clnica y biopsia (+)
Neoplasias
Clnica e Inmunologa (+)
LES
Criterios clnicos
y analticos
AR
Criterios clnicos
Fiebre mediterrnea
familiar
Fiebre alta y clnica
compatible
Enfermedad de Still
Clnica, adenopatas
hiliares y biopsia (+)
Sarcoidosis aguda

Asimtrica

Hemocultivo (+) y clnica


compatible
Endocarditis aguda
Artritis sptica
Clnica y Neisseria (+)
Artritis gonoccica
Criterios clnicos
Fiebre reumtica
Clnica y serologa (+)
Enfermedad de Lyme
Clnica y biopsia (+)
Poliarteritis nodosa
Clnica, cultivo,
serologa (+)
Artritis reactiva
Cultivo o biopsia sinovial
Artritis por hongos
y micobacterias

Crnica (> 6 semanas)

Simtrica

Criterios clnicos, analticos


y radiolgicos (+)
AR
Clnica y lesiones
cutneas
Artritis psorisica
Clnica + inmunologa
LES
Clnica, inmunologa
y biopsia (+)
Sndrome de Sjgren

Asimtrica

Cultivo o biopsia sinovial


Artritis por hongos
o micobacterias
Clnica y serologa (+)
Artritis reactiva
Clnica y lesiones cutneas
Artritis psorisica
Clnica y radiologa
compatible
EA

FIGURA 6.1
Algoritmo diagnstico de un paciente con ebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;
LES: lupus eritematoso sistmico.

ye elevacin diaria al anochecer, que suele estar precedida


de temblores y seguida de sudoracin, con un retorno a
la temperatura normal durante la noche. Este patrn es
sugestivo de infeccin bacteriana y de enfermedad de Still,
pero puede ocurrir tambin en otras condiciones.
Es importante comprobar la existencia de artritis.
Registrar la forma de comienzo, curso y distribucin
(g. 6.1), as como las caractersticas distintivas de la
artritis que incluyen: rigidez matutina, simetra en la
afectacin articular, artritis de grandes o pequeas articulaciones, aditiva o migratoria y gravedad del dolor
e inamacin, que nos pueden sugerir determinadas
patologas (cuadro 6.1).
Respecto al exantema cutneo, nos centraremos en la
forma de presentacin y sus caractersticas: descripcin
de su morfologa, distribucin y evolucin; relacin
temporal de la erupcin con la ebre; progresin anatmica de las lesiones; existencia o no de prdromos;
evolucin en el tiempo y si el paciente ha iniciado algn
tratamiento.

Clasicacin de las lesiones cutneas


Debemos clasicarlas en varios tipos. Segn la propuesta
de Kaye et al son:
1. Erupciones maculopapulosas de distribucin central.
Son las ms frecuentes.
Enfermedades exantemticas de la infancia.
Frmacos: cualquier frmaco puede producir dermatosis. Esta suele afectar a cara y tronco. Suele ser
afebril, pruriginosa y eritematosa. Si se acompaa
de ebre y afectacin del estado general, sospechar
un sndrome de Stevens Johnson.
Enfermedades del colgeno cuyo prototipo es el lupus eritematoso sistmico (LES), que presenta eritema malar en alas de mariposa y la enfermedad de
Still con una erupcin fugaz asalmonada en tronco,
que coincide con los picos febriles.
Otras: mononucleosis infecciosa, infeccin primaria por VIH y enfermedad de Lyme.
2. Erupciones maculopapulosas de distribucin perifrica. Ms intensas en zonas acras y progresan

EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS

C U A D R O 6 .1

DATOS PARA LA APROXIMACIN


DIAGNSTICA DE UN PACIENTE
CON FIEBRE, EXANTEMA Y POLIARTRITIS
TEMPERATURA > 40
Enfermedad de Still
Artritis bacteriana
LES
FIEBRE QUE PRECEDE A LA ARTRITIS
Artritis viral
Enfermedad de Lyme
Artritis reactiva
Enfermedad de Still
Endocarditis bacteriana
ARTRITIS MIGRATORIA
Fiebre reumtica
Gonococemia
Meningococemia
Artritis viral
LES
Leucemia aguda
Enfermedad de Whipple
DESPROPORCIN ENTRE EL GRADO
DE TUMEFACCIN Y DOLOR
Artritis tuberculosa
Endocarditis bacteriana
Enfermedad inamatoria intestinal
Arteritis de clulas gigantes
Enfermedad de Lyme
Fiebre reumtica
Fiebre mediterrnea familiar
Leucemia aguda
Sida
RIGIDEZ MATUTINA
Artritis reumatoide
Polimialgia reumtica
Enfermedad de Still
Algunas artritis virales y reactivas
ARTRITIS RECURRENTE
Enfermedad de Lyme
Artritis inducida por cristales
Artritis de enfermedad inamatoria intestinal
Enfermedad de Whipple
Fiebre reumtica
Fiebre mediterrnea
Enfermedad de Still
LES
LES: lupus eritematoso sistmico.

centrpetamente, como slis secundaria o eritema


multiforme, que afecta a palmas y plantas y en su
forma ms grave a mucosas.
3. Exantemas conuentes con descamacin.
Los ms frecuentes son los mediados por toxinas:
Staphylococcus aureus y estreptococo del grupo A.

41

Enfermedad de Kawasaki: cursa con conjuntivitis,


linfoadenopatias y en algunas ocasiones con afectacin cardaca.
4. Erupciones vesiculoampollosas.
Enfermedades virales como varicela y herpes. Las
lesiones estn en diferentes estadios evolutivos.
Otras enfermedades a descartar ante un exantema pustuloso que se acompaa de artralgias son:
ectima gangrenoso, gonococemia, meningococemia crnica, endocarditis bacteriana subaguda y
enfermedad de Behet.
5. Erupciones urticarianas. Si se acompaan de ebre,
las etiologas ms frecuentes son: enfermedad del
suero (debida a frmacos), enfermedades del tejido conectivo (LES y sndrome de Sjgren), infecciones (virus, parsitos) y neoplasias malignas.
6. Erupciones nodulares.
Candidemia en pacientes inmunodeprimidos.
Eritema nodoso.
Sndrome de Sweet o dermatosis febril neutroflica.
7. Erupciones purpricas. Tpicas de:
Sepsis, meningococemia aguda y crnica y gonococemia.
Otras: prpura trombtica trombocitopnica y
vasculitis, cuya lesin caracterstica es la prpura
palpable (vase Cap. 7).

DIAGNSTICO
Una vez se ha clasicado al paciente en uno de los grupos, y basndonos en nuestra presuncin diagnstica
inicial, pasaremos a realizar las pruebas complementarias necesarias para llegar al diagnstico etiolgico de
certeza siguiendo para ello el algoritmo diagnstico de
la gura 6.2.

Pruebas complementarias
En las pruebas rutinarias hay que incluir: hemograma
completo con recuento y frmula leucocitaria, bioqumica completa, velocidad de sedimentacin globular
(VSG), protena C reactiva (PCR), factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares, proteinograma, serologas de
hepatitis B y C, parvovirus, as como anlisis elemental
de orina.
Los estudios con mayor prioridad y con mayor valor
diagnstico son los cultivos, por lo que deben extraerse hemocultivos en medios especcos para bacterias y
hongos. Si es posible se realizarn antes del inicio del tratamiento antibitico, aunque su extraccin no debe posponer el inicio del tratamiento cuando el paciente est
inestable clnicamente.

42

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

De acuerdo con la situacin clnica puede ser de inters


la realizacin de pruebas microbiolgicas rpidas, como
tincin de Gram e inmunouorescencia, del contenido de
vesculas y lesiones, as como determinadas pruebas serolgicas especcas. En ocasiones es necesario hacer tcnicas de biologa molecular sobre muestras biolgicas.
En caso de no obtener resultados consideraremos la
realizacin de una biopsia cutnea, que enviaremos para
estudio anatomopatolgico y microbiolgico, e incluiremos que se procese en medios de cultivo para bacterias,
hongos y micobacterias. En el caso de pacientes inmunodeprimidos, la biopsia se debe realizar inicialmente,
ya que en estos pacientes la causa de ebre y exantema
puede ser una enfermedad o una infeccin grave, pero
con manifestaciones clnicas poco relevantes.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial de un paciente con ebre y
lesiones cutneas incluye un grupo heterogneo de en-

fermedades que van desde infecciones hasta enfermedades neoplsicas, pasando por enfermedades autoinmunes. Algunos hallazgos clnicos y analticos pueden
ser tiles para realizar un diagnstico diferencial, como
podemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayora
de los casos no son especcos de ninguna enfermedad
concreta.

Enfermedades infecciosas
Artritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelen
ser monoarticulares. El germen ms frecuentemente implicado es S. aureus, que se detecta en el
lquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivos
en un 90%, por lo que la artrocentesis temprana
es esencial y el estudio del lquido nos facilita el
diagnstico.
Artritis por endocarditis bacteriana. Los sntomas
musculoesquelticos como las artralgias y el dolor
lumbar se presentan hasta en el 44% de los pacientes, y la artritis en un 14%, en muchos casos los
cultivos son negativos.

FIEBRE Y EXANTEMA

Considerar afectacin del paciente


Grave
Considerar
Sepsis
Endocarditis
Meningococemia
Shock txico
Viriasis hemorrgicas
Rickettsiosis
Necrlisis epidmica txica

Instaurar tratamiento
emprico inmediato y
medidas de soporte
necesarias
Aproximacin diagnstica:
hemocultivos, serologas y
toma de muestra de lesiones

Estable
Historia clnica completa, con especial atencin a situacin inmunolgica
y caractersticas epidemiolgicas
Exploracin fsica: distribucin y morfologa del exantema

Macular

Vesicular

Prpura

Diagnstico clnico y epidemiolgico


Pruebas serolgicas
Otras: inmunoorescencia
Gram de las lesiones

Tratamiento

No

Biopsia cutnea con estudio


anatomopatolgico y microbiolgico completo

Tratamiento especco
FIGURA 6.2

Algoritmo diagnstico de un paciente con ebre y exantema.

EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS

CUADRO 6.2

DATOS ANALTICOS QUE ORIENTAN


EN EL DIAGNSTICO DE UN PACIENTE
CON FIEBRE Y POLIARTRITIS
FACTOR REUMATOIDE POSITIVO
Artritis reumatoide
Artritis viral
Artritis tuberculosa
Endocarditis bacteriana
LES
Sarcoidosis
Vasculitis sistmica
LEUCOCITOSIS > 15.000/l
Artritis bacteriana
Endocarditis bacteriana
Enfermedad de Still
Vasculitis sistmica
Leucemia aguda
LEUCOPENIA
LES
Artritis viral
LES: lupus eritematoso sistmico.

El cuadro clnico puede simular una vasculitis


porque se acompaa de ebre, sndrome general
y fenmenos isqumicos por embolias spticas.
Las manifestaciones tpicas son la esplenomegalia, las petequias en mucosas y las hemorragias
ungueales.
En otras enfermedades infecciosas, como enfermedad de Lyme, artritis por micobacterias, hongos o virales o las artritis reactivas, nos ayudaran
en el diagnstico el antecedente epidemiolgico
de picadura de garrapata, el lugar de residencia
o el estado de inmunosupresin del paciente; la
conrmacin diagnstica sera por estudio serolgico y biopsia.

Enfermedades autoinmunes
La ebre se observa como sntoma inicial o forma de
presentacin del LES en el 35-40% de los pacientes. En
estos pacientes hay una predisposicin a las infecciones, ya que existe una alteracin, tanto de la inmunidad
celular, alteracin del sistema del complemento y de la
funcin de los linfocitos, como un dcit de inmunoglobulinas. Adems estn sometidos a tratamientos con
frmacos citotxicos y corticoides durante perodos prolongados, lo que conduce a una mayor inmunosupresin
y un aumento del riesgo de infecciones. La presencia de
nefropata e insuciencia renal es otro factor predisponente a tener en cuenta.

43

Hay 2 situaciones que siempre debern analizarse: la


presencia de una infeccin y la existencia de un brote de
la enfermedad. En ocasiones es difcil diferenciar la infeccin de un brote de actividad de la enfermedad. La
presencia de artritis, lesiones cutneas u otra manifestacin caracterstica de la enfermedad nos har pensar en
actividad de la enfermedad.
Se ha descrito la utilidad de la PCR como parmetro
vlido para diferenciar ambas situaciones, de forma que
la elevacin de la PCR en un paciente con LES y ebre
apoyara la etiologa infecciosa, mientras que en el caso
de brote de actividad suele presentar un aumento moderado con respecto a la VSG, que normalmente est muy
elevada. Sin embargo, esta relacin no es constante y no
debemos tomar decisiones clnicas nicamente basndonos en este parmetro, pues situaciones como puede
ser el tratamiento con corticoides, pueden condicionar
valores normales de PCR en presencia de una infeccin.
La presencia de leucocitosis con desviacin izquierda
puede orientar a infeccin, mientras que la leucopenia
y la positividad o la elevacin de determinados anticuerpos, como anti-ADN, acompaado de consumo
de complemento, pueden ser orientativos de brote de la
enfermedad. Sin embargo, suelen ser datos que no estn
disponibles con la rapidez que la situacin clnica del paciente requiere.
Pueden ser necesarias, adems, otras exploraciones
complementarias, tales como radiografa de trax, ecografa abdominal, tomografa computarizada toracoabdominal, ecocardiograma o gammagrafa con leucocitos
marcados.
Excepto en las situaciones en las que de forma clara
podamos conrmar la existencia de actividad de la enfermedad como causa de la ebre, en el resto, la experiencia nos ha enseado que es necesario descartar una
infeccin subyacente.
La infeccin ms frecuente es la urinaria seguida de la
cutnea y puede estar causada tanto por microorganismos habituales como por oportunistas. La infeccin por
mltiples microorganismos es frecuente. Hay que tener
presente siempre la posibilidad de una infeccin tuberculosa, por ser una entidad frecuente en nuestro medio y
difcil de identicar en muchos casos.

TRATAMIENTO
Ante un paciente con ebre, exantema y artralgias actuaremos en funcin de la sospecha clnica. El tratamiento
sintomtico ser: antitrmicos mientras tenga ebre, antiinamatorios no esteroideos si hay artritis, antihistamnicos si presenta prurito y mantendremos una obser-

44

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

vacin de la evolucin clnica.


Si se sospecha alguna etiologa o patologa especca
debemos tratarla de forma pautada.
Si sospechamos como causa de la ebre y el exantema
la toma de algn medicamento, debemos retirarlo.
La gravedad de estas enfermedades puede variar desde entidades leves a otras que ponen en peligro la vida
del paciente, por lo que se debe considerar la hospitalizacin, el aislamiento y el tratamiento emprico en algunos
de estos pacientes.
Iniciaremos tratamiento emprico con antibiticos y
corticoides en los pacientes con una enfermedad autoinmune, inestables hemodinmicamente, con manifestaciones del SNC, por la posibilidad de meningococemia,
o si se sospecha una enfermedad gonoccica diseminada.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Gonzlez Hombrado L, Mateo Bernardo I. Protocolo diagnstico del


paciente con ebre y poliartritis/poliartralgias. Medicine 2005;
9(31): 2059-63.
Harry D, Mckinnon JR, Maj MC. Evaluating the febrile patient with a
rash. Am Fam Physician 2000; 15; 62(4): 804-16.
Kaye ET, Kaye KM. Fever and rash. En: Fauci AS et al, editors. Harrisons Principles of internal medicine, 14th ed. McGraw-Hill, Health Professions Division, 1998.
Lpez A, Sanders CV. Fever and rasd in the immunocompetent patien.
UpToDate version 9.2. Abril 2001.
Snchez Conde M. Protocolo del paciente con ebre y rash cutneo.
Medicine 2010; 10(58): 3997-9.
Weber DJ, Cohen MS. The acutelly ill patient with fever and rash. En:
Mandell G, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of
Infectious diseases, 5th ed. Philadelphia, Churchill Linvingstone,
2000; 633-50.

PRPURA
C. MARRAS FERNANDEZ-CID

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PRPURA NO PALPABLE
PRPURA PALPABLE
Vasculitis primaria
Causas de vasculitis secundaria

INTRODUCCIN
Prpura es el trmino utilizado para describir la extravasacin de sangre en la piel o mucosas. Se presenta como
mculas con un caracterstico color marronceo-rojizo
o purpurino, de unos cuantos milmetros a varios centmetros de dimetro. La prpura se diferencia clsicamente del eritema, porque la presin digital realizada
sobre la lesin enrojecida no consigue blanquearla (diascopia, vitropresin).
La prpura puede producirse por alteraciones de
cualquiera de los 3 componentes de la hemostasia:
1. Coagulacin: situaciones de hper o hipocoagulabilidad.
2. Plaquetas.
3. Disfuncin vascular.
El tipo de lesin purprica suele ser indicativo de la
patognesis:
Prpura no palpable (plana o macular): suele ser
no inamatoria.
Prpura palpable: es un signo de inamacin vascular (vasculitis).
Durante la evolucin de las lesiones purpricas se
producen una serie de cambios de coloracin que varan
entre el prpura, naranja y marrn, e incluso azul y verde.

ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Algunas lesiones purpricas tienen denominaciones


especcas como las lesiones petequiales y/o equimticas. Las petequias son mculas superciales, del tamao
de una cabeza de aller (< 3 mm), circulares, hemorrgicas, de un rojo brillante al principio y despus se vuelven
marrones (aspecto oxidado). Aparecen con mayor frecuencia en zonas declives, son evanescentes, suelen estar agrupadas, desaparecen en unos das y suelen indicar
una enfermedad plaquetaria o de la pared vascular ms
que una alteracin de la coagulacin. Por su parte, los
defectos de los factores de la coagulacin suelen dar lugar a equimosis o hematomas en lugar de petequias. Las
equimosis, ms conocidas como contusiones (moratones), corresponden a una extravasacin sangunea ms
profunda y extensa, que forma un parche plano, irregular, de color azulado-purprico; estos parches se vuelven
amarillentos y posteriormente se desvanecen.

PRPURA NO PALPABLE
En este grupo se incluirn lesiones que histolgicamente
no presentan dao en la pared vascular (cuadro 7.1).
En los defectos de la coagulacin la lesin cutnea
predominante es la equimosis, suele precederse de un
trauma y se incluyen enfermedades como: hemolia,
tratamientos anticoagulantes, dcit de vitamina K o enfermedades hepticas.

46

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 7.1

CAUSAS DE PRPURA NO PALPABLE


DEFECTOS DE LA COAGULACIN
Hemolia
Tratamientos anticoagulantes
Dcit de vitamina K
Enfermedades hepticas
FRAGILIDAD CAPILAR
Prpura senil
Terapia con corticoides
Escorbuto
Amiloidosis sistmica
Sndrome de Ehlers-Danlos
Pseudoxantoma elstico
PRPURA RETICULAR (OCLUSIN VASCULAR)
Crioglobulinemia (tipo I)
Criobrinogenemia
CID
Prpura fulminante
Deciencias de protenas C/S
Necrosis inducida por warfarina
Necrosis por heparina
mbolos de colesterol
Obstruccin por cristales de oxalato
Sndrome antifosfolpido
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Prpura trombocitopnica idioptica
Prpura trombocitopnica secundaria:
Frmacos
Qumicos
Infecciones
Enfermedades de mdula sea
Esplenomegalia
Hemangiomas
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Prpura trombocitopnica trombtica
Factores fsicos
ENFERMEDADES VASCULARES
CON AFECTACIN EXCLUSIVAMENTE
DERMATOLGICA
Enfermedad de Schamberg
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis
Liquen aureus
Prpura anular telangiectoide
CID: coagulacin intravascular diseminada.

La fragilidad capilar tambin puede ser causa de prpura no palpable, se suele localizar en las zonas de roce
y puede aparecer en casos de prpura senil, terapia con
corticoides, escorbuto, amiloidosis sistmica, sndrome
de Ehler-Danlos o seudoxantoma elstico.
En las enfermedades primariamente protrombticas, la lesin caracterstica es la prpura reticular o
prpura asociada con lvedo reticularis (LR); este pa-

trn de hemorragia cutnea en forma de red reeja la


anatoma de los vasos subyacentes en la dermis y tejidos
subcutneos. La prpura reticular aparece cuando hay
una oclusin vascular, con hemorragia secundaria a un
perodo de isquemia.
La LR es una alteracin de la coloracin de la piel que
se caracteriza por la aparicin de una pigmentacin cutnea violcea o moteada, distribuida en forma de red o
en anillos regulares. Est causada por una reduccin generalizada del ujo arteriolar a la dermis y tejidos subcutneos. La LR puede ocurrir por espasmo vascular, inamacin de la pared arteriolar u obstruccin vascular y se
asocia a trastornos funcionales. La livedo racemosa, sin
embargo, est causada por una reduccin ms irregular
del ujo sanguneo, asocindose con un patrn reticular
formado por anillos rotos o incompletos. Puede aparecer
en el tronco adems de las extremidades y, a diferencia de
la LR, tiene en ocasiones reas de necrosis focales.
La prpura reticular se diferenciara de la LR y de la
livedo racemosa en la aparicin de lesiones purpricas
con un patrn serpiginoso o estrellado, acompaado de
necrosis cutnea en forma de red. Este grupo de prpuras constituye un reto diagnstico, que incluye enfermedades en las que la brina, las crioglobulinas u otro
material obstruye los vasos sanguneos. Causas representativas seran la crioglobulinemia (fundamentalmente la
tipo I), la criobrinogenemia, la coagulacin intravascular diseminada, la prpura fulminante, las deciencias
de protenas C/S, la necrosis inducida por warfarina, la
necrosis por heparina, los mbolos de colesterol, la obstruccin por cristales de oxalato y el sndrome antifosfolipdico.
Otras enfermedades causantes de prpura son las
alteraciones plaquetarias, tanto cuantitativas como cualitativas. Las lesiones que se producen por alteraciones
plaquetarias suelen ser petequiales y en el caso de ser
purpricas no son palpables ni dolorosas. La prpura
trombocitopnica puede ser primaria (idioptica). La
prpura trombocitopnica idioptica se produce principalmente por la destruccin inmune de las plaquetas y,
en la mayora de los casos, se asocia con la aparicin de
anticuerpos antiplaquetarios.
La prpura trombocitopnica secundaria puede ser
producida por una gran variedad de factores externos o
internos.
Frmacos: la mayora de los casos se producen por
antibiticos como ampicilina, penicilina, cloranfenicol, rifampicina, sulfonamidas, trimetropim.
Analgsicos como cido acetilsaliclico, fenilbutazona, y otros como quinidina, tiazidas, halopurinol, lidocana, etc.
Qumicos: benzol, veneno de serpiente.

47

PRPURA

Infecciones: septicemia, ebre tifoidea, vacunas,


escarlatina, gripe, rickettsiosis, infecciones virales y
endocarditis subaguda. La prpura puede aparecer
tambin en los prdromos de muchas infecciones,
como en el caso del sarampin, donde puede ser
un signo de infeccin muy grave. En el curso de
infecciones por cndidas pueden aparecer erupciones purpricas.
Enfermedades de la mdula sea: leucemia, anemia
aplsica y anemia perniciosa.
Esplenomegalia.
Hemangiomas.
Sndrome de Wiskott-Aldrich (trombocitopenia,
eccema e infecciones).
Prpura trombocitopnica trombtica.
Factores fsicos: golpe de calor.
Hay un grupo de enfermedades vasculares con afectacin exclusivamente dermatolgica, de etiologa desconocida y que comparten hallazgos histopatolgicos
comunes. Dentro de este grupo se incluiran:
Enfermedad de Schamberg. Es una forma de prpura pigmentosa crnica, una capilaritis linfoctica
de etiologa desconocida y patogenia oscura. Afecta
a nios varones y tiene una incidencia familiar. La
enfermedad es asintomtica, la erupcin es crnica, persiste durante varios aos y desaparece espontneamente.
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis
(similar a prpura eccematosa). Son lesiones cutneas de tipo eccematoso que tambin presentan
petequias y tienden a extenderse perifricamente.
Liquen aureus (liquen purprico). Es una lesin
cutnea que se caracteriza por la aparicin repentina de una o varias placas de color dorado.
Prpura anular telangiectoide (enfermedad de
Majocchi). La erupcin cutnea se presenta con
placas anulares pequeas, telangiectasias y depsitos de hemosiderina. Estas placas anulares de color
amarillo o marrn pueden contener petequias en
su interior. Tiene tendencia familiar y afecta a jvenes de ambos sexos.

PRPURA PALPABLE
La prpura palpable es el resultado de la inamacin de
los vasos sanguneos subyacentes o vasculitis. La vasculitis
se clasica tpicamente por el tamao del vaso afectado
(pequeo, medio, mixto o grande). La vasculitis, adems,
puede ser primaria o secundaria a frmacos, infecciones,
neoplasias o enfermedades inamatorias sistmicas.

FIGURA 7.1
Imagen de prpura vesicular en paciente con
vasculitis leucocitoclstica.

Clnicamente, la vasculitis cutnea puede presentarse


con un gran abanico de morfologas que abarcan desde
urticaria, prpura, vesculas hemorrgicas, ndulos, lceras, livedo reticularis/racemosa, infartos y/o gangrena
digital. Pero la prpura palpable es la manifestacin ms
frecuente de la vasculitis cutnea (g. 7.1).
Esta variedad de morfologas son un reejo directo
del tamao del vaso afectado y de la extensin del lecho
vascular en el que se desarrollan. Por lo tanto, la biopsia
cutnea realizada hasta la subdermis, y tomada de las lesiones purpricas menos evolucionadas y mas sintomticas, es crucial para obtener un diagnstico preciso del
tipo de vasculitis.
As pues, esta informacin histolgica esencial, completada con inmunouorescencia directa de la pieza
biopsiada, los datos clnicos del paciente y algunos parmetros de laboratorio (p. ej., los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo), posibilita un diagnstico ms
seguro y preciso de los sndromes vasculticos asociados
con la prpura.
Una parte fundamental del diagnstico de la prpura
palpable consiste en diferenciar las vasculitis primarias
de las que son secundarias a otros procesos.

Vasculitis primaria
Aunque la clasicacin, caractersticas y peculiaridades de
las vasculitis forman parte de otros captulos de este libro,
los sndromes vasculticos primarios que pueden presentar cuadros purpricos son los que afectan a los vasos
de calibre pequeo, que incluyen capilares, vnulas poscapilares y arteriolas no musculares (tamao < 50 m).
Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panarteritis microscpica, la granulomatosis con poliangetis
(antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis que
con ms frecuencia se presentan como prpuras cutneas,

48

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

prpura de Schnlein-Henoch, crioglobulinemia mixta y


las vasculitis por hipersensibilidad. Estas 3 ltimas entidades estn mediadas patognicamente por el depsito de
inmunocomplejos, histolgicamente se caracterizan por
una vasculitis leucocitoclstica y clnicamente varan de
la afectacin exclusivamente cutnea de la vasculitis por
hipersensibilidad a la potencial afectacin multisistmica de las otras 2 (especialmente la crioglobulinemia). La
vasculitis urticarial es otra vasculitis de pequeo vaso que
produce lesiones cutneas caractersticas que generalmente son lesiones urticariformes ms que purpricas, pero
que en ocasiones puede plantear dudas diagnsticas. Las
vasculitis de vasos de mediano calibre (fundamentalmente panarteritis nodosa clsica y granulomatosis con poliangetis eosinoflica sndrome de Churg-Strauss),
aunque caracterizadas por un cuadro ms general y multisistmico, tambin pueden producir lesiones cutneas de
carcter purprico, si bien de forma ms infrecuente y con
morfologa ms heterognea. Los vasos de tamao medio
(dimetro entre 50 y 150 m) tienen pared muscular y a
nivel cutneo estn localizados principalmente en la dermis reticular profunda, cercana al tejido celular subcutneo. Clnicamente se maniesta con ndulos subcutneos,
lceras, LR, infartos digitales y ppulas ulceronecrticas.

Causas de vasculitis secundaria


Infecciones. Mltiples agentes infecciosos se han
asociado con el desarrollo de vasculitis (virus,
bacterias, hongos, protozoos y helmintos). Cuadros infecciosos graves como la endocarditis bacteriana subaguda y/o la meningoccica pueden
presentar cuadros de vasculitis leucocitoclstica
de pequeos vasos producida tpicamente por
inmunocomplejos. La infeccin por el virus de
la hepatitis C puede presentar brotes de prpura
palpable asociados a la presencia de crioglobulinemia mixta.
Neoplasias. Especialmente las de tipo hematolgico, aunque tambin los tumores slidos, se acompaan de afectacin severa sistmica.
Enfermedades inamatorias sistmicas. Ocurren
con ms frecuencia en el lupus eritematoso, Sjgren y artritis reumatoide, pero pueden ser una
manifestacin de actividad de la enfermedad en
cualquier tipo de enfermedad inamatoria sistmica. Se caracteriza por presentar los datos clnicos sugestivos de la conectivopata y en la biopsia
puede haber afectacin mixta de vasos cutneos
pequeos y musculares.

PRPURA
Historia clnica y exploracin

Etiologa clara

Etiologa desconocida

Traumatismo, infeccin,
hemangioma, neoplasia

Hemograma completo y coagulacin


Trombocitopenia

No

Protrombina y PTT alargado

Protrombina y PTT alargado

Sepsis, CID

No

No
Tiempo
sangrado

PTI, sndrome hemoltico,


urmico, PTT, LES

S
Deciencia factores
coagulacin

Normal

Prolongado

Prpura
vascular

Disfuncin
plaquetaria

FIGURA 7.2
Algoritmo diagnstico de prpura. CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico;
PTI: prpura trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombocitopnica o tiempo de tromboplastina.

49

PRPURA

PRPURA PALPABLE
Historia clnica.
Exploracin

Hemograma completo,
perl heptico y renal, orina

BIOPSIA CUTNEA

Descartar vasculitis secundaria


Recurrencias
Curso crnico
AFECTACIN SISTMICA

Sin afectacin sistmica

ANA, ANCA, FR,


complemento, crioglobulinas,
anticardiolipinas, biopsias, etc.
Tratamiento

Tratamiento

FIGURA 7.3
Algoritmo de manejo de la prpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo; FR: fenmeno de Raynaud o factor reumatoide.

ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
En primer lugar se debe tener en cuenta la posible implicacin de procesos no vasculticos. Hay que descartar
enfermedades que pueden ser descartadas a travs de la
historia clnica y la exploracin fsica, como la fragilidad
capilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas,
etc. Tambin deberemos excluir la presencia de anomalas en la coagulacin y en las plaquetas como causas de
prpura no palpable (g. 7.2).
Cuando nos enfrentamos a una prpura palpable
debemos evaluar la presencia y/o extensin de una enfermedad sistmica coexistente. Este paso incluir una
historia clnica cuidadosa, determinando si se trata de
una enfermedad aguda o crnica, buscar desencadenantes del cuadro como frmacos, infecciones previas
y malignidad, identicando cualquier etiologa tratable
como frmacos e infeccin; el estudio se debe completar
con un examen fsico riguroso y con un estudio analtico
completo.
Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutnea constituye el paso fundamental para realizar una aproximacin
diagnstica adecuada. Con objeto de conseguir la mxima
rentabilidad, la eleccin de la mejor muestra a biopsiar es
crucial, esta se debe realizar en las lesiones ms inamadas (con un tiempo de evolucin ptima de menos de
48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un estudio histolgico con las tcnicas de tincin habituales y
de inmunouorescencia directa; en muchas ocasiones no
conseguiremos un diagnstico denitivo, pero nos puede permitir descartar la presencia de lesiones que no son

vasculitis y orientar sobre los pasos que debemos seguir.


Una vez que tenemos el diagnstico histopatolgico de
la vasculitis debemos evaluar la extensin de la enfermedad, con el objetivo de descartar afectacin sistmica; el
primer paso sera obtener una historia clnica completa y
una exploracin fsica exhaustiva. Dentro de las pruebas
iniciales se incluiran una determinacin analtica rutinaria (hemograma, reactantes de fase aguda, funcin renal
y heptica, sedimento urinario), un electrocardiograma y
una radiografa de trax.
En casos de recurrencia del cuadro, o cuando la
afectacin sistmica es probable, debemos intensicar
nuestras investigaciones a la presencia de anticuerpos
antinucleares, ANCA anticuerpos anticitoplasma del
neutrlo, factor reumatoide, crioglobulinas, complemento srico, anticuerpos antiestreptococo e incluso proteinograma e inmunoelectroforesis; en casos
puntuales puede ser necesario realizar procedimientos
diagnsticos adicionales para determinar la afectacin
de rganos concretos (biopsia renal, nervio y msculo,
angiografas) (g. 7.3).

BASES GENERALES
DEL TRATAMIENTO
El tratamiento de la prpura palpable depender fundamentalmente del tipo de vasculitis ante el que nos encontremos. En las formas con afectacin exclusivamente
cutnea, la enfermedad suele estar restringida, en la mayora de los casos, a un episodio autolimitado de prpura. En esta situacin, el tratamiento debe ser conservador,

50

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

las medidas posturales y el reposo pueden ser sucientes


para la resolucin del cuadro; en algunos casos se precisan tratamientos sintomticos para el alivio de sntomas
locales, como el dolor o quemazn en las piernas. Si la
enfermedad persiste, empeora o se hace ms sintomtica, se pueden utilizar esteroides a dosis bajas. Tambin se
utilizan otro tipo de frmacos, como colchicina, dapsona
y pentoxilina, pero los datos de ecacia de estos tratamientos son controvertidos.
Cuando aparecen lesiones cutneas extensas, recurrentes, persistentes, vesculas, ndulos, lceras, sntomas intratables o vasculitis con afectacin sistmica,
puede ser necesaria la iniciacin de tratamiento esteroideo, combinado o no con agentes inmunosupresores,
como metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, o biolgicos, como rituximab, de acuerdo con la
gravedad de la situacin clnica.

En los casos de vasculitis secundaria a otros procesos, como infecciones o neoplasias, el tratamiento de
la enfermedad causal suele resolver las manifestaciones
cutneas.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Blanco Alonso R, Martnez-Taboada VM. Evaluacin del paciente con
prpura. Tratado de Reumatologa, vol. 1. Madrid, Ediciones
Aran, 1998; 849-53.
Chen KR, Carlson JA. Clinical approach to cutaneous vasculitis. Am J
Clin Dermatol 2008; 9(2): 71-92.
Kluger N, Francs C. Cutaneous vasculitis and their differential diagnosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (Suppl 52): S124-38.
Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay MA. Cutaneous vasculitis: A rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
Wysong A, Venkatesan P. An approach to the patient with retiform purpura. Dermatologic Therapy 2011; 24: 151-72.

UVETIS
E. PATO COUR

C O N T E N I D O
DEFINICIN Y CLASIFICACIN

PROTOCOLO DE ESTUDIO. ALGORITMOS

ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA

MANEJO CLNICO INICIAL

DEFINICIN Y CLASIFICACIN
La patologa inamatoria ocular, sobre todo la uvetis,
es una de las principales causas de prdida de agudeza
visual y de morbilidad ocular. Uvetis es un trmino genrico para denominar la inamacin de las estructuras
intraoculares, y aunque en la mayora de las ocasiones el
proceso inamatorio se inicia en el tracto uveal (la capa
media del ojo), las estructuras adyacentes como retina,
vtreo o papila se pueden ver afectadas.
Las uvetis, y las otras formas de inamacin ocular,
deben entenderse como la expresin sintomtica de diferentes enfermedades, tanto oftalmolgicas como sistmicas, ms que como una entidad aislada. Su etiologa es
muy variada y en un alto porcentaje de casos tienen un
sustrato autoinmune (cuadro 8.1).
En los estudios epidemiolgicos, la incidencia de la
uvetis se estima en 52,4 casos por 100.000 habitantes/ao
y la prevalencia en el 0,1%. El pico mximo de incidencia
es entre 20-44 aos, con una incidencia ms baja en edad
peditrica y ms alta a partir de los 65 aos.
La clasicacin de las uvetis se basa en la localizacin anatmica del tracto uveal afectado (tabla 8.1). Se
denominan uvetis anteriores cuando afectan al iris o
a la porcin anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridociclitis); intermedias cuando afectan a la pars plana (pars
planitis); posteriores cuando afectan a la coroides y, en
ocasiones, por extensin a la retina (coroiditis, coriorretinitis, vasculitis retiniana), o panuvetis cuando afectan
a la totalidad de la vea. La localizacin anterior es la

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

forma de presentacin ms frecuente (hasta un 60%),


seguida de las panuvetis (20%), las uvetis posteriores
(15%) y las uvetis intermedias (5%). Adems hay otros
datos clnicos que ayudan a clasicar las uvetis como el
curso evolutivo, la lateralidad o datos morfolgicos de
la afectacin uveal. En la tabla 8.1 se denen las principales caractersticas de las uvetis basadas en la normalizacin de la nomenclatura realizada por el grupo SUN
(Standardization of Uveitis Nomenclature). Con estas
caractersticas y determinados datos morfolgicos de la
exploracin se han de denido 12 patrones de afectacin
ocular que ayudan a delimitar el diagnstico, al relacionarse con las distintas etiologas, y que se han considerado discriminativos.
Descartar cada una de las etiologas en cada caso es,
adems de una aproximacin poco prctica, econmicamente inviable en la prctica diaria. Esto supone un
reto para el diagnstico y el tratamiento de esta patologa que justica una consulta con un abordaje multidisciplinar. La consulta de inamacin ocular es un
espacio asistencial compartido por oftalmlogos y reumatlogos o internistas, cuyo objetivo es unicar todos
los cuidados asistenciales, diagnsticos y teraputicos
que puedan necesitar los pacientes con inamacin
ocular para conseguir el mejor resultado en salud y
prestarlos con el mximo nivel de calidad cientico-tcnica, comodidad para el paciente y con una adecuada
relacin coste/benecio. Para llevar a cabo este trabajo
se requieren oftalmlogos expertos en el rea de la inamacin ocular y reumatlogos/internistas formados

52

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 8 .1

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS UVETIS


IDIOPTICAS
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
O AUTOINFLAMATORIAS
Espondiloartropatas:
Espondilitis anquilosante
Sndrome de Reiter
Artritis psorisica
Enfermedad inamatoria intestinal:
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Vasculitis:
Enfermedad de Behet
Enfermedad de Kawasaki
Otras vasculitis necrosantes
Artritis crnica juvenil
Policondritis recidivante
Sarcoidosis
Sndrome de nefritis tubulointersticial y uvetis
Sndrome de Sjgren
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Uvetis en relacin con frmacos (sulfonamidas,
rifabutina, etc.)
INFECCIONES
Virales:
Virus de la inmunodeciencia humana
Herpes simple
Herpes zster
Citomegalovirus
Bacterias, micobacterias y espiroquetas:
Tuberculosis
Lepra
Slis
Enfermedad de Lyme
Enfermedad de Whipple
Parsitos:
Toxoplasma
Toxocara
Hongos
Candidiasis
Histoplasmosis
SNDROMES PRIMARIAMENTE OCULARES
Uvetis anteriores oftalmolgicas:
Ciclitis heterocrmica de Fuchs
Crisis glaucomatociclticas
Uvetis facognicas o facoanalcticas
Pars planitis
Retinocoroidopatas oftalmolgicas:
Coroidopata en perdigonada
Epiteliopata pigmentaria placoide aguda multifocal
Sndrome ocular de presunta histoplasmosis
Coroidopata serpinginosa
Coroiditis multifocal con panuvetis
Coroidopata interna punctata
Necrosis retiniana aguda
Oftalma simptica
SNDROMES DE ENMASCARAMIENTO
Neoplasias: linfoma, leucemia, retinoblastoma,
metstasis
Vasculopatas: enfermedad venooclusiva

en este campo y en el manejo de terapias antiinamatorias e inmunosupresoras. El trabajo conjunto combina


la experiencia de ambos especialistas y facilita el entendimiento, utilizando un lenguaje comn y un abordaje
coordinado del paciente.
Para denir bien todos los elementos que clasican
las uvetis y denen los patrones se requiere una perfecta
comunicacin entre el oftalmlogo y el especialista no
oftalmlogo, ya que tras la exploracin oftalmolgica y
una cuidadosa anamnesis se puede clasicar cualquier
caso de uvetis en un determinado tipo de afectacin que
va a orientar el diagnstico.

ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA
La inamacin ocular tiene 2 vertientes distintas, aunque complementarias: a) el paciente con patologa sistmica conocida que presenta o puede presentar un
problema ocular, y b) el paciente con patologa oftalmolgica en el que se pretende establecer el diagnstico
y, en su caso, el tratamiento de un proceso sistmico.
En ocasiones ser precisamente la sintomatologa oftalmolgica la que llevar al diagnstico del cuadro sistmico que puede haber pasado desapercibido hasta este
momento.
Se considera que la inamacin ocular no constituye
en s misma una entidad diagnstica aislada, sino que
suele ser la expresin de distintas enfermedades. La evaluacin del paciente con uvetis, para descartar cada una
de las etiologas en cada caso de uvetis, puede conllevar la realizacin de bateras de pruebas no orientadas
en funcin de la afectacin ocular, en muchas ocasiones
inespeccas, que en un buen nmero de casos solo contribuyen a generar confusin y/o retraso en el diagnstico y en el tratamiento.
En las uvetis, cada enfermedad suele afectar al tracto
uveal de una forma muy especca, tanto en la localizacin anatmica como en sus caractersticas morfolgicas o curso evolutivo. Como ya se ha dicho antes, los
patrones de afectacin de las uvetis se relacionan con
las diferentes etiologas, y una caracterizacin morfolgica lo ms perfecta posible permite limitar al mximo el
diagnstico diferencial y poder minimizar el nmero de
exploraciones complementarias necesarias para alcanzar
un diagnstico etiolgico. Esto constituye, en esencia, la
base de la aproximacin a medida. El diagnstico diferencial de la uvetis es muy extenso y se incluyen tanto
enfermedades propiamente oftalmolgicas (o limitadas
exclusivamente a las estructuras oculares) como enfermedades sistmicas (en su mayora enfermedades au-

53

UVETIS

TA B L A 8 .1
Caracterizacin de las uvetis y patrones de afectacin
Clasicacin anatmica segn grupo SUN
Tipo de uvetis

Zona anatmica

Uvetis anterior

Cmara anterior: iritis, iridociclitis, ciclitis anterior

Uvetis intermedia

Vtreo: pars planitis, ciclitis posterior

Uvetis posterior

Coroides y retina: coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis, retinitis, neurorretinitis

Panuvetis

Cmara anterior, vtreo y coroides y/o retina

Curso evolutivo segn grupo SUN


Curso

Descripcin

Agudo

Inicio brusco y duracin limitada

Recidivante

Nuevo episodio tras recuperacin completa del previo con inactividad clnica durante ms de 3 meses

Crnico

Inamacin ms de 3 meses o nuevo episodio en menos de 3 meses tras las suspensin del tratamiento del
episodio previo

Grado de actividad

Descripcin

No inamacin

1+

Dbil

2+

Moderada (iris y cristalino claros)

3+

Importante (iris y cristalino borrosos)

4+

Intensa (depsito de brina)

Grado de inamacin en cmara anterior segn grupo SUN

Grado de inamacin en vtreo (escala de Nussenblatt)


Grado de actividad

Descripcin

No hay inamacin

1+

Inamacin leve, se visualizan bien vasos retinianos y nervio ptico

2+

Se ven los vasos retinianos

3+

Se ve el nervio ptico pero los bordes se ven muy borrosos

4+

No se ve el nervio ptico

Uvetis anteriores

Aguda unilateral recidivante

Patrones de presentacin de las uvetis


Aguda unilateral no recidivante
Aguda bilateral
Crnica
Uvetis posteriores

Coriorretinitis unilateral
Coriorretinitis bilateral
Vasculitis retiniana

Uvetis intermedias
Panuvetis

Con coriorretinitis
Con vasculitis retiniana
Con desprendimiento exudativo
Con vitritis

SUN: Standardization of Uveitis Nomenclature.

54

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

toinmunes); es importante intentar orientar, desde el


inicio, las posibilidades diagnsticas e iniciar un tratamiento adecuado que evite complicaciones futuras. Uno
de los motivos del inters de los reumatlogos en la uvetis es que un porcentaje relativamente alto de pacientes
que presentan como sntoma inicial una uvetis termina
diagnosticado de una patologa sistmica. A modo de
ejemplo, ms del 50% de las espondiloartritis que se ven
en estas consultas se diagnostican despus del primer
brote de uvetis.
Para realizar este proceso diagnstico, en muchas unidades se sigue un algoritmo de aproximacin al diagnstico que se detalla a continuacin.

PROTOCOLO DE ESTUDIO.
ALGORITMOS
El protocolo de estudio y algoritmo de aproximacin
al diagnstico (g. 8.1) se basa en la historia clnica
oftalmolgica y general, la exploracin ocular y los patrones de afectacin oftalmolgica. La mayora de las
pruebas complementarias solicitadas se hacen de forma dirigida segn los datos obtenidos en anamnesis y
exploracin.
La anamnesis y exploracin oftalmolgicas, adems
de caracterizar el patrn, localizar y determinar la causa
de la alteracin de la agudeza visual (inamacin de polo
anterior, catarata, edema macular, inamacin de polo
posterior, etc.), permite establecer el diagnstico de los

sndromes primariamente oculares, en los que no suele


ser necesario realizar otras pruebas y que rara vez llegan al reumatlogo salvo para consultas teraputicas. La
exploracin oftalmolgica sistemtica (de ambos ojos)
para la valoracin de un cuadro de uvetis incluye los
siguientes actos: a) anamnesis oftalmolgica, b) determinacin de la agudeza visual, c) exploracin del polo
anterior del ojo (iris, crnea y cmara anterior), d) toma
de la presin intraocular, e) dilatacin de la pupila y exploracin del fondo del ojo (pars plana, coroides, humor
vtreo y retina). Algunas de las tcnicas oftalmolgicas
que se han hecho de uso rutinario e imprescindibles para
una correcta evaluacin del paciente con uvetis son: la
tomografa de coherencia ptica (OCT) para evaluar el
edema macular y la angiouoresceingrafa (AFG) para
valorar la vasculitis del fondo de ojo o el campo visual.
En los casos en que no hay diagnstico oftalmolgico
por la exploracin se debe realizar una anamnesis dirigida en muchas ocasiones, la exploracin fsica suele
aportar poca informacin si no hay datos positivos en la
historia clnica, un hemograma, bioqumica y anlisis
de orina, as como radiografa de trax y serologa lutica. Estas 2 ltimas pruebas son necesarias en la rutina
de los pacientes con uvetis porque tanto la sarcoidosis
como la les pueden producir cualquier patrn de uvetis y acompaarse de una anamnesis negativa. El resto de
las exploraciones complementarias (analticas generales,
pruebas inmunolgicas, serologas, radiologa, etc.) se
solicitan de forma dirigida segn la afectacin ocular y
la sospecha clnica.

CONSULTA MULTIDISCIPLINARIA DE UVETIS


Anamnesis general y exploracin oftalmolgica
Caracterizacin del patrn de presentacin oftalmolgico
Descartar los sndromes primariamente oculares

Diagnstico
S

Diagnstico
NO
Anamnesis y exploracin general, analtica bsica,
radiografa trax y serologa lutica

Diagnstico
S

Diagnstico
NO
Indicar las exploraciones complementarias
adecuadas para cada patrn de uvetis

FIGURA 8.1

Aproximacin al diagnstico etiolgico del paciente con uvetis.

UVETIS

MANEJO CLNICO INICIAL


En la visita inicial del paciente con uvetis se debe determinar el patrn de afectacin ocular, el grado de inamacin, obtener datos de la anamnesis que orienten
el diagnstico, pedir las pruebas complementarias pertinentes y pautar el tratamiento oftalmolgico y sistmico
que sea necesario.
Una vez realizada la aproximacin diagnstica como
se ha comentado, el tratamiento tambin se debe realizar
de forma multidisciplinar y es otro de los motivos principales para realizar una consulta conjunta. Muchos pacientes van a requerir nicamente un tratamiento tpico
ocular con colirios oftlmicos o inyecciones perioculares,
pero hay un subgrupo de pacientes que requieren tratamiento sistmico. Un porcentaje de pacientes con uvetis
presenta un serio riesgo de desarrollar disminucin permanente de agudeza visual o incluso ceguera completa
si no se lleva a cabo un tratamiento adecuado, y hasta
un 10% de los pacientes necesita el uso de corticoides e
inmunosupresores sistmicos. Por otro lado, hay uvetis
de origen infeccioso que se debe intentar descartar desde
el inicio para poder utilizar corticoides e inmunosupresores sistmicos con seguridad, pudiendo requerir tratamiento con antibiticos por va sistmica.
Desde la primera consulta es importante denir la
afectacin ocular y el grado de inamacin para decidir
el tratamiento y la urgencia en iniciarlo, su retraso puede
llevar a complicaciones oculares que impidan la recuperacin de la agudeza visual.
El manejo teraputico de la uvetis se puede dividir
en 2 partes: uvetis anteriores y uvetis posteriores. Por lo
general, las uvetis anteriores requieren tratamiento tpico mientras que las uvetis con afectacin del polo posterior pueden requerir tratamiento sistmico. Las uvetis
intermedias pueden ser tratadas con tratamiento tpico
o inyecciones perioculares y, a veces, tambin requieren
tratamiento sistmico.
La uvetis anterior es un proceso que, en general, tiene
buen pronstico con excelente respuesta al tratamiento
tpico, que inicialmente debe ser intenso y agresivo con
corticoides tpicos, midriticos o ciclopljicos, porque
la uvetis anterior es una verdadera urgencia mdica y
no debe diferirse el tratamiento por la posibilidad de
complicaciones si no se realiza correctamente. Los colirios miditricos/ciclopljicos en combinacin con los
corticoides previenen la formacin de sinequias y disminuyen el dolor secundario al espasmo de la musculatura ciliar. El retraso y/o la administracin de dosis bajas
respecto a las ptimas pueden suponer un retraso en la
recuperacin del proceso y hacer que se considere errneamente como uvetis resistente al tratamiento. Ante la

55

mejora de los sntomas oculares, el tratamiento tpico


puede reducirse de forma progresiva. No se aconseja suspender el tratamiento en el curso del primer mes, porque
las recidivas dentro de un mismo brote son frecuentes si
la pauta de tratamiento es insuciente. Ocasionalmente
son necesarias las inltraciones perioculares de corticoides depot para controlar algn proceso inamatorio
especialmente intenso. Hay un nmero reducido de pacientes que presentan un problema importante por las
continuas recidivas de su uvetis anterior. Aunque el pronstico de cada brote sea bueno, si estos son muy repetidos, la visin no es normal mientras dura el tratamiento
con midriticos o mientras persiste el problema inamatorio. Adems, los corticoides tpicos presentan tambin
efectos secundarios. En estos casos se puede plantear un
tratamiento de fondo con sulfasalazina o metotrexato,
que han demostrado en pequeos estudios disminuir el
nmero de recidivas en pacientes con uvetis anterior
aguda recidivante idioptica, tanto asociada a HLA-B27
como a espondiloartropatas. De manera arbitraria se ha
establecido que este tratamiento de fondo merecera la
pena si el paciente tiene ms de 3 brotes en 1 ao.
Las uvetis posteriores e intermedias son cuadros ms
graves, con posibilidad de ceguera si no se tratan con
premura. Generalmente, tras descartar una causa infecciosa o maligna, se inicia el tratamiento con corticoides
sistmicos orales en dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de
prednisona, con reduccin gradual al controlar el brote. Es importante sealar que el tratamiento puede ser
prolongado, por lo que es imprescindible recordar que
es obligado realizar estudios para valorar contacto con
tuberculosis, una correcta prevencin de osteoporosis y
vigilancia de efectos secundarios. En determinadas ocasiones de urgencia de tratamiento, sobre todo en casos
de desprendimiento exudativo de retina, se indican bolos
de corticoides intravenosos en dosis de 500-1.000 mg/da
durante 3 das. En casos refractarios, de intolerancia a
dosis altas de corticoides o efectos secundarios importantes, se aaden los inmunosupresores con el n de ahorrar
corticoides y controlar la enfermedad. En la enfermedad
de Behet que comienza con vasculitis retiniana o en
uvetis posteriores con criterios de gravedad desde el inicio, se recomienda pautar corticoides e inmunosupresores lo antes posible. El nico inmunosupresor que tiene
indicacin para el tratamiento en la uvetis autoinmune
en Espaa, y que podramos considerar de eleccin, es
la ciclosporina A. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da
fraccionada en 2 dosis. Tras el control del proceso se comienza a bajar la dosis de corticoides y, posteriormente,
se ajusta la de ciclosporina gradualmente hasta llegar a
la mnima que controla el proceso. Hay otros inmunosupresores como azatioprina, metotrexato, micofenolato

56

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

mofetilo, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil, que


se utilizan habitualmente en esta patologa con probada
ecacia. Los corticoides, junto con los inmunosupresores, en monoterapia o en combinacin, suelen controlar a la mayora de los pacientes. No obstante hay un
porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos
sealados. En estos casos, los nuevos frmacos biolgicos, en especial los tratamientos que bloquean el factor
de necrosis tumoral (TNF-) han demostrado ecacia
en multitud de series publicadas. Los anti-TNF- que ha
demostrado ecacia en uvetis autoinmunes son los anticuerpos monoclonales iniximab, adalimumab y golimumab; etanercept no parece ecaz en el tratamiento
de la uvetis posterior. Hay otros frmacos biolgicos
tocilizumab, abatacept y rituximab que tambin han
comenzado a utilizarse en algunos pacientes refractarios
a anti-TNF- con buenos resultados. En general, estos
tratamientos biolgicos se administraran a pacientes en
los que hayan fracasado los corticoides y, al menos, 2 inmunosupresores. Aunque, hoy por hoy, an no son una
opcin de primera eleccin, hay algunos expertos que
proponen, en casos aislados de uvetis con criterios de
gravedad y mal pronstico, utilizar anti-TNF- de inicio
para controlar la inamacin lo antes posible y preservar
la funcin y las estructuras oculares.
Como resumen, algunos puntos bsicos para realizar
un enfoque prctico de la evaluacin del paciente que
se presenta con una uvetis, desde el punto de vista del
reumatlogo seran:
Estar familiarizado con la terminologa sobre inamacin ocular y mantener un estrecho contacto
con un oftalmlogo especialista en este campo.
Realizar una exploracin oftalmolgica sistemtica
desde la visita inicial para denir el patrn de pre-

sentacin, valorar el grado de inamacin y orientar el diagnstico.


Solicitar las pruebas complementarias dirigidas
por la historia clnica y el patrn oftalmolgico.
Pautar el tratamiento desde el inicio de forma conjunta segn el tipo de afectacin y el grado de inamacin, intentando descartar los cuadros infecciosos.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Baares A, Jover JA, Fernndez-Gutirrez B, Bentez del Castillo JM,
Garca J, Vargas E et al. Patterns of uveitis as a guide in making
rheumatologic and immunologic diagnoses. Arthritis Rheum
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Bentez del Castillo JM, Garca-Snchez J, Iradier MT, Baares A. Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with
ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14: 340-3.
Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence of uveitis in Northern
California; the Northern California Epidemiology of Uveitis
Study. Ophthalmology 2004; 111: 491-500.
Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT. Standardization of Uveitis
Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis
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and biological therapies in the treatment of autoimmune posterior uveitis. Semin Arthritis Rheum 2011; 40: 314-23.

MONONEURITIS MLTIPLE
R. GARCA DE VICUA

C O N T E N I D O
DESCRIPCIN CLNICA DE LA MONONEURITIS
MLTIPLE Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
Manifestaciones clnicas

DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR
EN PATOLOGA REUMATOLGICA

EXPLORACIN CLNICA
Y HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
Estudio electrosiolgico

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

DESCRIPCIN CLNICA
DE LA MONONEURITIS MLTIPLE
Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
El trmino mononeuritis mltiple (MM) hace alusin
a una presentacin clnica diferencial de dcits motores y sensitivos que se instauran de forma progresiva,
simultnea o secuencialmente, en la distribucin de al
menos 2 nervios perifricos diferentes. Como reeja el
cuadro 9.1, su clasicacin obedece a diferentes mecanismos de lesin del nervio, que pueden presentarse en
un grupo muy heterogneo de enfermedades. Las causas
ms frecuentes obedecen a isquemia por afectacin de
los vasa nervorum, bien por vasculitis primaria (sistmica o localizada) o secundaria (infecciones, tumores), o
por vasculopata inamatoria en la diabetes mellitus. En
una minora, el mecanismo es inltrativo o compresivo,
como en la lepra, la neurobromatosis o en los inltrados de la leucemia linftica crnica y otras neoplasias.
Como veremos ms adelante, el estudio electrosiolgico ser fundamental para distinguir entre una afectacin axonal, la ms frecuente y casi siempre isqumica, de la desmielinizante, en menos de un tercio de los
casos, y que orientar hacia alteraciones genticas (si
hay una historia familiar) o hacia neuropatas multifo-

MENSAJE CLAVE

cales motoras o sensitivomotoras y polirradiculoneuritis


(cuadro 9.1). Merece una mencin especial la infeccin
por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), ya
que las neuropatas ms frecuentes son polineuropatas
desmielinizantes, pero ocasionalmente puede presentar
una MM con neuropata axonal multifocal que afecta a
nervios craneales o perifricos, y se corresponde con inamacin, vasculitis o inclusiones por citomegalovirus
en la biopsia neural.
Dada la gran complejidad de las enfermedades causales y para el objetivo de este Captulo, los contenidos
de los diferentes epgrafes se focalizarn en la MM originada por las enfermedades autoinmunes o inamatorias
que nos ocupan.

Manifestaciones clnicas
La MM se presenta de forma aguda o subaguda (de horas a das) como una neuropata perifrica dolorosa, con
afectacin tpicamente motora y sensitiva que, de forma
asimtrica y asncrona, afecta al menos a 2 territorios
nerviosos separados (radial, ulnar, peroneal, etc.). Puede
afectar de forma parcheada a mltiples reas nerviosas
de la anatoma, con distribucin proximal o distal. A
medida que la enfermedad avanza, la incorporacin de
nuevas ramas nerviosas daadas la convierten en un sndrome menos multifocal y ms simtrico, por lo que, en

58

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 9 .1

CLASIFICACIN DE LAS MONONEURITIS MLTIPLES


ISQUMICAS
Neuropatas vasculticas (cuadro 9.2)
Diabetes mellitus
MEDIADAS POR INMUNIDAD O INFLAMACIN
Sarcoidosis
Neuropata desmielinizante multifocal
sensitivomotora (sndrome de Lewis-Summer)
Neuropata multifocal motora, con o sin bloqueos
de conduccin
Variantes multifocales del sndrome de Guillain
Barr
Plexopata idioptica braquial o lumbosacra
Neuropata asociada a enfermedades eosinoflicas
Neuropata asociada a enteropatas (Crohn,
colitis ulcerosa, enfermedad celaca)
Enfermedad injerto contra husped
Paraneoplsicas (discrasia de clulas plasmticas,
pulmn, prstata, mama)
Tiroiditis de Hashimoto
INFECCIOSAS
Lepra
Enfermedad de Lyme
Virus (HIV, HTLV-1, VVZ, CMV)
Bacterias, hongos y parsitos que afectan a
nervios perifricos

INDUCIDAS POR FRMACOS


Sulfonamidas, propiltiouracilo, hidralazina,
D-penicilamina, allopurinol, fenitona, isotretionina,
metotrexato, inhibidores de leukotrienos
Minociclina, quinolonas
Antagonistas del TNF, factores estimuladores
de colonias, interferones
GENTICAS
Neuropata hereditaria con predisposicin
a la parlisis por presin
Hemolia
Otras: porria, otras enfermedades de depsito
MECNICAS
Lesiones perifricas mltiples, atrapamientos
multifocales no asociados a enfermedades genticas
Lesiones multifocales por compresin extrnseca
(neurobromatosis tipo 2)
SECUNDARIAS A MALIGNIDAD
Inltracin directa
Granulomatosis linfomatoide, linfoma intravascular
Meningitis neoplsica
Amiloidosis sistmica
MISCELNEA
Sndrome de embolizacin mltiple por colesterol
Mixoma auricular
Prpura trombocitopnica idioptica

CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;
VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
Modicada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,
4 ed. Vol.2. Filadela: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.

estadios ms avanzados, la afectacin bilateral aditiva y


conuente puede desembocar en una polineuropata simtrica distal. Debido a los cambios evolutivos descritos,
la historia clnica detallada es crucial para intentar clasicar la afectacin nerviosa como MM en contraposicin
a otras neuropatas perifricas.
Uno de los sntomas cruciales es el dolor, con componente neuroptico y profundo en las regiones de hipoestesia de la extremidad afectada, y puede venir acompaado de punzadas lancinantes, ms severas durante el
descanso nocturno. Otros sntomas incluyen hormigueo,
adormecimiento, sensacin disestsica o urente y debilidad brusca o incluso paresia de un miembro. Ocasionalmente puede presentarse sin dolor, en especial si la
causa es una vasculitis. Suele comenzar de forma severa
y unilateral en la regin proximal de un miembro y se
extiende distalmente, con instauracin rpida de debilidad y atroa muscular secundarias. Como la causa
ms frecuente de MM son las vasculitis y la longitud de

los nervios inuye en la frecuencia de afectacin por la


vasculitis, los ms afectados son el citico y el peroneal,
seguidos por el cubital y el radial en el miembro superior.
Es muy frecuente la presentacin del paciente con pie
cado o mano cada junto con dcits sensitivos en la
distribucin de uno o ms nervios distales.

EXPLORACIN CLNICA Y
HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
La exploracin neurolgica debe focalizarse en identicar la distribucin de la debilidad muscular, la prdida sensorial y los reejos osteotendinosos (ROT), en el
territorio de uno o varios nervios perifricos determinados. En cuanto a la afectacin motora, la exploracin
diferencial entre el origen neuroptico o mioptico no es
el objetivo de este Captulo (vase Cap. 14), pero convie-

59

MONONEURITIS MLTIPLE

CUADRO 9.2

CAUSAS PRINCIPALES DE NEUROPATA POR VASCULITIS


VASCULITIS POR INFECCIN DIRECTA
Bacteriana: estreptococo grupo A betahemoltico, endocarditis, enfermedad de Lyme
Viral: VIH, CMV, HTLV-1, VVZ, parvovirus B19
VASCULITIS POR MECANISMOS INMUNOLGICOS
Vasculitis necrosantes sistmicas:
PAN clsica y asociada a VHB
Asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangetis (Wegener), granulomatosis alrgica con poliangetis
(Churg-Strauss), PAM
Asociadas a conectivopatas (AR, LES, sndrome de Sjgren, EMCT, esclerosis sistmica, policondritis recidivante)
Crioglobulinemias (incluida mixta asociada a VHCa)
Neoplasias
Vasculitis por hipersensibilidad:
Prpura de Schnlein-Henoch
Inducidas por frmacos
Asociadas a VIH y HTLV-1b
Neoplasias (linfomas, carcinoma de pulmn, prstata)
Radiculoplexopata lumbosacra asociada a DM e idioptica
Arteritis de clulas gigantes
Enfermedad de Behet
Vasculitis no sistmicas (restringidas a nervios perifricos)
aPuede haber patrones de lesin inamatoria perivascular sin vasculitis necrosante. bPueden producir vasculitis necrosante.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; DM: diabetes mellitus;
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistmico; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas;
PAM: poliarteritis microscpica; PAN: poliarteritis nodosa; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zoster

ne recordar que las fasciculaciones, la debilidad franca


o incluso la parlisis y la atroa musculares de rpida
instauracin nos orientan a una afectacin neuroptica
motora grave. La ausencia de ROT tambin sugiere una
lesin neuroptica que afecta a bras motoras y sensitivas.
El cuadro puede comenzar con hipoestesia en un territorio nervioso nico, demostrativo de neuropata por
atrapamiento, pero la aparicin de hipoestesia/disestesia parcheadas, en territorios de nervios en diferentes
extremidades, sugiere con fuerza la presencia de MM.
La afectacin sensitiva predominante con hipoestesia
simtrica en guante y calcetn es caracterstica de las
polineuropatas axonales, pero como ya hemos apuntado, algunos pacientes pueden presentarse con cuadros
evolucionados, en los que las lesiones aditivas conducen
a una afectacin ms simtrica y distal. Cuando, en fases
precoces, el dolor, la debilidad o la alteracin sensitiva
afecten predominantemente a una extremidad, habr
que determinar si la lesin tiene la distribucin de una
raz nerviosa (dermatoma), de la regin correspondiente
a un plexo nervioso o del territorio de un nervio perifrico. Esta identicacin requiere un amplio conocimiento de la anatoma y la exploracin puede complicarse
cuando lesiones mltiples coinciden en un miembro,

por lo que es aconsejable recabar la opinin de un


neurlogo para orientar el diagnstico diferencial con
otros cuadros neurolgicos. No obstante, el estudio
electrosiolgico ser fundamental para diferenciar la
MM de otros cuadros como polineuropatas, polirradiculoneuritis, plexitis y la coincidencia de neuropatas
por atrapamiento y radiculopatas.

Estudio electrosiolgico
Es uno de los pilares para el diagnstico y su rentabilidad aumenta si se aporta la informacin clnica detallada. Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) y
el estudio de conduccin nerviosa, debemos indicar los
miembros afectados y el territorio nervioso que se sospecha lesionado, as como especicar la sospecha de MM
y los datos clnicos de una posible enfermedad sistmica de base. Los hallazgos tpicos son disminucin de la
amplitud o ausencia de potenciales de accin muscular
compuestos en el nervio explorado y de los potenciales
de accin nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnstica
es alta si es capaz de detectar asimetras en los potenciales de accin motora o sensitiva de los nervios afectados respecto a los contralaterales, estn afectados o no.
Como ya apuntamos previamente, el estudio electrosiolgico (EEF), mediante los estudios de velocidad de

60

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

conduccin, puede diferenciar entre afectacin axonal y


desmielinizante, un dato de inters para orientar la enfermedad causal. En este sentido, los hallazgos tpicos
en una vasculitis primaria o secundaria son los de una
neuropata axonal, activa, asimtrica o multifocal, con
predominio distal y afectacin sensitivomotora. El EEF
puede diferenciar la MM causada por una vasculits, una
infeccin o una neoplasia, de las neuropatas desmielinizantes por atrapamiento mltiple, de la neuropata
multifocal motora desmielinizante o de un sndrome de
Guillain-Barr. Por ltimo, el EMG puede ayudar a seleccionar tambin el nervio o msculo a biopsiar cuando
planteemos la necesidad de una biopsia diagnstica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR EN
PATOLOGA REUMATOLGICA
La MM es un sndrome clnico poco frecuente y su incidencia y prevalencia no son bien conocidas, pero s
sabemos que la etiologa ms frecuente es el grupo de
neuropatas conocidas como vasculticas (cuadro 9.2).
Segn datos de mltiples revisiones y series publicadas,
las vasculitis sistmicas son la causa ms frecuente tras la
vasculitis connada a nervios perifricos (cuadro 9.2) y
se han descrito en:
Un 65% de pacientes con neuropata por vasculitis
no sistmica.
Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodosa (PAN).
Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarteritis microscpica (PAM).
Un 13% de pacientes con granulomatosis con poliangetis (Wegener).
Un 8% de pacientes con Sjgren.
Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) y un 9% de los LES con evidencia de
vasculitis.
Un 8% de pacientes no tratados derivados para tratamiento de hepatitis C.
De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reumatoide.
Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1%
de todos los pacientes con sarcoidosis).
Una pequea proporcin de pacientes con arteritis de clulas gigantes y prpura de Schnlein-Henoch.
Usualmente, la MM suele aparecer en estadios precoces, a menudo cuando la enfermedad causal no est
diagnosticada. Por este motivo, una vez identicada

la MM, la orientacin diagnstica de la enfermedad


causal descansar en la bsqueda de signos, sntomas
o exploraciones complementarias que orienten a una
vasculitis, ms frecuentemente primaria, pero sin olvidar las asociadas a otras enfermedades autoinmunes,
sarcoidosis, infecciones o neoplasias. De forma inversa,
cuando en una enfermedad autoinmune o inamatoria ya diagnosticada se presente un cuadro compatible
con MM deberemos pensar en una vasculitis asociada. Aunque la presencia de sntomas sistmicos es la
norma en las vasculitis sistmicas, no debemos olvidar
que casi un 20% de las vasculitis puramente neuropticas se acompaan de prdida ponderal y hasta un
5% de ebre. Los sntomas generales y la hipertensin
pueden ser la nica manifestacin de una PAN pero,
junto a las constantes vitales, la exploracin fsica debe
buscar alteraciones en piel, ojos, boca, nariz, faringe,
pulmn, abdomen, genitales, articulaciones, msculos
y nervios. Asimismo debemos descartar adeno y visceromegalias, junto a posibles aumentos de glndulas
salivales.
Algunos sndromes clnicos son altamente demostrativos de vasculitis sistmica, sobre todo si aparecen de
forma simultnea o aditiva los siguientes cuadros: prpura, ebre, prdida ponderal, artralgias/itis y mialgias,
lceras cutneas y mucosas, sinusitis, asma, insuciencia
renal rpidamente progresiva, hemorragia pulmonar,
disnea con inltrados pulmonares difusos o nodulares,
cuadros abdominales agudos con o sin hemorragia digestiva, hipertensin arterial reciente o de difcil control
o eosinolia perifrica marcada. Otros sntomas sern
derivados de enfermedades autoinmunes o inamatorias posiblemente asociadas: exantema malar, hipertensin maligna, sndrome nefrtico, citopenias marcadas,
coagulopatas, etc.
La investigacin de laboratorio debe incluir reactantes de fase aguda, generalmente elevados, junto a recuentos de clulas sanguneas, glucemia, funcin renal y heptica, sistemtico y sedimento de orina, proteinograma
e inmunoelectroforesis, coagulacin, serologas (virus
de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, VIH), crioglobulinas y complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADN, anti-ENA y anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA). En funcin del cuadro clnico puede ser
til el factor reumatoide y otros autoanticuerpos, como
anti-scl70 o anticentrmero, y la determinacin de anticuerpos anti-Hu ser til si sospechamos un origen paraneoplsico o carcinoma pulmonar de clulas pequeas.
Otras exploraciones complementarias, como examen del
lquido cefalorraqudeo o serologas como Borrelia, dependern de sospechas ms especcas. La realizacin
de tcnicas de imagen (tomografa computarizada [TC]

61

MONONEURITIS MLTIPLE

FIGURA 9.1
Biopsia de msculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis mltiple y granulomatosis
alrgica con poliangetis (tincin hematoxilina-eosina). A) Inltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeas
arterias musculares sin evidencia de necrosis brinoide. Se aprecia un eosinlo en la pared de un pequeo vaso (echa
blanca). Necrosis franca de bras musculares (asteriscos). B) Un inltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeo
vaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (echa negra). Eosinlo en la luz vascular de otro vaso con
mucha menor afectacin (echa blanca).

torcica, abdominal, angiorresonancia o angiografa,


PET-TC [TC por emisin de positrones]) puede venir
guiada por el cuadro clnico y sospechas concretas como
la PAN, Churg-Strauss, Wegener, PAM o sarcoidosis, o
contribuir a la bsqueda de una neoplasia oculta.
Puede haber ocasiones en las que la MM asociada a
las situaciones tpicas descritas junto a determinaciones
analticas, como por ejemplo ANCA o crioglobulinas,
sean sucientes para hacer el diagnstico, pero en otras
ocasiones debemos recurrir a la biopsia como patrn
oro para el diagnstico de entidades concretas. La biopsia cutnea o de mucosa nasal puede ser muy accesible
para diagnosticar vasculits, pero en otras ocasiones deberemos recurrir a la biopsia de msculo y nervio. Aunque el nervio sural y gemelo interno son las reas ms
biopsiadas, por su fcil abordaje y frecuencia de afectacin (g. 9.1), el EMG puede orientarnos sobre la regin anatmica ms adecuada. Las arterias de mediano
calibre estn restringidas al epineuro y perineuro, por lo
que los hallazgos anatomopatolgicos tpicos de vasculitis necrosante los encontraremos en vasos del epineuro
ms que entre fascculos nerviosos individuales; la biopsia debe incluir el nervio en todo su grosor. Con cierta
frecuencia podemos encontrar inltrados peri o intravasculares sin cambios necrosantes, pero otros hallazgos
pueden conrmar el origen angioptico de la neuropata: a) degeneracin walleriana y prdida de bras, sobre
todo si es centrofascicular; b) necrosis sectorial del perineuro, y c) formacin de nuevos vasos en el epineuro o
perineuro. Es reseable que la biopsia de msculo puede
aportar el diagnstico en casi el 40% de los casos, por lo
que el abordaje conjunto de msculo y nervio es lo ms

recomendable.
Otras biopsias debern ir dirigidas al rgano diana.
La biopsia de mdula sea puede ser imperativa en neoplasias hematolgicas, sarcoidosis o parasitosis. Tampoco debemos olvidar que un 9% de las neuropatas paraneoplsicas se maniestan como MM, especialmente
las discrasias de clulas plasmticas y algunos carcinomas como el pulmonar de clulas pequeas, prstata o
mama.

MENSAJE CLAVE
Entre los desafos clnicos en las enfermedades autoinmunes, pocas manifestaciones tienen un valor tan concluyente como sntoma gua para orientar el diagnstico
de una vasculitis como la MM. Tal vez quien mejor ha
ilustrado esta situacin es J.H. Stone, un reconocido experto en estas patologas, cuando acu una de sus famosas perlas: La aparicin de mononeuritis mltiple
en ausencia de diabetes mellitus o de lesiones compresivas mltiples prueban fuertemente la presencia de vasculitis. En gran parte de los casos, la MM puede ser la
primera manifestacin. Por lo tanto, su reconocimiento
clnico temprano, basado en la historia clnica y el EEF,
es fundamental para reducir el espectro diagnstico y
permitir la intervencin precoz en enfermedades potencialmente fatales.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Burns TM, Schaublin GA, Dyck PJ. Vasculitic neuropathies. Neurol
Clin 2007; 25: 89-113.

62

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

Cattaneo L, Chierici E, Pavone L, Grasselli C, Manganelli P, Buzio C,


et al. Peripheral neuropathy in Wegeners granulomatosis, ChurgStrauss syndrome and microscopic polyangiitis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2007; 78: 1119-23.
Grifn JW. Vasculitis neuropathies. Rheum Dis Clin North Am 2001;
27(4): 751-60.
Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ 2010; 341: c6100.

Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 41.
Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral
nerves. Curr Opin Neurol 2005; 18: 598-603.

10

ENFERMEDAD
INTERSTICIAL PULMONAR
G. JULI-SERD

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
DIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO
Manifestaciones clnicas de enfermedad
pulmonar intersticial difusa en las
enfermedades del tejido conectivo
Pruebas de funcin respiratoria
Serologa

INTRODUCCIN
La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) abarca un amplio espectro de entidades clnicas que son ocasionadas por diversas causas, algunas de ellas conocidas
(sustancias inorgnicas u orgnicas inhaladas del medio
ambiente, grmenes, frmacos, radioterapia) y otras en las
que se desconoce el agente causante. Sin embargo, algunas
caractersticas histolgicas, radiolgicas y de funcin respiratoria permiten agruparlas bajo el epgrafe comn de
EPID. Desde la vertiente histolgica, estas enfermedades
afectan principalmente al intersticio pulmonar que incluye el epitelio alveolar y el endotelio vascular, y a la va area
perifrica, desde el bronquolo terminal al bronquolo respiratorio. La radiologa, en especial la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) de trax, es de gran
ayuda en el estudio de estas entidades; es caracterstica la
presencia de inltrados difusos, en ocasiones reticulados
(que sugieren inamacin intersticial), que afectan a ambos pulmones. Hay otros patrones radiolgicos ms especcos (panal de abeja, ndulos, adenopatas mediastnicas) que nos orientan hacia determinadas enfermedades
intersticiales. Las pruebas de funcin respiratoria suelen

Tcnicas de imagen
Patrones histolgicos en la enfermedad
pulmonar intersticial difusa asociada
a enfermedad reumatolgica
Fibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolar
y biopsia transbronquial
Biopsia pulmonar
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

mostrar un patrn restrictivo caracterizado por una disminucin de los volmenes pulmonares (capacidad pulmonar total, capacidad vital, capacidad residual funcional
y volumen residual). Asimismo, la difusin de CO, que es
un reejo de la integridad de la membrana alveolocapilar,
suele estar disminuida. Con menos frecuencia, la funcin
pulmonar muestra un patrn obstructivo o incluso un
patrn mixto (combinacin de obstruccin y restriccin).
Los sntomas clnicos suelen ser inespeccos, la disnea de
esfuerzo y la tos son los ms frecuentes. En la exploracin
fsica, la existencia de crepitantes inspiratorios es tpica de
muchas de estas enfermedades. El abordaje diagnstico
se basa principalmente en la realizacin de una detallada historia clnica y una exploracin fsica completa. En
el proceso diagnstico, junto a la TACAR y a los tests de
funcin pulmonar, los datos analticos son tiles, especialmente en las EPID con base autoinmune. En ocasiones
har falta obtener muestras histolgicas; la biopsia transbronquial mediante brobroncospia permite la obtencin
de muestras de tejidos y es especialmente til en las EPID
que forman granulomas. Asimismo, durante la prctica de
la brobroncoscopia, es conveniente recoger una muestra
de las clulas en alvolos y bronquolos mediante la tcni-

64

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

ca del lavado bronquioloalveolar (BAL). La celularidad del


BAL es de ayuda en el diagnstico y en ocasiones tiene valor pronstico y, adems, puede ser til para monitorizar
la respuesta al tratamiento. Finalmente, la biopsia pulmonar (normalmente va videotoracoscopia) se reserva para
los casos de EPID en los que las muestras histolgicas son
indispensables para el diagnstico.

LA ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA
EN LAS ENFERMEDADES
DEL TEJIDO CONECTIVO
La participacin del sistema respiratorio en las enfermedades del tejido conectivo es frecuente y afecta a cualquiera de sus estructuras (va area, vasos, parnquima,
pleura, caja torcica y msculos de la respiracin). En el
conjunto general de la EPID, aproximadamente el 25%
se relaciona con entidades reumatolgicas. Adems, la
EPID es una de las manifestaciones que con mayor frecuencia se observa en las enfermedades del tejido conectivo, aunque esto ltimo depender de la entidad que
consideremos. Por ejemplo, en la esclerosis sistmica
(ES) hasta un 60% de los pacientes puede presentar afectacin intersticial, mientras que en la espondilitis anquilopoytica es una manifestacin infrecuente.

Manifestaciones clnicas de enfermedad


pulmonar intersticial difusa en las
enfermedades del tejido conectivo
La disnea de esfuerzo progresiva y la tos son los sntomas
ms frecuentes, comunes a otras enfermedades intersticiales. Generalmente, los sntomas articulares o de otras
partes del organismo anteceden a los de la EPID, aunque de forma infrecuente, como por ejemplo en algunos
casos de artritis reumatoide (AR), la disnea secundaria
a la enfermedad intersticial puede ser el sntoma inicial
del cuadro clnico. En ocasiones, la afectacin intersticial
cursa de forma asintomtica y su diagnstico se debe al
hallazgo de alteraciones en la radiografa de trax o en
la TACAR.
La exploracin fsica puede mostrar crepitantes tipo
velcro en las bases pulmonares; en las fases avanzadas
de la enfermedad, cuando existe brosis pulmonar, podemos observar acropaquia en manos y pies. Especialmente en los casos de EPID en que la asociacin con una
entidad del tejido conectivo no sea explcita, es importante buscar signos indicativos de enfermedad reumatolgica en otras partes del organismo (fenmeno de
Raynaud, esclerodactilia, erupciones cutneas, sinovitis,
deformidades articulares, etc.).

Pruebas de funcin respiratoria


Los tests de funcin respiratoria muestran, por lo general, una disminucin de los volmenes pulmonares (restriccin) y de la difusin de CO. La espirometra simple
es la primera prueba que nos orienta hacia una posible
restriccin aunque, para conrmarla, es siempre aconsejable la medicin de los volmenes pulmonares mediante
pletismografa corporal o la tcnica de dilucin de gases
(menos utilizada). La disminucin de la capacidad pulmonar total es la variable que nos permite diagnosticar
restriccin y clasicar su gravedad. La reduccin de la difusin de CO reeja una alteracin en la transferencia de
gases en la membrana alveolocapilar. Es tambin frecuente observar cierto grado de hipoxemia en estadios no muy
evolucionados de la EPID; sin embargo, la presencia de
hipercapnia supone generalmente una fase avanzada de la
enfermedad. Las pruebas de ejercicio que evalan la saturacin de la hemoglobina (y, en ocasiones, la presin parcial de oxgeno) pueden ser tiles para poner de maniesto alteraciones intersticiales no visibles en la radiologa de
trax. Por la sencillez de su realizacin, el test de la marcha
de los 6 min es de gran utilidad para evaluar la capacidad
de estos pacientes en el ejercicio, la evolucin en el tiempo
de la EPID y la respuesta al tratamiento.

Serologa
En el proceso diagnstico general de las EPID es importante el estudio de la autoinmunidad, pues es til para
orientarnos hacia enfermedades del mbito reumatolgico. As, la determinacin de anticuerpos antinucleares
(ANA), de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra
el pptido cclico citrulinado est justicada en el proceso diagnstico de una EPID. La determinacin de anticuerpos y marcadores ms especcos, como anticuerpos antisintetasa (p. ej., Jo-1), creatincinasa y aldolasa,
anticuerpos de la enfermedad de Sjgren (Ro, La) y de
la ES (Scl-70, PM-1) solo debe realizarse en casos seleccionados. La positividad de los ANA se presenta en la
mayora de pacientes con EPID asociada a enfermedad
reumatolgica, oscilando entre el 30% de los pacientes
con AR y el 95% en aquellos con lupus eritematoso sistmico (LES) o ES. La presencia de ANA no signica que
la causa de la EPID sea una entidad reumatolgica, pues
en la brosis pulmonar idioptica entre el 15 y el 35%
de los casos presenta elevacin de estos anticuerpos. De
forma parecida, el FR tambin puede encontrarse aumentado en determinadas formas de EPID no asociadas
a enfermedad reumatolgica, en un porcentaje que oscila entre el 13 y el 50% de los pacientes. En los pacientes
con sospecha de brosis pulmonar idioptica y elevacin
de ANA o FR se debe investigar la presencia de signos
y sntomas relacionados con enfermedad del colgeno

10

65

ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR

(fenmeno de Raynaud, artritis, lesiones cutneas) y, si


es necesario, realizar pruebas serolgicas ms especcas.

Tcnicas de imagen
La primera sospecha de enfermedad intersticial se suele establecer gracias a la radiologa simple de trax. La presencia
de afectacin intersticial se caracteriza por un patrn reticular que afecta principalmente a las bases de ambos pulmones; en ocasiones se pueden observar ndulos e imgenes qusticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiologa
de trax puede ser normal. La TACAR de trax es la tcnica de imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudio
de la EPID. Los diferentes patrones radiolgicos traducen
las alteraciones histolgicas ocasionadas por las diferentes
entidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrn
vidrio deslustrado (reas de parnquima pulmonar aumentadas de densidad), aunque es poco especco y traduce la existencia de ocupacin de los alvolos por clulas
inamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumento
del contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tambin es habitual observar un patrn reticular, que reeja
el engrosamiento de los septos intra e interlobulillares y
principalmente suele afectar a los lbulos inferiores, y suele
estar en relacin con brosis. El patrn en mosaico se caracteriza por reas del pulmn con aumento de densidad
que contrastan con otras adyacentes de menor densidad;
es consecuencia de la afectacin de la va area perifrica
(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundario
a atrapamiento areo; para poner de maniesto este signo
son tiles los cortes del TACAR realizados durante la espiracin. Adems de observarse en la afectacin de la va
area perifrica, el patrn en mosaico puede verse en casos

de afectacin vascular, como sucede en la ES. El patrn en


panal de abeja (AR, ES) se caracteriza por la presencia de
engrosamiento de los septos, bronquiectasias de traccin
y quistes de predominio basal, subpleural y perifrico. En
ocasiones se aprecian condensaciones varias asociadas al
patrn de vidrio deslustrado, bilaterales, de predomino perifrico y peribronquial, que pueden corresponder a focos
de neumona organizada (AR, poli-dermatomiositis).

Patrones histolgicos en la enfermedad


pulmonar intersticial difusa asociada
a enfermedad reumatolgica
La afectacin intersticial pulmonar en las enfermedades
del tejido conectivo se corresponde con diferentes patrones histolgicos (tabla 10.1) que pueden presentarse de
forma exclusiva, aunque en ocasiones podemos observar
ms de uno de ellos en la misma muestra de tejido. Los
principales son la neumona intersticial usual (NIU), la
neumona intersticial no especca (NINE), la neumona
intersticial linfoctica (NIL) y la neumona organizada
(NO). La NIU consiste en un inltrado heterogneo de
clulas mononucleares y broblastos en el intersticio del
pulmn. A medida que va progresando, el colgeno sintetizado por los broblastos ocasiona una brosis del tejido con destruccin de la arquitectura pulmonar y aparicin de quistes de 2 a 3 mm, que constituyen el patrn
en panal de abeja. Esta afectacin histolgica comporta
un mal pronstico y es ms frecuente de la AR, aunque
tambin puede observarse en el LES, la ES o la polidermatomiositis. La NINE se caracteriza por la presencia de
un inltrado linfoplasmocitario y depsito de colgeno
en el intersticio. Hay 2 tipos de NINE: celular y brtico.

TA B L A 1 0 .1
Patrones histolgicos y radiolgicos (tomografa computarizada de alta resolucin de trax)
observados en las enfermedades reumatolgicas
Patrn histolgico

Patrn radiolgico

Enfermedad reumatolgica

Neumona intersticial usual

Panal de abeja, bronquiectasias de traccin,


engrosamiento de septos interlobulillares

Artritis reumatoide, esclerosis sistmica,


LES

Neumona intersticial no especca

Vidrio deslustrado, engrosamiento de septos


interlobulillares, bronquiectasias de traccin

Esclerosis sistmica, artritis reumatoide,


polimiositis-dermatomiositis

Neumona organizada

Inltrados perifricos

Artritis reumatoide, polimiositis-dermatomiositis

Neumona intersticial linfoctica

Vidrio deslustrado, ndulos centrololubulillares,


engrosamiento de septos interlobulillares, quistes

Sndrome de Sjgren

Bronquiolitis obliterante

Patrn en mosaico

Artritis reumatoide

Dao alveolar difuso

Vidrio deslustrado, inltrados alveolares

LES, polimiositis-dermatomiositis

Hemorragia alveolar

Inltrados alveolares

LES, polimiositis-dermatomiositis

LES: lupus eritematoso sistmico.

66

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

En el primero predomina el inltrado mononuclear y en


el segundo el depsito de colgeno. El pronstico de la
NINE es mejor que el de la NIU (especialmente la forma
celular), pues responde al tratamiento con esteroides y
se presenta en la AR, la polimiositis-dermatomiositis y la
ES. La NIL es la afectacin caracterstica del sndrome de
Sjgren primario, aunque con menor frecuencia puede
observarse en el sndrome de Sjgren secundario y la AR.
Se caracteriza por un inltrado intersticial de linfocitos
maduros que tienden a formar centros germinales en el
mismo intersticio y muestran una distribucin angiocntrica. La NO se caracteriza por la existencia de una
proliferacin broblstica en los alvolos y conductos
alveolares, con formacin de plipos a estos niveles y por
un inltrado linfoplasmocitario del intersticio. Aunque
puede observarse en cualquier enfermedad reumatolgica, la AR y la polimiositis-dermatomiositis son las entidades que con mayor frecuencia la presentan. En general,
la NO se asocia a un buen pronstico y responde bien al
tratamiento con esteroides.

Fibrobroncoscopia: lavado
bronquioloalveolar y biopsia transbronquial
La brobroncoscopia es una tcnica que con frecuencia
se realiza en la EPID asociada a enfermedad del colgeno, pues nos permite recoger muestras de citologa
(BAL) y de biopsia transbronquial. El BAL se realiza
mediante la instilacin de suero salino a travs del brobroncoscopio, que se ha enclavado en un bronquio
subsegmentario, y su posterior aspiracin. El BAL puede
orientarnos hacia un determinado tipo histolgico de
afectacin intersticial (tabla 10.2). Tambin es til en el
aislamiento de grmenes en los casos de complicaciones infecciosas, en el diagnstico de hemorragia alveolar
o de la eosinolia pulmonar que puede observarse en
reacciones a frmacos utilizados en las enfermedades
reumatolgicas. Los neutrlos son las clulas del BAL
que con mayor frecuencia se encuentran aumentadas en
la EPID secundaria a enfermedad del tejido conectivo.
Hay estudios que demuestran una dbil correlacin entre las clulas presentes en el BAL y la funcin pulmonar en algunas entidades reumatolgicas (p. ej., ES); sin
embargo, la citologa del BAL no parece ser til en el
diagnstico de certeza, ni se relaciona con el pronstico
ni con la respuesta al tratamiento de estas enfermedades. Diversos marcadores presentes en el BAL han sido
analizados como posibles factores pronsticos, pero estos estudios se han realizado en series pequeas que no
han podido ser vericadas cuando se ha utilizado una
muestra mayor. En resumen, el BAL es una tcnica til
para caracterizar el perl celular de la EPID asociada a
enfermedad reumatolgica, aunque no est indicado su

TA B L A 1 0 . 2
Caractersticas citolgicas del lavado
bronquioloalveolar en la enfermedad pulmonar
intersticial difusa asociada a diferentes
entidades reumatolgicas
Enfermedad tejido conectivo

Clulas BAL

LES
Artritis reumatoide
Esclerosis sistmica
Sndrome de Sjgren
Miopatas inamatorias idiopticas
Enfermedad mixta del tejido conectivo

Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, eosinlos
Neutrlos, linfocitos (CD8)
Neutrlos
Neutrlos

BAL: lavado bronquioloalveolar; LES: lupus eritematoso sistmico.

uso de forma rutinaria. Posiblemente, su papel principal se encuentre en el diagnstico de los procesos que
pueden complicar a la EPID (infecciones, toxicidad por
frmacos, hemorragia alveolar).
En el proceso diagnstico de la EPID, la biopsia
transbronquial no es, por lo general, de utilidad. Las
muestras que proporciona son pequeas y no permiten
diagnosticar los patrones histolgicos observados en la
EPID asociada a enfermedad reumatolgica. Sin embargo puede ayudar a establecer el diagnstico diferencial,
pues la rentabilidad para determinar la presencia de enfermedad granulomatosa o inltrados por eosinlos es
buena.

Biopsia pulmonar
La clnica, la exploracin, la funcin pulmonar, las tcnicas de imagen y, en ocasiones, el BAL, son las herramientas que nos permiten generalmente realizar el diagnstico de la EPID. La biopsia pulmonar rara vez es necesaria
y solo se recurre a ella en casos muy determinados. Un
ejemplo de la conveniencia de la biopsia pulmonar sera
el caso de la neumonitis lpica aguda, en donde la urgencia de iniciar un tratamiento inmunosupresor agresivo o
antibitico es crtica.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Antin-Ozerkis D, Rubinowitz A, Evans J, Homer RJ, Matthay RA. Interstitial lung disease in the connective tissue diseases. En: King
TE, Collard HR, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. Clinics in Chest Medicine. Philadelphia, Saunders, 2012; 123-49.
Antoniou KM, Margaritopoulos G, Economidou F, Siafakas NM. Pivotal clinical dilemmas in collagen vascular diseases associated with
interstitial lung involvement. Eur Respir J 2009; 33: 882-96.
Corte TJ, Du Bois RM, Wells AU. The lungs and connective tissue diseases. En: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, King TE, Shraufnagel
DE, Murray JF et al. Murray and Nadel Textbook of Respiratory
Medicine. Philadelphia, Saunders, 2010; 1398-426.

11

SEROSITIS
J.M. PORCEL PREZ

C O N T E N I D O
CUADROS CLNICOS
PRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNES
SISTMICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Esclerodermia
Otras enfermedades reumticas
sistmicas

CUADROS CLNICOS
Las cavidades pleural, pericrdica y peritoneal contienen una pequea cantidad de lquido entre las capas
visceral y parietal, que acta de lubricante para prevenir los fenmenos de friccin. Cualquier acumulacin
de lquido en estas serosas (derrame) tiene la consideracin de patolgico.
Todas las enfermedades reumticas autoinmunes
sistmicas (ERAS) se pueden asociar con serositis, pero
nicamente son responsables de un porcentaje muy bajo
de los derrames pleurales DP (< 1%) y pericarditis
(< 5%) que se diagnostican en la prctica clnica.
El mecanismo de formacin del derrame en los pacientes con ERAS es un aumento de la permeabilidad
capilar secundario al proceso inamatorio.
Desde el punto de vista bioqumico se trata, por
consiguiente, de exudados, en contraposicin a los
trasudados que resultan de un desequilibrio entre las
fuerzas hidrostticas y oncticas endocapilares y cuyo
exponente ms comn es la insuciencia cardaca.
Dado el carcter sistmico de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas, la afectacin simultnea
o secuencial de ms de una serosa (pleuritis, pericarditis, peritonitis) es algo relativamente frecuente.

ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Pleuritis y/o derrame pleural
Pericarditis y/o derrame pericrdico
Peritonitis y/o ascitis
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN
ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
El lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide (AR) y la esclerodermia son las ERAS que con mayor frecuencia se acompaan de serositis.

Lupus eritematoso sistmico


La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, constituye uno de los 11 criterios establecidos para la clasicacin del LES. En series autpsicas, la afectacin pleural,
pericrdica y peritoneal se describe en el 80, 60 y 50%
de los LES, respectivamente. Sin embargo, solo un tercio
de los pacientes desarrollar serositis clnica a lo largo
de la evolucin de su enfermedad, cifra que se reduce al
10-15% en el momento del diagnstico.
La pleuritis, con o sin DP asociado, se maniesta con
dolor torcico, tos seca o disnea. Es ms comn en el LES
que en cualquier otra ERAS y afecta al 25% de los pacientes. El DP es de tamao pequeo o moderado en el
90% de ocasiones y puede ser uni o bilateral. La mitad de
los pacientes tiene ebre, y los reactantes de fase aguda,
como la protena C reactiva, se elevan en dos tercios de
los casos, lo que plantea el diagnstico diferencial con

68

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

una infeccin. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis precede al desarrollo de cualquier otro sntoma de LES. La
presencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado con
una mayor prevalencia de serositis.
En el 40% de pacientes con LES se detectan pequeos derrames pericrdicos asintomticos por ecocardiografa. La pericarditis sintomtica se describe solo en el
15% de los casos y el taponamiento cardaco en el 1-2%.
Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tiene simultneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, la
prevalencia de serositis abdominal, que se maniesta con
dolor abdominal o ascitis, es del 1-10%.

mixta del tejido conectivo y vasculitis como las asociadas


a anticuerpos anticitoplasma de neutrlo, arteritis de clulas gigantes y enfermedad de Behet, pueden asociarse a
derrames pleuropericrdicos. En general, los DP son raros
en estas entidades () 1%), excepto en la granulomatosis
con poliangetis o enfermedad de Wegener (10-20%). En
el caso de la enfermedad de Behet se debe considerar la
posibilidad de que el DP sea secundario a obstruccin de
la vena cava superior o bien un quilotrax.

ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Artritis reumatoide
Los estudios necrpsicos identican enfermedad pleural
en el 50-75% de pacientes con AR, la tomografa computarizada (TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamiento
pleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomtica
solo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Los pacientes sintomticos tienen
dolor pleuritico, ebre (un tercio) y disnea proporcional
a la cantidad de lquido pleural. La pleuritis reumatoide
es ms prevalente en varones (75-80%) con una historia
prolongada de la enfermedad (> 10 aos). Raras veces el
DP precede a la artritis (5%) o aparece simultneamente a esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientes
con pleuritis reumatoide tiene ndulos subcutneos, y
la prctica totalidad (95%) factor reumatoide positivo
en suero. Los DP son pequeos o moderados, unilaterales (75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser transitorios, migratorios, recurrentes o, ms comnmente,
crnicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesiones
pulmonares asociadas (ndulos o enfermedad pulmonar
intersticial).
El 20% de los pacientes con AR desarrolla derrame
pericrdico, pero es sintomtico en menos de la mitad
de los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayora
tiene enfermedad reumtica activa y factor reumatoide
positivo.

Esclerodermia
Alrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarrollan DP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermias
con hipertensin arterial pulmonar se forman pequeos
DP trasudativos por insuciencia cardaca derecha. La
pericarditis sintomtica se ha descrito en el 7-20% de los
pacientes, aunque la evidencia patolgica de afectacin
pericrdica en las necropsias es del 70-80%.

Otras enfermedades reumticas sistmicas


La enfermedad de Still del adulto, el sndrome de Sjgren,
las miopatas inamatorias idiopticas, la enfermedad

Pleuritis y/o derrame pleural


El DP lpico es un diagnstico de exclusin y debe diferenciarse de otros derrames que pueden darse en el
contexto del LES: infecciosos, embolia pulmonar (anticuerpos antifosfolpido), sndrome nefrtico (nefropata
lpica), uremia, insuciencia cardaca (aterosclerosis
acelerada) o neoplasias (linfomas). Por ello, siempre se
debe realizar una toracocentesis diagnstica, guiada por
ecografa, si la cuanta del DP lo permite (g. 11.1). En
la pleuritis lpica, los hallazgos de la toracocentesis son
inespeccos (tabla 11.1). Se trata de exudados, generalmente de predominio linfocitario, con concentraciones
de glucosa y pH normales, y presencia de anticuerpos
antinucleares (ANA). La determinacin de ANA en lquido pleural no aade ninguna informacin a la medicin
srica. Sin embargo, en un paciente con LES conocido
que desarrolla un DP de causa incierta, la demostracin
de ttulos bajos o negativos de ANA en el lquido pleural
es un argumento fuerte en contra de una pleuritis lpica
y obliga a buscar explicaciones alternativas.
El lquido pleural en la AR es un exudado con concentraciones bajas de pH y glucosa, valores de factor reumatoide iguales o superiores a los del suero, y presencia
de macrfagos en renacuajo sobre un fondo granular
amorfo (tabla 11.1). El diagnstico diferencial se debe
plantear fundamentalmente con la infeccin bacteriana. Otros diagnsticos a considerar son la tuberculosis
pleural (uso de anti-TNF-), pleuritis inducida por metotrexato, trasudados por amiloidosis cardaca o pulmn
no expansible, y derrames ricos en colesterol (seudoquilotrax). En el pulmn no expansible, la formacin
de una capa brosa sobre la pleura visceral, secuela del
proceso inamatorio reumatoide, impide la normal aposicin entre las membranas pleurales. Esto crea una presin intrapleural negativa que da lugar a la formacin
de un DP que no se puede drenar por la aparicin de
dolor torcico. El seudoquilotrax representa una rara
complicacin del DP reumatoide crnico, asociado ge-

11

69

SEROSITIS

DERRAME PLEURAL * 2-2,5 cm en US o TC?


S

Observacin

No
Toracocentesis guiada por US

Protenas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/I?
No

Trasudado
Nt-proBNP > 1.500
pg/ml en LP o suero
Ascitis
Proteinuria
Ecocardiograma
Manometra pleural

Exudado

Insuciencia cardacab
Cirrosis
Sndrome nefrtico
HTP
Pulmn atrapado

Neumona/empiema
Embolia pulmonar
Tuberculosis
Neoplasias
Uremia

Cultivos/TC
Angio-TC
ADA > 35 U/I en LP
Citologa LP
Por exclusin

FIGURA 11.1
Algoritmo de actuacin ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumtica autoinmune
sistmica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:
hipertensin pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico; LP: lquido pleural; LP/S: cociente entre
el valor del lquido pleural y del suero; NT-proBNP: fraccin aminoterminal del propptido natriurtico cerebral; TC: tomografa
computarizada; US: ultrasonografa. a320 U/l representa 2/3 del lmite superior de la LDH srica (480 U/l). bEl 25% de las
insuciencias cardacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre la
albmina srica y del lquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en lquido pleural > 1.500 pg/ml certica la naturaleza
trasudativa del derrame. cLa presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el lquido pleural es diagnstico de LES.

TA B L A 11 .1
Caractersticas del lquido pleural en diferentes enfermedades
Datos del
lquido pleural
Criterios de exudado
(g. 11.1)
Linfocitos > 50%
pH < 7,20 y/o glucosa
< 60 mg/dl
LDH > 1.000 U/la

Pleuritis
reumatoide

Pleuritis
lpica

Derrame
paraneumnico

Tuberculosis

Neoplasia

Insuciencia
cardaca

100%

100%

100%

100%

98%

25%

Variable, segn la
agudeza del proceso

65%

15%

90%

80%

88%

80% (derrames
crnicos)

10%

50%

10-25%

6-8%

0%

Comn

Infrecuente

60%

40%

22%

0%

Ocasionalmente

Ocasionalmente

40% (70% en
empiemasb)

93%

5-10% (60%
en linfomas)

0%

Positivo

Negativo

Negativo

Negativo

Negativo

Negativo

ANA * 1:160

No estudiado (~15%)

100%

0%

3%

10%

5%

Datos citolgicos

Clulas en renacuajo
(60%)

Clulas
LE (80%)c

Neutrolia

Linfocitosis

Clulas malignas
(60%)

Irrelevantes

Cultivo positivo

0%

0%

30% (65% en
empiemasb)

20%

0%

0%

ADA > 35 U/l


Factor reumatoide

aEsta

cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el lmite superior de la LDH srica normal.
empiema se dene como la presencia de pus macroscpico en la cavidad pleural.
cSe trata de polimorfonucleares o macrfagos que han fagocitado material nuclear de otras clulas. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempo
de preparacin que precisa.
ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.
bEl

70

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

neralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleural. Se caracteriza por la presencia de un lquido de color
lechoso que contiene cristales de colesterol (patognomnico) y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. La
tuberculosis es otra causa de seudoquilotrax. Cuando
se sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo estara indicada en casos atpicos, como pacientes sin artritis
o lquidos con concentraciones normales de glucosa y
ausencia de clulas en renacuajo. Servira, sobre todo,
para descartar otras enfermedades como tuberculosis o
cncer, ya que en el caso de la AR mostrara datos inespeccos de inamacin crnica y brosis.

Pericarditis y/o derrame pericrdico


Ante un proceso sugestivo de pericarditis aguda (dolor
torcico tpico, roce pericrdico, alteraciones electrocardiogrcas caractersticas), no es estrictamente necesario realizar un ecocardiograma, ya que la ausencia
de derrame pericrdico no excluye el diagnstico. Las
excepciones seran la sospecha de complicaciones como
taponamiento cardaco (disnea, pulso paradjico > 10
mmHg, taquicardia, hipotensin, elevacin de la presin
venosa yugular, cardiomegalia radiolgica), pericarditis
constrictiva o insuciencia cardaca por miopericarditis.
La pericarditis en el LES puede deberse a causas ajenas a este: infecciones (virus, tuberculosis), afectacin de
estructuras adyacentes al pericardio (infarto agudo de
miocardio), alteraciones metablicas (hipotiroidismo,
uremia) o neoplasias, entre otras. La pericardiocentesis
estara indicada si se sospechan causas potencialmente
graves (pus, tuberculosis, cncer), no hay respuesta al
tratamiento convencional del LES o existen signos de
taponamiento.

Peritonitis y/o ascitis


La peritonitis lpica se debe sospechar en el paciente con
dolor abdominal, aunque el diagnstico diferencial es
amplio e incluye la peritonitis secundaria a infeccin o
perforacin y la vasculitis mesentrica. Si las pruebas de
imagen (ecografa, TC) muestran lquido peritoneal suciente se debe realizar una paracentesis diagnstica. La
presencia de ascitis tambin puede deberse a insuciencia cardaca o sndrome nefrtico (hipoalbuminemia).

COMPLICACIONES QUE REQUIEREN


ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
La serositis sintomtica se trata con antiinamatorios
no esteroideos. Los corticoides (prednisona 0,5-1 mg/
kg/da) se reservan para los casos refractarios. En el
caso de la pericarditis es recomendable asociar colchi-

cina para reducir el riesgo de recurrencias. Menos del


25% de sujetos con DP lpico requerir una toracocentesis teraputica para conseguir una mejora sintomtica. Las recurrencias, que ocurren en el 20% de
los casos, se tratan de la misma forma que el episodio
inicial. Rara vez se han descrito DP masivos que han
requerido terapias inmunosupresoras y/o pleurodesis
qumica.
Ms de dos tercios de DP reumatoides se resuelven espontneamente en 1-4 meses. Sin embargo, en un 20% de
pacientes son persistentes (incluso aos) o recidivantes,
lo que puede conllevar secuelas del tipo engrosamiento
pleural o pulmn atrapado. Los DP de gran tamao pueden requerir toracocentesis teraputica y, posiblemente,
instilacin intrapleural de corticoides (metilprednisolona 125 mg). Excepcionalmente se puede plantear una
pleurodesis en DP refractarios o una decorticacin en
casos de engrosamiento pleural sintomtico.
Los pacientes con ERAS estn ms predispuestos a
presentar infecciones, sobre todo si estn recibiendo
corticoides, terapias inmunosupresoras o terapias biolgicas. Los sujetos con AR que presentan DP neutroflicos y acdicos se deben tratar con antibiticos y, si estos
ocupan la mitad o ms del hemitrax, drenarlos hasta
que no se descarte una etiologa infecciosa. Todos los DP
paraneumnicos o infecciosos que cumplan alguna de
las siguientes condiciones se deben drenar con un catter
endopleural de pequeo calibre () 14F): lquido pleural
de aspecto purulento (empiema), pH del lquido pleural
< 7,20 o glucosa < 60 mg/dl, presencia de bacterias en
la tincin de Gram o cultivo del lquido, DP que ocupa * medio hemitrax o DP loculado. El tratamiento de
la tuberculosis pleural o pericrdica no se diferencia del
tratamiento establecido para la tuberculosis pulmonar.
El tratamiento del taponamiento cardaco en el contexto de una ERAS consiste en pericardiocentesis percutnea urgente bajo gua ecocardiogrca o de TC, junto a
la administracin de dosis altas de corticoides. En derrames pericrdicos multiloculados, hemopericardias o en
sujetos donde la pericardiocentesis ha sido infructuosa,
se debe indicar drenaje quirrgico.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Ferreiro L, lvarez-Dobao JM, Valds L. Enfermedades sistmicas y
pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.
Imazio M. Pericardial involvement in systemic inammatory diseases.
Heart 2011; 97: 1882-92.
Light RW. Pleural Diseases. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams
& Wilkins, 2013.

12

SNDROME RENOPULMONAR
J. JIMNEZ-ALONSO

C O N T E N I D O
CONCEPTO
CAUSAS
DIAGNSTICO
Hemorragia alveolar
Fracaso renal
Vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
(sndrome de Goodpasture)

CONCEPTO
El trmino sndrome renopulmonar (SRP), descrito inicialmente por Goodpasture en 1919, describe
la asociacin de fallos renal y respiratorio causados
por una glomerulonefritis rpidamente progresiva
(GNRP) y hemorragia alveolar (HA), respectivamente,
como manifestaciones de enfermedad de base inmunolgica. Las causas son diversas, por lo que implica
a numerosas especialidades mdicas; generalmente es
muy grave y requiere una actitud diagnstica y teraputica urgente.

CAUSAS
Las causas ms frecuentes de SRP en adultos son las
vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del
neutrlo (ANCA) (~65% de los casos): granulomatosis con poliangetis (anteriormente granulomatosis
de Wegener) (GPA), poliangetis microscpica (MPA)
y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (anteriormente sndrome de Churg-Strauss) y la enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular

Otras causas de sndrome renopulmonar


Diagnstico diferencial del sndrome renopulmonar
TRATAMIENTO
Tratamiento general
Vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
(sndrome de Goodpasture)
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

(EAMBG) (sndrome de Goodpasture) (~15%). El resto, lo constituye una miscelnea variada de enfermedades, que raramente cursan con SRP, siendo las ms
frecuentes el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
prpura de Schnlein-Henoch (cuadro 12.1).

DIAGNSTICO
Debe ser lo ms precoz posible, para lo que es necesario
un alto grado de sospecha clnica. Una vez diagnosticado, basndose en la afectacin pulmonar y renal, se
deben recoger datos de la historia clnica y examen fsico, con especial inters en articulaciones, piel, ojos y
vas respiratorias altas. Asimismo se realizarn pruebas
complementarias, para intentar denir la enfermedad
causal, que incluyan analtica general de sangre y orina,
gasometra arterial, estudio de coagulacin, monitorizacin de electrolitos y funcin renal, y determinacin
de factor reumatoide, fracciones de complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADNn, anti-Sm, Anti-Ro
(SS-A), anti-La (SS-B), anticentrmero, anti-Scl-70,
anti-RNP, anti-Jo1, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lpico, ANCA y anti-MBG.

72

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 1 2 .1

CAUSAS DE SNDROME
RENOPULMONAR
Vasculitis asociada a ANCA:
Granulomatosis con poliangetis
(granulomatosis de Wegener)
Poliangetis microscpica
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
(sndrome de Churg-Strauss)
Enfermedad por anticuerpos antimembrana
basal glomerular (Goodpasture)
Miscelnea:
Vasculitis lpica
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Sndrome antifosfolpido
Vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch)
Crioglobulinemia
Vasculitis reumatoide
Enfermedad de Behet
Esclerosis sistmica
Miopatas inamatorias autoinmunes
(DM y PM)
Glomerulonefritis postestreptoccica
Frmacos: cido retinoico, alopurinol,
antitiroideos, hidralazina, penicilamina
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
DM: dermatomiositis; PM: polimiositis.

Dependiendo de la historia clnica y examen fsico,


procedern adems estudios microbiolgicos, de crioglobulinas, etc.

Fracaso renal
Los sntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son inespeccos: oliguria, edemas e hipertensin. En el anlisis
de sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sin
cilindros hemticos o hemates anormales y proteinuria,
indicativos de glomerulonefritis activa.

Vasculitis asociadas a anticuerpos


anticitoplasma del neutrlo
La incidencia de vasculitis asociadas a ANCA es muy baja
(aproximadamente entre 2 y 10 casos/milln habitantes/
ao), pero se deben investigar siempre en pacientes con
SRP. Son sntomas de sospecha clnica las artromialgias/
artritis, escleritis, ebre, sntomas constitucionales, epistaxis, destruccin del cartlago nasal, sintomatologa de
vas respiratorias altas, ronquera, prpura, asma, sintomatologa de polineuropata y alteraciones analticas
como anemia, eosinolia, aumento de la velocidad de
sedimentacin globular y de reactantes de fase aguda. En
determinadas circunstancias, el diagnstico es difcil, y
se puede realizar biopsia para demostrar capilaritis, que
aparece en aproximadamente un 60% de los casos. En las
vasculitis asociadas a ANCA, la complicacin hemorrgica alveolar sucede entre un 10 y un 35% de los casos.
En la GPA se puede observar inamacin granulomatosa
y focos de necrosis, y son de gran ayuda la determinacin de C-ANCA (patrn citoplasmtico sobre IFI). Los
ANCA son positivos hasta en un 95% de los pacientes
que tienen hematuria y en el 80% de los que presentan
proteinuria. Los C-ANCA dirigidos contra proteinasa 3

Hemorragia alveolar
La presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero puede no aparecer) y disnea, en un paciente con anemia
(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y una
radiografa de trax (o tomografa computarizada, para
una mejor denicin del intersticio) con inltrados bilaterales/cambiantes, sugiere una HA (g. 12.1). La broncoscopia con lavado broncoalvelolar permitir demostrar
la presencia de sangrado reciente o, en las formas subagudas, macrfagos cargados de hemosiderina, si bien hay
un porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Se
debe completar el estudio con pruebas de funcin respiratoria, pues el aumento en la difusin de CO inhalado
(tcnicamente complicado en pacientes muy graves) y un
retraso en el aclaramiento del istopo C15O, es prueba de
restriccin pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.
La difusin pulmonar de CO estara disminuida en casos de neumona o edema pulmonar. Ocasionalmente se
indican estudios isotpicos con hemates marcados y angiografa, que permitiran localizar la zona de sangrado, y
opcional trombosis teraputica.

FIGURA 12. 1
Tomografa computarizada de trax de
mujer de 70 aos con hemorragia alveolar por granulomatosis
con poliangetis (granulomatosis de Wegener).

12

73

SNDROME RENOPULMONAR

se asocian ms con GPA, y los P-ANCA (patrn perinuclear en IFI) dirigidos frente a mieloperoxidasa (MPO)
se detectan ms frecuentemente en MPA.
Se debe contemplar la posibilidad de ANCA atpico
positivo en los sujetos expuestos a slice, consumidores
de cocana y en pacientes tratados con propiltiouracilo
o hidralacina.
Hay indicacin de biopsia renal en caso de proteinuria masiva, fallo renal agudo de causa no aclarada o
sospecha de enfermedad autoinmunitaria, Los hallazgos son los de una glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria, con presencia de semilunas y pocos depsitos de anticuerpos en las vasculitis asociadas a ANCA
(pauciinmune) y depsitos lineales de IgG en la membrana basal en los casos de EAMBG. En el resto de otras
afecciones causantes de SRP se observarn los rasgos
caractersticos de estas.

Enfermedad por anticuerpos anti-MBG


(sndrome de Goodpasture)
La incidencia anual de EAMBG es, aproximadamente,
de 1 caso cada milln de habitantes/ao, y suelen darse
2 picos, uno en la tercera y otro en la sptima dcadas de
la vida. Es ms frecuente en fumadores (principalmente cuando hay hemorragia pulmonar) y en sujetos con
HLA-DR15 o DR4. La mayora de las veces producen un
SRP completo, entre un 20-40% de los casos solo presentan fracaso renal y en menos del 10% de los casos
solo hemorragia pulmonar. Aproximadamente, un 20%
de los casos de fracaso renal por GNRP se deben a la
EAMBG. La forma de presentacin clnica ms usual es
la hemoptisis, y otros sntomas habituales son tos, disnea, dolor torcico, hematuria y ebre. No suelen presentar manifestaciones reumatolgicas. El sedimento
urinario muestra hematuria, cilindros hemticos y proteinuria. Se detectan anticuerpos antiMBG circulantes
en el 90% de los enfermos (ELISA) y son raros los falsos
positivos y negativos (g. 12.2). El antgeno diana para
estos anticuerpos es el dominio no colgeno-NC1alfa3
de la cadena de colgeno tipo IV. La biopsia renal revelar una glomerulonefritis con depsitos lineales de
anticuerpos IgG anti-MBG, que denotan su carcter patognico directo.
Aproximadamente un 35% de pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen ANCA positivos (generalmente MPO) y un 10% de enfermos con ANCA positivos
tienen anticuerpos anti-MBG (enfermedad doble positiva). Los pacientes con doble anticuerpo comparten las
caractersticas de los enfermos con vasculitis asociada a
ANCA y a EAMBG, todos presentan fracaso renal y entre
el 40 y el 80% tienen participacin pulmonar.

FIGURA 12.2
Anticuerpo antiMBG (IFI) en una mujer
de 61 aos con enfermedad por anticuerpos antiMBG
(sndrome de Goodpasture). Cortesa de la Dra. Laura Jimez,
Laboratorio de Autoinmunidad, Granada.

Otras causas de sndrome renopulmonar


La HA se presenta en menos de 5% de los pacientes con
LES y, generalmente, al inicio de la enfermedad, y la asociacin a nefritis conlleva una mortalidad elevada. Menos frecuente es un SRP por enfermedad mixta del tejido
conectivo.
Aproximadamente, un 10% de pacientes con sndrome antifosfolipdico (SAF), principalmente la forma catastrca, tienen HA y afectacin renal, por microtrombosis vascular.
En la vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch),
la afectacin renal en adultos puede ir asociada a HA,
constituyendo un verdadero SRP. Es, junto con el LES, de
las causas ms frecuentes de SRP, tras las vasculitis asociadas a ANCA y EAMBG.
Tambin ocurren HA en aproximadamente un 3%
de pacientes con vasculitis crioglobulinmica, asociando
glomerulonefritis en aproximadamente un 90% de los
casos. Se debe sospechar en pacientes con ebre, prpura, artritis y neuropata, y es clnicamente muy similar a
las vasculitis asociadas a ANCA.
La HA es rara en la vasculitis reumatoide y ocasionalmente se asocia a glomerulonefritis o amiloidosis renal.
Aunque los aneurismas pulmonares son la causa ms
frecuente de afectacin pulmonar en la enfermedad de
Behet, en ocasiones puede haber HA, excepcionalmente
asociada a glomerulonefritis.
Tambin es infrecuente el SRP en la esclerosis sistmica (ES), explicable a veces por su asociacin con vasculitis
asociada a MPO-ANCA, y debido a microangiopata trombtica o por los efectos secundarios de la penicilamina.
Las miopatas inamatorias raramente cursan con
HA, y la posible asociacin con afectacin renal se debe a
la rabdomilisis/mioglobinuria.

74

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

La glomerulonefritis postestreptoccica es una entidad frecuente, pero su presentacin como SRP, aproximadamente a los 10-14 das despus de la infeccin, es
muy rara.
Numerosos frmacos pueden ser, por mecanismo inmunopatolgico, causa de SRP, incluyendo glomerulonefritis con presencia de semilunas y HA. Se han descrito
con el cido retinoico, alopurinol, antitiroideos, hidralacina y penicilamina, pudiendo, en ocasiones, cursar tambin con ANCA positivos, principalmente antielastasa.

Diagnstico diferencial
del sndrome renopulmonar
Diversas enfermedades pueden cursar con manifestaciones clnicas similares al SRP y, dada la trascendencia pronstica y teraputica, se deben tener en cuenta
en el planteamiento de los estudios complementarios
(cuadro 12.2). La insuciencia cardaca, con hipoperfusin renal y edema pulmonar, por cualquiera de sus
mltiples etiologas, es muy frecuente y, a veces, puede
plantear un diagnstico diferencial con los SRP. Igual
sucede con la hipertensin arterial grave/maligna con
cardiopata hipertensiva, y diversas enfermedades infecciosas, como sepsis, leptospirosis, paludismo y legionelosis. Otros procesos que pueden cursar de forma
similar a los SRP son neumonas, coagulopatas, embolias de colesterol o grasas, neoplasias (mixomas, cncer
de pulmn, etc.), postrasplante renal, intoxicaciones
(cocana, cannabis, etc.) y efectos secundarios de diversos frmacos (citostticos). Por ello, en no pocas ocasiones, ser necesario, ante la sospecha de SRP, realizar
tambin estudios cardiovasculares, microbiolgicos,
pruebas de imagen, etc.
CUADRO 12.2

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DEL SNDROME RENOPULMONAR

Insuciencia cardaca de cualquier etiologa


Hipertensin arterial maligna
Embolismo de colesterol o graso
Enfermedades infecciosas:
Sepsis
Neumonas
Paludismo
Legionelosis
Leptospirosis
Trastornos de la coagulacin
Enfermedades neoplsicas:
Cncer de pulmn
Mixomas
Postrasplante renal
Intoxicaciones por cocana, cannabis
Iatrogenia: citostticos

TRATAMIENTO
Tratamiento general
El tratamiento se debe iniciar de forma inmediata en
centros donde se disponga de plasmafresis y por equipos multidisciplinares con experiencia en el manejo
de inmunosupresores. Tienen peor pronstico los pacientes con HA extensas y los que tienen mala funcin
renal o requieren dilisis o ventilacin mecnica desde
el inicio. Adems de las medidas de soporte vital, oxigenoterapia y tratamiento antibitico emprico, una vez
extrados cultivos y ante evidencia de sobreinfeccin,
etc., es muy importante diagnosticar el proceso causal,
para hacer los tratamientos ms especcos de cada entidad (suspensin de frmacos desencadenantes, evitar
glucocorticoides en los enfermos con ES y microangiopata trombtica, anticoagulacin, una vez controladas
las hemorragias, en el SAF, etc.).
Los frmacos fundamentales son los glucocorticoides (prednisona va oral [v.o.], 1 mg/kg/da, o equivalente intravenoso [i.v.]), o pulsos de metilprednisolona
y la ciclofosfamida (2-3 mg/kg/da v.o. o 500-1.000 mg
en pulsos i.v. quincenales/mensuales). Son tambin
muy usados la plasmafresis y las inmunoglobulinas
i.v. (400 mg/kg/da durante 5 das). Otros frmacos
muy tiles, en determinadas situaciones evolutivas o
de refractariedad, son rituximab, micofenolato y azatioprina. A continuacin vamos a comentar el tratamiento de las causas ms frecuentes de SRP, las vasculitis asociadas a ANCA y la EAMBG (sndrome de
Goodpasture).

Vasculitis asociadas a anticuerpos


anticitoplasma del neutrlo
Tratamiento de induccin
Asociacin de glucocorticoides (prednisona v.o. o pulsos
de metilprednisolona) y ciclofosfamida i.v. Una alternativa, similar en ecacia a ciclofosfamida, es rituximab.
La asociacin de plasmafresis mejora el pronstico y
la recuperacin renal (ms que la HA) sin impacto en
la mortalidad, si bien an no conocemos los resultados
del estudio multicntrico PEXIVAS. En situaciones muy
graves de HA y valores de creatinina srica > 2 mg/dl
se puede intuir que se produzca refractariedad al tratamiento convencional y se han ensayado, sin estudios
controlados y con diferentes resultados, inmunoglobulinas i.v., plasmafresis, rituximab, iniximab y otros anticuerpos monoclonales.
Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas a ANCA se trata en el Captulo 37.

12

75

SNDROME RENOPULMONAR

Enfermedad por anticuerpos anti-MBG


(sndrome de Goodpasture)
Tratamiento de induccin
Asociacin de plasmafresis (ciclos de 14 das y/o hasta
reduccin signicativa/desaparicin de los anticuerpos anti-MBG), glucocorticoides (prednisona v.o. o
pulsos de metilprednisolona) y ciclofosfamida (v.o. o
i.v.). Tambin se debe administrar plasma fresco mientras la hemorragia est activa. En los casos sin respuesta se han descrito buenos resultados, en estudios no
controlados, con rituximab, micofenolato y ciclosporina A.
Tratamiento de mantenimiento
La EAMBG recidiva menos que las vasculitis asociadas
a ANCA, por lo que la terapia de mantenimiento con
prednisona se prolonga aproximadamente 6-9 meses y
2-3 meses la de ciclofosfamida. En caso de mala toleran-

cia a ciclofosfamida puede ser ecaz azatioprina o rituximab.


BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
Jimnez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Snchez JM, Jaimez Gmiz L. Manual de enfermedades sistmicas. Ergn, 2007.
Kambham N. Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-immune and anti-GBM diseases. Adv Anat Pathol 2012; 19: 111-24.
Lee RW, DCruz DP. Pulmonary renal vasculitis syndromes. Autoimmun Rev 2010; 9: 657-60.
Ravindran V, Watts RA. Pulmonary haemorrhage in ANCA-associated
vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1410-2.
West SC, Arulkumaran N, Ind PW, Pusey CD. Pulmonary-renal syndrome: a life threatening but treatable condition. Postgrad Med
J 2013; 89: 274-83.

Pgina deliberadamente en blanco

13

ARTRITIS COMO INICIO


DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA
M. ALPERI LPEZ

C O N T E N I D O
ESCENARIOS CLNICOS
Poliartritis crnica simtrica
Poliartritis aguda
Monoartritis aguda
Monoartritis crnica
Patrn de afectacin articular intermitente
(palindrmico)
Patrn polimilgico
Patrn de inamacin de partes blandas
CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO

PRINCIPALES ENTIDADES REUMATOLGICAS


A CONSIDERAR: CLAVES DIAGNSTICAS
Conectivopatas
Espondiloartropatas
Vasculitis
Otras enfermedades reumticas sistmicas
Artropatas cristalinas
Miscelnea
ENFOQUE DIAGNSTICO
Anamnesis
Exploracin fsica
Pruebas complementarias
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

ESCENARIOS CLNICOS
Las artralgias y/o artritis son manifestaciones muy comunes en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y frecuentemente pueden ser la forma
de presentacin de estas patologas, precediendo a otras
manifestaciones sistmicas. Sin embargo, establecer un
diagnstico de certeza entre las diversas ERAS que pueden cursar con artritis, en las fases precoces de la enfermedad, entraa gran dicultad.
La localizacin y caractersticas del dolor y/o inamacin articular conguran patrones de afectacin articular
que pueden ser de utilidad en la orientacin diagnstica.
No obstante, estos patrones no son diagnsticos per se y
se deben valorar junto a otras caractersticas del paciente
(edad, sexo, historia familiar, etc.) y la presencia o ausencia
de determinados sntomas de enfermedad extraarticular.

La artritis de inicio en las ERAS puede mostrar los


patrones clnicos que aparecen a continuacin.

Poliartritis crnica simtrica


Afecta preferentemente a las pequeas articulaciones
de las manos. La afectacin bilateral y simtrica de
grandes y pequeas articulaciones es caracterstica de
la artritis reumatoide (AR). Asimismo, muchos casos
de lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome de
Sjgren (SS) y esclerosis sistmica (ES) pueden presentarse con este patrn, pero a diferencia de la AR, la
artritis no es erosiva. Por otra parte, los pacientes con
enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) desarrollan una poliartritis tipo AR que frecuentemente es
erosiva. La enfermedad de Still del adulto, asimismo,
suele cursar con un cuadro poliarticular y simtrico,
pudiendo afectar tambin a las articulaciones interfa-

78

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

lngicas distales y ser destructiva o remitir sin secuelas. La artritis en las miopatas inamatorias, si ocurre,
aparece precozmente en el curso de la enfermedad y
su distribucin es similar a la de la AR, siendo usualmente no erosiva. Finalmente, en la poliarteritis nodosa (PAN), granulomatosis con poliangetis (Wegener), sarcoidosis, ebre mediterrnea familiar (FMF)
y amiloidosis se pueden observar diferentes patrones
de afectacin articular, entre ellos poliartritis que se
puede confundir con la AR.

Poliartritis aguda
Puede ser la forma de presentacin de diversas ERAS,
como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis
(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociada
a eritema nodoso, es ms frecuentemente oligoarticular
y simtrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso suele
ser autolimitado, si bien puede persistir durante varios
meses o ser recidivante.

Monoartritis aguda
Propia del reumatismo palindrmico, se caracteriza por
la presencia de artritis de instauracin brusca, curso breve y recidivante a intervalos variables, durante los cuales
el paciente permanece libre de sntomas. Asimismo, la
artritis de la FMF suele ser monoarticular (afectando
tobillos o rodillas) y de corta duracin, aunque puede
darse el caso de que sea poliarticular y persistente. En
el LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudo
obliga a descartar necrosis avascular o infeccin. En toda
monoartritis aguda se debe pensar y descartar un proceso infeccioso con independencia de si hay una ERAS
diagnosticada o no.

Monoartritis crnica
A pesar de que puede ser la forma de presentacin de
cualquier artropata inamatoria, en las ERAS esto solo
ocurre excepcionalmente.

Patrn de afectacin articular


intermitente (palindrmico)
Es la forma de presentacin ms frecuente en la enfermedad de Behet. Tambin la FMF y otras enfermedades autoinamatorias se maniestan en forma de brotes mono
u oligoarticulares agudos, que afectan preferentemente
a los tobillos o rodillas y que evolucionan en forma de
crisis recidivantes de ritmo irregular. La policondritis
recidivante (PR) cursa con oligoartritis o poliartritis asimtrica, intermitente y episdica de grandes y pequeas
articulaciones y que no es erosiva ni deformante. Una
poliartritis episdica, de predominio en grandes articulaciones de las extremidades inferiores y no deformante,

es la forma de presentacin articular ms frecuente en la


PAN y la granulomatosis con poliangetis. Por ltimo, los
pacientes con LES, AR, SS, enfermedad de Still del adulto
y sarcoidosis tambin pueden presentar un curso agudo
y policclico.

Patrn polimilgico
Puede ser la expresin de una arteritis de clulas gigantes,
de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,
as como de la AR y el LES en el anciano. El paciente con
PAN tambin puede presentar, precozmente, un sndrome similar a la polimialgia reumtica.

Patrn de inamacin de partes blandas


Las tendinitis y tenosinovitis pueden observase como forma de presentacin en pacientes con AR, LES, EMTC y
otras enfermedades autoinmunes. Una de las formas ms
comunes de presentacin en la sarcoidosis es la periartritis
aguda de tobillos, que puede confundirse con una verdadera artritis. El edema bilateral de manos puede observarse en las fases precoces de la ES y EMTC. Asimismo, los
cambios progresivos en la piel que se producen en la ES
pueden ocasionar precozmente contracturas en exin.
Un sndrome que puede poner en duda el diagnstico de
una poliartritis es el llamado sndrome de tnel carpiano,
frecuente en la fase edematosa precoz de la ES difusa, en la
AR de inicio y en la amiloidosis. Por ltimo, la bromialgia, muy prevalente en las enfermedades autoinmunes,
puede aadir dicultad al diagnstico de artritis.

CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD


REUMTICA AUTOINMUNE
SISTMICA EN UN PACIENTE
CON ARTRITIS DE INICIO
Las enfermedades autoinmunes sistmicas son un grupo heterogneo asociado a una sustancial morbilidad y
mortalidad, de ah la importancia de establecer un diagnstico temprano. Asimismo presentan un espectro clnico muy variado, que se caracteriza por la existencia de
manifestaciones extraarticulares que pueden preceder
al inicio de la sinovitis. Muchos de estos sntomas precoces, aunque frecuentes, son inespeccos. Entre estos,
el sndrome constitucional, la febrcula/ebre, las artromialgias, el exantema, las adenopatas y manifestaciones
especcas del rgano, como el sndrome seco o el fenmeno de Raynaud (fR), pueden ser la forma de presentacin de mltiples enfermedades. Muchos pacientes se
estudian al principio para descartar procesos infecciosos
o neoplsicos, antes de tenerse en consideracin el diagnstico de una ERAS.

13

ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA

Sin embargo, otros sntomas tambin frecuentes en


el inicio de este tipo de enfermedades, como la vasculitis
cutnea y otras manifestaciones dermatolgicas especcas como el eritema malar, uvetis y aftas orales y/o
genitales, son ms especcos y caractersticos de una enfermedad autoinmunitaria.
Por otro lado, aunque el laboratorio general puede
estar ampliamente alterado (elevacin de reactantes de
fase aguda, citopenias, hipocomplementemia, hipergammaglobulinemia policlonal, etc.), determinados hallazgos, como anemia hemoltica, trombopenia o proteinuria, son una prueba elevada de proceso autoinmune.
En ausencia de otra causa que las justique, es la suma
de los hallazgos clnicos caractersticos y de las alteraciones de laboratorio lo que establece la base de la sospecha
clnica inicial (cuadro 13.1).

PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
A pesar de que las diferentes enfermedades reumticas
pueden mostrar presentaciones clnicas similares, el
diagnstico diferencial entre ellas es crucial debido a sus
distintos pronsticos y tratamientos.
El diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto
se reeja en la gura 13.1.

Conectivopatas
La AR es el prototipo de enfermedad que cursa con poliartritis y, en su forma precoz, puede ser indistinguible de otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres de

edad media que comienzan con un cuadro poliarticular, crnico (al menos 6 semanas de duracin), aditivo
y simtrico, que afecta a pequeas articulaciones de las
manos y pies y con positividad del factor reumatoide
(FR) a ttulo elevado y/o del anticuerpo antipptido citrulinado (ACPA). La artritis puede ser erosiva en los
primeros meses del inicio de la enfermedad. Sin embargo, las manifestaciones extraarticulares propias de la
AR (ndulos, sndrome de Felty, enfermedad pulmonar
intersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de forma
tarda, por lo que, en general, no son tiles en el diagnstico precoz de la enfermedad.
Sospecharemos LES en una mujer joven que presenta sntomas generales, exantema cutneo fotosensible,
alopecia, poliartritis simtrica no erosiva, fR, serositis,
nefritis o sndrome nefrtico y sntomas neurolgicos.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), citopenias e hipocomplementemia son otros hallazgos que
demuestran LES.
Las manifestaciones iniciales en el SS primario por
orden de prevalencia son sequedad ocular, xerostoma,
artralgias/artritis, tumefaccin parotdea y fR.
Los rasgos ms prominentes a la hora de descartar
ES son afectacin cutnea edematosa y contracturas
precoces, as como fR, ANA positivo y alteraciones en la
capilaroscopia.
La EMTC es un sndrome caracterizado por fR, edema de manos, poliartritis simtrica (que puede ser erosiva), acroesclerosis, miositis y ttulos elevados de anticuerpos anti-RNP. El fR es el sntoma ms precoz y se
encuentra presente en prcticamente la totalidad de los
pacientes; en caso contrario deberamos reconsiderar el
diagnstico.

C U A D R O 13 .1

MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE LABORATORIO INDICATIVAS DE UNA ENFERMEDAD


AUTOINMUNE SISTMICA EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
SIGNOS Y/O SNTOMAS
Fiebre o febrcula
Sntomas constitucionales
Exantema fotosensible
Alopecia
Xerostoma/xeroftalmia
Fenmeno de Raynaud
Adenopatas
Vasculitis cutnea
Uvetis
lceras orales y/o genitales
Disfagia/disfona
Prdida de fuerza muscular

79

LABORATORIO
Elevacin de reactantes de fase aguda
Alteraciones hematolgicas:
Leucopenia
Linfopenia
Trombopenia
Anemia de trastornos crnicos
Anemia hemoltica
Hipocomplementemia
Hipergammaglobulinemia policlonal
Alteracin de la funcin renal
Hematuria/proteinuria
Alteracin de la funcin heptica

80

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

ARTRITIS
Autolimitada (< 6 semanas)

Intermitente

Artritis virales
Chlamydia
Microcristalinas
Artritis reactivas
ERAS (inicio)

Palindrmico
Behet
Policondritis recidivante
Enfermedad de Still
FMF

Crnica (> 6 semanas)


Mono/
oligoartritis
EA
Artritis
psorisica
Artritis
enteroptica
Vasculitis
Sarcoidosis
ACG/PMR
Amiloidosis

Poliartritis

AR
LES
Sndrome
de Sjgren
Esclerodermia
EMTC
PM/DM
Vasculitis
Enfermedad
de Still

FIGURA 13.1
Diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto segn patrn de afectacin articular. ACG: arteritis de
clulas gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumtica.

La PM/DM se presenta en forma de debilidad muscular proximal de inicio generalmente insidioso, junto a un
aumento de enzimas musculares. La artritis, que puede
simular una AR, aparece precozmente en el curso de la enfermedad. El exantema cutneo de la DM puede ser clnica e histopatolgicamente idntico al del LES. Sin embargo, otras manifestaciones cutneas (ppulas de Gottron y
eritema en heliotropo) se consideran patognomnicas.

Espondiloartropatas
La espondilitis anquilosante (ms frecuente en varones
jvenes), artritis psorisica (AP), artritis asociada a enfermedad inamatoria intestinal y artritis reactiva se caracterizan por una oligoartritis asimtrica, de predominio en extremidades inferiores, lumbalgia inamatoria,
sacroiletis, sntomas o signos de entesopata y HLA-B27
positivo. La afectacin de articulaciones interfalngicas
distales y la dactilitis son rasgos muy evidentes de la AP.
Pueden existir claves extraarticulares para el diagnstico, como uvetis, uretritis, diarrea, piqueteado ungueal o
exantema psoriasiforme.

Vasculitis
Se sospechar vasculitis ante la presencia de clnica sistmica como ebre de origen desconocido, sntomas
constitucionales o manifestaciones multiorgnicas como
mononeuritis mltiple, inltrados pulmonares fugaces,
glomerulonefritis, sntomas otorrinolaringolgicos o una
prpura cutnea palpable.

Otras enfermedades autoinmunes sistmicas


La base de la sospecha de la enfermedad de Behet la
constituyen las lesiones mucocutneas (lceras orales,
genitales, eritema nodoso, etc.), oftlmicas (uvetis bilateral anterior, posterior o panuvetis) y un cuadro de
oligoartritis intermitente.
La condritis de los pabellones auriculares es la manifestacin clnica ms frecuente y la forma de inicio en
ms de la mitad de los casos de PR. La artritis intermitente y la condritis nasal y laringotraqueal son otros rasgos propios de la enfermedad.
La enfermedad de Still del adulto es una combinacin
de manifestaciones sistmicas que tpicamente incluye ebre en agujas, hepatoesplenomegalia, exantema cutneo
con frecuencia fugaz, artritis o artralgias y odinofagia.
La FMF y otros sndromes hereditarios de ebre peridica se caracterizan por episodios inamatorios recurrentes autolimitados que cursan con ebre alta, poliserositis, sinovitis y manifestaciones cutneas.
El diagnstico de sarcoidosis se basa en la presencia de
oligoartritis de tobillos y rodillas y otras manifestaciones
como adenopatas hiliares bilaterales, uvetis anterior,
parotiditis, parlisis facial perifrica y eritema nodoso.
En la artropata amiloide, la afectacin bilateral de
los hombros puede producir el agrandamiento articular
conocido como signo de las hombreras. Este hallazgo,
en especial si se asocia con sndrome de tnel carpiano y
con prpura en los pliegues cutneos, debera hacer sospechar esta entidad.

13

81

ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA

Otras enfermedades sistmicas no autoinmunes


Debido a la afectacin de mltiples sistemas orgnicos y
a la falta de especicidad de los sntomas y/o signos, muchas enfermedades (infecciosas, neoplsicas, etc.) pueden
simular una ERAS. Entre ellas, las artritis virales pueden
causar cuadros de poliartritis, generalmente autolimita-

dos, desde das a semanas y que raramente superan los 6


meses. El parvovirus B19 es el prototipo de virus causal de
estas artropatas, pero se han descrito sntomas similares
con citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, hepatitis B o
C, virus de la inmunodeciencia humana y otros. Entre las
neoplasias, particularmente el linfoma no-hodgkiniano

OLIGO/POLIARTRITIS CON AFECTACIN SISTMICA


Sntomas < 6 semanas

Sntomas > 6 semanas

Hemograma
PFR, PFH
Serologas de virus

Hemograma
VSG, PCR
PFR
Urinoanlisis
FR, ACPA y/o
ANA
Complemento
Radiografa de trax
Radiografa de pelvis, manos, pies

Artritis
virales

Inicio
ERAS

Persistencia
de los sntomas

Poliartritis
simtrica, FR+
y/o ACPA+ y/o
erosiones

Oligoartritis
asimtrica,
psoriasis, EII,
sacroiletis,
HLA-B27+

AR

SPA

ANA positivos
Sospecha de
conectivopata

Xerostoma
Xeroftalmia

Anti-Sm
Anti-ADNn
Anti-RO/SS-A

Anti-RO/SS-A
Anti-La/SS-B

LES

Sndrome
de Sjgren

Sospecha
de vasculitis
necrosante

Solicitar
ANCA

Estudio de anticuerpos
segn sospecha clnica

Afectacin
cutnea

ANA negativos
FR negativo
Sntomas
sistmicos

Descartar otras ERAS: vasculitis, FMF,


Behet, Still, sarcoidosis, etc.

Fenmeno
de Raynaud
Esclerodactilia
Miositis
Disfagia
Afectacin pulmonar

Capilaroscopia

Anti-scl70
Anticentrmero

Anti-U1 RNP

Anti-tARN
sintetasa
(anti-Jo-1, etc.)

Esclerosis sistmica

EMTC

PM/DM

FIGURA 13.2
Algoritmo diagnstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumtica autoinmune sistmica.
ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; FR: factor reumatoide;
LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: protena C reactiva; PFH: pruebas de funcin heptica; PFR: pruebas de funcin renal;
PM: polimiositis; SPA: espondiloartropata; VSG: velocidad de sedimentacin globular.

82

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

puede manifestarse con sntomas constitucionales, dolor


articular o artritis, citopenias, linfadenopata, exantema y
ANA positivos, simulando una ERAS.

ENFOQUE DIAGNSTICO
El proceso diagnstico se basa en una anamnesis y exploracin fsica sistemticas y una utilizacin adecuada y
racional de las pruebas complementarias.

Anamnesis
La edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes son
importantes en el proceso diagnstico. En general, las
enfermedades reumticas sistmicas afectan preferentemente a mujeres jvenes y de mediana edad, las vasculitis a ambos sexos entre los 30-60 aos y los sndromes
peridicos a pacientes durante la infancia o adolescencia.
Por otra parte, ciertas enfermedades reumticas sistmicas son ms prevalentes (AR, SS, LES) y se deberan considerar antes que aquellas que se presentan raramente
(vasculitis, amiloidosis, etc.).
Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos conocer las caractersticas del comienzo del cuadro articular
(brusco o insidioso), la evolucin (patrn progresivo, intermitente o aditivo), la duracin (carcter autolimitado
o persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridad
episodios similares. Asimismo, las claves diagnsticas pueden estar en los sntomas extraarticulares, por lo que se
debe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectacin
sistmica.

Exploracin fsica
La exploracin del aparato locomotor permite conrmar
la presencia de artritis y determinar el patrn articular
que puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultacin
cardiopulmonar, palpacin abdominal en busca de visceromegalias, exploracin oftalmolgica, neurolgica y evaluacin de la fuerza muscular. El examen de la piel puede
revelarnos lesiones cutneas prcticamente diagnsticas
como el eritema malar, el eritema en heliotropo y la prpura palpable u otras ms inespeccas, pero que evaluadas en un contexto global tienen utilidad diagnstica
(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.).

Pruebas complementarias
Estudio analtico bsico
Este estudio aporta informacin inespecca, pero til.
La velocidad de sedimentacin globular estar, por lo
general, aumentada.
Sugieren enfermedad reumtica autoinmune la presencia de citopenias en el hemograma, as como altera-

cin de la funcin renal, heptica o el hallazgo de hematuria y/o proteinuria microscpica en el sedimento de
orina.
Estudio de autoinmunidad
A pesar de que la determinacin de los autoanticuerpos se utiliza habitualmente para la clasicacin de las
enfermedades autoinmunes, su estudio solo debe realizarse tras una sospecha inicial de proceso autoinmune.
En toda artritis crnica, en especial si el cuadro clnico
es compatible, est indicada la determinacin del FR. Su
presencia a ttulos altos es sugestiva de AR. El ACPA es
altamente especco para AR y particularmente til en
pacientes FR negativo en la fase precoz.
Los ANA se observan en numerosas enfermedades
inamatorias, infecciosas o neoplsicas, y tambin en
individuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,
su hallazgo aislado, especialmente a ttulo bajo, no tiene
signicado clnico. No obstante, aunque la mayor parte de sus especicidades antignicas son comunes a las
diferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellas
tienen una clara asociacin con una enfermedad concreta y pueden ser de gran ayuda para la clasicacin del paciente (vase Cap. 2: Signicado clnico de los autoanticuerpos en las enfermedades reumticas sistmicas).
Los ANCA son marcadores serolgicos tiles en el
diagnstico y clasicacin de determinadas formas de
vasculitis sistmicas necrosantes.
Estudios de imagen
La radiologa convencional aportar escasa informacin
en una artritis de inicio. La ecografa y la resonancia magntica son ms tiles para detectar sinovitis o erosiones
de forma precoz. La capilaroscopia es una tcnica con alta
sensibilidad para el diagnstico precoz de ES en pacientes con fR. Queda fuera de los objetivos de este Captulo
analizar las tcnicas de imagen a utilizar en manifestaciones viscerales concretas, que se tratarn en el Captulo correspondiente. En la gura 13.2 se propone un algoritmo
diagnstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
De Sze S, Ryckewaert A. El diagnstico en Reumatologa. Barcelona,
Toray-Masson, 1980.
Firestein GS. Kelleys textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier,
2013.
Goldblatt F, ONeill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet 2013; 382: 797-808.
Hochberg MC. Rheumatology. Philadelphia, Elsevier, 2011.
Ramos Casals M. Enfermedades autoinmunes sistmicas y reumatolgicas. Barcelona, Masson, 2005.

14

DEBILIDAD MUSCULAR
G. GUTIRREZ GUTIRREZ

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA

ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES

TOPOGRAFA DE LA DEBILIDAD MUSCULAR

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
La fuerza muscular indica la capacidad del sistema neuromuscular de desarrollar adecuadamente su funcin. La
prdida de esta funcin puede manifestarse en forma de
debilidad parcial o paresia, o de debilidad total o plejia.
La debilidad muscular tambin puede ser expresada por
el paciente en forma de fatigabilidad, prdida de destreza
o torpeza.

EVALUACIN CLNICA
La nalidad de la exploracin de la fuerza muscular
es, en primer lugar, determinar si hay o no prdida de
fuerza y en qu grado. En segundo lugar, establecer la
distribucin de la debilidad; es decir, a qu estructura
del sistema neuromuscular afecta (diagnstico topogrco). Y, en tercer lugar, si es posible, orientar el diagnstico etiolgico o nosolgico. Adems, la cuanticacin
de la fuerza resulta til en la evaluacin evolutiva de una
enfermedad.
La exploracin del sistema motor es semicuantitativa. Hay cierto grado de variabilidad inter e intraobservador y depende en gran medida de la experiencia y la
habilidad del clnico. Uno de los principales factores de
confusin tiene que ver con que la fuerza generalmente
se ejerce de forma voluntaria. La incapacidad o la falta de

voluntad de colaborar por parte del paciente puede dar


falsos positivos de debilidad.
La fuerza debe explorarse idealmente contra la del clnico. Hay variacin individual en la fuerza dependiendo
de las caractersticas del paciente, fundamentalmente el
sexo, la actividad fsica y la edad. Como habitualmente la
exploracin la hace un clnico, las caractersticas de este
tambin inuyen.
La exploracin realmente empieza haciendo entrar al
paciente en la consulta, viendo cmo se levanta de la silla
y camina. La exploracin del sistema motor sigue con la
inspeccin. La presencia de atroa o hipertroa musculares o movimientos anormales del msculo, como fasciculaciones o calambres, puede orientar el cuadro clnico
de un paciente desde el primer momento. La palpacin
del msculo puede dar informacin sobre el tono muscular. Las lesiones de primera motoneurona, propias del
sistema nervioso central, suelen acompaarse de elevacin del tono muscular y de los reejos de estiramiento tendinoso, excepto en la fase aguda, en la que estarn
disminuidos. En las lesiones de segunda motoneurona o
de nervio perifrico, el msculo es hipotnico, se atroa y los reejos tienden a estar normales o reducidos.
Cuando la debilidad se debe a una miopata, no debera
haber ningn otro signo de alteracin del sistema nervioso ms que la fuerza, aunque con el paso del tiempo
aparecer atroa muscular. Se suele reservar el trmino
amiotroa para la atroa muscular de origen neurgeno.

84

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 14 .1

ESCALA DE FUERZA DEL MEDICAL


RESEARCH COUNCIL (MRC)
0: ausencia de contraccin
1: contraccin muscular visible
sin movimiento articular
2: movimiento sin gravedad
3: movimiento contra gravedad
4: fuerza leve contra resistencia
4: fuerza moderada contra resistencia
4+: fuerza intensa contra resistencia
5: fuerza normal

En las miopatas, los reejos suelen estar disminuidos de


manera proporcional a la debilidad.
La exploracin de la fuerza tiene que ir dirigida a cada
msculo, aunque hay algunas maniobras que permiten
valorar un conjunto de msculos que realizan una funcin. Al levantarse de una silla, el paciente necesita contraer prcticamente todos los msculos de la cadera y de
la rodilla, tanto extensores como exores.
El msculo siempre debe explorarse contra una resistencia.
La escala de fuerza ms utilizada es la del Medical Research Council (MRC). Consta de 6 grados, en los que se
suele extender el grado 4 en 3 subtipos utilizando para
ello + y (cuadro 14.1).
La fuerza puede explorarse en cada uno de los msculos (tabla 14.1), aunque hay algunos movimientos en
los que participa ms de un msculo donde puede resultar difcil determinar cul es el dbil.

TOPOGRAFA DE LA
DEBILIDAD MUSCULAR
La distribucin de la debilidad permite establecer un patrn de afectacin que, junto a otros hallazgos de la exploracin, sugiere qu parte del sistema neuromuscular
se encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumatlogo debe saber explorar no solo la fuerza sino tambin
la sensibilidad y los reejos.
Las miopatas inamatorias y txicas suelen afectar
inicialmente al msculo de manera generalmente simtrica y proximal. Los pacientes se quejarn de dicultad
para mantener los brazos por encima de la cabeza, al peinarse, o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levantarse de una silla. Una excepcin a esta regla es la miositis
con cuerpos de inclusin, que puede ser asimtrica y con
afectacin proximal y distal y tpicamente de los exores

de los dedos. No hay que olvidar que tambin la mayora


de las miopatas hereditarias se maniesta con debilidad
simtrica y proximal.
Un grupo muscular poco estudiado, pero que da gran
informacin en las miopatas inamatorias, es el de los
exores del cuello. La debilidad de estos msculos suele
corresponderse bien con la de los msculos respiratorios
y permite monitorizar el riesgo de fallo respiratorio.
La miastenia gravis tambin puede presentarse con el
mismo patrn (debilidad proximal y para la exin del
cuello. En esta enfermedad existe un fenmeno caracterstico: la fatigabilidad. Se trata de la aparicin o aumento de la debilidad con el ejercicio repetido, por lo que el
paciente presenta una fuerza uctuante.
En ocasiones es imposible atribuir la debilidad a la
disfuncin de una parte u otra del sistema neuromuscular y se debe recurrir a pruebas complementarias funcionales, como el electroneuromiograma, o de imagen
(tomografa computarizada o resonancia).
La exploracin de los reejos tendinosos o miotticos
puede aportar informacin valiossima sobre el estado
del sistema nervioso (tabla 14.2).

ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES
La exploracin de la fuerza requiere experiencia y una
prctica continua.
No se pueden explorar todos los msculos por cuestiones de tiempo y debe priorizarse, por tanto, segn la
sospecha clnica.
En las miopatas inamatorias es recomendable explorar al paciente en ropa interior.
Registrar en vdeo la fuerza de un paciente puede resultar interesante para valoraciones evolutivas o cuando
el patrn de debilidad es raro. De la misma manera, las
atroas o hipertroas pueden fotograarse. Siempre se
debe obtener el consentimiento del paciente o de su representante legal.
El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. En
esos casos se suele decir que existe impotencia funcional
y es preferible plantear las dudas en el informe.
Intentar demostrar debilidad en un msculo muy
fuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy intensa. Por ejemplo, es prcticamente intil explorar la
fuerza del trceps sural manualmente. En muchas ocasiones, solo se podr mostrar debilidad cuando se le pida
al paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre la
pierna evaluada.
Los pacientes con debilidad por histeria o simulacin
suelen tener un trosmo y tono musculares conserva-

14

85

DEBILIDAD MUSCULAR

TA B L A 14 .1
Accin e inervacin de los principales msculos
Accin

Msculo

Nervio

Segmento espinal

Extremidad superior
Elevacin y abduccin del brazo:
jacin de la escpula

Trapecio

Espinal o accesorio
(XI nervio craneal)

C1-C4

Empujar hacia delante con el brazo:


jacin de la escpula

Serrato anterior

Torcico largo

C5-7

Adduccin del brazo

Pectoral mayor, dorsal ancho

Pectorales
Toracodorsal

C6-7
C6-8

Abduccin del brazo

0-30: supraespinoso
30-180: deltoides

Supraescapular
Axilar

C5-6

Rotacin externa brazo

Infraespinoso

Supraescapular

C5-6

Flexin del codo

En supinacin: bceps y braquial


En pronacin: supinador largo

Musculocutneo
Radial

C5-6

Extensin del codo

Trceps

Radial

C6-7

Pronacin

Pronadores redondo y cuadrado

Mediano

C6-7

Extensin de la mueca

Extensores del carpo (radial y ulnar)

Radial

C6-7

Flexin de la mueca

Palmares mayor y menor

Mediano

C7-T1

Extensin de los dedos

Extensor comn de los dedos

Radial

C7-8

Flexin de los dedos

Flexores comunes de los dedos

Mediano
Cubital

C7-T1

Abduccin del 2. dedo

Primer interseo dorsal

Cubital

C8-T1

Abduccin del 5. dedo

Abductor del 5. dedo

Cubital

C8-T1

Abduccin del pulgar con dorso


en supercie plana

Abductor corto del pulgar

Mediano

C8-T1

Extremidad inferior
Flexin de la cadera

Iliopsoas
Tensor fascia lata

Femoral
Glteo superior

L1-3
L4-S1

Extensin de la cadera

Glteo mayor
Isquiotibiales

Glteo inferior

L5-S2

Adduccin de la cadera

Adductores

Obturador

L2-4

Abduccin de la cadera

Glteos medio y menor, tensor fascia lata

Glteo superior

L4-5*-S1

Extensin de la rodilla

Cudriceps

Femoral

L2-4

Flexin de la rodilla

Semimembranoso
Semitendinoso
Bceps (cabeza corta)
Bceps (cabeza larga)

Tibial

L5-S2

Peroneo
Tibial

L4-S1

Dorsiexin (extensin) del pie

Tibial anterior

Peroneo profundo

L4-5*

Flexin del pie

Gemelos, sleo

Tibial

S1*-2

Inversin del pie

Tibial posterior

Tibial

L5

Eversin del pie

Peroneos

Peroneo supercial

L5-S1

*Inervacin preferentemente dependiente de esa raz.

86

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

TA B L A 14 . 2
Diagnstico topogrco segn los patrones de debilidad
Localizacin de la lesin

Distribucin de la debilidad

Prdida sensitiva

Reejo miottico

Otros signos

Encfalo

Hemicuerpo contralateral, al menos


2 de cara, es y ei no entiendo

Hemicuerpo
contralateral

Aumentado (excepto
en fase aguda)

Funciones superiores
cerebrales

Nervio espinal

Miotoma

Dermatoma

Disminuido

Dolor irradiado

Plexo

Compleja, puede ser completa


o incompleta

Generalmente s

Disminuido

Dolor frecuente

Tronco nervioso

Msculos inervados

Generalmente s

Disminuido

Dolor frecuente

Polineuropata

Distal > proximal

En guante
y calcetn

Generalmente
disminuidos

Trastornos trcos
en piel y faneras

Unin neuromuscular

Bulbar, ocular, proximal.


Puede ser cualquiera

No

No (salvo
presinpticos)

Sntomas uctuantes

Miopata

Proximal

No

Proporcionales
a la debilidad

Dermatolgicas
en dermatomiositis

dos, as como los reejos. Aunque hay muchas formas


de detectar una falsa debilidad, hay 2 pruebas clsicas:
una es el test de Hoover, para las debilidades asimtricas de extremidades inferiores, que consiste en valorar la
fuerza de un paciente en decbito supino pidindole que
levante una extremidad. En un paciente con debilidad,
al intentar levantar una extremidad extender la otra
haciendo fuerza contra la mano del explorador. En un
paciente simulador o histrico esta presin no se notar.
Otra prueba ingeniosa para detectar la debilidad en una
mano o una extremidad superior es pedirle al paciente
que cruce los dedos de una mano. Se le pedir que levante rpidamente el dedo que el explorador seale. Para el

paciente histrico o simulador ser difcil saber cul es el


dedo falsamente partico.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Campbell WW. Motor Strengh and Power. DeJongs The Neurological Examination. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
2005.
Obrien MD. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous System, 5st ed. London, Saunders, 2010.
Schnke M. Prometheus. Texto y atlas de anatoma. Madrid, Editorial
Mdica Panamericana, 2007.

15

SNDROME POLIMILGICO
Z. ROSALES ROSADO

J.A. JOVER JOVER

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN

PRUEBAS DE IMAGEN

EPIDEMIOLOGA

CRITERIOS DIAGNSTICOS

PLANTEAMIENTO TERAPUTICO GENERAL


Corticoides
Frmacos ahorradores de corticoides
Prevencin de los efectos adversos
de los corticoides
Otros tratamientos

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

PRONSTICO

ETIOPATOGENIA
MANIFESTACIONES CLNICAS
RESULTADOS DE LABORATORIO

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
La polimialgia reumtica (PMR) es una enfermedad reumtica inamatoria, de etiologa desconocida, que afecta
principalmente a individuos mayores de 50 aos y que
ocasiona dolor e impotencia funcional en cintura escapular y pelviana.
Se asocia a arteritis de clulas gigantes (ACG) con
mayor frecuencia de lo que cabra esperar solo por azar.
La PMR aparece en el 40-50% de los pacientes con ACG
demostrada por biopsia, mientras que entre el 15-30%
de los pacientes con PMR, en algn momento de su evolucin, desarrolla ACG. Esta relacin clnica sugiere que
puedan ser distintas manifestaciones de una misma enfermedad.

EPIDEMIOLOGA
La PMR es relativamente frecuente en individuos mayores de 50 aos y aumenta progresivamente con la edad.
La edad media se encuentra situada alrededor de los 70
aos y su prevalencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeres
que en varones.

La incidencia anual vara geogrcamente. Es mayor


en individuos de ascendencia escandinava (113/100.000
pacientes ao en Noruega; 52,5/100.000 en Olmsted
County, Minnesota, donde la poblacin tiene ascendencia escandinava) y mucho menor en el sur de Europa
(13/100.000 en Italia, 20/100.000 en Lugo). La incidencia
en Japn es an ms baja que en Europa (< 2/100.000
pacientes mayores de 50 aos).

ETIOPATOGENIA
La etiologa de la PMR es desconocida. Se ha descrito
agregacin familiar en algunas series, lo que apunta a una
base gentica de la enfermedad. Algunos estudios han
sugerido una incidencia cclica con variacin estacional,
lo que podra indicar un desencadenante infeccioso o
ambiental. Pero los resultados de mltiples estudios sobre diferentes agentes virales como desencadenantes no
han sido concluyentes.
En biopsias sinoviales de hombro y de otras articulaciones afectadas en pacientes con PMR se han encontrado macrfagos y clulas T, fundamentalmente CD4+,
inltrando la membrana sinovial. Estos hallazgos son

88

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

similares a los encontrados en pacientes con ACG, pero


de menor intensidad.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La PMR se caracteriza tpicamente por dolor, rigidez
matutina e impotencia funcional en cintura escapular,
cintura pelviana y cuello, con una distribucin habitualmente simtrica. El dolor presenta un ritmo inamatorio, lo que diculta el descanso nocturno, y afecta con
mayor frecuencia a la cintura escapular al inicio del cuadro (70-95% de los pacientes). La rigidez matutina es de,
al menos, 30 min, aunque suele prolongarse varias horas. Se acompaa de impotencia funcional de cinturas; el
paciente reere dicultad para el aseo (p. ej., abrocharse
el sujetador, subirse los calcetines, peinarse o afeitarse)
e incluso para levantarse de la cama o darse la vuelta en
ella. Sin embargo, durante la exploracin fsica la movilizacin pasiva de ambas cinturas est conservada. Esta limitacin del movimiento est condicionada por el dolor
y, en ocasiones, por atroa muscular secundaria al desuso si el cuadro clnico es ms prolongado en el tiempo.
En ocasiones hay dolor a la palpacin muscular.
Puede aparecer el sndrome del tnel del carpo, as
como artritis en rodillas, carpos y metacarpofalngicas.
La artritis no es erosiva, su distribucin puede ser asimtrica y habitualmente se resuelve con corticoides.
Algunos pacientes desarrollan una tumefaccin en
dorso de las manos, carpos, tobillos y tarsos que se denomina pitting edema. Se suele acompaar de otros sntomas de la PMR, aunque puede ser el sntoma inicial y se
corresponde con la presencia de sinovitis y tenosinovitis
en dichas regiones.
Hasta un 40% de los pacientes presenta sintomatologa sistmica, que incluye malestar general, cansancio,
depresin, anorexia, prdida de peso y febrcula.

RESULTADOS DE LABORATORIO
El hallazgo ms constante es la elevacin de los reactantes de fase aguda. Lo ms caracterstico es una velocidad
de sedimentacin globular (VSG) en la primera hora
por encima de 40 mm y, en algunos casos, por encima de
100 mm. Puede aparecer una PMR con valores de VSG
inferiores a 40 mm, que suele suceder en pacientes con
un sndrome menos grave y menos sntomas sistmicos,
o en los que ya reciben corticoides o antiinamatorios
no esteroideos. La protena C reactiva (PCR) se eleva
tambin por encima de los lmites normales. Se ha demostrado la correlacin de la elevacin de la interleuci-

C U A D R O 15 .1

CRITERIOS DIAGNSTICOS FUNDAMENTALES


DE POLIMIALGIA REUMTICA
Edad > de 50 aos
Dolor y/o rigidez en cintura escapular,
pelviana o ambas
Rigidez matutina
Elevacin de reactantes de fase aguda (VSG y/o PCR)
Exclusin de otros diagnsticos
Duracin de los sntomas de al menos 2 semanas
PCR: protena C reactiva; VSG: velocidad de sedimentacin
globular.

na 6 con la actividad de la enfermedad. Su determinacin podra ser til para el diagnstico y pronstico de
la enfermedad, pero en la mayora de los laboratorios no
est disponible y no se ha establecido su utilidad en la
prctica clnica habitual.
Puede haber anemia normoctica junto con un recuento normal de leucocitos y plaquetas, aunque en ocasiones
se observa trombocitosis como parte de la repuesta inamatoria sistmica. Algunos pacientes presentan elevacin
de enzimas hepticas, especialmente la fosfatasa alcalina,
aunque es ms frecuente en pacientes con ACG.
Las pruebas inmunolgicas (anticuerpos antinucleares, factor reumatoide y anticuerpos antipptido citrulinado (anti-CCP) son tpicamente negativas.

CRITERIOS DIAGNSTICOS
Hay varios grupos de criterios diagnsticos para PMR, pero
ninguno de ellos ha sido validado completamente. Todos
incluyen elevacin de reactantes de fase aguda y sntomas
clnicos, aunque denidos de manera ligeramente diferente. En el cuadro 15.1 se muestra una seleccin de los criterios diagnsticos fundamentales, comunes a casi todos los
grupos propuestos. Podramos aadir la rpida respuesta a
corticoides, aunque no est presente en todos ellos.
En 2013 se publicaron los nuevos criterios EULAR/
ACR de PMR, en los que, por primera vez, se incluyen un
resultado inmunolgico negativo y hallazgos ecogrcos
(bursitis o tenosinovitis en hombros y/o caderas uni o
bilateralmente), aunque su utilidad en la prctica clnica
est an por demostrar.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Diversas patologas reumatolgicas y no reumatolgicas
pueden presentarse con una sintomatologa similar a la

15

SNDROME POLIMILGICO

de una PMR primaria (sndrome polimilgico). Dada la


frecuencia de su asociacin, en primer lugar hay que descartar la presencia de ACG. Los pacientes con PMR pura
no presentan los hallazgos clsicos de la ACG, como por
ejemplo la cefalea, el engrosamiento de la arteria temporal, la claudicacin mandibular o la prdida sbita de
visin. Por tanto, en general, en pacientes sin sntomas
craneales o sistmicos compatibles con ACG no se recomienda realizar biopsia de arteria temporal. Adems
de la ACG es preciso excluir otros diagnsticos antes de
establecer el de PMR de forma denitiva, especialmente
en pacientes menores de 50 aos (cuadro 15.2).
Las artritis reumatoides (AR), especialmente las de
inicio tardo, tambin pueden simular una PMR durante
sus fases iniciales (AR de inicio polimilgico). En estos
casos, inicialmente predominan el dolor y la claudicacin de las cinturas cervical, escapular y pelviana para,
posteriormente, desarrollarse una poliartritis simtrica
en pequeas articulaciones de manos y pies, tpica de
esta patologa. Puede resultar til la determinacin de los
anticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide, habitualmente negativos en la RMR aislada, as como la respuesta
al tratamiento con corticoides (ms rpida y completa en

C UA D RO 15 . 2

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE POLIMIALGIA REUMTICA

Enfermedades reumticas inamatorias:


AR de inicio en el anciano
ACG
S3RPE
Espondiloartropata de inicio tardo
Condrocalcinosis
Otras vasculitis distintas de la ACG
Enfermedades del tejido conectivo de inicio
tardo
Miositis (inamatorias o por frmacos)
Enfermedades reumticas no inamatorias:
Bursitis, tendinitis
Fibromialgia
Enfermedades endocrinolgicas:
Hipotiroidismo
Hiperparatiroidismo
Enfermedades infecciosas:
Virales
Endocarditis infecciosa
Tuberculosis
Depresin
Tumores:
Slidos
Hematolgicos
Enfermedad de Parkinson

ACG: arteritis de clulas gigantes; AR: artritis reumatoide.

89

la PMR), para enfocar el diagnstico.


El sndrome RS3PE (remitting symetrical seronegative
synovitis with pitting edema) es una poliartritis con edematizacin de las manos que est a caballo entre la PMR
y la AR del anciano. Los pacientes suelen comenzar con
un sndrome polimilgico, pero en su evaluacin inicial
se suele evidenciar la presencia de artritis de pequeas
articulaciones de las manos con el caracterstico edema
difuso de estas, as como tenosinovitis de los exores.
En pacientes con espondiloartropata de inicio tardo
tambin pueden aparecer sntomas proximales similares
a los de la PMR junto con elevacin de la VSG. Se diferencian por la presencia de otros hallazgos tpicos de la
espondiloartropata (entesitis, dactilitis, uvetis anterior,
sacroiletis radiolgica o HLA-B27).
La artropata por depsito de cristales de pirofosfato
clcico dihidratado puede presentarse con una clnica
demostrativa de PMR en determinados casos. La presencia de cristales de pirofosfato clcico en lquido sinovial
(si es posible obtenerlo), junto con hallazgos radiolgicos caractersticos (condrocalcinosis), puede ayudar a
enfocar el diagnstico.
Se podra plantear el diagnstico diferencial con
afectaciones periarticulateres del hombro (bursitis,
tendinopatas, capsulitis). En la PMR, el dolor es menos intenso mientras que en la bursitis o tendinitis no
estn presentes los sntomas constitucionales, ni las
alteraciones de laboratorio y la afectacin suele ser
unilateral.
En las miopatas inamatorias hay debilidad proximal con menor dolor que en la PMR. El diagnstico lo
establecen la elevacin de las enzimas de destruccin
muscular, el electromiograma alterado y la evidencia de
miositis en la biopsia muscular.
En la bromialgia hay dolor muscular, rigidez y cansancio. Son pacientes ms jvenes, con exploracin fsica
normal (salvo el dolor en puntos gatillo) y sin alteraciones analticas.
Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentar
dolor, rigidez y artralgias. La disminucin de los reejos
tendinosos, la T4 baja en sangre y la elevacin de TSH
(hormona estimulante de la tiroides) son propios del hipotiroidismo y no de la PMR. En el hiperparatiroidismo
pueden aparecer rigidez y dolor proximal en ancianos,
pero con elevacin de PTH (hormona paratiroidea) e
hipercalcemia.
No hay asociacin demostrada entre PMR y tumores,
pero en algunos pacientes con neoplasias (p. ej., mieloma
mltiple) puede aparecer un sndrome paraneoplsico
con dolor muscular difuso y artralgias que simula una
PMR. Estos pacientes no responden a corticoides, pero s
al tratamiento del tumor.

90

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C UA D RO 15 . 3

CRITERIOS DE CLASIFICACIN EULAR/ACR


PARA POLIMIALGIA REUMTICA (PMR)
Rigidez matutina > 45 min (2 puntos)
Dolor o limitacin de movilidad de la cadera
(1 punto)
Factor reumatoide y/o anti-CCP negativos
(2 puntos)
Ausencia de dolor articular perifrico (1 punto)
Hallazgos ecogrcos: al menos un hombro con
bursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis del bceps
y/o sinovitis glenohumeral (ya sea posterior o
axilar) y, al menos, una cadera con sinovitis y/o
bursitis trocantrea (1 punto); ambos hombros
con bursitis subdeltoidea, tenosinovitis del
bceps o sinovitis glenohumeral (1 punto)
Un paciente con una puntuacin * 4 (* 5 si se tienen en
cuenta los hallazgos ecogrcos) puede clasicarse con el
diagnstico de PMR.

PRUEBAS DE IMAGEN
La radiografa simple raramente muestra alguna alteracin en pacientes con PMR y, en comparacin con otras
tcnicas de imagen, tiene poca utilidad.
En la ecografa, los hallazgos ms frecuentes son la
bursitis subacromio/subdeltoidea y la bursitis trocantrea de distribucin bilateral, aunque no son especcos
de la PMR. La ecografa ha demostrado similares sensibilidad y especicidad que la resonancia magntica para
detectar estas alteraciones. Aunque no son patognomnicas de PMR, s resultan muy demostrativas y tiles,
especialmente cuando existen dudas diagnsticas. De
hecho, como hemos reseado previamente, en EULAR/
ACR se han aadido como criterios ecogrcos para el
diagnstico de la PMR (cuadro 15.3). Tambin se han
descrito bursitis en apsis espinosas y sinovitis de articulaciones esternoclaviculares.
En la resonancia magntica se identican similares
hallazgos que en la ecografa.
Finalmente, la tomografa por emisin de positrones
puede resultar til para la identicacin de vasculitis subyacente, en casos etiquetados de PMR con mala respuesta
al tratamiento. En estos casos se detecta un aumento de
captacin en vasos de gran calibre (fundamentalmente
aorta y sus ramas proximales), aunque las implicaciones
clnicas no estn an claras en todos los casos.

PLANTEAMIENTO
TERAPUTICO GENERAL

La PMR se caracteriza por una rpida respuesta a dosis


medias-bajas de corticoides, normalmente antes de 72
h. El objetivo teraputico principal es el alivio de la
sintomatologa. El tratamiento no ha demostrado mejorar el pronstico ni la prevencin de la aparicin de
ACG.

Corticoides
La dosis de inicio debe estar entre 10 y 20 mg de prednisona (o equivalente) por va oral al da, en dosis nica por la maana. Depender del peso del paciente, la
gravedad de la clnica y la presencia de comorbilidades
asociadas (diabetes mellitus, hipertensin arterial o insuciencia cardaca) que puedan verse afectados por el
uso de corticoides.
Posteriormente hay que mantener la dosis de prednisona con la que el paciente se encuentra asintomtico
entre 2 y 4 semanas antes de iniciar el descenso. El descenso debe ser lento y segn la tolerancia del paciente
hasta la dosis mnima necesaria para que permanezca
asintomtico. Pauta sugerida de bajada:
Dosis > 15 mg/da: bajar 5 mg diarios cada 2-4 semanas.
Dosis entre 10 y 15 mg/da: bajar 2,5 mg diarios
cada 2-4 semanas.
Dosis < 10 mg/da: bajar ms lentamente, lo ms
sencillo es alternar dosis (p. ej., 10 y 7,5 mg a das
alternos) cada 4-6 semanas.
Si no hay recidivas, el tratamiento durar, al menos,
1 ao, aunque en casos especiales se puede intentar una
pauta ms corta.
En los pacientes refractarios tras 1 semana de tratamiento hay varias posibilidades:
Aumentar 5 mg la dosis de prednisona semanalmente hasta mejora o hasta un mximo de 30 mg/
da; muy pocos pacientes requieren dosis mayores.
Administrar metilprednisolona (40-120 mg) intramuscular, cada 3-4 semanas.
Realizacin de inltraciones intraarticulares con
corticoides.
Repartir la dosis de corticoides al paciente en 2 o 3
tomas diarias.
Si no hay respuesta a pesar de recibir dosis superiores
a 30 mg/da de prednisona, habra que considerar la posibilidad de que exista otra patologa subyacente o de que
se trate de una PMR refractaria de inicio.
La recidiva se dene como incremento del dolor y la
rigidez matutina secundaria a la enfermedad y puede
aparecer en el 25-50% de los pacientes. Puede suceder
durante el perodo de mantenimiento, durante el de ba-

15

91

SNDROME POLIMILGICO

jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja demasiado rpido, o en pacientes que ya no estn tomando
corticoides. La pauta para seguir depende del momento
de la evolucin de la enfermedad:
Si aparece tras la suspensin de los corticoides y
se acompaa de aumento de los reactantes de fase
aguda, se recomienda retomar la dosis que control
la enfermedad la primera vez. Si la clnica no es tan
grave como en el primer brote se puede intentar
controlar con una dosis menor.
En pacientes que recidivan durante el tratamiento
con corticoides suele ser suciente con aumentar la
dosis a la mnima que les mantiene controlados.
Se pueden tratar las recidivas con una nica inyeccin intramuscular de metilprednisolona (40120 mg).

adversos de los corticoides


Se recomienda tomar las medidas oportunas para prevenir la osteoporosis corticoidea, as como la aparicin o
el descontrol de diabetes mellitus, hipercolesterolemia o
hipertensin arterial. Valorar la realizacin de Mantoux
y recomendar vacunacin antigripal y antineumoccica.

PRONSTICO

Resultados analticos alterados sin clnica, esto es, incrementos en la VSG y/o PCR por encima del lmite normal en un paciente asintomtico, no suelen considerarse
actividad de la enfermedad y no requieren modicaciones del tratamiento.

En la mayora de los pacientes la PMR tiene un curso


limitado, siendo posible la suspensin de los corticoides
en algn momento del seguimiento. Sin embargo, muchos pacientes requieren tratamiento corticoideo prolongado (2-3 aos), a veces a dosis inferiores a 5 mg/da.
En torno al 10% de los pacientes recaer a los 10 aos de
terminar el tratamiento del brote inicial.
No hay evidencia de aumento de mortalidad en la
PMR por la propia enfermedad, aunque s de aumento de morbilidad secundaria al tratamiento prolongado
con corticoides. Por eso es tan importante prevenir los
efectos adversos de estos.

Frmacos ahorradores de corticoides

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Se han empleado distintos frmacos inmunosupresores para el tratamiento de la PMR por varios motivos:
pacientes refractarios de inicio, pacientes que necesitan
dosis medias de prednisona durante un largo perodo de
tiempo, pacientes con una o ms recidivas, o necesidad
de disminuir la dosis de prednisona y evitar as efectos
adversos. El frmaco con el que se tiene una mayor experiencia en estos casos y que ha demostrado ecacia es
el metotrexato a dosis de 10-20 mg semanales. Podran
emplearse tambin frmacos antipaldicos, azatioprina
o incluso anti-TNF. Hay varios estudios con iniximab
y etanercept con resultados contradictorios sobre su utilidad en la PMR. Los anti-TNF parecen ser ms ecaces
en la enfermedad de larga evolucin que en PMR de reciente comienzo.

Gonzlez-Gay MA, Vzquez-Rodrguez TR, Lpez-Daz MJ, Miranda-Filloy JA, Gonzlez-Juanatey C, Martn J, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis
Rheum 2009; 61(10): 1454-61.
Matteson EL; EULAR/ACR Study Group for Development of Classication Criteria for Polymyalgia Rheumatica. L15. EULAR/ACR
2012 classication criteria for polymyalgia rheumatica. Presse
Med 2013; 42 (4 Pt 2): 543-6.
Salvarini C, Cantina F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and
giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372: 234-45.
Salvarini C, Rueda J, Gonzlez-Gay MA. Polymyalgia rheumatica. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012; 665-88.

Prevencin de los efectos

Pgina deliberadamente en blanco

16

PANICULITIS
M.I. BIELSA MARSOL

C O N T E N I D O
CONCEPTO Y CLASIFICACIN

TRATAMIENTO

MANIFESTACIONES CLNICAS
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

CONCEPTO Y CLASIFICACIN
Las paniculitis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades en las que el proceso inamatorio se centra
en el panculo o tejido graso subcutneo. El estudio de
las paniculitis resulta siempre una tarea compleja, tanto
para el clnico como para el patlogo, en gran medida
debido a la escasa expresividad clnica y microscpica
de los variados procesos que pueden involucrar al tejido
graso. En la clnica, enfermedades de muy diverso origen, que tienen como diana esta estructura, presentan
una manifestacin comn en forma de placas o ndulos
inamatorios, muchas veces dolorosos, que involucran
la piel suprayacente de manera variable. Algunos datos clnicos, siempre sutiles, permiten a veces apuntar
el origen de la paniculitis que casi siempre precisa de
estudio microscpico. El patlogo, que agradece recibir una muestra generosa del tejido graso afectado (en
este sentido es siempre preferible remitir una biopsia en
huso, en lugar de una biopsia en sacabocado), tambin
debe ser minucioso a la hora de interpretar los cambios microscpicos, casi siempre poco expresivos, de las
paniculitis. As pues, la correlacin clinicopatolgica,
siempre importante en el estudio de las enfermedades
inamatorias de la piel, es, en el caso de las paniculitis,
imprescindible. A lo largo de este Captulo se irn dando las pistas, fundamentalmente clnicas, que nos pueden ayudar en la identicacin del tipo de paniculitis y
la enfermedad causante de esta.
La mayor parte de las clasicaciones propuestas para
ordenar las paniculitis se basan en criterios histopatolgi-

cos. En esta revisin se recoge con alguna modicacin la


propuesta por Requena L et al de 2001 (tabla 16.1). Se reconocen 2 grandes grupos: por un lado, las de predominio
septal y, por otro, las de predominio lobulillar. Debemos
comprender que en las paniculitis el inltrado inamatorio involucra, en la mayor parte de las ocasiones, a las 2
principales estructuras del tejido graso, esto es, los septos
de tejido conectivo que rodean los lbulos de adipocitos
(lobulillos). Sin embargo, suele predominar en una de estas 2 estructuras, por lo que el diagnstico de predominio
septal o predominio lobulillar no suele ofrecer muchas
dicultades en un primer paso de la evaluacin microscpica. En un segundo paso se debe determinar la presencia
o ausencia de vasculitis, as como el tamao del vaso afectado y la naturaleza de esta afectacin. Finalmente, identicar la naturaleza del inltrado inamatorio y algunos
otros datos microscpicos adicionales permite ordenar los
diferentes procesos que afectan al tejido graso subcutneo.
Aunque los criterios microscpicos priman, como vemos,
en la clasicacin de las paniculitis no siempre estos cambios son tan evidentes en la pieza de biopsia, por lo que,
en la prctica, es imprescindible la pericia del clnico para
ayudar a establecer el diagnstico denitivo.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
Como ya se ha comentado, la lesin elemental a travs
de la cual se expresan en la piel los diferentes tipos de
paniculitis, es el ndulo. A partir de aqu, ciertas carac-

94

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

TA B L A 1 6 .1
Clasicacin histopatolgica de las paniculitis
De predominio septal
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas
Vasos grandes
Venas
Arterias
Sin vasculitis
Linfocitos y plasmticas (sobre todo)
Con granulomas en septos
Sin granulomas en septos
Histiocitos (sobre todo)
Con mucina
Con brina
Colgeno degenerado
e histiocitos espumosos
Granulomas radiales en septo

Vasculitis leucocitoclstica
Tromboebitis supercial
Poliarteritis nodosa cutnea

Necrobiosis lipioidica
Esclerodermia
Granuloma anular subcutneo
Ndulo reumatoide
Xantogranuloma necrobitico
Eritema nodoso

De predominio lobulillar
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas

Vasos grandes
Arterias
Sin vasculitis
Pocas o sin clulas inamatorias
Necrosis en el centro lbulo
Con calcicacin vasos
Con cristales en adipocitos
De predominio linfocitario
Con inltrado perivascular
en la dermis
Con folculos linfoides
y polvo nuclear de linfocitos
De predominio netroflico
Con extensa necrosis
y saponicacin
Con neutrlos entre los haces de
colgeno de la dermis profunda
Con bacterias, hongos
y protozoos
Con cuerpos extraos
De predominio histiocitario
(granulomatoso)
Sin cristales en los adipocitos
Con cristales en histiocitos
o adipocitos
Con histiocitos citofgicos
Con esclerosis de los septos

RN: recin nacido.

Eritema nodoso leproso


Fenmeno de Lucio
Paniculitis netroflica
Eritema indurado de Bazin
Enfermedad de Crohn

Paniculitis esclerosante
Calcilaxis
Oxalosis
Escleredema neonatorum
Paniculitis por fro
Paniculitis lpica

Paniculitis pancretica
Dcit de a1-antitripsina
Paniculitis infecciosa
Paniculitis facticia

Sarcoidosis subcutnea
Paniculitis traumtica
Lipoatroa
Necrosis grasa del RN
Paniculitis postesteroidea
Paniculitis gotosa
Paniculitis histioctica
citofgica
Paniculitis postirradiacin

tersticas clnicas como su localizacin, distribucin


(g. 16.1), cambios en la piel suprayacente o bien la
presencia de otras lesiones cutneas acompaantes o
sntomas sistmicos asociados, acabarn congurando el cuadro clnico que nos permitir establecer una
orientacin diagnstica.
La observacin de ndulos dolorosos, que han aparecido en forma de un brote agudo-subagudo, localizados de forma bilateral y simtrica en la zona pretibial,
obliga a pensar, como primera opcin diagnstica, en un
eritema nodoso. Constituye la paniculitis ms comn y
mejor caracterizada, siendo desde el punto de vista microscpico el prototipo de paniculitis de predominio
septal. Puede ocurrir a cualquier edad y afecta a ambos
sexos. Puede acompaarse de ebre, artralgias y mal estado general; adems se asocia a una amplia variedad
de enfermedades sistmicas (tabla 16.2). Cuando curan,
las lesiones adquieren una apariencia tipo hematoma y
no suelen ulcerarse. Una variante de eritema nodoso, de
curso ms crnico, es la llamada paniculitis subaguda,
nodular, migratoria, en la que los ndulos, casi siempre
de distribucin unilateral, progresan en direccin centrfuga dejando un centro claro.
Cuando los ndulos inamatorios se asientan en la
cara posterior del tercio inferior de las piernas, el diagnstico ms probable es el de eritema indurado (de Bazin). En este caso, los ndulos y, muchas veces tambin
placas, siguen un curso trpido y tienen tendencia a conuir y ulcerarse. De forma caracterstica afecta a las mujeres de mediana edad. En la microscopia corresponde
a una paniculitis de predominio lobulillar con vasculitis
que afecta a arterias o venas. El termino vasculitis nodular se considera en la actualidad sinnimo al de eritema
indurado, ya que ambos hacen referencia a la misma entidad clinicopatolgica que puede tener diversas causas,
entre ellas la tuberculosis. En algunos pacientes se ha
demostrado la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en las lesiones, lo que aclara, en estos casos, su
origen tuberculoso. Pero, en ms de la mitad de los casos,
no es posible identicarlo, siendo entonces idioptico o
bien inducido por otros agentes infecciosos o frmacos.
Episodios de eritema e inamacin en la cara laterointerna del tercio inferior de las piernas, asociados a
endurecimiento e hiperpigmentacin de la piel, resultan
caractersticos de la paniculitis esclerosante, tambin
llamada lipodermatoesclerosis, que usualmente se asocia a insuciencia venosa crnica. Esta es una paniculitis
frecuente en la prctica clnica, en cuyas fases ms iniciales predominan el dolor y la inamacin, por lo que
es, en estos momentos, cuando el diagnstico diferencial
con otras paniculitis resulta ms difcil. Su localizacin,
curso crnico y, sobre todo, su evolucin hacia el endu-

16

95

PANICULITIS

Eritema
nodoso
Eritema
indurado
Paniculitis
lpica
Panuculitis por dcit
de 1-antitripsina
Paniculitis
esclerosante
FIGURA 16.1
Distribucin de las lesiones en las paniculitis ms frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:
Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.

recimiento y la esclerosis progresiva de la piel, a la vez


que esta se pigmenta como consecuencia del depsito
de hemosiderina, constituyen las claves para sospechar
el diagnstico. En la microscopia se puede observar una
combinacin de paniculitis mixta (septal y lobulillar),
necrosis del lobulillo, brosis de los septos, congestin
capilar, trombosis, esclerosis hialina y formacin, ya en
las fases ms tardas, de cambios lipomembranosos que
resultan muy caractersticos, aunque no son exclusivos
de esta entidad. Algunos autores han propuesto que la
observacin de este tipo de paniculitis esclerosante en
pacientes con esclerosis sistmica podra ser un marcador de riesgo para desarrollar hipertensin pulmonar.
Sin embargo, no se han publicado otros estudios que
permitan refrendar dicha armacin.
Otra paniculitis, menos frecuente, que tambin puede presentarse en forma de ndulos inamatorios en las
piernas es la paniculitis pancretica. Pueden ser nicos
o mltiples y, a veces, tambin asientan en el abdomen,
el trax, los brazos o el cuero cabelludo. En ocasiones
se acompaan de ebre, artritis o dolor abdominal, y
pueden preceder a la enfermedad pancretica con la
que se asocian (pancreatitis aguda o crnica, carcinoma
pancretico) entre 1 y 7 meses. A veces uctan y se ul-

ceran drenando un lquido oleoso. A diferencia del resto


de paniculitis, los cambios microscpicos son, en este
caso, sumamente caractersticos, por lo que la biopsia
es diagnstica casi siempre. Es una paniculitis de predominio lobulillar, con inamacin rica en neutrlos,
necrosis de la grasa y depsito de un material homogneo y baslo debido a la saponicacin de la grasa por
sales de calcio.
Cuando los ndulos inamatorios sugestivos en la
clnica de una paniculitis asientan fuera de las piernas
se debe pensar fundamentalmente en el diagnstico de
paniculitis lpica. Tambin llamada lupus eritematoso
(LE) profundo, constituye una manifestacin cutnea especca de LE muy poco frecuente y se incluye dentro del
grupo de lesiones denidas como LE cutneo crnico, ya
que, como es comn a todas ellas, tiene una evolucin
trpida y deja cicatriz, en este caso una depresin muy
caracterstica de la piel que, a veces, puede constituir la
clave del diagnstico. Como tambin es propio de este
subgrupo de LE cutneo, la mayor parte de los pacientes
con una paniculitis lpica tienen enfermedad limitada a
la piel y solo algunos de ellos presentarn otras complicaciones viscerales y cumplirn criterios de LE sistmico.
Se ha descrito con ms frecuencia en las mujeres en la

96

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

TA B L A 1 6 . 2
Causas de eritema nodoso
Incidencia

Causa

Comentario

Ms frecuente

Idioptico

30-50% de los casos


Constituye el grupo ms amplio

Infeccin estreptoccica, sobre todo, del tracto respiratorio

La causa infecciosa ms frecuente

Otras infecciones:
Gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella, Campylobacter)
Infecciones virales del tracto respiratorio superior
Coccidioidomicosis

La infeccin representa en conjunto un tercio


o ms de los casos
En la coccidioidomicosis, el eritema nodoso se asocia a
una ms baja incidencia de enfermedad diseminada

Frmacos

Sobre todo estrgenos y anticonceptivos orales


Tambin sulfonamidas, penicilina, bromuros
y compuestos yodados

Sarcoidosis (sndrome de Lfgren)

10-20% de los casos, segn algunas series

Enfermedad inamatoria intestinal

Enfermedad de Crohn > colitis ulcerosa

Infrecuente

Infecciones menos frecuentes:


Brucelosis
Chlamydia pneumoniae o trachomatis
Mycoplasma neunomiae
Tuberculosis
Hepatitis B*
Histoplasmosis
Dermatosis neutroflica
Enfermedad de Behet
Sndrome de Sweet

El eritema nodoso en la enfermedad de Behet es ms


similar al eritema indurado

Embarazo
Raro

Infecciones raras:
Gonococia
Meningococemia
Escherichia coli
Pertusis
Slis
Enfermedad por araazo de gato
Infeccin por VIH
Blastomicosis
Giardiasis

El eritema nodoso leproso es una enfermedad distinta


que se caracteriza por una vasculitis de pequeo vaso

Neoplasias, en especial, leucemia mieloide aguda,


enfermedad de Hodgkin

Puede compartir semejanzas con el sndrome de Sweet

*Tambin se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo
JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

edad media de la vida y un dato clsico es el desarrollo o


agravamiento de este tipo paniculitis tras un traumatismo. Como ya se ha comentado, adems de la depresin
que deja al curar, es peculiar de este tipo de paniculitis su
localizacin. Las lesiones tienen predileccin por la regin proximal de las extremidades, los hombros, las nal-

gas, la cara y, con menos frecuencia, el tronco y el cuero


cabelludo. Muy inusual resulta la afectacin de territorios como la mama y la regin orbicular. Si asienta en la
mama, la clnica puede inducir a pensar en un proceso
neoplsico y si afecta a la regin orbicular se maniesta
en forma de un edema palpebral persistente de difcil y

16

97

PANICULITIS

amplio diagnstico diferencial. En la piel suprayacente


al ndulo se puede ver un leve eritema, lesiones de LE
discoide u, ocasionalmente, necrosis y ulceracin. Los
hallazgos microscpicos son bastante caractersticos,
aunque no especcos. Es una paniculitis lobulillar con
un inltrado inamatorio de predominio linfocitario,
el cual puede formar verdaderos folculos linfoides con
centros germinales y clulas plasmticas en la periferia.
Otros hallazgos, tambin bastante caractersticos pero
infrecuentes, son la presencia de polvo nuclear entre el
inltrado linfocitario, la hialinizacin (esclerosis o excesiva formacin de colgeno) alrededor de los adipocitos,
los septos y, a veces, los vasos, las calcicaciones e, incluso, abundantes eosinlos en el inltrado. El linfoma T
subcutneo tipo paniculitis, un tipo de linfoma cutneo
de clulas T muy infrecuente, puede compartir muchos
de estos cambios, lo que puede complicar su distincin.
En los casos de difcil interpretacin puede resultar de
ayuda el hallazgo de depsitos de mucina entre los haces
de colgeno, la observacin de cambios inamatorios en
la epidermis y dermis propios de LE o bien la demostracin del depsito de inmunoglobulinas en la unin
dermoepidrmica mediante IFD.
Una paniculitis similar en la clnica y microscopia a la
que acabamos de describir puede verse de forma excepcional en el contexto de una dermatomiositis. Sin embargo resulta mucho ms frecuente en esta enfermedad
la paniculitis asociada a calcicaciones en el msculo y
los tejidos blandos profundos.
Por extensin, es frecuente que la grasa participe en el
trastorno escleroso propio de la esclerodermia, tanto en
la forma sistmica como en la localizada en sus diferentes variantes (morfea generalizada, morfea lineal, fascitis
eosinoflica, morfea panesclertica de la infancia). De
forma primaria y exclusiva, el tejido adiposo se afecta en
la llamada morfea subcutnea, que en la clnica se maniesta, muchas veces, a modo de una lesin nica, con
frecuencia localizada en la parte alta del tronco junto a
la columna vertebral. La piel suprayacente puede tener
un aspecto normal o bien ser atrca o estar endurecida,
pero casi siempre se mostrar deprimida y adherida a los
planos profundos. Desde el punto de vista microscpico,
cuando la esclerodermia afecta a la grasa ocasiona una
paniculitis septal con una importante brosis y engrosamiento de los septos, que se disponen de forma paralela
a la epidermis y, en las lesiones ms activas, agregados de
clulas inamatorias en la unin de los septos con el lobulillo, constituidos por linfocitos y clulas plasmticas.
La observacin de ndulos inamatorios en las piernas junto a una livedo reticularis y ulceraciones es propia de la poliarteritis nodosa cutnea. Esta variante de
vasculitis cutnea, que afecta a las arterias y arteriolas

de los septos del tejido adiposo, debe distinguirse de las


lesiones cutneas que pueden aparecer en el 10-15% de
los pacientes con una poliarteritis nodosa sistmica, casi
siempre en forma de ppulas purpricas de vasculitis
leucocitoclstica que afecta a la dermis alta o ulceraciones en las extremidades inferiores. En la poliarteritis
nodosa cutnea puede haber sntomas constitucionales
acompaantes como ebre baja, artralgias, mialgias y fatiga, pero es caracterstica la ausencia de complicaciones
sistmicas. En algunos pacientes, no obstante, se ha descrito el desarrollo de afectacin renal leve, crioglobulinemia, neuropata perifrica o la evidencia serolgica de
infeccin por el virus de la hepatitis B.
En los nios y en el contexto de un descenso rpido
de glucocorticoides sistmicos, ya sea prednisona oral,
dexametasona o metilprednisolona intravenosa, pueden
aparecer lesiones nodulares en las mejillas, los brazos y el
tronco debidos a una paniculitis postesteroidea. Se trata
de una paniculitis lobulillar con linfocitos, macrfagos
y clulas gigantes multinucleadas, y es caracterstica la
observacin de cristales en los adipocitos y las clulas
multinucleadas.
Otras paniculitis ms infrecuentes son la paniculitis por dcit de 1-antitripsina y la neutroflica. En la
paniculitis por dcit de 1-antitripsina, los ndulos,
muchas veces de tinte purprico, se ulceran y drenan.
Pueden asentarse en cualquier zona de la piel, pero lo
hacen sobre todo en la porcin proximal de las extremidades y el tronco. En la microscopia traducen una
paniculitis lobulillar o mixta en la que los septos y la
dermis muestran de forma caracterstica una necrosis
licuefaciente. La paniculitis neutroflica, que para algunos autores debera denominarse sndrome de Sweet
subcutneo, es una paniculitis de predominio lobulillar
cuyo inltrado inamatorio es rico en neutrlos, que
se ha descrito sobre todo en el contexto de trastornos
mieloides (leucemia mieloide, sndromes mielodisplsicos), y con menos frecuencia en artritis reumatoide
y en pacientes con melanoma tratados con inhibidores
del BRAF. Debera distinguirse de una paniculitis infecciosa y, en el caso de asociarse a un trastorno mieloide,
de una leucemia cutis (leucmide).
Finalmente, la gota puede de forma excepcional presentarse como una paniculitis inamatoria, sola o junto a artritis, que se desencadena tras el depsito de los
cristales de cido rico en el tejido adiposo, dando lugar
a una paniculitis de tipo lobulillar con una reaccin granulomatosa alrededor de los cristales de urato.

TRATAMIENTO

98

SECCIN 2

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON


ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

C U A D R O 1 6 .1

USO DEL YODURO POTSICO


SOLUCIN SATURADA DE YODURO POTSICO
1.000 mg/ml
El cuentagotas debe calibrarse para:
0,3 ml (300 mg)*
0,6 ml (600 mg)
En adultos y nios mayores, dosis habitual
300 mg 3 veces al da
(se puede dar una dosis de inicio inferior
durante 2-3 das)
En nios pequeos, dosis habitual 150 mg
3 veces al da
La solucin de yodo puede mezclarse con zumo
o agua para suavizar el intenso sabor amargo
Puede cristalizar a temperaturas fras, pero
los cristales se disuelven fcilmente agitando
el frasco. Desechar si adquiere una tonalidad
amarronada
EFECTOS SECUNDARIOS DEL YODURO POTSICO
Agudos: nuseas, eructos amargos, salivacin
excesiva, urticaria, angioedema, vasculitis
de pequeo vaso
Crnicos: aumento de tamao de las glndulas
salivales y lagrimales, erupcin acneiforme,
yododerma, hipotiroidismo, hipercalcemia,
hipertiroidismo ocasionalmente
*0,3 ml = 10 gotas del cuentagotas calibrado.

Depender, en esencia, del origen de la paniculitis. Si la


paniculitis se desarrolla en el contexto de una pancreatitis, un dcit de 1-antitripsina, una dermatomiositis o
una poliarteritis nodosa cutnea, el tratamiento ser el
de la enfermedad de base. La paniculitis lpica se trata

como el resto de las manifestaciones cutneas especcas


de LE y los antipaldicos son los frmacos de primera
eleccin. El eritema nodoso, el eritema indurado (no
asociado a tuberculosis) y en la fase mas inamatoria de
la paniculitis esclerosante, el tratamiento ms ecaz es el
yoduro potsico (cuadro 16.1), si bien tambin se han
utilizado los salicilatos y los antiinamatorios no esteroideos. En caso de que la causa del eritema indurado sea
M. tuberculosis debera plantearse la posibilidad de terapia antituberculosa. La paniculitis neutroflica responde
rpidamente a los glucocorticoides orales.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cohen PR. Subcutaneous Sweets syndrome: a variant of acute febrile
neutrophilic dermatosis that is included in the histopathologic differential diagnosis of neutrophilic panniculitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 927-8.
Jinnin M, Ihn H, Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Sclerosing
panniculitis is associated with pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Dermatol 2005; 153: 579-83.
Martens PB, Moder KG, Ahmed I. Lupus panniculitis: clinical perspectives from a case series. J Rheumatol 1999; 26: 68-72.
Requena L, Snchez Yus E. Panniculitis. Part I. Mostly septal panniculitis. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 163-83.
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Walsh SN, Santa Cruz DJ. Lipodermatosclerosis: a clinicopathological
study of 25 cases. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 1005-12.

Seccin 3

LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLNICAS
EDITORA M. JOS CUADRADO LOZANO

C A P T U L O S
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS
AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA

Pgina deliberadamente en blanco

17

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
A. GUILABERT VIDAL

C O N T E N I D O
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutneo agudo
Lupus eritematoso cutneo subagudo
Lupus eritematoso cutneo crnico

NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
La piel es uno de los rganos ms frecuentemente afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES). Hasta un
75% de los pacientes presentar algn tipo de manifestacin cutnea a lo largo de su enfermedad. El diagnstico
correcto de dichas lesiones es de crucial importancia, no
solo porque puede facilitar el diagnstico de LES frente a otras dermatosis sin repercusin sistmica sino
porque, adems, proporciona una valiosa informacin
acerca del pronostico del paciente. Las lesiones cutneas
del LES son un problema en s mismo, ya que, adems
de generar sintomatologa, pueden producir cicatrices
inaceptables que producen un impacto psicolgico importante en el paciente que no se debe subestimar.
Las lesiones y entidades dermatolgicas que pueden
aparecer en el LES son innumerables (cuadro 17.1). No
obstante, desde un punto de vista acadmico aunque
sin duda tambin prctico podemos clasicarlas en
2 grandes grupos: lesiones especcas y lesiones inespeccas. El criterio general para clasicar a una lesin cutnea
como especca radica en su sustrato histopatolgico. De
este modo, las lesiones clnicamente compatibles, generalmente fotosensibles, que presentan una dermatitis de in-

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS LESIONES


ESPECFICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO
CUTNEO
AGRADECIMIENTOS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

terfase en la histologa se consideran lesiones especcas.


Adems presentan positividad variable en la inmunouorescencia directa. Las lesiones especcas son englobadas
dentro del concepto de lupus eritematoso cutneo (LEC).
Cabe recordar que el LEC precede al diagnstico de LES
en un 25% de los casos. Por tanto, el reconocimiento de las
lesiones especcas desde el punto de vista clinicopatolgico es fundamental en la prctica clnica, ya que, como se
comentar ms adelante, el diagnstico diferencial dermatolgico es amplio. Las lesiones inespeccas, por su parte,
no son exclusivas del LES y pueden observarse en otros
procesos, fundamentalmente autoinmunitarios. Generalmente, su presencia traduce actividad del LES y, por tanto,
obliga al especialista a revaluar activamente al paciente en
busca de datos clnicos de afectacin en otro rganos.

LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS


DEL LUPUS ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutneo agudo
Clnicamente, LEC agudo (LECA) signica LES en el
100% de los casos (tabla 17.1). Puede ser localizado o
generalizado. El clsico ejemplo de LECA localizado es

102

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

C U A D R O 1 7.1

CLASIFICACIN DE LAS LESIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO


LESIONES ESPECFICAS
Lupus eritematoso cutneo agudo
Localizado
Generalizado
Ampolloso (tipo necrolisis epidrmica txica)

LESIONES INESPECFICAS
Vasculares
Vasculitis
De pequeo vaso
De mediano vaso
Vasculopata cutnea microtrombtica
(generalmente asociada a sndrome antifosfolipdico)

Lupus eritematoso cutneo subagudo


Anular
Psoriasiforme
Ampolloso (sndrome de Rowell)
No clasicable

No vasculares
Alopecia no cicatricial
Esclerodactilia
Calcinosis cutis
Urticaria
Mucinosis papulonodular
Pustulosis amicrobiana de los pliegues
Urticaria
Lupus eritematoso sistmico ampollosoc
Acantosis nigricans

Lupus eritematoso cutneo crnico


Lupus discoide
Clsico localizado
Clsico generalizado
Hipertrco o verrucoso
De mucosas
Palmoplantar
Liquenoide
Paniculitis lpica
Perniosis lpicaa
Lupus eritematoso cutneo intermitente
Lupus tumidusb

aEl autor incluye a la perniosis lpica en el grupo de las lesiones especcas dado que es una lesin exclusiva del lupus eritematoso,
aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.
bEl autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones especcas del lupus recogiendo la tendencia acadmica actual, aunque las
lesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayora de los casos y virtualmente no existe asociacin con
lupus eritematoso sistmico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutneo debido a su fotosensibilidad,
similitudes histopatolgicas e inmunopatolgicas y su excelente respuesta a los antipaldicos.
cEl lupus eritematoso sistmico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histologa, pero su asociacin a lupus eritematoso
sistmico es del 100%.

TA B L A 1 7.1
Caractersticas inmunolgicas y asociacin a lupus eritematoso sistmico
de las variantes de lupus eritematoso cutneo (LEC)
ANA (%)

Anti-Ro (%)

HLA-DR3 (%)

* 4 criterios ACR (%)

LECC

19

20

11

LECS

50

80

80

50

LECA

100

15

20

100

ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutneo crnico;
LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo.

el famoso eritema en alas de mariposa, que se puede


llegar a observar hasta en un 50% de todos los pacientes
con LES, especialmente en pacientes jvenes (g. 17.1).
Esta lesin tan icnica del LES consiste en una erupcin
extremadamente fotosensible consistente en mculas o
placas inltradas que conuyen sobre las mejillas y el
dorso de la nariz y que, caractersticamente, respeta los
surcos nasolabiales. En ocasiones, la erupcin se extiende hacia la frente o el escote. La forma generalizada es
menos frecuente y consiste en un exantema fotosensi-

ble maculourticarial que afecta primariamente a zonas


fotoexpuestas, pero que puede llegar a extenderse a la
prctica totalidad del tegumento. Esta forma clnica se
ve acompaada no solo de mal estado general y afectacin de otros rganos, sino frecuentemente tambin por
lesiones cutneas inespeccas, como por ejemplo alopecia no cicatricial, lceras orales o prpura. En raras
ocasiones, el dao cutneo es masivo y se produce necrosis cutnea extensa del tipo necrlisis epidrmica txica
(LECA ampolloso).

CAPTULO 17

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO

Lupus eritematoso cutneo subagudo


El LEC subagudo (LECS) se caracteriza por brotes de
lesiones simtricas en reas fotoexpuestas (el escote, la
parte alta de la espalda, los hombros o las caras extensoras de los brazos y manos) que no dejan cicatriz. A diferencia del LECA y el lupus discoide, el LECS no afecta
virtualmente nunca a la cara. Hay casos de afectacin de
prcticamente todo el tegumento. Como es obvio, los
pacientes tienden a presentar brotes de LECS fundamentalmente en primavera y verano. Clsicamente se describen 2 patrones: el anular, consistente en placas anulares
eritematodescamativas (g. 17.2), y el psoriasiforme. Sin
embargo, en la experiencia del autor, multitud de casos
de LECS no encajan en ninguna de estas 2 descripciones
clnicas. Ocasionalmente se observan erosiones, vesculas o ampollas en las lesiones anulares del LECS, lo que
corresponde al llamado sndrome de Rowell (g. 17.3). El
LECS se puede desencadenar por frmacos, como por
ejemplo la terbinana, la hidroclorotiazida, inhibidores
de la enzima de conversin de la angiotensina, antagonistas del calcio, inhibidores de la bomba de protones

FIGURA 17.1
Eritema en alas de
mariposa en una paciente con un
brote de lupus eritematoso sistmico.
Obsrvese la ausencia de afectacin de
los surcos nasolabiales.

FIGURA 17.2
Forma anular del
lupus eritematoso cutneo subagudo.

103

o frmacos anti-TNF, entre otros. Por tanto, ante un


paciente afectado de LECS, lo primero que se debera
descartar es la introduccin reciente de alguno de estos
frmacos, ya que el tratamiento en estos casos radica en
la retirada del medicamento sospechoso.
Los pacientes con LECS presentan alteraciones inmunolgicas como hipocomplementemia (20%), anticuerpos antinucleares (ANA) (60-80%) y presencia caracterstica de anticuerpos anti-Ro (tambin en los casos
desencadenados por frmacos). Aproximadamente el
50% de los pacientes con LECS cumplir formalmente
criterios de LES. Sin embargo, la mayora de estos pacientes nunca desarrollar una enfermedad sistmica grave.
En el sentido inverso, el 10-15% de los pacientes con LES
presentar lesiones de LECS. Los sntomas extracutneos
ms reportados en el LECS son las artralgias (10-36%).
Tambin son frecuentes las alteraciones hematolgicas
leves, en especial la linfopenia (41%). Inusualmente pueden desarrollarse manifestaciones renales (9%) o serositis (12,5%). En un 20% de casos, un mismo paciente
con LECS tambin puede presentar otras formas de LEC

104

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

FIGURA 17.3
Lesiones anulares
con vesiculacin y erosiones propias
del lupus eritematoso cutneo
subagudo ampolloso o sndrome
de Rowell.

en la evolucin clnica (p. ej., lupus discoide o perniosis


lpica). En cuanto a asociaciones del LECS con otras enfermedades autoinmunitarias, cabe resaltar fundamentalmente el sndrome de Sjgren, con el cual comparte
los anticuerpos anti-Ro como marcador serolgico.

Lupus eritematoso cutneo crnico


El concepto de LEC crnico (LECC) comprende una serie
de lesiones especcas del LES que se caracterizan por un
curso crnico y tendencia a la atroa cutnea y cicatriz, en
contraposicin al LECA y LECS que se resuelven sin dejar
cicatrizacin residual. El lupus discoide clsico localizado
es la forma de LEC ms frecuente en la prctica clnica
dermatolgica. Se trata de placas eritematosas ovaladas o
redondeadas con hiperqueratosis central (escama) adherente que se introduce mediante espculas en los folculos pilosos dilatados (g. 17.4). Generalmente afectan a la
cara (frente, cejas, nariz, labios y pabellones auriculares).
Estas lesiones se resuelven dejando cicatriz, atrca o hipertrca, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias. De
hecho, el termino lupus (lobo) eritematoso procede del
carcter mutilante de estas lesiones en la regin facial (g.
17.5). En ocasiones interesa el cuero cabelludo produciendo alopecia cicatricial irreversible. Las reas cicatriciales
crnicas pueden ser lugar de aparicin de carcinomas
escamosos agresivos. Cuando las lesiones se extienden a
reas fotoexpuestas por debajo del cuello hablamos de lupus discoide clsico generalizado. El lupus discoide puede
afectar tambin a mucosas, especialmente la mucosa oral.
Otras variantes raras, sin signicacin pronstica denida, son el lupus discoide palmoplantar, hipertrco o verrucoso y liquenoide. La mayora de pacientes con lupus
discoide localizado (> 95%) no presentar nunca criterios
de LES. nicamente los pacientes con lupus discoide generalizado parecen tener ms riesgo de desarrollar enfermedad sistmica (20%). Hasta un 25% de los pacientes
con LES presenta lupus discoide.

La paniculitis lpica consiste en ndulos subcutneos


dolorosos que se resuelven dejando cambios atrcos
que se maniestan clnicamente como reas lipoatrcas
(g. 17.6). La piel suprayacente puede presentar datos
que evidencien lupus discoide. La existencia concomitante de lesiones de lupus discoide genuinas en otras localizaciones es frecuente (70%). Las lesiones exhiben un
carcter asimtrico y afectan a la cara, la regin extensora
de los brazos, las mamas, los muslos o los glteos. Hasta
un 30% de estos pacientes presenta criterios de LES, pero
la afectacin sistmica relevante es rara. La incidencia de
la paniculitis lpica en el LES es del 3%.

FIGURA 17.4
localizado.

Paciente afectada de lupus discoide clsico

CAPTULO 17

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO

FIGURA 17.5
Representacin pictrica del lupus discoide
clasico. Obsrvese el carcter mutilante del lupus discoide en
la historia natural de la enfermedad, lo que llevo a los primeros
mdicos que lo describieron en el siglo xix a compararlo con
el lupus vulgar (tuberculosis cutnea). En ambos procesos la
destruccin de tejidos faciales hace que el paciente se asemeje a
un lobo.

La perniosis lpica se caracteriza por la persistencia,


a diferencia de la perniosis convencional o sabaones,
de ppulas y placas eritematoviolceas sobre piel acra expuesta al fro (dedos de manos y pies, plantas, pabellones
auriculares, punta nasal, rodillas o codos) (g. 17.7). Las
lesiones evolucionan hacia placas atrcas con cicatrizacin y telangiectasias, de ah su inclusin en el grupo
del LECC. Frecuentemente se suran, provocando dolor
y dicultades en las actividades diarias. Hasta un 20% de
pacientes con perniosis lpica desarrollan LES, en especial aquellos con lupus discoide clsico concomitante. La
perniosis lpica presenta tambin una importante asociacin con el LECS (25%), por lo que no es infrecuente
que un mismo paciente presente LECS en la poca estival
y perniosis lpica en las temporadas de fro.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS LESIONES ESPECFICAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
El eritema en alas de mariposa se confunde frecuentemente con la dermatitis seborreica que afecta a pliegues

105

FIGURA 17.6

Lesiones de paniculitis lpica evolucionada.

FIGURA 17.7
manos.

Perniosis lpica que afecta a los dedos de las

nasolabiales, la roscea presenta ppulas y pstulas, dermatitis de contacto de la cara eccema pruriginoso, erisipela o tia de la cara. Erupciones fotoalrgicas o fototxicas por frmacos tambin pueden remedar
al LECA localizado. La infeccin por parvovirus B19
puede presentarse en mujeres como un sndrome similar
a lupus con ebre, afectacin articular y lesiones fotodistribuidas. Otros agentes infecciosos o frmacos pueden
producir erupciones maculopapulares similares al LECA
generalizado.
El exantema cutneo de la dermatomiositis puede
confundirse con la afectacin generalizada del LECA o
con la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasiones, el diagnstico certero es difcil, ya que la histologa
e inmunouorescencia directa de ambos procesos es
prcticamente indistinguible y un nmero no despreciable de casos de dermatomiositis presentan ANA positivos e incluso positividad para anti-Ro. La ausencia
de afectacin en los nudillos en el LECA/LECS, frente al
clsico signo de Gottron de la dermatomiositis, puede
suponer una pista en estos casos de solapamiento clnico, as como la presencia o no de afectacin muscular,
clnica o subclnica. La forma anular del LECS presenta

106

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

diagnstico diferencial con otros procesos dermatolgicos de morfologa anular, como la tia del cuerpo,
el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y el
eritema gyratum repens. El eritema multiforme puede
ser prcticamente indistinguible de la forma ampollosa de LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro puede decantar el diagnstico hacia el LECS. Por su parte,
la forma psoriasiforme puede confundirse, adems de
con la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoriasis, la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. En
estos casos, el diagnstico se realiza mediante la biopsia cutnea. La erupcin polimorfa lumnica (EPL) es
un cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a un
perl similar de pacientes que el LES (mujeres jvenes).
Estas pacientes experimentan, de manera recurrente,
una erupcin de morfologa variable (ppulas, placas,
vesculas e incluso prpura) que afecta al escote, brazos, dorso de manos y piernas, respetando caractersticamente la cara en las primeras exposiciones solares
del ao, y tras pocas horas de la exposicin. En la EPL,
la inmunologa srica suele ser negativa y la histologa
generalmente carece de dermatitis de interfase.
Las lesiones crnicas hiperqueratsicas del lupus discoide pueden imitar a la queratosis actnica (especialmente si no se realizan biopsias profundas que muestren
el inltrado inamatorio drmico) o el liquen plano hipertrco. Por su lado, las lesiones ms iniciales e inamatorias pueden recordar al lupus vulgar (tuberculosis
cutnea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis.

de mal control con tratamiento tpico se debe aadir


un tratamiento sistmico, siendo de eleccin los antipaldicos (cloroquina o hidroxicloroquina). Dada la
importante inhibicin de la nicotina sobre la ecacia
de estos agentes se debe instar al paciente al abandono
del hbito tabquico. Adems, el tabaquismo empeora
per se el LEC. El porcentaje de pacientes que no responden a antipaldicos se maneja con diferentes agentes
que no presentan evidencia cientca consolidada. El
metotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mofetilo son los inmunosupresores ms ampliamente utilizados. Suelen emplearse idealmente en monoterapia
con tasas variables de respuesta evitando as el uso
de corticoides orales. La talidomida es un tratamiento especialmente ecaz en el LEC, con tasas de xito
del 90%. Desafortunadamente, la somnolencia, la polineuropata y la teratogenia son factores que limitan
notablemente su uso. Los retinoides orales como isotretinoina o acitretino pueden ser ecaces, especialmente
en formas de LEC hipertrco o cuando hay afectacin
palmoplantar. Otros tratamientos menos utilizados son
la dapsona, la sulfasalazina, la clofazimina y las sales de
oro. Finalmente, la terapia biolgica no presenta actualmente un papel central en el tratamiento del LEC.
Los frmacos anti-TNF no se recomiendan, ya que existen descripciones de LEC y LES por dichos agentes. No
obstante se han descrito casos aislados de buena respuesta a inmunoglobulinas intravenosas o rituximab
en pacientes con formas refractarias de LEC.

TRATAMIENTO DEL LUPUS


ERITEMATOSO CUTNEO

AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Herrero, por la cesin del material fotogrco
para la elaboracin de este Captulo.

Afortunadamente, una gran parte de pacientes con


LEC puede ser tratada con xito con terapias tpicas en
combinacin o no con antipaldicos orales. Desde el
punto de vista de la terapia tpica, no se deben olvidar
las medidas de fotoproteccin estricta mediante fotoprotectores que bloqueen los espectros de luz visible,
UVA y UVB. La primera lnea de tratamiento tpico
son los corticoides tpicos de potencia media-alta. En
lesiones hipertrcas o especialmente rebeldes son de
utilidad los corticoides intralesionales. Se debe evitar el
uso prolongado de corticoides tpicos debido al riesgo
de empeorar la atroa inherente al lupus discoide. Para
ello se pueden utilizar los inhibidores de la calcineurina
tpicos (tacrolimus y pimecrolimus) o incluso los retinoides tpicos (cido retinoico o tazaroteno). En casos

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Callen JP. Cutaneous lupus erythematosus: A personal approach to
management. Australas J Dermatol 2006; 47: 15-27.
Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus update
of therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e179-93.
Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus update of therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011;
65: e195-213.
Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare
and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus
and histopathological correlatos. Lupus 2010; 19: 1050-70.
Vera-Recabarren MA, Garca-Carrasco M, Ramos-Casals M, Herrero C.
Comparative analysis of subacute cutaneous lupus erythematosus
and chronic cutaneous lupus erythematosus: clinical and immunological study of 270 patients. Br J Dermatol 2010; 162: 91-101.

18

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
ARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M.F. UGARTE-GIL

G.S. ALARCN

C O N T E N I D O
FORMAS DE AFECTACIN ARTICULAR
Y PERIARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
Afectacin articular
Compromiso periarticular
VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD
Escalas de valoracin de la situacin
de la enfermedad
Mtodos de imgenes en artritis por lupus
eritematoso sistmico

OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Diagnstico
Manejo
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LPICA
Antiinamatorios no esteroideos
Glucocorticoides
Antimalricos
Metotrexato
Otros inmunosupresores no biolgicos
Agentes inmunosupresores biolgicos
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

FORMAS DE AFECTACIN
ARTICULAR Y PERIARTICULAR DEL
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
La afectacin articular aparece en aproximadamente el
90% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
en algn momento de la enfermedad; la forma de presentacin ms frecuente es una artropata no erosiva,
intermitente, que compromete principalmente manos,
muecas y rodillas. La afectacin articular comprende
4 formas de presentacin: artropata no deformante, artropata deformante leve, artropata de Jaccoud y artropata erosiva (g. 18.1).

Afectacin articular
Artropata no deformante
Se caracteriza por artralgias transitorias, persistentes y
migratorias, sin denicin objetiva de sinovitis y es la

forma ms comn de afectacin articular en el LES. Las


artralgias pueden asociarse a efusin articular clnica o
ultrasonogrca, con presencia de osteopenia periarticular evidente radiogrcamente, pero sin disminucin
del espacio articular o presencia de erosiones.
Artropata deformante leve
Esta es una artropata no erosiva, en la cual se computan
menos de 5 puntos en el ndice de artropata de Jaccoud
(tabla 18.1). Las deformaciones ms frecuentes son desviacin cubital, dedo en cuello de cisne, dedo en ojal,
dedo en z, hallux valgus, dedos en martillo y subluxacin de metacarpofalngicas y metatarsofalngicas.
Artropata de Jaccoud
Esta es una artropata deformante no erosiva, con 5 o
ms puntos en el ndice de artropata de Jaccoud. Su
prevalencia est entre el 2 y el 5%. Habitualmente, las

108

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

No

Artropata no deformante

Erosiones

Artropata erosiva

IAJ > 5

No

Artropata deformante leve

DESVIACIN DEL EJE METACARPO-DEDOS

SECCIN 3

Artropata de Jaccoud
FIGURA 18.1
Clasicacin de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). IAJ: ndice de
artropata de Jaccoud. Tomada y modicada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus
and rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.

deformaciones son reversibles; no obstante, con el curso de los aos pueden volverse jas.
Artropata erosiva
Esta artropata es poco frecuente en el LES y ocurre en
menos del 2% de los pacientes. No hay consenso si esta
forma de artropata es una sobreposicin entre artritis
reumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES.
Las deformaciones en la artropata erosiva por LES, a diferencia de la AR, en donde ocurren debido al efecto destructivo de la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria y
desbalance muscular.
Adems de la afectacin articular propia del LES es
importante considerar, particularmente en los pacientes

ndice de artropata de Jaccoud (IAJ)

Desviacin cubital (> 20)


Deformaciones en cuello de cisne
Deformaciones en ojal
Deformidad en Z

Compromiso periarticular
Este se caracteriza principalmente por tenosinovitis y
ruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el
40% de los pacientes cuando se evala por ecografa. La
ruptura espontnea de tendones se reporta con ms frecuencia en tendones que soportan peso (patelar y Aquiles) y est relacionada con el uso de esteroides y con la
artropata de Jaccoud.

VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD

TA B L A 1 8 .1

IAJ

que presentan monoartritis, la posibilidad de una artritis


infecciosa. Cuando hay aparente compromiso de cadera
se debe tambin considerar la posibilidad de osteonecrosis avascular.

Nmero de
dedos afectados

Puntos

1-4
5-8
1-4
5-8
1-4
5-8
1
2

2
3
2
3
1
2
2
3

Tomada y modicada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma


JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic
lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1998;57:540-4.

Escalas de valoracin de la situacin


de la enfermedad
A diferencia de la AR, en el lupus no hay una escala de
valoracin propia para evaluar la afectacin articular;
se pueden utilizar las varias escalas de medicin de actividad existentes para el LES, sean de valoracin global como el European consensus lupus activity measure
(ECLAM), el Systemic lupus activity measure (SLAM)
o el Systemic lupus erythematosus disease activity index
(SLEDAI) y sus modicaciones, o de valoracin por
sistema como el British Isles lupus assessment group index (BILAG) y sus modicaciones (vase Cap. 68); cabe
anotar que solo el SLAM y el BILAG permiten dar una
puntuacin diferente a las artralgias y a la artritis. El

CAPTULO 18

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

dao articular producido por LES se evala con el ndice de dao de SLICC/ACR (Systemic Lupus International
Colaborating Clinics/American College of Rheumatology
Damage Index) y dentro del sistema musculosqueltico
se incluyen las artropatas erosiva y de Jaccoud, as como
osteonecrosis avascular.

Mtodos de imgenes en artritis


por lupus eritematoso sistmico
La radiografa convencional puede ser normal en pacientes con LES; aunque se puede visualizar aumento
de volumen de partes blandas, osteopenia periarticular, subluxaciones articulares, quistes seos y erosiones,
estas ltimas son de predominio del lado radial de las
metacarpofalngicas y tienen un borde esclertico. La
existencia de nuevas tcnicas de imagen ha permitido
detectar afectacin musculosqueltica en pacientes con
LES que no presentan evidencia clnica de sinovitis; la
ultrasonografa permite detectar efusin articular en el
80% de pacientes con LES y erosiones en aproximadamente el 20% de estos, tanto en aquellos con artropata
no deformante como en los que tienen una artropata
de Jaccoud.
La resonancia magntica (RM) permite denir la presencia de derrame articular, proliferacin sinovial, erosiones, tenosinovitis y edema de mdula sea. Con esta
modalidad se encuentran erosiones hasta en un 50% de
pacientes con LES con artropata de Jaccoud.

OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Las zonas ms frecuentemente comprometidas son la
cabeza femoral, el fmur distal, el hmero proximal, el
taln y la columna vertebral (T12 y L1). La osteonecrosis sintomtica se encuentra con una prevalencia de
entre el 2,1 y el 30%; esta se incrementa al 44% cuando
se utiliza RM, pero este porcentaje incluye tambin pacientes asintomticos. El factor de riesgo ms importante es el uso de glucocorticoides; otros factores que se
han asociado a osteonecrosis son las trombolias (incluyendo anticuerpos antifosfolpidos), el fenmeno de
Raynaud, las vasculitis, el uso de inmunosupresores y el
consumo de tabaco.

Diagnstico
La radiografa convencional puede ser normal en estadios tempranos; si la sospecha clnica es considerable se
debe proceder con un examen por RM, que es ms sensible y especco que la radiografa convencional, especialmente en estos casos tempranos.

109

Manejo
El objetivo del tratamiento es preservar la integridad
articular evitando el colapso seo. Las lesiones pequeas y asintomticas pueden resolverse sin tratamiento
o permanecer estables sin generar un dao importante
en la articulacin. No obstante, las lesiones sintomticas requieren tratamiento analgsico, terapia fsica
y uso de ortsicos. En estadios avanzados se indica la
artroplastia.

TRATAMIENTO DE
LA ARTRITIS LPICA
El LES es una enfermedad multisistmica, por lo que las
decisiones teraputicas deben tomarse analizando la enfermedad en su conjunto. No obstante, si el compromiso
principal es el articular se recomienda el algoritmo presentado en la gura 18.2.

Antiinamatorios no esteroideos
Los antiinamatorios no esteroideos (AINE) se pueden
utilizar en cuadros de sntomas articulares intermitentes,
de preferencia en pacientes sin afectacin renal ni comorbilidades cardiovasculares.

Glucocorticoides
No hay estudios aleatorizados controlados para evaluar la eficacia de los glucocorticoides en la afectacin
articular del LES; no obstante, se utilizan habitualmente en dosis no mayores a 10 mg/da de prednisona
o equivalente. Si no hubiese respuesta adecuada a esta
dosis, o no se pudiese disminuirla, deber emplearse algn otro inmunomodulador. Debe tenerse en
cuenta que, incluso a dosis bajas, los glucocorticoides
tienen efectos negativos en el paciente con LES. Otra
opcin, si las articulaciones afectadas son pocas y accesibles, es el uso de infiltraciones intraarticulares con
glucocorticoides.

Antimalricos
Deberan de usarse en todos los pacientes con LES, a menos que presenten alguna contraindicacin. En el manejo de la afectacin articular, el nico estudio aleatorizado
doble ciego solo demostr efecto en disminucin del dolor. No obstante, el estudio incluy pocos pacientes y no
se examinaron otros parmetros de importancia, como
los ndices de actividad y dao, debido a la poca en que
este estudio se llev a cabo. La experiencia actual con el
uso de antimalricos en el ndice de artropata de Jaccoud LES permite recomendarlos para el manejo de la
afectacin articular.

110

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

DIAGNSTICO DE LES
Iniciar tratamiento
con antimalricos
Afectacin
predominantemente
articular

No

Tratar la enfermedad
en conjunto

No

Artritis persistente

Dosis baja de GC

Artritis leve, intermitente

Compromiso CV o renal

No

Respuesta favorable

AINE

No

Disminuir GC

Empeoramiento

Metotrexato

No

Otros inmunosupresores
no biolgicos

Continuar
disminuyendo GC

Otros inmunosupresores
biolgicos

FIGURA. 18.2
Algoritmo de manejo de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). CV:
cardiovascular; GC: glucocorticoides.

Metotrexato
En un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, el
metotrexato (15-20 mg/semana) disminuy los sntomas
articulares; adems ha demostrado reducir la actividad
del lupus en general y reducir el uso de glucocorticoides
en pacientes con actividad de enfermedad moderada. Por
ello, el metotrexato sera la principal opcin en pacientes
con afectacin articular refractaria a glucocorticoides.

Otros inmunosupresores no biolgicos


La azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina, el tacrolimus, la leunomida y la dehidroepian-

drosterona han demostrado efectividad en reduccin de


actividad del LES, por lo que se podran utilizar dependiendo de las caractersticas de cada paciente y las otras
afectaciones que presente.

Agentes inmunosupresores biolgicos


El belimumab ha demostrado efectividad en el manejo
del LES sin afectacin renal; en un estudio post-hoc de sus
estudios cardinales se encontr efectividad en el manejo
de la afectacin articular. El rituximab no ha demostrado
ecacia en los estudios aleatorizados controlados, pero
en estudios abiertos ha demostrado efectividad en con-

CAPTULO 18

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

trolar la actividad articular. El abatacept no ha demostrado ecacia en los estudio aleatorizados controlados, no
obstante en el anlisis post-hoc de la afectacin articular
s se obtuvo una respuesta signicativa. Otros biolgicos
que podran utilizarse seran tocilizumab y anti-TNF, no
obstante su uso sera ms limitado por seguridad.

CONCLUSIONES
La afectacin articular es frecuente en pacientes con LES
y habitualmente se presenta como artropata no erosiva.
No hay un ndice de evaluacin propio de esta afectacin
articular. Se puede utilizar la ultrasonografa para denir el diagnstico y evaluar la actividad y la respuesta al
tratamiento.
El manejo de todo paciente con LES debe incluir antimalricos, salvo contraindicacin. La afectacin articular suele presentarse en presencia de alteraciones de
otros rganos/sistemas, en cuyo caso el manejo debe ser
conjunto. Si el paciente solo presenta afectacin articular
pueden utilizarse AINE, salvo contraindicacin, o glucocorticoides a dosis baja. Si la respuesta a glucocorticoides
es insuciente deber agregarse metotrexato ,y en caso
de fracaso se podrn utilizar otros inmunosupresores
clsicos o biolgicos.
La osteonecrosis es una complicacin frecuente en
pacientes con LES, y tiene como principal factor de riesgo el uso de glucocorticoides. La RM es til para el diagnstico temprano. El manejo implica preservar la funcin de la articulacin, y en estadios avanzados se debe
considerar el reemplazo articular.

111

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Artifoni M, Puechal X. How to treat refractory arthritis in lupus? Joint
Bone Spine 2012; 79: 347-50.
Ball EM, Bell AL. Lupus arthritisdo we have a clinically useful classication? Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 771-9.
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Gabba A, Piga M, Vacca A, Porru G, Garau P, Cauli A, et al. Joint and
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Van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic lupus erythematosus.
Ann Rheum Dis 1998; 57: 540-4.

Pgina deliberadamente en blanco

19

TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M. GALINDO IZQUIERDO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN

PANCITOPENIA

ANEMIA
LEUCOPENIA

MANEJO DE LAS CITOPENIAS


Terapia de soporte

TROMBOPENIA

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
Las citopenias son una de las manifestaciones ms habituales en el lupus eritematoso sistmico (LES) y, con
frecuencia, constituyen una forma de inicio de la enfermedad. Los criterios ACR de clasicacin de LES
denen la afectacin hematolgica como: a) anemia
hemoltica con reticulocitosis, b) leucopenia inferior a
4.000/l, c) linfopenia inferior a 1.500/l, y d) trombopenia inferior a 100.000/l, en ausencia de frmacos
mielotxicos. Cualquier descenso signicativo en una
de las series hematolgicas previamente estables, debe
ser considerado como un signo potencial de actividad
de la enfermedad y, por tanto, requiere evaluacin y
monitorizacin estrecha. En general, los pacientes que
tienen alguna citopenia grave presentan un riesgo mayor de desarrollar afectacin sistmica, renal, y del sistema nervioso central (SNC).

ANEMIA
Aproximadamente, el 50% de los pacientes con LES
presenta anemia a lo largo de su evolucin, que puede
tener su origen en mltiples etiologas, tanto inmunes

como no inmunes. Entre las causas ms frecuentes no


inmunes se incluyen la anemia asociada a trastorno crnico, la secundaria a insuciencia renal crnica (IRC),
la ferropnica o la inducida por frmacos. La anemia
de trastorno crnico se caracteriza por ser normoctica
normocrmica y por tener un nmero disminuido de
reticulocitos, depsitos normales de hierro en mdula
sea y valores sricos de ferritina normales o elevados.
Su siopatologa es multifactorial e incluye una sntesis aumentada de hepcidina en hgado, con disminucin en la absorcin duodenal de hierro, bloqueo de
la liberacin de hierro por los macrfagos y supresin
de la proliferacin y diferenciacin de los precursores
eritroides en presencia de citocinas inamatorias. La
anemia por IRC es normoctica, normocrmica y cursa
con valores reducidos de eritropoyetina. La anemia ferropnica, sin embargo, es microctica hipocroma, con
valores reducidos de hierro y ferritina y una capacidad
de unin al hierro aumentada.
La causa ms frecuente de anemia de origen inmune
es la anemia hemoltica autoinmune (AHA), que puede
verse en el 5-10% de los pacientes, con o sin sndrome de
Evans asociado. La AHA se caracteriza por un recuento
aumentado de reticulocitos, valores bajos de haptoglobina, concentracin de bilirrubina indirecta aumentada

114

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

y test de Coombs positivo. Cabe destacar que el 18-65%


de los pacientes con LES puede presentar un test de
Coombs positivo en ausencia de hemlisis obvia. Otras
formas de anemia inmune son la aplasia pura de clulas
rojas (APCR), la anemia aplsica y un sndrome similar a
la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) adquirida, con los 5 criterios clsicos (ebre, anemia hemoltica,
trombopenia, fallo renal y manifestaciones neurolgicas) o con una forma ms limitada de sntomas, parecida
al sndrome hemoltico urmico.
En la AHA se produce dao de los hemates a travs de anticuerpos antieritrocitarios por mecanismos
dependientes o no de complemento. En el caso del sndrome de Evans, la AHA aparece junto con trombopenia
inmune y, si adems hay neutropenia, se denomina pancitopenia inmune. El sndrome de Evans puede anteceder el diagnstico de la enfermedad y suele asociarse con
un curso crnico y recurrente y mal pronstico.
Excepcionalmente se debe considerar la posibilidad
de realizar una electroforesis de hemoglobina para descartar la posibilidad de anemia falciforme o talasemia en
pacientes con unas historias familiar y clnica sugerentes
y con los rasgos tpicos en el estudio de sangre perifrica.

LEUCOPENIA
La leucopenia aparece en torno a la mitad de los pacientes, suele ser uno de los signos de inicio de la enfermedad y, en general, aparece en momentos de actividad junto con el exantema malar, la positividad de
los anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia.
Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser de
origen inmune y no inmune. Las causas ms frecuentes
de leucopenia no inmune son la toxicidad farmacolgica y determinadas infecciones virales y bacterianas.
Los principales frmacos utilizados en el manejo del
LES que pueden provocar leucopenia son azatioprina,
ciclofosfamida y metotrexato. Adems de los frmacos,
pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso de
infecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella,
ebre tifoidea o tuberculosis. La infeccin por parvovirus B19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puede
causar neutropenia y linfopenia graves, a veces asociadas a anemia aplsica. La leucopenia inmune podra ser
secundaria a la presencia de anticuerpos citotxicos y,
aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfotxicos en un nmero elevado de pacientes (30-90%),
se desconoce realmente cul es su implicacin patognica. Otros posibles mecanismos patognicos son un
incremento en la apoptosis de estas clulas secundario a una expresin aumentada de Fas en las clulas T,

SECCIN 3

una expresin disminuida en la supercie de las clulas


implicadas de CD55 y CD59, lo que les hace ms susceptibles de sufrir lisis mediada por complemento, y la
potencial implicacin de IFN tipo 1.

TROMBOPENIA
La trombopenia, denida como una cifra de plaquetas
< 100.000 l, aparece en un 10-25% de los pacientes,
aunque la trombopenia grave (< 50.000/l) es menos
frecuente (~10% de los pacientes). Puede presentarse de forma aguda y extremadamente grave y tiende a
responder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientes
presentan con mayor frecuencia afectacin sistmica,
en particular renal o hematolgica, valores ms elevados en los ndices de actividad y mayor mortalidad.
Otra forma de presentarse es crnica, menos relacionada con la actividad de la enfermedad y con peor respuesta a los GC.
La trombopenia puede producirse por destruccin
perifrica, hipoproliferacin o secuestro esplnico de
las plaquetas. Determinados frmacos pueden causar
trombopenia por destruccin perifrica o por supresin
de la mdula sea, como azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato y otros frmacos no inmunosupresores
como antiinamatorios no esteroideos, estatinas, inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina,
inhibidores de la bomba de protones y antibiticos. El
principal mecanismo implicado en la trombopenia de
origen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anticuerpos antiplaquetarios por parte de los macrfagos
esplnicos, tal y como ocurre en la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). Los anticuerpos suelen ir
dirigidos frente a glucoprotenas de membrana como
GP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para los
anticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mpl
y CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnstico
de PTI puede anteceder al de LES.
En los pacientes con LES podemos encontrar adems casos de trombopenia por PTT, que tambin se
caracteriza por la presencia de anemia hemoltica con
esquistocitos y est causada por una disfuncin de la
proteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otra
posible causa de trombopenia es la presencia de anticuerpos antifosfolpido o los casos inducidos por heparina debidos a la presencia de anticuerpos frente al
complejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,
que suele ocurrir a los 5-10 das despus de haber comenzado el tratamiento con heparina. A diferencia de
la AHA, no se ha demostrado la asociacin con anticuerpos anti-dsADN.

CAPTULO 19

TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

PANCITOPENIA
Entre las principales causas de pancitopenia estn la
toxicidad medular por frmacos, las leucemias agudas,
los sndromes mielodisplsicos, la inltracin tumoral
o la brosis medular, la hemoglobinuria paroxstica
nocturna o determinadas infecciones. Menos frecuente
son los casos de hemofagocitosis o sndrome de activacin macrofgica.
El sndrome hemofagoctico se caracteriza por la inltracin de histiocitos hemofagocticos en mdula sea
y otros rganos como ganglios linfticos, hgado y bazo.
Los pacientes presentan generalmente ebre, pancitopenia, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia y
valores aumentados de triglicridos y ferritina. Puede
acompaarse de coagulopata y afectacin del SNC, y
ms raramente, dao pulmonar y cardaco. Se debe sospechar siempre en un paciente con LES y citopenia febril. Puede ser una manifestacin en pacientes con LES
activo o consecuencia de un proceso infeccioso en pacientes inmunodeprimidos.

MANEJO DE LAS CITOPENIAS


La evaluacin de las citopenias debe comenzar conrmando su presencia y realizando una buena anamnesis
sobre los frmacos recibidos. En general, las citopenias
aisladas signican destruccin perifrica, mientras que la
pancitopenia suele ser resultado de una mdula sea insuciente. En ambos casos, la evaluacin diagnstica debe
iniciarse con un anlisis de sangre perifrica. En el caso
de los hemates debe tenerse en cuenta su tamao, color,
madurez y morfologa. Se debe analizar la morfologa de
los leucocitos para descartar malignidad. En pacientes con
trombopenia se debe descartar la presencia de agregados
plaquetarios que den lugar a una seudotrombopenia. Por
ltimo, en los pacientes con pancitopenia se debe descartar que exista una alteracin funcional de la mdula sea y
considerar la sospecha diagnstica de sndrome hemofagoctico en citopenias que se desarrollan de forma brusca,
sobre todo en los pacientes con LES juvenil.
En la prctica clnica existen dudas sobre la utilidad
de determinar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, antineutrlos, antilinfocitos, antifactor estimulador de colonias de granulocitos y antirreceptor
de trombopoyetina debido a su difcil disponibilidad,
coste elevado y signicado clnico incierto como predictores de gravedad o como biomarcadores de respuesta al tratamiento.
En determinadas circunstancias es necesario realizar
un estudio de la mdula sea, como en los casos de cito-

115

penias graves o en las pancitopenias, particularmente si


los pacientes estn recibiendo tratamiento mielotxico
o cuando se sospecha malignidad o un sndrome hemofagoctico. Ser necesario cultivar la mdula sea en el
caso de que los pacientes con LES e inmunodeprimidos
desarrollen ebre de origen desconocido. No existen lesiones histolgicas especcas o patognomnicas de la
afectacin lpica. Los hallazgos ms frecuentes son la
presencia de hipocelularidad, diseritropoyesis, atipias
megacariocticas, aumento de reticulina, plasmocitosis,
presencia de agregados ALIP (de abnormal localization
of immature precursors) y necrosis de la mdula sea con
alteraciones estromales.
Generalmente, no es necesario tratar las citopenias
leves, pero se deben monitorizar de forma estrecha a
los pacientes con anemia asintomtica y/o insuciencia
renal, leucopenia inferior a 2.000/l, neutropenia entre
1.000-1.500/l y trombopenia estable con cifras superiores a 50.000/l. En el caso de las citopenias moderadas
hay que considerar la posibilidad de reducir las dosis de
frmacos potencialmente implicados en estas alteraciones hematolgicas (tabla 19.1).
En los pacientes con anemia ferropnica hay que
descartar si existe una fuente activa de sangrado e iniciar tratamiento con suplementos orales o intravenosos
(i.v.) de hierro. La anemia asociada a trastorno crnico
no tiene un tratamiento especco y no suele necesitarlo salvo cuando produce sntomas. De ser as, se puede
iniciar tratamiento con agentes promotores de la eritropoiesis como la epoetina alfa o eritropoyetina humana
recombinante o darbepoetina alfa, con los que se observa una buena respuesta en aproximadamente el 58% de
los pacientes. En los que no respondan y continen con
actividad inamatoria se puede pautar tratamiento con
GC a dosis altas (prednisona 1 mg/kg/da). Los agentes
promotores de la eritropoyesis tambin son tiles en la
anemia secundaria a IRC.
Debido a su rpido inicio de accin, los GC suelen ser
la terapia inicial en las citopenias de origen inmune, sobre todo en la APCR, AHA y trombopenia. La respuesta
suele ser rpida, pero no existe apenas informacin en
la bibliografa sobre cul es la pauta ptima, la dosis, la
duracin y el patrn de descenso de dosis. En general, en
casos graves se suelen usar pulsos i.v. de dosis elevadas
(metilprednisolona 500-1.000 mg, 1-3 das) seguidos de
dosis moderadas o altas por va oral (0,5-1 mg/kg/da).
Ocasionalmente es necesario aadir otros frmacos que
acten como ahorradores de esteroides o potencien la
inmunosupresin, como antipaldicos, o azatioprina y
micofenolato mofetil. La administracin de bolos mensuales de ciclofosfamida i.v. (0,75-1 g/m2 supercie o
10-15 mg/kg) durante, al menos, 4-6 meses puede ser

116

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

TABLA 19.1
Manejo teraputico de las citopenias
Citopenias leves
Anemia asintomtica y/o insuciencia renal
Leucopenia < 2.000/l
Neutropenia 1.000-1.500/l
Trombopenia estable < 50.000/l

Solo vigilar

Citopenias moderadas

Descartar origen farmacolgico


Tratar si producen sntomas

Citopenias graves
APCR, AHA, trombopenia

Glucocorticoides:
Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 das en casos graves.
Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/da)
Frmacos ahorradores de glucocorticoides:
Antipaldicos, azatioprina, micofenolato mofetil
Bolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:
(500 mg cada 15 das, i.v., x 6 dosis) para casos ms graves

AHA, trombopenia
AHA, trombopenia, PTT
AHA, trombopenia, PTT
Trombopenia grave

Neutropenia febril

AHA y trombopenia graves

Otros (en casos de refractariedad a glucocorticoides):


Danazol, 200-1.200 mg/da
IVIG (0,4 g/kg/da durante 5 das o 1 g/kg/da, durante 1-2 das)
Terapias anticlula B (rituximab, belimumab, epratuzumab)
Recambio plasmtico
Agonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag)
Abatacept, IL-11
Terapia de soporte:
Aislamiento del paciente
Cobertura antibitica de amplio espectro
Factor estimulante de granulocitos humano
Transfusin de concentrado de hemates o plaquetas, solo si es estrictamente necesario
(muy sintomticas, previo a procedimientos invasivos o cirugas)
Esplenectoma

AHA: anemia hemoltica autoimmune; APCR: aplasia pura de clulas rojas; i.v.: intravenoso; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.

til para controlar las citopenias graves. Sin embargo,


hacer el balance de riesgo y benecio con esta pauta
puede ser complicado en el caso de, por ejemplo, neutropenias graves. Una alternativa menos txica sera la
administracin de la pauta Eurolupus (500 mg cada 15
das i.v. durante 3 meses). La ciclofosfamida es tambin
una alternativa teraputica a tener en cuenta en el caso
de la PTT asociada a LES.
En casos ms refractarios y graves se podra optar
por un tratamiento inmunosupresor a altas dosis con
soporte de clulas madre hematopoyticas autlogas.
Estas clulas se movilizan con elevadas dosis de ciclofosfamida y factor estimulante de colonias granulocticas.
El injerto se enriquece con clulas CD34+ y se reinfunde
tras acondicionar con ciclofosfamida, metilprednisolona

y globulina antitimocito. Como contrapartida hay que


vigilar la reaparicin de autoinmunidad con la perfusin
de nuevo de clulas efectoras autorreactivas.
Otras alternativas teraputicas en pacientes que no
respondan a GC son el danazol, la administracin de inmunoglobulinas i.v. (IVIG), y los frmacos anticlula B.
El danazol, utilizado a dosis entre 200-1.200 mg al da,
es una opcin tanto para la AHA como para la trombopenia, aunque su mecanismo de accin no est plenamente denido. Acta como ahorrador de esteroides,
es un frmaco seguro y bien tolerado, que adems puede
mantenerse en caso de embarazo, al igual que las IVIG.
Las IVIG tienen varios mecanismos de accin, como
bloqueo del receptor Fc-gamma, control de la produccin de autoanticuerpos, neutralizacin de los autoan-

CAPTULO 19

TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

ticuerpos patognicos por anticuerpos antiidiotipo e


inmunomodulacin del complemento y de las clulas T.
Su uso est bien probado en la PTI, mientras que en los
pacientes con LES queda reservado para trombopenias
graves o inestables refractarias a los GC, o en casos de
AHA refractaria o PTT. La dosis teraputica de IVIG en
estos casos es 2 g/kg, dando habitualmente 400 mg diarios durante 5 das consecutivos. El mantenimiento de la
remisin a veces requiere dosis repetidas de IVIG.
El recambio plasmtico est reservado para el tratamiento de la PTT, as como para otros trastornos microangiopticos. Otros frmacos como los agonistas del
receptor de la TPO, romiplostim y eltrombopag, actan
de forma similar a la trombopoyetina, favoreciendo la
formacin de nuevas plaquetas. Estos frmacos estn
aprobados para el tratamiento de la PTI, pero no para el
LES, especcamente.
El tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal especco frente al receptor CD20 de los linfocitos B, en series pequeas o ensayos clnicos abiertos, ha
demostrado ser til en pacientes con afectacin hematolgica tipo AHA, trombopenia y PTT. Los resultados
de los ensayos clnicos realizados con belimumab, anticuerpo monoclonal anti-Blys, muestran indirectamente
un efecto positivo sobre la afectacin hematolgica al
reducir su incidencia, aunque son necesarios ms estudios. El efecto de epratuzumab, anticuerpo monoclonal
frente a CD22, sobre las citopenias en los pacientes con
LES es an desconocido. Posibles opciones teraputicas
en un futuro sern abatacept e IL-11. Abatacept bloquea
la coestimulacin de clulas B y T y se ha estudiado en
un estudio fase IIB para manifestaciones no graves de
LES, pero no sobre citopenias. La IL-11 es un factor de
crecimiento trombopoytico que induce la proliferacin
y maduracin de progenitores megacariocticos y est
aprobada para el tratamiento de la trombopenia secundaria a quimioterapia. Un posible efecto secundario es el
riesgo terico de estimular el sistema inmune al inducir
la activacin de clulas progenitoras.
En los pacientes en los que la trombopenia no haya
respondido a las opciones previas se puede realizar una
esplenectoma. De acuerdo con la bibliografa publicada, ms de la mitad de los pacientes que se someten a
esplenectoma tiene una respuesta completa o parcial de
la trombopenia despus de 6 aos de seguimiento. Entre
los que no responden, la mayora presenta buena respuesta a los inmunosupresores tras la esplenectoma. Es
imprescindible vacunar a los pacientes frente a grmenes encapsulados (neumococo, Haemophilus inuenzae

117

tipo B y meningococo) 2 semanas antes de la ciruga si


es posible, o si no, como alternativa, en las 2 semanas
despus de la intervencin.

Terapia de soporte
En la neutropenia febril es necesario realizar aislamiento del paciente e iniciar cobertura antibitica de amplio
espectro, generalmente tazobactam y gentamicina, teniendo en cuenta las guas locales de los pacientes con
neutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutropenia es muy grave, inferior a 500/l, se debe iniciar tratamiento con factor estimulante de granulocitos recombinante humano. De esta manera se obtiene un rpido
incremento en la cifra de neutrlos, pero se ha descrito
reaparicin posterior de actividad de la enfermedad hasta en un tercio de los pacientes.
Potencialmente, los autoanticuerpos podran enmascarar la presencia de aloanticuerpos y dicultar as
la identicacin de la compatibilidad de los concentrados de hemates. Sin embargo, en ocasiones es necesario enfrentarse a casos de AHA grave que precisan
transfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de la
transfusin sea lento.
Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en la
trombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesarias inmediatamente antes de un procedimiento invasivo
o ciruga si la cifra de plaquetas es < 10 x 109/l.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood
cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;
49: 2243-54.
Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, Bader-Meunier B, Manceron
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outcome in patients with systemic lupus erythematosus who develop severe haematological problems. Rheumatology 2003; 42:
230-4.

Pgina deliberadamente en blanco

20

TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN RENAL
I. SANZ

C O N T E N I D O
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA LPICA
(OMS E ISN/RPS-2003)
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO
DE REUMATOLOGA PARA EL CRIBADO, MANEJO
Y TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA
Denicin operativa de nefritis lpica
Biopsia renal e histologa
Consideraciones teraputicas generales
Tratamientos adjuntos
Recomendaciones para los tratamientos
de induccin en pacientess con nefritis
lpica de clase ISN III/IV
Recomendaciones para la induccin de mejora
en pacientes con nefritis lpica de clase IV
o IV/V ms semilunas celulares

CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA
LPICA (OMS E ISN/RPS-2003)
La nefropata lpica (NL) es una entidad muy heterognea que comprende desde anormalidades urinarias
asintomticas, como proteinuria leve, y alteraciones
histolgicas subclnicas hasta el fallo renal terminal. La
NL puede ser glomerular, tubulointersticial o vascular,
a menudo en combinacin. Aproximadamente, el 35%
de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
presenta manifestaciones de NL y esta entidad se maniesta en > 60% de los pacientes durante los primeros
10 aos de la enfermedad. El pronstico y tratamiento
dependen, en gran medida, del tipo histolgico y, por lo
tanto, es importante obtener una biopsia renal antes de
iniciar el tratamiento. La biopsia tambin mide actividad
y cronicidad (aunque estas variables no determinan el

Recomendaciones para la induccin de mejora


en pacientes con nefritis lpica de clase V
Recomendaciones para el mantenimiento
de mejora en pacientes que responden
a la terapia de induccin
Recomendaciones para modicar el tratamiento
en pacientes que no responden adecuadamente
a la terapia de induccin
Afectacin vascular en lupus eritematoso sistmico
con alteraciones renales
Tratamiento de la nefritis lpica durante
el embarazo
MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
DE LA NEFRITIS LPICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

tratamiento de forma especca) y es til tambin para


determinar la existencia de microangiopata trombtica, bien en el contexto de anticuerpos antifosfolpidos o,
ms raramente, secundario a prpura trombtica trombocitopnica.
Histolgicamente, partiendo de la clasicacin de
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1974,
la categorizacin de la NF ha estado completamente basada en la patologa glomerular. La clasicacin
ms reciente, de 2004, de la International Society of
Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS 2003)
est basada en microscopia ptica e inmunouorescencia y excluye la microscopia electrnica debido a
la falta de disponibilidad en el mbito mundial. Esta
clasicacin elimina las biopsias normales, dado
que raramente ocurren, y las subcategoras de nefritis
membranosa de clase V con componentes proliferati-

120

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

TA B L A 2 0 .1
Clasicacin de nefritis lpica de la International
Society of Nephrology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS 2003)
Clase I

Mesangial mnima

Clase II

Mesangial proliferativa

Clase III

Focal* (< 50% de los glomrulos)


III (A): lesiones activas
III (A/C): lesiones activas y crnicas
III (C): lesiones crnicas

Clase IV

Difusa (* 50% de los glomrulos)


Difusa segmentaria (IV-S) o global (IV-G)
IV (A): lesiones activas
IV (A/C): lesiones activas y crnicas
IV (C): lesiones crnicas

Clase V

Membranosa

Clase VI

Esclerosante avanzada
(* 90% de glomrulos esclerosados
globalmente, sin actividad residual)

*El informe patolgico debe incluir el porcentaje de glomrulos


con lesiones activas y esclerticas y, en concreto, el porcentaje de
glomrulos con necrosis brinoide y semilunas celulares. La inclusin
de esta informacin es deseable, se proporcione o no el ndice NIH
formal de actividad y cronicidad. Se debe indicar el grado de atroa
tubular, inamacin y brosis intersticial (leve, moderada y severa),
severidad de aterosclerosis y otras lesiones vasculares. La clase V
puede ocurrir en combinacin con clase III o IV, en cuyo caso ambas
se deben diagnosticar.

vos, que son reemplazadas por NL de clase IV y V para


disminuir la posibilidad de malentendidos y poner
ms nfasis en el componente proliferativo. Tambin
considera los glomrulos esclerticos que representan
NL crnica. Por ltimo, la clase IV se divide en 2 subcategoras, dependiendo de la extensin de la afectacin endocapilar: clase IV-S (afectacin segmentaria)
y clase IV-G (afectacin global). Esta clasicacin esta
resumida en la tabla 20.1.

RECOMENDACIONES DEL COLEGIO


AMERICANO DE REUMATOLOGA
PARA EL RASTREO, MANEJO Y
TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA
Las recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR) representan patrones generales de prctica
clnica sin dictar el tratamiento especco de pacientes
concretos. El ACR considera que la adherencia a estas
recomendaciones es voluntaria, de forma que las decisiones nales deben ser tomadas por el mdico respon-

SECCIN 3

sable del paciente segn sus circunstancias individuales.


Las recomendaciones estn encaminadas a facilitar un
desenlace favorable, pero no garantizan respuestas determinadas. Sin embargo, aunque ni pueden ni deben
reemplazar el juicio clnico, las recomendaciones proporcionan consejo experto al mdico que trata a pacientes con NL. Las guas y recomendaciones del ACR estn
sujetas a revisiones peridicas segn la evolucin del
conocimiento mdico, de la tecnologa y de la prctica
clnica. Las recomendaciones discutidas a continuacin
se aplican a pacientes adultos con NL e incluyen intervenciones disponibles en Estados Unidos en febrero de
2012. El nivel de evidencia que respalda estas guas se
determin con metodologa establecida por el Colegio
Americano de Cardiologa: nivel A, datos procedentes de
ensayos clnicos aleatorizados (ECA) mltiples o metaanlisis; nivel B, datos procedentes de un nico ECA o de
estudios no aleatorizados; nivel C, datos generados por
consenso, opinin experta o series de casos clnicos.

Denicin operativa de nefritis lpica


La LN se dene como manifestaciones clnicas y analticas
que satisfacen los criterios ACR de proteinuria persistente
de > 0,5 g/da o protena > 3+ usando una tira reactiva y/o
cilindros celulares, bien sean de hemates, hemoglobina,
granulares, tubulares o mixtos. Los valores de proteinuria medidos en 24 h pueden ser sustituidos por cocientes
puntuales de protena/creatinina > 0,5, y la presencia de
cilindros celulares puede ser sustituida por la presencia de
un sedimento urinario activo (> 5 hemates/campo, > 5
leucocitos/campo en ausencia de infeccin o cilindros celulares hemticos o leucocitarios aislados). Sin embargo, es
preferible una biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos compatible con NL.

Biopsia renal e histologa


Todos los pacientes con evidencia clnica de NL y sin
tratamiento previo deben ser biopsiados a menos que
hayan contraindicaciones mayores, para clasicar la enfermedad de acuerdo a las deniciones ISN/RPS actuales
(evidencia de nivel C). De esta manera se puede tambin
evaluar actividad y cronicidad y estimar cambios tubulares y vasculares. Las indicaciones de biopsia incluyen:
1. Aumento progresivo de la creatinina srica sin
causas alternativas.
2. Proteinuria > 1 g/24 h.
3. Cualquiera de las combinaciones siguientes conrmadas al menos en 2 ocasiones en un corto perodo y en ausencia de explicaciones alternativas:
Proteinuria > 0,5 g/24 h ms hematuria (> 5 hemates/campo).
Proteinuria > 0,5 g/24 h ms cilindros celulares.

CAPTULO 20

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL

Consideraciones teraputicas generales


Las NL de clase I (depsitos inmunes mesangiales mnimos por inmunouorescencia con microscopia de
luz normal) y clase II (hipercelularidad mesangial o
expansin de matriz por microscopia de luz con depsitos inmunes limitados al mesangio), no requieren
tratamiento inmunosupresor (evidencia de nivel C). La
clase III (depsitos subendoteliales con cambios proliferativos en < 50% de los glomrulos) y la clase IV
(depsitos subendoteliales con cambios proliferativos
en > 50% de los glomrulos), requieren tratamiento
agresivo con glucocorticoides (GC) y agentes inmunosupresores. La clase V (depsitos inmunes subepiteliales y engrosamiento de la membrana basal de los
capilares glomerulares), en presencia de clase III/IV, se
debe tratar igual que las clases III o IV puras. La clase
V aislada (NL membranosa pura), usualmente necesita
tratamiento inmunosupresor si hay sndrome nefrtico
o creatina elevada o en aumento progresivo. La clase
VI (esclerosis > 90% de los glomrulos) se asocia, en
general, a fallo renal terminal actual o futuro y no se
benecia del tratamiento inmunosupresor.

Tratamientos adjuntos
Todos los pacientes con NL deben ser tratados con hidroxicloroquina (HCQ) en ausencia de contraindicaciones (evidencia C). La HCQ reduce los brotes lpicos,
disminuye el dao acumulativo (incluyendo el renal) y
reduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientes
con proteinuria * 0,5 g/24 h deben ser tratados con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA). Estas medicaciones estn contraindicadas
durante el embarazo. La hipertensin debe ser controlada de forma estricta con un objetivo de ) 130/80 mmHg
(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con valores de LDL > 100 mg/dl (nivel C).

Recomendaciones para los tratamientos


de induccin en pacientes con nefritis
lpica de clase ISN III/IV
Los tratamientos recomendados incluyen el micofelonato mofetil (MMF) a dosis de 2-3 g/da por va oral o ciclofosfamida (CYC) con GC (evidencia A). Los estudios
disponibles demuestran una ecacia similar de ambos
regmenes, aunque hay menos datos con respecto a los
resultados a largo plazo con MMF. El MMF tiene una
ecacia similar en todas las razas estudiadas hasta el momento, pero tiene una probabilidad ms alta de producir
mejora en afroamericanos e hispanos. El grupo de trabajo de la ACR decidi que, en comparacin con otras
razas, los pacientes asiticos pueden requerir dosis ms

121

bajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben recibir hasta 2 g de MMF/da en vez de 3 g/da como otros
grupos tnicos o raciales. En general, los casos ms severos de NL, aquellos con semilunas y aumento reciente
de creatinina, deben recibir 3 g/da. Sin embargo, estas
dosis producen, con frecuencia, sntomas gastrointestinales como nusea y diarrea, que puede ser grave. Aunque se ha propuesto que tanto el cido micofenlico
(MPA) como las preparaciones de micofenolato sdico
con cubierta entrica podran producir manifestaciones
gastrointestinales ms leves, la evidencia no es denitiva y se necesitan nuevos estudios que estn actualmente
en marcha. El Panel Experto Central determin que el
MMF (2-3 g/da) y el MPA (1.400-2.160 mg/da) tienen
la misma probabilidad de inducir mejora en la NL. Actualmente, no hay evidencia para recomendar la monitorizacin de los valores sricos de MPA, el metabolito
activo del MMF.
Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautas
diferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajas
de 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un total de 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento con
azatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por va
oral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por el
National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,
con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 5001.000 mg/m2 mensualmente durante 6 meses con terapia posterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivel
A). El rgimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,
para pacientes blancos de origen tnico/racial de Europa
del sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares obtenidos en el ensayo ACCESSS (nanciado por el Immune Tolerance Network; investigadores principales: David
Wofsy y Betty Diamond), en el cual se compar la ecacia del Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,
demuestran una respuesta renal completa > 30% de los
pacientes tratados en ambos grupos integrados por enfermos racialmente diversos de Norteamrica. A pesar
de que este estudio no incluye una comparacin directa
entre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, este
grado de respuesta renal es histricamente comparable,
si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tanto
con CYC NIH como con MMF.
El panel del ACR tambin recomienda la administracin inicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg de
metilprednisolona diariamente durante 3 das) coincidiendo con la iniciacin de los tratamientos inmunosupresores. Estos pulsos son seguidos por GC orales
(0,5-1 mg/kg/da) con disminucin gradual hasta alcanzar la cantidad mnima necesaria para controlar la
enfermedad (nivel C). Esta recomendacin est basada
en opinin experta consensuada con algunos estudios

122

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

recientes empleando pulsos iniciales y otros no. Dada


la variabilidad de la NL y de las manifestaciones extrarrenales, no hay evidencia suciente para recomendar
pautas especcas de disminucin de GC. Tampoco hay
consenso con respecto al uso mensual de pulsos i.v. de
GC, a pesar del benecio sugerido en un estudio aislado
comparado con CYC i.v. sola.
Se recomienda tambin el mantenimiento de la
CYC o del MMF durante 6 meses, a partir de la fecha
de inicio del tratamiento de induccin, con las mismos
frmacos antes de introducir cambios substanciales,
con la excepcin de la disminucin progresiva de GC.
Excepciones a esta regla incluyen el empeoramiento
franco despus de 3 meses de tratamiento manifestado
como un incremento > 50% en los valores de proteinuria o creatinina srica (nivel A).
El MMF debe recibir prioridad con respecto a la
CYC en pacientes (tanto mujeres como varones) interesados en preservar su fertilidad (nivel A). El grupo de
trabajo del ACR no alcanz un consenso en cuanto al
uso de leuprolide como una medida para preservar la
fertilidad femenina. Dada su clasicacin como agente
teratgeno de clase D, el MMF no debe usarse durante
el embarazo o en mujeres enfermas que estn planeando el embarazo y debe ser suspendido al menos 6 semanas antes de la concepcin.

Recomendaciones para la induccin


de mejora en pacientes con nefritis lpica
de clase IV o IV/V ms semilunas celulares
Con un nivel de evidencia C se recomienda bien la CYC
o el MMF junto con pulsos i.v. de GC e iniciacin de
GC orales (1 mg/kg/da). Es este contexto, la presencia
de cualquier nivel de semilunas en la biopsia renal es
suciente para la clasicacin como NL crescntica.

Recomendaciones para la induccin


de mejora en pacientes con nefritis
lpica de clase V
Estas recomendaciones estn dirigidas a la NL membranosa pura, o NL de clase V con proteinuria de rango
nefrtico, e incluyen tratamiento con prednisona (0,5
mg/kg/da) ms MMF 2-3 g/da (evidencia A). No hay
consenso con respecto a otros tratamientos posibles.
Este tratamiento tambin se recomienda en pacientes
con elevaciones iniciales o progresivas de creatinina
srica. Ciertos especialistas, sobre todo en nefrologa,
preeren reservar el tratamiento inmunosupresor para
pacientes en los que la proteinuria de nivel nefrtico (>
3,5 g/24 h) persiste a pesar del tratamiento con inhibidores del ACE o BRA. Las recomendaciones ACR son
consistentes con las desarrolladas conjuntamente por

SECCIN 3

la EULAR (European League Against Rheumatism) y


la ERA-EDTA (European Renal Association-European
Dialysis and Transplant Association), pero dieren de
las sugeridas por el grupo de trabajo KDIGO (Kidney
Disease Improving Global Outcomes), el cual da prioridad al tratamiento con CYC i.v. a dosis de 0,5-1 g/m2
cada 2 meses durante 1 ao (6 dosis), o con ciclosporina oral a dosis de 5 mg/kg/da tambin durante 1 ao.
Las recomendaciones del grupo KDIGO estn basadas
en la ecacia similar del MMF y la CYC i.v. demostrada
por el ensayo ALMS en el subgrupo de pacientes con
NL de tipo V puro. La preferencia del KDIGO por la
CYC o ciclosporina est basada en la falta de datos a
largo plazo con MMF.

Recomendaciones para el mantenimiento


de mejora en pacientes que responden
a la terapia de induccin
La terapia de mantenimiento consiste en AZA o en
MMF (evidencia A). Sin embargo, los resultados del
estudio ALMS, comparando MMF con AZA como terapia de mantenimiento en pacientes que experimentan remisin, indican superioridad del MMF a lo largo
de 36 meses. No hay datos hasta la fecha que dicten la
duracin del perodo de mantenimiento con estos frmacos. Muchos reumatlogos intentar disminuir, y si es
clnicamente posible suspender, el tratamiento despus
de 2-3 aos de mantenimiento.

Recomendaciones para modicar


el tratamiento en pacientes que
no responden adecuadamente
a la terapia de induccin
En pacientes que no experimenten mejora clnica satisfactoria con el tratamiento inicial, el agente inmunosupresor se debe cambiar de CYC a MMF, o de MMF a
CYC. Tambin se puede aadir 3 das de pulsos i.v. de
GC (evidencia C). En pacientes de raza blanca, la CYC
se puede usar en dosis altas (NIH) o bajas (Euro-Lupus), pero la evidencia para el uso de CYC despus del
fallo de MMF no es tan fuerte como para la induccin.
En algunos casos, rituximab puede ser ecaz en pacientes con NL refractaria a los tratamientos convencionales
y hay evidencia circunstancial de que la ecacia puede
aumentar con el uso concomitante de 750 mg de CYC
i.v. Aunque tambin hay evidencia del benecio de los
inhibidores de la calcineurina, tanto para la induccin
como para la NL refractaria, no existe consenso en
cuanto a su utilizacin.
En caso de que la NL empeore despus de 3 meses
de GC ms CYC o MMF, se puede utilizar cualquiera
de los tratamientos alternativos discutidos en el prra-

CAPTULO 20

123

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL

fo anterior (nivel C). No hay evidencia suciente para


recomendar otras combinaciones que estn siendo estudiadas, como MMF + inhibidores de la calcineurina;
rituximab + MMF; rituximab + Euro-Lupus CYC; o rituximab + belimumab.

Afectacin vascular en lupus eritematoso


sistmico con alteraciones renales
En el LES, el tejido renal puede exhibir alteraciones
vasculares que incluyen vasculitis, necrosis brinoide
con estrechamiento de arterias de pequeo tamao/
arteriolas (vasculopata blanda asociada con hipertensin), microangiopata trombtica (a menudo asociada
con anticuerpos antifosfolpidos y, en algunos estudios,
asociada primariamente con el anticoagulante ldico) y trombosis de la arteria renal. El grupo de trabajo
ACR recomienda que la microangiopata trombtica
sin otras manifestaciones de NL (rara) sea tratada primariamente con recambio plasmtico. Sin embargo, en
pacientes con NL y un componente renal signicativo
de oclusin vascular no inamatoria en presencia de
anticuerpos antifosfolpidos se debe considerar la anticoagulacin aadida al tratamiento convencional de
la NL.

Tratamiento de la nefritis
lpica durante el embarazo
Todas las recomendaciones en este apartado son de nivel
C. Enfermas con NL previa, pero sin evidencia de actividad, no requieren tratamiento, aunque muchos expertos
mantienen tratamiento con HCQ, sobre todo si existe
actividad sistmica leve. Si hay evidencia de NL activa o
existe actividad extrarrenal signicativa, se recomienda
el uso de GC a dosis sucientes para controlar la enfermedad, a costa de un aumento del riesgo de hipertensin y diabetes. Se puede aadir AZA si es necesario a
dosis no superiores a los 2 mg/kg/da dado que, a pesar
de su clasicacin como agente teratgeno de categora
D, el riesgo de alteraciones fetales es bajo. Sin embargo,
dada su alta teratogenicidad, no se deben usar ni CYC ni
MMF. Se debe considerar la induccin de un parto temprano despus de 28 semanas o tan pronto como exista
un feto viable en enfermas con NL persistente de clase
III/IV crescntica.

MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
DE LA NEFRITIS LPICA
La actividad de la NL puede determinarse con seguimiento clnico sistemtico con mediciones de presin arterial,
anlisis de orina, cociente de protena/creatinina urinaria
(preferible en orina de 24 h debido a la variabilidad que
existe en muestras puntuales) y creatinina srica. Los valores sricos de C3/C4 y de anticuerpos frente al ADN nativo (dsADN), tambin contribuyen a evaluar la actividad
del LES en general y de la NL. Sin embargo, estos anlisis
inmunolgicos no juegan un papel importante en las decisiones clnicas para el tratamiento de la NL. La frecuencia
de monitorizacin depende del nivel inicial de actividad.
En pacientes con nefritis activa, la presin arterial, las variables renales y el C3/C4 y anti-dsADN se deben medir cada
2-3 meses. Los pacientes con historia de NL se deben evaluar de forma similar cada 3 meses. Durante el embarazo,
enfermas con NL activa o historia previa de NL deben ser
evaluadas mensualmente. Enfermos sin evidencia previa o
actual de NL deben monitorizar su presin arterial cada 3
meses y las medidas analticas al menos cada 6 meses.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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Pgina deliberadamente en blanco

21

TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
J. CALVO ALN

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES PULMONARES
Pleuritis
Neumonitis
Hemorragia pulmonar
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Afectacin vascular pulmonar
Otras manifestaciones

MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
Miocarditis
Endocarditis
SITUACIN CLNICA:
DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN

MANIFESTACIONES PULMONARES
Pleuritis

Tanto el pulmn como el corazn pueden verse afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES) de forma variada. En ambos casos, las manifestaciones ms
frecuentes no comportan generalmente una excesiva
gravedad y, habitualmente, responden de manera adecuada al tratamiento. Sin embargo, con una frecuencia
relativamente baja tambin, podemos encontrar manifestaciones graves con un posible desenlace fatal. Este
tipo de manifestaciones requieren tratamientos ms
complejos y con una respuesta clnica menos predecible. Estas pautas teraputicas se basan ms en el empirismo que en la evidencia cientca, dada la dicultad
de acumular experiencia en el manejo de este tipo de
manifestaciones.
En el presente Captulo se repasarn las principales
manifestaciones cardiopulmonares del LES, analizando
en cada una de ellas los principios fundamentales de su
manejo teraputico.

La afectacin pleural es la manifestacin pulmonar ms


frecuente del LES. La incidencia de esta manifestacin
se ha reportado entre un 36 y un 56%, aunque estudios
en autopsias han observado signos de afectacin pleural
en hasta un 93% de los casos. En poblacin espaola, la
frecuencia de esta manifestacin se ha estimado en un
34%. Los pacientes reeren dolor torcico de caractersticas pleurticas y en la radiografa de trax es comn
observar un derrame pleural unilateral o bilateral, aunque en ocasiones puede producirse inamacin pleural sin derrame. El examen del lquido pleural muestra
un exudado de predominio linfocitario y con glucosa
normal. La presencia de anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ADN y valores bajos de complemento en
el lquido pleural son altamente probatorios de la etiologa lpica. Resulta esencial descartar otras etiologas,
fundamentalmente procesos infecciosos o la posibilidad de una tromboembolia pulmonar (TEP), siendo

126

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

para ello fundamental el anlisis del lquido pleural y,


en algunos casos, la realizacin de tcnicas de imagen
como una angiografa mediante tomografa computarizada (angio-TC).
El tratamiento de la pleuritis lpica generalmente descansa en la utilizacin de antiinamatorios no esteroideos
(AINE) y corticoides a dosis bajas (10-20 mg/24 h). Se
ha recomendado la utilizacin de antipaldicos e incluso azatioprina en casos de evolucin prolongada o casos
recidivantes con la intencin de ahorrar corticoides. Es
excepcional que se requiera la utilizacin de tubos de drenaje torcico o tcnicas de pleurodesis.

Neumonitis
La neumonitis aguda es una manifestacin infrecuente
del LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%.
En poblacin espaola se ha reportado una frecuencia
entre el 3 y el 4% en el momento del diagnstico de la
enfermedad. El cuadro clnico es de instauracin rpida y los pacientes generalmente se presentan con tos,
disnea, ebre o febrcula, taquipnea, taquicardia e hipoxemia. El cuadro requiere un abordaje rpido ya que
puede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente,
a la muerte.
La radiografa de trax y la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) torcica suelen mostrar
inltrados alveolares, parcheados de predominio basal.
Este patrn no es especco, pudindose observar en diversos tipos de infecciones, por lo que es habitual tener
que recurrir a tcnicas invasivas como el lavado bronquioalveolar, la biopsia transbronquial o la biopsia pulmonar abierta para la toma de muestras y completar el
diagnstico diferencial, que resulta esencial en estas circunstancias.
El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosis
altas (1 mg/kg de peso), pudindose utilizar inicialmente
pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1
g. Es relativamente comn tener que asociar inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida (oral o en
bolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para reducir la dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio se
puede requerir soporte ventilatorio.

Hemorragia pulmonar
La hemorragia pulmonar es un evento bastante infrecuente en el LES, pero especialmente grave por el alto
ndice de mortalidad que comporta. No existen datos
ables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha comunicado que puede representar entre el 11 y el 14% de
las causas de muerte en esta enfermedad. No hay datos
especcos en poblacin espaola a este respecto. El cuadro clnico es similar al descrito para la neumonitis agu-

SECCIN 3

da con importante insuciencia respiratoria y hemoptisis, aunque este signo puede faltar en casi la mitad de
los pacientes. Las pruebas de imagen tambin muestran
inltrados similares a los observados en las neumonitis.
El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnstico mostrando numerosos hemates y macrfagos cargados de
hemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatorios
de esta patologa son la cada sbita e inexplicada del
hematocrito y el aumento de la difusin de CO en las
pruebas de funcin respiratoria.
El tratamiento de esta complicacin debe ser precoz y
agresivo debido a su mal pronstico. Requiere la utilizacin de corticoides a dosis altas (se puede comenzar con
la administracin de bolos i.v. de metilprednisolona) y
ciclofosfamida i.v., generalmente en combinacin con
sesiones de recambio plasmtico, que ha mostrado mejorar el pronstico de esta manifestacin clnica.

Enfermedad pulmonar intersticial difusa


A diferencia de otras enfermedades autoinmunes sistmicas como la esclerodermia o la artritis reumatoide, la
enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es una
complicacin rara en el LES; al menos en su forma sintomtica. La mxima prevalencia comunicada ha sido
del 3%, aunque tampoco dispongamos de datos especcos de pacientes espaoles. A nivel clnico, los pacientes presentan diversos grados de disnea progresiva y tos
no productiva. La instauracin del cuadro es insidiosa
y el grado de progresin variable. El diagnstico se basa
en las pruebas de imagen (radiografa y TACAR) que
mostrarn inltrados ms o menos extensos con un
patrn fundamentalmente intersticial, pudiendo, segn
los casos, combinarse con imgenes ms evolucionadas
de reas de panalizacin y destruccin de parnquima
pulmonar. La presencia en la TACAR de imgenes de
exudacin alveolar que producen el llamado patrn en
vidrio deslustrado se correlaciona con la presencia de
inamacin activa y, por tanto, potencialmente reversible con tratamiento. Las pruebas de funcin respiratoria que presentan un patrn restrictivo con hipoxemia y
un aumento de la diferencia alveoloarterial se describen
en el Captulo 10. La biopsia pulmonar permite denir mejor el tipo histolgico exacto de EPID, siendo la
neumona intersticial no especca la forma ms comn. No obstante, solo es necesaria en caso de dudas
diagnsticas razonables que obliguen a descartar otras
posibles etiologas.
Respecto al tratamiento, el ms recomendado es
la utilizacin de corticoides (0,5-1 mg/kg de peso) en
combinacin con ciclofosfamida. La utilidad real de los
corticoides en este contexto es discutible y podra ser
tanto mayor cuanto ms evidencia de inamacin ac-

CAPTULO 21

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS

tiva pulmonar exista. En cualquier caso, su utilizacin


debe ser siempre adecuadamente valorada y sopesada
con los posibles perjuicios que pueden producir (infecciones, osteoporosis, etc.). La ciclofosfamida habitualmente es el inmunosupresor de eleccin, especialmente
en pacientes graves, por la experiencia acumulada en la
esclerodermia. Tambin se ha utilizado la azatioprina
y ltimamente, adems, el mofetil micofenolato, aunque la falta de estudios controlados impide poder hacer
recomendaciones denitivas. Finalmente, decir que se
suele recomendar la utilizacin combinada de un antioxidante (N-acetilcistena) que ayuda a preservar la
funcin pulmonar.

Afectacin vascular pulmonar


Se pueden observar dos tipos de manifestaciones: la hipertensin arterial pulmonar (HAP) y la TEP.
La HAP en el LES es una manifestacin poco frecuente. Se han reportado prevalencias entre el 0,5 y el
14%. Los pacientes presentan disnea progresiva y, en
fases ms avanzadas, signos de fallo derecho. La prueba
diagnstica inicial en caso de sospecha es la ecocardiografa y la conrmacin se har mediante estudio hemodinmico. El tratamiento fundamental de la HAP en
el LES no se diferenciar de lo que se realiza en la HAP
primaria. En caso de respuesta positiva a los antagonistas del calcio en el estudio hemodinmico se probar
con nifedipino a dosis altas. En caso de prueba negativa o fallo en la respuesta se utilizarn inhibidores de la
endotelina 1 (bosentn o ambrisentn) y/o los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenalo o tadalalo) y,
en fases ms avanzadas, los anlogos de las prostaglandinas (epoprostenol en perfusin continua, iloprost
inhalado, treprostinil subcutneo o beraprost oral). La
utilizacin de los nuevos estimuladores y activadores de
la guanilato ciclasa (riociguat o cinaciguat), con buenas perspectivas en la HAP primaria y la secundaria a
enfermedad tromboemblica, no cuenta con ninguna
experiencia en LES actualmente. Adems del uso de terapias especcas para la HAP, en el LES (especialmente si hay datos de actividad) estara justicado utilizar
corticoides y ciclofosfamida, que en algunos pacientes
puede ayudar a mejorar el cuadro vascular pulmonar.
La anticoagulacin no parece justicarse salvo en aquellos casos en que se demuestre que la HAP es secundaria a tromboembolias de repeticin.
Respecto a la TEP, es una manifestacin que se asocia
a los pacientes que presentan un sndrome antifosfolpido asociado. Su manejo no se diferencia de la TEP en
pacientes no lpicos y requiere anticoagulacin, que ser
temporal o continua segn las caractersticas clnicas de
los pacientes.

127

Otras manifestaciones
El sndrome del pulmn encogido es una manifestacin
infrecuente que se caracteriza por disnea en pacientes
sin afectacin pulmonar parenquimatosa y que en la
radiografa de trax muestran volmenes pulmonares
disminuidos, elevacin diafragmtica y atelectasias basales. Funcionalmente se observa un patrn restrictivo.
La causa de este sndrome no est establecida. Se ha
especulado con una disfuncin del diafragma, pero no
siempre se ha demostrado. En cualquier caso, ante su
sospecha se requiere una evaluacin de posible patologa neuromuscular en estos pacientes. El cuadro puede
no ser progresivo y no requerir tratamiento. Si lo precisa
se utilizan agentes betamimticos inhalados, teolina y
corticoides (dosis entre 0,5-0,75 mg/kg) y, en casos refractarios, inmunosupresores.
Se han descrito casos de hipoxemia aguda reversible
en pacientes lpicos que presentan cuadros de disnea
aguda con hipoxemia, hipocapnia y elevacin del gradiente alveoloarterial sin alteraciones relevantes en las
pruebas de imagen pulmonar. El cuadro parece que se
debe a una activacin del complemento y del endotelio
vascular de la circulacin pulmonar, que conduce a fenmenos de leucoagregacin intravascular en dicho rbol
vascular, conduciendo a una alteracin de la difusin.
Generalmente el cuadro se normaliza con oxigenoterapia y utilizacin de corticoides.
Finalmente, se han descrito de forma aislada casos
de obstruccin de vas respiratorias de pequeo calibre, fundamentalmente en forma de bronquiolitis
obliterante con neumona organizada (BONO). Estos
cuadros producen imgenes de inltrados parcheados
y a veces pueden ser difciles de diferenciar de una neumonitis o de infecciones. Suelen responder bien a los
corticoides.

MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
La afectacin pericrdica es la ms frecuente de las
manifestaciones cardacas. Se han comunicado prevalencias muy variables de esta manifestacin. En poblacin espaola, la frecuencia de pericarditis clnica se ha
visto en torno al 26% de los pacientes. Clnicamente,
se caracteriza por dolor subesternal que puede o no
acompaarse de disnea y/o ebre. No es frecuente que
produzca deterioro hemodinmico grave ni afectacin
constrictiva crnica. El electrocardiograma (ECG) suele mostrar alteraciones ms o menos tpicas de la repolarizacin, pero la prueba fundamental para el diagnstico es la ecocardiografa.

128

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

El tratamiento es semejante al expuesto para la pleuritis, de hecho ambas manifestaciones suelen presentarse
de forma simultnea. Los AINE son la primera lnea de
tratamiento, aunque con frecuencia se necesitan corticoides a dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipaldicos
pueden ser especialmente importantes en casos recidivantes. En casos graves se pueden necesitar corticoides a
dosis altas, y en los casos excepcionales que se presenten
datos de taponamiento cardaco se requerir pericardiocentesis de urgencia.

Miocarditis
La miocarditis como manifestacin clnica es infrecuente, aunque estudios ecocardiogrcos y autpsicos
han mostrado que la frecuencia de la afectacin inamatoria del miocardio a nivel subclnico es bastante
ms alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pacientes pueden presentar taquicardia, signos de insuciencia cardaca y ocasionalmente ebre. En el laboratorio, adems de los posibles datos de actividad lpica,
suele observarse un aumento de la isoenzima miocrdica de la creatincinasa (CK-MB).
De cara al tratamiento es importante descartar otras
posibles etiologas como problemas tiroideos, cuadros
spticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomiopata por cloroquina) o miocarditis de origen viral. El
diagnstico se basar en el contexto clnico y analtico y
en pruebas complementarias como el estudio ecocardiogrco o la gammagrafa miocrdica con galio. En raras
ocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocrdica. El tratamiento se basa en los corticoides a dosis altas (1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilizacin
de pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otras
situaciones, se utilizarn inmunosupresores en casos refractarios. En algunos casos se ha comunicado el benecio de la utilizacin de plasmafresis.

Endocarditis
La afectacin del endocardio valvular no es infrecuente
en el LES, pero su incidencia real es difcil de establecer porque muchas veces cursa de forma subclnica.
Parece que existe una asociacin con la presencia de
un sndrome antifosfolpido secundario. La forma ms
clsica es la denominada endocarditis de Libman-Sacks que produce verrugas broinamatorias. Tambin
puede verse afectacin valvular en forma de engrosamiento difuso de los velos valvulares. La vlvula ms
frecuentemente afectada es la mitral, seguida de la vlvula artica. Desde el punto de vista clnico, predomina
la insuciencia valvular sobre la estenosis, se pueden
producir fenmenos cardioemblicos y predispone a la
sobreinfeccin valvular.

SECCIN 3

El tratamiento depender de la situacin clnica del


paciente. Si se trata solo de un hallazgo ecocardiogrfico no precisar tratamiento. En caso de repercusin
clnica en el contexto de un paciente con LES activo,
puede ser que el tratamiento de la propia enfermedad
de base mejore la valvulopata y que esta no requiera
tratamiento especfico. En aquellos casos con sintomatologa valvular mantenida e independiente de la
propia actividad de la enfermedad se requerir un tratamiento cardiolgico especfico con diurticos y frmacos vasoactivos y, en ocasiones, se podr plantear
la necesidad de ciruga valvular. Finalmente, sealar
que los pacientes con endocarditis lpica requerirn
profilaxis antibitica en procedimientos que puedan
producir bacteriemias.

SITUACIN CLNICA: DISNEA


EN UN PACIENTE CON LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
Ante un paciente con disnea en un paciente lpico
hay que considerar bastantes y variadas situaciones
(g. 21.1). En primer lugar habr que discriminar si
el origen es cardiolgico o pulmonar y, en cada caso,
diferenciar si es algo relacionado con la enfermedad,
si es una complicacin infecciosa o txica o si se trata
de una comorbilidad. Inicialmente y tras la evaluacin
clnica del paciente, las pruebas que dispondremos sern el ECG, la radiografa de trax, la gasometra y las
pruebas analticas. Con ello sabremos el tipo de afectacin pulmonar, el grado de repercusin gasomtrica
y si analticamente hay datos que sugieran actividad
lpica (anti-DNA y complemento bajo), infeccin (hemograma y frmula, PCR, procalcitonina) o afectacin
cardaca (pptido natriurtico cerebral, CK-MB). En
este momento es probable que podamos diferenciar si
el problema es de origen cardaco o pulmonar.
En el primer caso, el siguiente paso ser un estudio
ecocardiogrco que, junto a los datos clnicos y analticos previos, nos ayudar a decidir si el problema es
relacionable o no con la enfermedad de base. As podremos encontrar afectacin pericrdica, miocrdica
(miocarditis o miocardiopata y disfuncin ventricular
de diferente grado) o endocarditis. Cualquiera de estas
situaciones pueden ser debidas al LES o a una comorbilidad (p. ej., miocardiopata dilatada de otro origen,
valvulopata reumtica o degenerativa, endocarditis
infecciosa, etc.), por lo que es posible que se requieran pruebas adicionales para completar el diagnstico
(examen del lquido, serologas virales, hemocultivos,
etc.). Un caso especial es la deteccin de datos que su-

CAPTULO 21

129

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS

DISNEA
Clnica + Labs
Radiografa + ECG + GSA
Cardaco

Pulmonar

Ecocardiografa

TACAR/angio-TC

Pericarditis/miocarditis/endocarditis

Cultivos/biopsia

Lpico

No lpico

Infeccin

TEP

Lpico

Sospecha HAP
Cateterismo

TRATAMIENTO ESPECFICO
FIGURA 21.1
Algoritmo de decisin en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) que se presenta
con disnea. Angio-TC: angiografa mediante tomografa computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometra arterial;
HAP: hipertensin arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografa computarizada de alta resolucin; TEP:
tromboembolia pulmonar.

gieran HAP. Estos pacientes probablemente requeriran


una angio-TC para descartar TEP y, en caso negativo,
estudio hemodinmico.
En el caso de un origen pulmonar del problema, la
siguiente prueba diagnstica ser habitualmente una
TACAR ( angio-TC), salvo que la radiografa simple
haya mostrado claramente que se trata de una pleuritis,
con lo cual se actuar en consecuencia. Esto nos permitir una mejor denicin de las imgenes pulmonares.
Si se conrma una TEP se proceder a anticoagular al
paciente. En caso de sospecha de infeccin habr que
solicitar diversas pruebas adicionales como: cultivo de
esputo, hemocultivos, lavados bronquioalveolares con
tinciones especiales para determinados microorganismos (Pneumocystis jiroveci, micobacterias, etc.). Si nalmente se dene alguna complicacin especca del
LES (neumonitis, hemorragia pulmonar, BONO, EPID,
pulmn encogido, etc.), se llevar a cabo el tratamiento
oportuno.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cervera A, Font J, Pare C, Azqueta M, Prez-Villa F, Lpez-Soto A, et
al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective
study of 70 patients. Ann Rheum Dis 1992; 51: 156-9.
DCruz D, Khamashta M, Hughes G, Manzi S. Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH,
editors Dubois Lupus Erythematosus. 6. ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 645-83.
Galve E, Candell-Riera J, Pigrau C, Permanyer-Miralda G, Garcia-Del-Castillo H, Soler-Soler J. Prevalence, morphologic types
and evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 1988; 319: 817-23.
Khamashta M, Vilardell M. Lupus Eritematoso Sistmico. 3. ed. Caduceo Multimedia, Barcelona, 2009.
Maksimowicz-McKimmon, Manzi S. Heart. En: Lahita RG, Tsokos G,
Buyon J, Koike T, editors. Systemic Lupus Erythematosus. 5. ed.
London, Elsevier, 2011; 833-44.
Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA. Pulmonary manifestations of
systemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998; 19: 641-65.

Pgina deliberadamente en blanco

22

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
J.L. MARENCO DE LA FUENTE

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
PATOGENIA

PRONSTICO DEL PACIENTE CON


LUPUS CON MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUITRICAS

CLNICA

ASPECTOS QUE HAY QUE TENER PRESENTES

DIAGNSTICO

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

TRATAMIENTO

INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
Las manifestaciones neuropsiquitricas (NP) constituyen uno de los aspectos que ms condicionan el pronstico de los pacientes con lupus, conjuntamente con
las renales. Cuando analizamos las series de diferentes
autores, encontramos notables variaciones de la frecuencia, tanto como 10-90%, obviamente en funcin de
lo que denamos como tal. En los criterios diagnsticos de lupus del Colegio Americano de Reumatologa
(ACR) se contempla exclusivamente la presencia de
convulsiones y psicosis, aunque en la versin inicial se
incluyeron dcits neurolgicos focales. Se han realizado numerosas clasicaciones de las manifestaciones NP
asociadas a lupus, segn las caractersticas clnicas y la
asociacin a determinados anticuerpos. En 1999, el ACR
establece 19 sndromes NP relacionados con lupus, de
los cuales 7 son referidos al sistema nervioso perifrico
(SNP). Muchas de estas manifestaciones son frecuentes
en lupus y en la poblacin general, como el caso de las
cefaleas, las alteraciones de nimo o los dcits cognitivos menores. Estas manifestaciones fueron comparadas

con la poblacin general en un estudio referido a una


poblacin de 440.000 sujetos en Finlandia; alguno de los
19 sndromes NP estaban presentes en el 91% de pacientes diagnosticados de lupus, pero tambin en el 56%
de la poblacin sana, lo cual habla de una especicidad
muy baja (0,46). Tras eliminar manifestaciones menores
como cefalea, dcit cognitivo o depresin leves y polineuropata sin cambios electromiogrcos, la especicidad mejora hasta 0,93.
Con criterios an ms restrictivos, un estudio prospectivo en 370 pacientes diagnosticados de lupus, seguidos durante 3 aos, encuentra 16 pacientes con manifestaciones mayores del sistema nervioso central (SNC)
(ictus, convulsiones, psicosis, crisis comiciales, desmielinizacin, mielitis transversa, corea, meningitis asptica y
sndrome confusional agudo), una proporcin de 4,3%,
cifra muy alejada del 90% que reeja alguna serie. Los
autores no encuentran ningn paciente con un dcit
cognitivo severo, denido como un test de mini-mental
state inferior a 25 (normal de 27 a 30).
La afectacin del SNC en lupus conere mal pronstico a la enfermedad, por ello es importante diferenciar manifestaciones mayores y menores. Si bien es cierto que los

132

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

criterios ACR reconocen 19 sndromes asociados a lupus,


algunos de ellos como cefaleas, cambios de nimo, polineuropatas o dcits de atencin, requieren una actitud
de especial prudencia antes de considerarlas secundarias
a lupus y su gravedad a efectos teraputicos. La relacin
con el lupus puede ser confusa en algunos cuadros como
cefalea, depresin o dcits cognitivos leves. Al evaluar un
lupus NP, debemos diferenciar manifestaciones mayores o
menores, primarias o secundarias y su posible relacin con
trombosis. Es fundamental el cribado de causas secundarias, metablicas, por frmacos, hipertensin o infecciones, y determinar los posibles mecanismos patognicos
involucrados para establecer un abordaje teraputico.
Las manifestaciones NP mayores con mayor frecuencia (5-15%) son las convulsiones y los cuadros vasculares, en su mayora trombosis; y los dcits cognitivos
graves, las psicosis y la polineuropata son ms infrecuentes (1-5%) y el resto son raros (< 1%).

PATOGENIA
Los mecanismos patognicos incluyen dao vascular o
neuronal mediado por anticuerpos, produccin intratecal de citocinas inamatorias, alteracin de la barrera
hematoenceflica y aterosclerosis acelerada.
Los dcits focales se asocian a mecanismos de
trombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolpidos
(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian a
la presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien el
complejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-2 glucoprotena I [2-GPI] o anticoagulante lpico (AL) o el
sndrome antifosfolpido (SAF) estn presentes en un
porcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales,
se han relacionado con crisis comiciales, dcits cognitivos, alteraciones del movimiento, mielitis y, especialmente, accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSA
parecen tener una menor relacin con manifestaciones
NP, un efecto protector difcil de explicar a la vista de
una mayor presencia de complicaciones del SNC en pacientes con sndrome de Sjgren y anti-Ro positivo. En
general hay una mayor actividad inamatoria del lupus
en pacientes con cuadros NP.
Las formas difusas, especialmente la psicosis, se asocian a la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-P
ribosomal y antilinfocitarios, con anidad cruzada con
antgenos neuronales. Se ha descrito anidad de anticuerpos anti-ADN por el receptor NR2 de glutamato capaz de inducir ruptura de la barrera hematoenceflica y
citotoxicidad neuronal.
La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que,
generalmente, las manifestaciones NP aparecen con sig-

SECCIN 3

nos de actividad inamatoria; en un estudio de 50 necropsias de pacientes con lupus, el 74% tena clnica NP,
la mitad tena lesiones en SNC, no se encontr vasculitis
activa en ningn paciente, rerindose infarto emblico en 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Libman-Sacks, signos de valvulitis en 2 y trombos en corazn izquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describe
clnica de prpura trombtica trombocitopnica (PTT)
y 8 pacientes tenan signos de infeccin del SNC.

CLNICA
La mayora de las manifestaciones NP aparecen en el
primer ao de la enfermedad, en el curso de un brote
de actividad inamatoria en otros rganos o de forma
aislada. Los cuadros mayores ms comunes son accidentes cerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se han
descrito todos los tipos, generalizadas, parciales, complejas. El caso ms habitual es la aparicin de crisis convulsivas generalizadas en pacientes con brote inamatorio
de la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia de
convulsiones en pacientes que desarrollan sntomas o
cambios analticos de lupus, que podran ser lupus no
diagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar a
estatus convulsivo, asociado a un pronstico fatal en un
porcentaje importante de pacientes y deben considerarse
una manifestacin grave, que requiere tratamiento agresivo del lupus junto al tratamiento sintomtico.
Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitis
transversa, habitualmente se presentan en pacientes con
SAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El dcit puede ser estable o reversible, en forma de ataques
isqumicos transitorios o amaurosis fugaz. La aparicin
al inicio de la enfermedad habla de un origen primario,
en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosis
acumuladas de glucocorticoides y otros factores de riesgo, como hipertensin, sugieren la posibilidad de origen
arteriosclertico.
Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos de
memoria reciente, incapacidad para concentrarse o despistes; los dcits cognitivos graves son raros, todo ello
englobado como sndrome orgnico cerebral, trmino
actualmente en desuso. La psicosis, otra manifestacin
tradicionalmente relacionada con actividad inamatoria
lpica, ocasionalmente puede ser la manifestacin inicial. Los pacientes presentan nivel disminuido de conciencia, a veces acompaado de delirios o conducta inapropiada. No debemos considerar como lupus NP los
cuadros depresivos menores, que pueden relacionarse
con un diagnstico de enfermedad crnica potencialmente grave y sin posibilidad de cura denitiva.

CAPTULO 22

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN NEUROPSIQUITRICA

Entre las alteraciones del movimiento, la corea es la


ms comn y suele constituir un cuadro aislado. Los
pacientes experimentan movimientos involuntarios,
irregulares, rpidos, que afectan a extremidades y que
desaparecen durante el sueo. Habitualmente no encontramos lesiones en estudios de imagen. En pacientes jvenes, el lupus debe considerarse como primera
opcin diagnstica, al estar prcticamente desaparecida en nuestro medio la ebre reumtica. Suele ocurrir
en el seno de un brote de actividad y, ocasionalmente,
puede tener un nico episodio, que mejora con el tratamiento, sin recidivas.
La aparicin de sndrome confusional agudo puede
relacionarse con isquemia cerebral, pero obliga a descartar cuadros secundarios, fundamentalmente metablicos, infecciosos o medicamentosos. Podemos encontrar
deterioro cognitivo grave en pacientes con elevada actividad inamatoria; los cuadros cerebrovasculares repetidos pueden originar demencia.
Las neuropatas craneales habitualmente afectan a los
nervios oculomotores (III, IV y VI), al VIII y ms raramente a V y VII. La aparicin de pares ms bajos obliga a descartar lesiones de puente y meningitis basales.
La neuritis ptica puede asociarse a AAF, pero dado el
grupo de pacientes, en general mujeres jvenes, obliga a
descartar esclerosis mltiple.
Las manifestaciones del SNP deben considerarse relacionadas con lupus cuando hay cambios electrosiolgicos
y actividad inamatoria, generalmente en forma de polineuropata y, menos comn, mononeuritis; tambin pueden verse cuadros seudo Guillain-Barr o miastenia gravis.

DIAGNSTICO
En general, los cuadros NP mayores son muy llamativos;
la aparicin de convulsiones, dcits focales o alteraciones del comportamiento crean alarma importante en el
paciente y el clnico. La actitud diagnstica inicial es establecer su relacin con lupus y denir la posible lesin
del sistema nervioso. Ms difcil resulta interpretar dcits cognitivos, cambios de carcter, depresin o psicosis.
En general, la afectacin NP primaria aparece pronto
en el curso del lupus, a menudo en el primer ao y, a
veces, como primer sntoma de la enfermedad; en la evaluacin de un ictus en un paciente joven, siempre debe
tenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con larga
evolucin y factores de riesgo, hipertensin, tratamiento
prolongado con glucocorticoides o nefropata, podemos
sospechar una patogenia secundaria. El tratamiento con
prednisona puede justicar cambios de comportamiento, incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embar-

133

go hay una susceptibilidad individual y hemos observado reacciones adversas con dosis menores e incluso estn
descritas con pautas a das alternos. Deben descartarse
infecciones, ya sean sistmicas o directamente del SNC.
Exceptuando los dcits cognitivos severos, que son
infrecuentes, resulta difcil evaluar mediante tests psicolgicos, especialmente si no disponemos de registros basales en los pacientes. El ACR sugiere una batera de test
de 1 h de duracin, que raramente se realiza en la clnica
habitual. El test de mini-mental state es fcil y rpido de
realizar, sensible para detectar dcits notables (< 25).
A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado de
actividad inamatoria y la posible participacin de un
mecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, especialmente trombopenia, test de Coombs directo positivo, disminucin de cifras de complemento o alteraciones
del sedimento urinario, permiten establecer el grado de
actividad inamatoria, al igual que los ndices compuestos de actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de
(AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientar la necesidad de
tratamiento antitrombtico. El tratamiento de base de
la enfermedad puede estar basado en inmunosupresin,
antiagregacin-anticoagulacin o una combinacin de
ambas estrategias, en funcin de los resultados descritos.
Los estudios de lquido cefalorraqudeo son obligatorios en pacientes con clnica de SNC o SNP. La principal
utilidad es el cribado de causas secundarias; adems de los
cultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virus
JC. En las formas primarias podemos encontrar cambios
inespeccos, alteraciones citolgicas, sntesis intratecal de
inmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,
en general como parte de estudios de investigacin.
Los trazados del electroencefalograma (EEG) normalmente son patolgicos en pacientes con crisis comiciales; en dcit cognitivos graves o psicosis podemos
encontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidad
puede aumentar con privacin de sueo y tcnicas cuantitativas de EEG.
Los estudios de imagen son un poco decepcionantes
en cuanto a sensibilidad y especicidad. La TC tiene su
utilidad fundamental en el cribado de infartos o hemorragias, por su rapidez y disponibilidad. Es una tcnica
poco sensible en la evaluacin de formas difusas. Los pacientes de larga evolucin, tratados con glucocorticoides,
pueden presentar signos de atroa cerebral, en forma de
circunvoluciones ms marcadas.
La resonancia magntica (RM) se considera el gold
standard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumenta
la sensibilidad en la deteccin de lesiones, especialmente en formas focales, pero tambin en difusas. Algunas
lesiones pueden observarse en pacientes asintomticos
o con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74

134

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

pacientes con lupus NP (6 tenan SAF), casi la mitad tena una RM normal. Los autores diferencian 4 tipos de
hallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR.
Lesiones focales hiperintensas de la sustancia
blanca o gris. Las ms comunes, 49% de los pacientes, afectan solo a la sustancia blanca y en un
5% tambin a la sustancia gris. En general, no captan gadolinio y probablemente reejan vasculitis o
vasculopata.
Zonas con agregados de lesiones hiperintensas de
la sustancia blanca, habitualmente periventriculares, se supone que son secundarias a una anoxia
crnica.
Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacientes, se suponen secundarias a un dao neuronal inducido por anticuerpos o cambios poscomiciales.
RM normal, un 42% de todos los pacientes con
clnica NP.
La RM es un mtodo poco sensible de deteccin de
lesiones en lupus NP, con escasa relacin clinicolesional. En las formas difusas, las lesiones ms comunes se
localizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperintensas, aisladas o agrupadas, y son muy inespeccas;
podemos verlas en pacientes con lupus sin manifestaciones NP, hipertensos, incluso poblacin normal. En
pacientes con dcits focales es posible encontrar lesiones en RM, coincidentes con la zona clnicamente
afectada, potencialmente reversibles, especialmente si
no observamos lesin en tomografa computarizada. Se
puede observar mejora o desaparicin de las lesiones

SECCIN 3

con el tratamiento. Las secuencias DTI (diffuse tensor


imaging) y DWI (diffusion weighted imaging) de la RM
pueden permitir diferenciar lesiones agudas o crnicas.
Algunas tcnicas pueden aumentar la sensibilidad de la
RM, como la espectroscopia o estudios de difusin, que
pueden revelar lesiones no detectadas por RM convencional.
La PET (tomografa por emisin de positrones) mide
la actividad metablica del tejido cerebral utilizando
uoro-desoxiglucosa. Se describe un metabolismo aumentado en la sustancia blanca en fases ms precoces, y
en fases ms avanzadas se encuentran zonas de hipometabolismo en el lbulo frontal, occipital o parietal, que
podran reejar zonas de apoptosis cerebral. Recientemente se ha descrito un aumento del metabolismo en
la sustancia blanca, que se correlaciona con el grado de
actividad inamatoria en pacientes con lupus incluso sin
enfermedad NP.
La SPECT (tomografa computarizada de emisin de
fotn nico) permite observar zonas de hipoperfusin,
sobre todo en lbulos frontal y temporal, en pacientes
con lupus NP, que no estn presentes en poblacin normal, y pacientes con lupus sin enfermedad NP activa. Se
trata de una tcnica sensible, con escasa correlacin clinicolesional, til en formas difusas.
Raramente se precisa recurrir a la arteriografa, salvo
en casos con sospecha de trombosis de grandes vasos o
aneurismas.
En las guras 22.1 a 22.5 se presentan varios casos
que han sido observados en nuestra clnica con los hallazgos radiolgicos.

FIGURA 22.1
Paciente 1. Mujer de 45 aos que ingresa por prdida de conciencia, hemiplejia derecha, ebre, anemia hemoltica
y nefritis. Diagnosticada de sndrome antifosfolpido catastrco. En la TC se aprecian mltiples infartos en diferente estadio
evolutivo. La arteriografa muestra obstruccin de la arteria cerebral media.

CAPTULO 22

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN NEUROPSIQUITRICA

Paciente 2. Nia de 12 aos diagnosticada


FIGURA 22.2
de lupus y sndrome antifosfolpido. Desarrolla ictus con
hemiplejia derecha. La arteriografa muestra obstruccin de la
cartida interna izquierda. En la ecocardiografa se aprecia un
trombo ssil, adherido a vlvula mitral.

135

FIGURA 22.3
Paciente 3. Mujer de 13 aos, con lupus
activo con ebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsiones
generalizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonancia
magntica (RM) muestra lesiones en cpsula interna.
Tomografa computarizada normal. Recuperacin clnica y RM
despus de tratamiento inmunosupresor.

FIGURA 22.4
Paciente 4. Paciente de 31 aos, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada con
heparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vmitos, hipertensin severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.
En la resonancia magntica (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografa muestra diseccin de ambas cartidas, con
formacin de seudoaneurisma sacular.

136

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

SECCIN 3

FIGURA 22.5
Paciente 5. Paciente de 50 aos diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis de
arteria central de la retina en el contexto de sndrome antifosfolpido e inicia anticoagulacin. A los 6 meses ingresa por cefalea
intensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografa revela aneurisma
paraoftlmico bilalateral.

TRATAMIENTO
En primer lugar se debe descartar una causa secundaria,
diferente o relacionada con lupus, como hipertensin,
uremia, infecciones y, sobre todo, frmacos (g. 22.6).
Los glucocorticoides pueden provocar sntomas de difcil distincin con cuadros primarios, especialmente en
cuadros difusos, cefalea, dcits de atencin o concentracin, cambios de comportamiento, incluso psicosis.
Una vez descartadas estas causas secundarias tenemos
que plantear el tratamiento de los sntomas y el abordaje
de la enfermedad de base, ya sea en el sentido de inmunosupresin, en el de anticoagulacin o ambos.

FIGURA 22.6
Algoritmo
diagnstico teraputico. Evaluar
la gravedad del caso. Tratamiento
sintomtico cuando se requiera,
independiente de su relacin
con lupus. Establecer la relacin
con lupus. Diferenciar si hay
actividad inamatoria (tratamiento
inmunosupresor) o mecanismo
de trombosis (antiagregacin/
anticoagulacin).
LES: lupus eritematoso sistmico;
NP: neuropsiquitrica.

Las manifestaciones NP pueden requerir tratamiento


sintomtico, que habitualmente no diere de los sndromes no relacionados con lupus, con anticomiciales, antidepresivos o antipsicticos. En un cuadro convulsivo nico, ocurrido durante un brote inamatorio sin recidivas,
no es preciso iniciar un tratamiento anticomicial; en caso
de repetir se debe valorar mantener el tratamiento durante unos meses; ocasionalmente se precisa tratamiento
continuado, sobre todo cuando hay secuelas de un cuadro
vascular. Pese a la existencia de lupus inducido por numerosos frmacos anticomiciales, no es necesario evitarlos.
En pacientes que presentan una gran actividad clnica o analtica, anemia, otras citopenias o cambios del

MANIFESTACIN NP
MAYOR/MENOR

Descartar origen 2.
Tratamiento especco

Tratamiento sintomtico

Relacin con LES

Actividad inamatoria
Inmunosupresin

Mecanismo trombtico
Antiagregacin/anticoagulacin

CAPTULO 22

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN NEUROPSIQUITRICA

sedimento urinario, debemos realizar un enfoque teraputico de inmunosupresin con dosis altas de prednisona, incluso dosis intravenosa (i.v.) de 1 g/da durante
2-3 das, en general acompaado de inmunosupresores, de forma similar a un brote de nefritis. En mielitis
transversa, una de las complicaciones ms graves, incluso en presencia de AAF, el tratamiento con ciclofosfamida i.v. obtiene mejores resultados que el abordaje
antitrombtico.
Cuando sospechamos que hay un mecanismo de
trombosis implicado, presencia de AAF, trombopenia, clnica de trombosis previa o endocarditis de Libman-Sacks, debemos asociar tratamiento antitrombtico con anticoagulacin oral. Ocasionalmente optamos
por la antiagregacin cuando existen menos argumentos o contraindicaciones. Hay controversia sobre la necesidad de realizar una anticoagulacin intensa frente
a la convencional (cociente internacional normalizado,
alrededor de 2,5). Existe alguna evidencia favorable al
tratamiento preventivo con cido acetilsaliclico en pacientes con AAF, en cuanto a la preservacin de la funcin cognitiva, y puede justicarse su uso, incluso en
ausencia de SAF.
En el manejo de lupus NP existen experiencias favorables con rituximab como frmaco de rescate en fallo al tratamiento inmunosupresor convencional. Se ha
descrito la aparicin de leucoencefalopata multifocal
en pacientes tratados con rituximab, por lo que algunos autores desaconsejan su uso en pacientes NP. Belimumab est autorizado para su uso en pacientes con
lupus, excepto manifestaciones renales y del SNC; no
hay referencias sobre su uso en estudios abiertos para
estas indicaciones.

PRONSTICO DEL
PACIENTE CON LUPUS
CON MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUITRICAS
La presencia de manifestaciones NP mayores ensombrece el pronstico; las convulsiones son frecuentes en pacientes preterminales. El uso juicioso del tratamiento inmunosupresor y antitrombtico consigue remisiones en
un nmero signicativo de pacientes, cuando se inicia de
forma precoz. Ocasionalmente observamos un paciente que comienza con un ictus que afecta a un territorio
muy sintomtico, resultando en una secuela importante
desde el primer ataque, pero en general, al ser pacientes
jvenes, es esperable una recuperacin parcial y es fundamental iniciar un tratamiento antitrombtico para
evitar nuevos dcits.

137

ASPECTOS QUE HAY


QUE TENER PRESENTES
Junto a los mecanismos primarios de lesin vascular o neuronal inducida por autoanticuerpos
hay causas secundarias infecciosas, metablicas o
frmacos que hay que descartar para establecer el
tratamiento.
Los ictus son frecuentes en hasta un 20% de pacientes, generalmente asociados a AAF, con un
mecanismo trombtico arterial, venoso o relacionado con valvulopata y excepcionalmente a vasculitis. La anticoagulacin est indicada en estos
pacientes, dado el alto porcentaje de recidivas. El
uso preventivo de cido acetilsaliclico puede tener efectos beneciosos a largo plazo en pacientes
con AAF.
Las convulsiones son frecuentes (10-20%), generalmente asociadas a actividad inamatoria de
la enfermedad, pero ms frecuentes en pacientes
con AAF. Deben considerarse un episodio serio,
generalmente requieren tratamiento inmunosupresor y, en caso de repeticin, asociar anticomiciales.
Alrededor del 10% presenta polineuropata perifrica con cambios evidenciables, producida por
lesin de los vasa nervorum y debe tratarse con inmunosupresin intensa, una vez descartadas otras
causas, especialmente diabetes.
En general, la inmunosupresin en cuadros graves
requiere dosis altas de glucocorticoides, incluida
la va i.v., en caso de no obtener mejora en unas
semana estara indicado asociar ciclofosfamida i.v.,
especialmente en mielitis transversa o convulsiones
con gran actividad inamatoria en cuadros graves.
Hay multitud de cuadros NP infrecuentes, que hay
que abordar de forma individualizada, pero siempre con el esquema manifestacin mayor/menor,
primaria/secundaria, tratamiento sintomtico/inmunosupresin/anticoagulacin.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bertsias GK, Boumpas DT. Pathogenesis, diagnosis and management
of neuropsychiatric SLE manifestations. Nat Rev Rheumatol
2010; 6: 35867.
Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce
IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations:
report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2074-82.
Fanouriakis A, Boumpas DT, Bertsias GK. Pathogenesis and treatment
of CNS lupus. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 577-83.

138

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS

Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Prospective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009; 36: 1449-59.
Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, Vlachoyiannopoulos PG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalence of major central nervous system involvement in systemic lupus
erythematosus: a 3-year prospective study of 370 patients. PLoS
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SECCIN 3

Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA,


Mathieu A, et al. Neuropsychiatric manifestations in systemic
lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.
The American College of Rheumatology. Nomenclature and case denitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum
1999; 42: 599-608.

Seccin 4

SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA

C A P T U L O S
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES
CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

Pgina deliberadamente en blanco

23

DIAGNSTICO Y
MONITORIZACIN DEL
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
R. CLIZ CLIZ

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sospecha clnica
Manifestaciones trombticas
Manifestaciones no trombticas
Sndrome antifosfolpido catastrco
Manifestaciones obsttricas
Sndrome antifosfolpido seronegativo
TEST DE LABORATORIO DIAGNSTICO:
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Tcnicas de laboratorio
Valoracin e interpretacin de los resultados
Deteccin de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulacin

INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la
aparicin de trombosis, tanto venosas como arteriales,
complicaciones durante el embarazo (fundamentalmente abortos de repeticin y partos prematuros), junto
con la presencia de anticuerpos que van dirigidos frente
a fosfolpidos aninicos denominados anticuerpos antifosfolpidos (AAF). Los AAF ms importantes son el
anticoagulante lpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (ACA) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI),
porque son los que se utilizan, junto a las manifestaciones clnicas, para hacer el diagnstico de SAF. Raramente
pueden aparecer varias manifestaciones trombticas simultneamente. Cuando esto ocurre se denomina SAF
catastrco (SAFC), que se caracteriza por su alta mor-

CRITERIOS DIAGNSTICOS
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
Limitaciones de los criterios de clasicacin
para el diagnstico del sndrome
antifosfolpido
Diagnstico diferencial
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Seguimiento en consulta
Embarazo
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

talidad. En la mitad de los casos se asocia a otras enfermedades autoinmunes, sobre todo al lupus eritematoso
sistmico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las manifestaciones clnicas y el pronstico cuando se compara
con el SAF sin enfermedad asociada.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Sospecha clnica
Las manifestaciones clnicas del SAF son muy amplias y
variadas, por lo que se requiere una alta sospecha para
diagnosticarlo, como la aparicin de trombosis o tromboembolias recurrentes en pacientes jvenes, sin factores
de riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.
Tambin cuando aparezcan complicaciones relacionadas

142

con el embarazo sin causa denida, o ante una trombocitopenia inexplicable con alteraciones de las pruebas
de coagulacin, como por ejemplo el tiempo parcial de
tromboplastina activada.
Para hacer el diagnstico diferencial, se deben considerar otros factores asociados a trombosis y que no
estn relacionados con el SAF, como son edad avanzada, antecedentes de intervencin quirrgica o inmovilizacin prolongada debido a traumatismo o fractura
reciente, hipertensin arterial, hiperlipemia, diabetes y
toma de determinados medicamentos como los anticonceptivos orales.

Manifestaciones trombticas
Las trombosis, junto con los abortos de repeticin, son
las manifestaciones clnicas ms caractersticas del SAF
(tabla 23.1). Las trombosis venosas son ms frecuentes
que las arteriales, y las ms frecuentes son las trombosis
venosas de miembros inferiores. Las trombosis arteriales
se producen ms frecuentemente en los vasos cerebrales.
Los pacientes con SAF pueden presentar manifestaciones clnicas como consecuencia de microangiopatas
trombticas, que incluyen la prpura trombocitopnica trombtica y el sndrome hemoltico-urmico (ms
frecuente en nios). Estos cuadros clnicos se caracterizan por la aparicin de anemia microangioptica, convulsiones, insuciencia renal aguda y petequias. En el
laboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopenia
y elevacin de bilirrubina, enzimas hepticas y factores
plasmticos de degradacin. Hay que tener en cuenta
que estos mismos cuadros clnicos pueden aparecer en
otras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausencia de AAF.

Manifestaciones no trombticas
Manifestaciones clnicas no diagnsticas
Son manifestaciones clnicas que no estn incluidas en
los criterios diagnsticos actuales, pero deben tenerse en
cuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasicar
como probable SAF. Entre ellas se encuentran trombocitopenia, livedo reticularis, anomalas de las vlvulas
cardacas, nefropata y manifestaciones neurolgicas
(tabla 23.2).
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
Son muy diversas y pueden afectar a cualquier rgano.
En muchas de estas manifestaciones clnicas, la asociacin con el SAF es poco frecuente (tabla 23.2).
Paradjicamente, en el SAF pueden presentarse, muy
ocasionalmente, episodios hemorrgicos adems de
trombticos; en estos pacientes debera sospecharse la
presencia de anticuerpos antiprotombina.

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

SECCIN 4

TA B L A 2 3 .1
Manifestaciones clnicas y trombticas
del sndrome antifosfolpido
Cerebral

Accidente vascular cerebral transitorio,


accidente vascular cerebral, trombosis venosa
cerebral, sndrome de Sneddon, microinfartos
cerebrales

Cardiovascular

Oclusin coronaria trombtica o emblica,


trombos valvulares, trombos intracardacos,
trombosis artica, trombosis mesentrica
venosa o arterial, infarto por trombosis
cardaca microangioptica, miocardiopata
isqumica por microtrombosis

Pulmonar

Embolia pulmonar, hipertensin arterial


pulmonar, hemorragia alveolar por capilaritis
pulmonar, trombosis venosa y/o arterial
pulmonar, distrs pulmonar posparto

Cutnea

Trombosis venosa supercial, lceras


cutneas isqumicas, livedo reticularis,
gangrena supercial, prpura, equimosis

Ocular

Obstruccin de la vena o arteria retiniana,


amaurosis fugaz

Renal

Trombosis de la vena y/o arteria renal, infarto


renal, insuciencia renal aguda, proteinuria,
hematuria, hipertensin, sndrome nefrtico
y deterioro progresivo de la funcin renal,
microangiopata trombtica

Endocrinolgica

Infarto hiposario con fallo hiposario,


hematoma suprarrenal con insuciencia
suprarrenal si es bilateral, infarto testicular,
prosttico

Gastrointestinales Sndrome de Budd-Chiari por oclusin de


suprahepticas, infarto heptico, vesicular,
intestinal o esplnico por trombosis,
microinfartos hepticos y esplnicos
intestinales
Placentaria

Abortos, prdidas fetales, nacimientos


prematuros

Hematolgica

Anemia y plaquetopenia microangioptica,


coagulacin intravascular diseminada en el
curso de sndrome catastrco por AAF

Suprarrenal

Microtrombosis y hematomas suprarrenales

AAF: anticuerpos antifosfolpidos.

Sndrome antifosfolpido catastrco


Es un modo de denir una forma grave y rpidamente
progresiva del SAF, con afectacin simultnea de 3 o ms
rganos. Los ms frecuentemente afectados son rin,
pulmn, sistema nervioso central (SNC), corazn y piel.
Para el diagnstico denitivo del SAFC se utilizan los
nuevos criterios validados, donde debe haber trombosis

CAPTULO 23

DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

TA B L A 2 3 . 2
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
que se relacionan con el sndrome antifosfolpido
Sistema nervioso
central

Dcit cognitivo*
Lesiones de sustancia blanca
Epilepsia
Psicosis*
Corea y hemibalismo
Mielitis transversa
Hipotensin ortosttica
Migraa
Sordera neurosensorial

Cardiovascular

Enfermedad valvular*: engrosamiento


valvular, ndulos en la vlvula mitral,
vegetaciones no bacterianas

Pulmonar

Sndrome de distrs respiratorio del adulto


Alveolitis brosante, hemorragia alveolar

Cutnea

Livedo reticularis*, sndrome de Sneddon


lceras posebitis
Ppura trombocitopnica
Seudovasculitis
Hemorragia ungueal en astilla
Anetodermia

Gastrointestinales

Cirrosis

Otros

Osteonecrosis
Trombocitopenia
Proteinuria

*Manifestaciones clnicas no trombticas con asociacin frecuente al


sndrome antifosfolpido.

en ms de 3 rganos, desarrollndose simultneamente


o en menos de 1 semana, positividad de AFF y conrmacin de microtrombos mediante biopsia.

Manifestaciones obsttricas
Las complicaciones durante el embarazo son otra de las
caractersticas clnicas del SAF. Los abortos de repeticin son las manifestaciones obsttricas ms comunes.
Los abortos antes de la dcima semana de gestacin son
ms frecuentes, aunque los que ocurren despus son ms
especcos. Otras complicaciones obsttricas son los
partos prematuros antes de la semana 34 debido a insuciencia placentaria. Como complicaciones maternas
durante el embarazo destacan la eclampsia y preeclampsia y el sndrome de HELLP (hemlisis, aumento de enzimas hepticas y plaquetas bajas).

Sndrome antifosfolpido seronegativo


Los pacientes con clnica de SAF pero con determinacin de AAF negativos en los que se han descartado
otras causas de trombosis y/o abortos se podran cla-

143

sicar como SAF seronegativos. Estas situaciones se


atribuyen, probablemente, al papel patognico de otros
complejos de protenas-fosfolpidos, que todava no estn aceptados como criterios de laboratorio para la clasicacin del SAF.

TEST DE LABORATORIO
DIAGNSTICO: ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDO
Tcnicas de laboratorio
Los resultados de estos autoanticuerpos pueden variar
dependiendo del test utilizado y de la experiencia del
laboratorio en el que se determine. Se estn realizando
continuas actualizaciones sobre las tcnicas para homogeneizar tanto la determinacin como la cuanticacin
de los resultados. Este punto es muy importante dada la
trascendencia que tiene el considerarlos positivos e incluirlos como un criterio diagnstico del SAF.
El AL se identica en plasma mediante pruebas coagulomtricas. Para su determinacin se requiere utilizar las
recomendaciones especcas de la International Society
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACA
como los anticuerpos anti-2-GPI se determinan mediante tcnicas de enzimoinmunoanlisis (ELISA), tanto
en plasma como en suero, debiendo utilizarse siempre
como cofactor la 2-GPI.

Valoracin e interpretacin
de los resultados
Para ser aceptados como criterios diagnsticos se requiere que el AL sea positivo (utilizando las normas de
la ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan ttulos
medios o altos, normalmente ms de 40 GPL o MPL
(lo que supone estar por encima del percentil 99 de
la poblacin general), y los anticuerpos anti-2-GPI,
isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la poblacin general.
Los AAF utilizados como criterios de laboratorio
diagnsticos del SAF, al ser tests globales que incluyen
diferentes anticuerpos y que pueden tener elevaciones
transitorias en otras situaciones, suelen tener una baja
sensibilidad. Los ACA son algo ms sensibles, sin embargo el AL y los anticuerpos anti-B2 son mas especcos, siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegurarnos de su valor diagnstico, hay que tener en cuenta
las siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya que
el aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,
neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; por
este motivo, deben tener 2 determinaciones positivas
en plasma o suero en 2 o ms ocasiones, separadas al

144

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

TA B L A 2 3 . 3
Diagnstico diferencial del sndrome
antifosfolpido
Trombosis
venosa

Trombolias adquiridas
Alteraciones de la coagulacin (Dcit de
protena C y S, dcit factor V Leiden)
Neoplasias
Enfermedades mieloproliferativas
Sndrome nefrtico

Trombosis
arterial

Aterosclerosis
Enfermedades emblicas: brilacin auricular,
mixoma auricular; disfuncin marcada del
ventrculo izquierdo, endocarditis, embolia por
colesterol, embolia paradjica
Prpura trombocitopnica trombtica,
sndrome urmico hemoltico
Vasculitis

Trombosis
venosa
y arterial

Trombocitopenia inducida por el embarazo


Dcit de lisis del cogulo por disbrinogenemia
o dcit del activador de plasmingeno
Homocisteinemia
Enfermedades mieloproliferativas
Policitemia vera, hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Macroglobulinemia de Waldestrm, enfermedad
de clulas falciformes
Vasculitis asociadas con anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo
Embolia paradjica

menos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de los


ACA son los que estn ms asociados a las trombosis y a
las complicaciones obsttricas; c) los ACA con cofactor
2-GPI no suelen darse en otras situaciones distintas al
SAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerpos
y la positividad de los 3 tests diagnsticos (AL, ACA y
anticuerpos anti-2-GPI ) se asocian tanto a una mayor
probabilidad de diagnstico del SAF como a la aparicin de trombosis.

Deteccin de laboratorio en pacientes


sometidos a anticoagulacin
En los pacientes que han iniciado la anticoagulacin y
requieren la conrmacin de los AAF se preere utilizar los ACA o los anticuerpos anti-2-GPI, ya que la
anticoagulacin oral, al igual que la utilizacin de heparina, pueden interferir con la determinacin de AL.
En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera necesaria una segunda determinacin, podra ser detectado
si el cociente internacional normalizado es inferior a
3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasma
normal antes del test.

SECCIN 4

CRITERIOS DIAGNSTICOS
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (criterios de Sidney) (vase Cap. 70), un paciente se diagnostica de forma denitiva de SAF si cumple 1 o mas
de los criterios clnicos (trombosis o complicaciones
obsttricas) junto al menos 1 de los criterios de laboratorio. Dentro de los criterios clnicos, la trombosis debe
conrmarse mediante imagen y/o histologa. La morbilidad del embarazo se dene por 1 o ms prdidas
fetales de ms de 10 semanas de gestacin de un feto
morfolgicamente normal o 1 o mas partos prematuros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, preeclampsia, insuciencia placentaria o 3 o ms prdidas
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
por 12 semanas (AL en plasma detectado segn la normas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-2-GPI en plasma o suero por ELISA).

Limitaciones de los criterios


de clasicacin para el diagnstico
del sndrome antifosfolpido
Solo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF segn
los criterios de Sapporo cumpliran los criterios revisados de Sidney utilizados actualmente. Con los nuevos
criterios diagnsticos se pretende homogeneizar al mximo a los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen teniendo sus limitaciones debido a que muchas manifestaciones clnicas asociadas al SAF no estn incluidas como
criterios diagnsticos Tambin se necesitara considerar
otros AAF implicados en la patogenia del SAF y que permitiran establecer el diagnstico en los casos con manifestaciones sugerentes del SAF pero con AAF negativos.

Diagnstico diferencial
Hay otras enfermedades en las que se producen trombosis o tromboembolias sin que estn relacionados con el
SAF (tabla 23.3). Adems, la deteccin de AAF tambin
puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
(tabla 23.4).
El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difcil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
blanca, como la esclerosis mltiple o la esclerosis mltiple similar a LES. La presencia de alteraciones caractersticas en el lquido cefalorraqudeo con AAF negativos
puede ayudar al diagnstico de esclerosis mltiple.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con otras
enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-

CAPTULO 23

DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

TA B L A 2 3 . 4
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos en
otras enfermedades y/o situaciones
Enfermedades
infecciosas

Slis, ebre Q, leptospirosis, tifus, micoplasma,


clamidias, virus de las hepatitis A, B y C,
citomegalovirus, virus de la inmunodeciencia
humana, virus de Epstein-Barr, parvovirus,
adenovirus
Tuberculosis
Paludismo, toxoplasmosis

Enfermedades
autoinmunes

Lupus eritematoso sistmico


Artritis reumatoide
Esclerodermia
Sndrome de Behet
Sndrome de Sjgren
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Anemia hemoltica autoinmune

Neoplasias

Sndromes mieloproliferativos
Enfermedad de Waldenstrm
Linfomas
Timomas

Frmacos

Fenotiazinas, hidantona, etosuximida


Penicilinas, estreptomicina, quinina
Bloqueadores beta, hidralazina, quinidina,
procainamida, hidroclorotiazida

Otros

Poblacin normal
Cirrosis
Insuciencia renal terminal
Hemodilisis
Intoxicacin etlica
Enfermedades inamatorias del intestino
Espondiloartropata
Artritis psorisica

145

currencia de nuevas trombosis suele aparecer con ms


frecuencia en este perodo. Posteriormente, las revisiones
son aconsejables cada 6 meses.
Se realizarn una historia y una exploracin fsica
para detectar nuevos signos de trombosis y de otras
enfermedades reumatolgicas. Aunque no es frecuente
que el SAF sea la primera manifestacin de otra enfermedad autoinmune como el LES, se debern realizar
determinaciones de anticuerpos antinucleares y de protenas en orina.
La determinacin peridica de AAF nos ser til a la
hora de tomar decisiones en cuanto al ajuste del tratamiento se reere. La recurrencia de las trombosis est
asociada con la positividad mantenida de los AAF y con
titulaciones altas. Se debe realizar a las 12 semanas y posteriormente cada 6 meses.

Embarazo
Las revisiones, con controles clnicos y analticos, se debern llevar a cabo ms estrechamente durante el embarazo. Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta las
semanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendo
de la evolucin, se realizarn cada 1 o 2 semanas. Se solicitar una analtica general en cada revisin, incluyendo
tambin los valores del complemento. Salvo una segunda
determinacin de AAF para conrmar el diagnstico, no
es necesario realizar monitorizacin de AAF durante el
embarazo. Los controles obsttricos consistirn en una
ecografa en cada revisin y una eco-Doppler en las semanas 20 y 24. Uno de los parmetros que se tendr en
cuenta ser la onda del pulso de la arteria uterina, que
nos marcar la evolucin y pronstico del embarazo.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

raciones de la fertilidad y/o malformaciones uterinas de


la madre. Tambin aqu, la negatividad de los AAF va a
servirnos para la exclusin de SAF.

MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Seguimiento en consulta
Es muy importante que el seguimiento de los pacientes
con SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinar
con experiencia y que est compuesto por reumatlogo/a y/o internista, hematolgo/a y obstetra en el caso
del seguimiento de pacientes embarazadas.
Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAF
es muy importante que las primeras revisiones se hagan
al mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la re-

Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: uptodate diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;
10: 74.
Erkan D, Salmon JE, Losckshin MD. Antiphospholipid syndrome. En:
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Giannakopoulos B, Passam F, Steven A. Krilis SA. How we diagnose the
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Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Pengo V, Rufatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N et al.
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Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-509.

Pgina deliberadamente en blanco

24

TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
M.A. AGUIRRE ZAMORANO

C O N T E N I D O
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO
DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIA
DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Perl de anticuerpos, ttulo y persistencia
Factores de riesgo cardiovascular
Enfermedad autoinmune coexistente

PROFILAXIS PRIMARIA EN SEROPOSITIVOS


CON Y SIN LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA
Prolaxis primaria en seropositivos sin lupus
eritematoso sistmico
Prolaxis primaria en seropositivos con lupus
eritematoso sistmico
Prolaxis primaria en seropositivos en situaciones
de alto riesgo
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

ESTRATIFICACIN DEL RIESGO


DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA
PRESENCIA DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
Los factores que se asocian a riesgo de trombosis en presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) son los que
aparecen a continuacin.

Perl de anticuerpos, ttulo y persistencia


La triple positividad de anticuerpos, es decir, la presencia
de anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI) positivo, es el perl que se asocia a mayor riesgo de trombosis.
Entre los distintos anticuerpos, el AL es el que se
asocia a mayor riesgo trombtico. Tambin, la persistencia de aCL, IgG y/o IgM positivos a ttulos medios/
altos (> 40 U), denido como positividad de aCL en al
menos dos tercios de las medidas seriadas de aCL, se ha
asociado a riesgo de trombosis en pacientes con LES.

Factores de riesgo cardiovascular


Ms de la mitad de los pacientes con AAF que presentan
episodios vasculares en los diferentes estudios presentan
factores de riesgo trombticos en el momento del episodio. Se asocian tanto factores de riesgo clsicos, como
hipertensin, tabaco, obesidad etc., como factores de
riesgo transitorios, que son conocidos desencadenantes
de trombosis, como embarazo, toma de anticonceptivos,
ciruga, reposo, etc. El manejo de los factores de riesgo
modicables podra reducir el riesgo de episodios vasculares en estos pacientes.

Enfermedad autoinmune coexistente


La presencia de enfermedad autoinmune, en especial
lupus eritematoso sistmico (LES), conere un mayor
riesgo de trombosis.
Por todo ello, para determinar el riesgo trombtico
de un portador de AAF se deben tener en cuenta estos 3 factores. Para el clculo de riesgo cardiovascular
(CV) se sugiere la utilizacin de tablas de prediccin

148

del riesgo CV calibradas para Espaa (sistema SCORE) (vase Cap. 55).
El sistema SCORE calcula el riesgo de un primer episodio aterotrombtico mortal a 10 aos, ya sea infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma artico
u otro. El clculo se realiza segn los siguientes factores:
sexo, edad, tabaquismo, presin sistlica y colesterol total. Hay que tener en cuenta que el riesgo total de episodios CV, tanto mortales como no mortales, puede ser
aproximadamente 3 veces mayor que los valores dados.
De acuerdo con el sistema SCORE se consideran los
siguientes niveles de riesgo:
1. Riesgo muy alto. Sujetos con cualquiera de los siguientes factores:
Enfermedad CV documentada en pruebas invasivas o no invasivas (como angiografa coronaria,
imagen nuclear, ecocardiografa de estrs, placa
carotdea por ultrasonidos), infarto de miocardio,
sndrome coronario agudo, revascularizacin coronaria y otros procedimientos de revascularizacin arterial, ictus isqumico, enfermedad arterial
perifrica.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, con uno o ms factores
de riesgo CV o lesin de rgano diana (como microalbuminuria 30-300 mg/24 h).
Insuciencia renal crnica grave (ltrado glomerular < 30 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 10%.
2. Alto riesgo. Sujetos con cualquiera de los siguientes
factores:
Factores de riesgo especcos marcadamente elevados, como dislipemia familiar e hipertensin grave.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, pero sin factores de
riesgo CV ni lesin de rgano diana.
Insuciencia renal crnica moderada (ltrado glomerular: 30-59 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 5 y < 10% para el riesgo
a 10 aos de enfermedad CV mortal.
3. Riesgo moderado. Se considera que un individuo
tiene un riesgo moderado cuando su estimacin
SCORE de riesgo a 10 aos es * 1 y < 5%. Numerosas personas de mediana edad entran en esta
categora.
4. Bajo riesgo. La categora de bajo riesgo se aplica
a sujetos con una estimacin SCORE < 1% y en
ausencia de otros cualicadores que indiquen un
riesgo moderado.
En general, las personas con un riesgo de muerte CV
* 5% requieren consejo intensivo y pueden beneciarse
del tratamiento farmacolgico. En niveles de riesgo > 10%
suele ser necesario el tratamiento farmacolgico.

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

SECCIN 4

PROFILAXIS PRIMARIA EN
SEROPOSITIVOS CON Y SIN
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
RECOMENDACIONES BASADAS
EN LA EVIDENCIA
Prolaxis primaria en seropositivos
sin lupus eritematoso sistmico
Segn la mejor evidencia disponible, no se recomienda
la utilizacin universal de prolaxis con cido acetilsaliclico (AAS) en portadores asintomticos de AAF, ya
que el riesgo estimado de trombosis en casos no seleccionados es del 1% por ao (rango 0-2,8) y este nivel de
riesgo de trombosis es equivalente al riesgo de hemorragia mayor asociado con el uso de AAS. En estos casos
es necesario realizar un estricto control de los factores
de riesgo CV.
En presencia de un perl de anticuerpos de alto riesgo
(p. ej., triple positividad) y factores de riesgo CV, puede
plantearse la prolaxis con AAS.
No hay evidencias sobre el empleo de otros antiagregantes en pacientes con AAF.

Prolaxis primaria en seropositivos


con lupus eritematoso sistmico
La presencia de LES incrementa el riesgo de trombosis,
en especial en los sujetos con triple positividad de anticuerpos, AL o aCL a ttulos medios/altos. En estos casos,
los expertos recomiendan, adems del adecuado control
de los factores de riesgo CV, la prolaxis con hidroxicloroquina asociada a AAS. En este sentido, una reciente revisin sistemtica encuentra evidencia de reduccin de
los episodios trombticos en pacientes lpicos tratados
con hidroxicloroquina.

Prolaxis primaria en seropositivos


en situaciones de alto riesgo
Los portadores de AAF, independientemente de la presencia o no de enfermedad autoinmune, deben recibir
prolaxis, habitualmente con heparina de bajo peso molecular, en situaciones de alto riesgo trombtico, como
una ciruga mayor, inmovilizacin prolongada o puerperio. No hay datos sobre el empleo de otros anticoagulantes en estos pacientes.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R et al.
Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data
from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.
Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M et
al. Gua europea sobre prevencin de la enfermedad cardiovas-

CAPTULO 24

TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS

cular en la prctica clnica (versin 2012). Rev Esp Cardiol 2012;


65: 937.e1-66.
Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA.
Clinical efcacy and side effects of antimalarials in systemic lupus
erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8.
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M,
Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the pre-

149

vention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the
13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.
Lupus 2011; 20: 206-18.
Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. Calibracin de la
tabla SCORE de riesgo cardiovascular para Espaa. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 476-85.

Pgina deliberadamente en blanco

25

TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES TROMBTICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
M.J. CUADRADO LOZANO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
Prevencin de las recurrencias trombticas venosas
Prevencin de las recurrencias trombticas arteriales

PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
Otras alternativas teraputicas
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CATASTRFICO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

NUEVOS ANTICOAGULANTES

INTRODUCCIN
Los pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y
trombosis previa tienen un riesgo alto de presentar
nuevas trombosis. La tasa de recurrencias descrita en
los diferentes estudios es variable dentro de un rango
de 2 a 19 eventos trombticos/100 pacientes/ao. El
riesgo de recurrencias es mayor en pacientes no tratados. Otros factores pueden jugar tambin un papel
importante. Como en la poblacin general, hay que
distinguir entre trombosis provocadas (con un claro factor protrombtico asociado, como podra ser la
toma de tratamiento anticonceptivo combinado) y espontneas. Las trombosis espontneas tendran mayor
riesgo de recurrencias. Factores de riesgo cardiovascular convencionales asociados tambin pueden facilitar
la recurrencia y, nalmente, el perl de anticuerpos
antifosfolpidos (AAF). Varios anticuerpos positivos
(triple positividad con anticardiolipina, anti-2-glucoprotena I, la presencia de anticoagulante lpico [AL])
y valores altos persistentes de los AAF parecen conferir
tambin un mayor riesgo de recurrencia.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
La mayora de los estudios coinciden en que, para prevenir las recurrencias trombticas, el tratamiento anticoagulante es superior al antiagregante, pero es en la
intensidad y la duracin de la anticoagulacin donde
todava hay diferentes opiniones. La recurrencia de la
trombosis se produce, en la mayora de pacientes con
SAF, en el mismo territorio vascular que la primera
trombosis; es decir, las trombosis venosas recurren, por
lo general, en territorio venoso y las arteriales en territorio arterial.

Prevencin de las recurrencias


trombticas venosas
Los pacientes con SAF denido (ttulos medios/altos
persistentemente positivos de AAF) y trombosis venosa
previa documentada deberan ser anticoagulados con
antagonistas de la vitamina K orales con un cociente
internacional normalizado (INR) diana entre 2,0 y 3,0.
Una intensidad de coagulacin ms alta no ha sido ms

152

ecaz en 2 estudios prospectivos, controlados y aleatorizados. La adicin de cido acetilsaliclico no parece


disminuir el riesgo de recurrencias e incrementa el riesgo de hemorragia.
Respecto a la duracin de la anticoagulacin, los datos actualmente disponibles sugieren que debera mantenerse de por vida. Los resultados de 2 estudios recientes,
prospectivos, que evalan la duracin de la anticoagulacin oral en pacientes con trombosis venosa en la poblacin general, sugieren que una anticoagulacin prolongada es superior a la prctica clsica de interrumpir
la anticoagulacin oral despus de 6 meses del evento
trombtico.
En los pacientes con SAF, la decisin de tratar con anticoagulacin de por vida es la ms recomendable, sobre
todo en pacientes con trombosis no provocada, con embolia pulmonar, con ttulos altos y persistentes de AAF o
con enfermedad autoinmune asociada.

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

SECCIN 4

Respecto al tratamiento antiagregante combinado con


anticoagulantes orales, un nico estudio prospectivo, incluyendo solo 20 pacientes, sugiere que la combinacin
de anticoagulacin oral con un INR entre 2,0 y 3,0 ms
bajas dosis de cido acetilsaliclico es mejor que cido acetilsaliclico solo. Aunque el nmero de pacientes incluido
en este estudio es pequeo, este rgimen teraputico podra ser otra alternativa para la prevencin de recurrencias
trombticas arteriales.
Es muy importante cuanticar el riesgo de hemorragia de un paciente antes de iniciar un tratamiento
anticoagulante. Factores como la edad (> 75 aos), los
antecedentes de hemorragia, el uso concomitante de numerosos frmacos, y la presencia de neoplasia incrementan considerablemente el riesgo de hemorragia. Si un
paciente tiene un riesgo de hemorragia alto y ha tenido
una trombosis arterial con otros factores de riesgo concomitantes y reversibles, se podran corregir esos otros
factores de riesgo y tratar solo con antiagregacin.

Prevencin de las recurrencias


trombticas arteriales
Las trombosis arteriales ms frecuentes en pacientes
con SAF son los accidentes cerebrovasculares (ACV)
y el infarto de miocardio. En la poblacin general, las
recomendaciones para prevenir recurrencias de ACV
dependen de la presencia o no de patologa cardaca
tromboemblica. Los pacientes con brilacin auricular
reciben anticoagulacin oral de por vida con INR diana
entre 2,0 y 3,0. La antiagregacin es habitualmente usada
despus de ACV no emblicos o de accidentes isqumicos transitorios a pesar de que se ha demostrado que solo
reduce el riesgo de recurrencias en un 13% de pacientes.
Para los pacientes con SAF y trombosis arterial se
aconseja tratamiento con anticoagulacin oral, manteniendo un INR entre 3,0 y 4,0. Se puede aadir tratamiento antiagregante si el riesgo de recurrencia es alto y
el de hemorragia bajo.
Una revisin sistemtica publicada en 2007, que incluye estudios controlados y aleatorizados ms estudios
observacionales, concluye que los pacientes con trombosis arteriales, en el contexto del SAF, tienen alto riesgo
de recurrencias trombticas, incluso si reciben tratamiento con anticoagulacin oral con INR entre 2,0 y 3,0.
Sin embargo, las recurrencias fueron muy pocas en los
pacientes tratados con una intensidad de coagulacin
entre 3,0 y 4,0. Las muertes debidas a hemorragia eran
signicativamente menores que las debidas a recurrencias trombticas.
En un estudio prospectivo, incluyendo 1.000 pacientes europeos con SAF, el hecho de tener una trombosis
arterial result un factor predictivo importante para tener una recurrencia trombtica.

NUEVOS ANTICOAGULANTES
Los nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor directo de la trombina (etexilato) e inhibidores directos
del factor Xa (rivaroxabn, apixabn y edoxabn). Estos
frmacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionales
antagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se incluyen el que pocos frmacos afectan a la intensidad de
la anticoagulacin y el no tener interaccin con la dieta
o el alcohol. Ms importante an es el hecho de que, con
una dosis ja la intensidad de la anticoagulacin, es predecible y no hay que determinar el INR. Hay algunas excepciones en las que puede ser necesario monitorizar la
anticoagulacin con estos frmacos. Las principales son:
obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insuciencia renal o heptica, complicaciones hemorrgicas o
trombticas y ciruga planeada o urgente. En estos casos,
la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informar
de la actividad concreta de la medicacin. Su ecacia
ha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendo
un nmero muy elevado de pacientes. Sin embargo, la
experiencia en la prevencin de recurrencias trombticas en el SAF es todava escasa. Aunque no hay datos
provenientes de ningn estudio diseado para pacientes
con SAF, en un estudio comparando rivaroxabn frente a antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de
trombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalencia
de AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.
Sin embargo, no se analiz este grupo especcamente y,
por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse a
todos los pacientes con SAF.

CAPTULO 25

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

Hasta que tengamos datos de estudios prospectivos,


los nuevos anticoagulantes orales solo podran recomendarse en pacientes con SAF con trombosis venosas
si hay alguna contraindicacin para los anticoagulantes tradicionales. No hay disponible ningn dato todava para recomendar estos frmacos en pacientes con
trombosis arteriales.
Al igual que los antagonistas de la vitamina K al tener interaccin con el tiempo de trombina, con el tiempo de tromboplastina parcial activada y con el tiempo
de veneno de vbora Russel diluido los nuevos anticoagulantes pueden dar falsos positivos o negativos en
la determinacin del AL. No hay antdotos especcos
para la actividad de ninguno de los nuevos anticoagulantes, aunque se han descrito casos en los que el uso de
concentrados del complejo protrombina ha revertido el
efecto de rivaroxabn. Sin embargo, este complejo no
tiene ningn impacto en la actividad anticoagulante de
dabigatrn.

PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
En los pacientes con trombosis venosas o tromboembolia pulmonar que tienen recurrencias trombticas con
un INR entre 2,0 y 3,0 debe aumentarse la anticoagulacin para conseguir un INR entre 3,0 y 4,0. En aquellos
pacientes con recurrencias arteriales a pesar de un INR
entre 3,0 y 4,0 puede aadirse tratamiento antiagregante
con cido acetilsaliclico o clopidogrel.

Otras alternativas teraputicas


Si a pesar de los cambios mencionados en el tratamiento
el paciente tiene recurrencias trombticas, podran aadirse frmacos que, aun no teniendo datos de su ecacia
para prevenir la trombosis, sabemos que tienen un impacto importante en la regulacin del estado protrombtico provocado por los AAF.
La hidroxicloroquina ha demostrado reducir el riesgo
de trombosis en estudios clnicos y modelos animales de
SAF. Estudios retrospectivos y prospectivos han encontrado un efecto benecioso en la prevencin primaria de
trombosis en pacientes portadores de AAF.
Las estatinas tienen, adems de su efecto hipolipemiante, efectos antiinamatorios e inmunorreguladores.
En la poblacin general, los ensayos clnicos han demostrado su ecacia en la prevencin primaria y secundaria
de eventos cardiovasculares. En pacientes con AAF reducen la activacin endotelial, la produccin de citocinas proinamatorias y la expresin del factor tisular, el
mayor iniciador de la coagulacin in vivo.

153

C U A D R O 2 5 .1

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES


TROMBTICAS DEL SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
No cumplen criterios: bajo riesgo de trombosis
recurrentes, tratamiento similar a la poblacin
general
SAF denido y primera trombosis venosa:
INR entre 2,0 y 3,0
SAF denido y trombosis arteriales
y/o recurrentes: INR > 3,0
Recurrencias con INR > 3,0: aadir
antiagregacin
Casos refractarios: hidroxicloroquina, estatinas,
rituximab
INR: cociente internacional normalizado; SAF: sndrome
antifosfolpido.

El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20, ha demostrado su ecacia en pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas como el
lupus eritematoso sistmico (LES). En cuanto al SAF, se
ha usado en el tratamiento del SAF catastrco en casos
de recurrencias trombticas a pesar de una anticoagulacin correcta. Sin embargo, todava no hay datos sucientes que demuestren su uso en la prevencin secundaria de la trombosis. Un estudio abierto no aleatorizado
para tratar manifestaciones del SAF que no forman parte
de los criterios clnicos (trombocitopenia, enfermedad
valvular cardaca, microangiopata trombtica, lceras
cutneas) concluye que el RTX es til para algunas manifestaciones del SAF pero no para todas y que no modic los valores de AAF.
Las recomendaciones de tratamiento del SAF expuestas en este Captulo se resumen en el cuadro 25.1.

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
CATASTRFICO
Un nmero pequeo de pacientes (1%) pueden desarrollar un cuadro trombtico, rpidamente progresivo
y que afecta a varios rganos en un corto intervalo de
tiempo, llamado SAF catastrco. Este sndrome se
caracteriza por una microvasculopata trombtica difusa que afecta con predileccin al rin, el pulmn,
el cerebro, el corazn, la piel y el tracto gastrointestinal. La mortalidad es de aproximadamente el 50% de
los pacientes. El reconocimiento de este cuadro es de
vital importancia, pues la supervivencia depende fundamentalmente de la precocidad con que se establezca

154

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

CUADRO 25.2

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO


DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
CATASTRFICO
Tratar el factor desencadenante del cuadro
clnico, si se puede identicar
Anticoagulacin inicialmente con heparina
y despus con anticoagulantes orales con
un INR entre 2,0 y 3,0
Pulsos de corticoides habitualmente 1 g i.v.
de metilprednisolona durante 3 das para
pasar despus a tratamiento oral con una dosis
equivalente a 1-2 mg/kg/da de prednisona
Inmunoglobulinas i.v. (400 mg/kg/da durante
5 das)
Plasmafresis
INR: cociente internacional normalizado; i.v.: intravenoso.

un tratamiento adecuado. Mediante la combinacin de


dosis altas de esteroides con anticoagulacin, plasmafresis e inmunoglobulinas intravenosas, la supervivencia
puede llegar al 70%.

SECCIN 4

Las recomendaciones para su tratamiento se resumen


en el cuadro 25.2. La ciclofosfamida se recomienda solo
en casos de pacientes con LES activo. Hay algunos casos
descritos en los que se ha aadido, con xito, RTX al tratamiento anterior,
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Arachchillage DJ, Cohen H. Use of new oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 331.
Cervera R. Update on the diagnosis, treatment, and prognosis of the
catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep
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Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M,
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13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20: 206-18.
Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractory
anti-phospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011; 10: 669-73.
Wijetilleka S, Scoble T, Khamashta M. Novel insights into pathogenesis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome. Curr
Opin Rheumatol 2012; 24: 473-81.

26

TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
E. CAR ANGULO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MEDICACIN EMPLEADA EN EL MANEJO
DE LAS COMPLICACIONES OBSTTRICAS
cido acetilsaliclico
Heparina
Warfarina u otras cumarinas
Hidroxicloroquina
Inmunoglobulina intravenosa
Plasmafresis
Glucocorticoides e inmunosupresores
TRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADAS
CON SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y trombosis previa
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y antecedentes de una
o ms prdidas fetales despus de la dcima
semana de gestacin

Abortos (menos de 10 semanas de gestacin)


recurrentes en pacientes portadoras de
anticuerpos antifosfolpidos
Antecedentes de otras complicaciones obsttricas
atribuibles a anticuerpos antifosfolpidos
Presencia de anticuerpos anticardiolipina
o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
de sndrome antifosfolpido
Reproduccin asistida
Posparto
Lactancia
CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO NEONATAL:
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Bloqueo cardaco
Exantema cutneo
Afectacin heptica
Afectacin hematolgica
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por
trombosis arteriales o venosas y complicaciones durante
el embarazo en pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolpidos (AAF): anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y, con menor frecuencia,
anticuerpos anti 2-glucoprotena-I. Las complicaciones obsttricas incluyen: prdida gestacional recurrente
(abortos precoces y tardos hasta la semana 22 y muerte
fetal * 23 semanas), preeclampsia grave precoz, crecimiento intrauterino retrasado (CIR), prdida del bienestar fetal, desprendimiento precoz de placenta normoinserta y

parto pretrmino (< 34 semanas) asociado a alguna de las


complicaciones previas.

MEDICACIN EMPLEADA
EN EL MANEJO DE LAS
COMPLICACIONES OBSTTRICAS
El resultado perinatal mejora en un 80% si las gestantes
reciben medicacin antitrombtica, aunque las complicaciones obsttricas persisten hasta un 20-30% de resultados adversos, a pesar del correcto tratamiento. Los frmacos ms utilizados en la prevencin y tratamiento de

156

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

SECCIN 4

TA B L A 2 6 .1
Tratamiento del embarazo con sndrome antifosfolpido
AAF

Trombosis previa

Complicaciones
obsttricas por aPL

Prdidas fetales

Prdidas embrionarias

Heparina

AAS

No

S/no

+
+

No

S/no

No

No

S/no

AAS: cido acetilsaliclico; AAF: anticuerpos antifosfolpidos.

las complicaciones obsttricas y trombticas maternas se


relacionan a continuacin.

cido acetilsaliclico
A dosis baja, entre 50 y 100 mg/da, tiene efectos antiplaquetarios e inhibe la produccin de interleucina-3 leucocitaria, que estimula el crecimiento trofoblstico y la
expresin hormonal. En algunos estudios, su administracin en mujeres portadoras de AAF ha resultado ecaz en
la prevencin de prdidas fetales. Algunos autores recomiendan suspender su administracin de 7 a 10 das antes
de la fecha prevista para el parto, debido al incremento
del sangrado en la ciruga. En los casos de antecedente de
trombosis arteriales cerebrales o infartos miocrdicos, no
se aconseja suspenderlo, ya que sus benecios son mayores que el pequeo riesgo de mayor sangrado en la ciruga.
La utilizacin de cido acetilsaliclico (AAS) a dosis baja
no se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o a
incremento de la hemorragia posparto.

12 o 24 h despus de este o de la anestesia epidural o amniocentesis, si estaba con dosis prolcticas o teraputicas,
respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparina
suele remitir al suspenderla despus del embarazo y se recomienda utilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al da y
ejercicio fsico durante su tiempo de administracin.
La utilizacin de heparina junto a AAS a dosis baja reduce las prdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las prdidas fetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incrementa la tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.

Warfarina u otras cumarinas


Puede utilizarse durante el embarazo como una alternativa a la heparina despus de completada la organognesis,
esto es, no deber emplearse entre las semanas 6 a la 12. Se
suspender en la semana 36 o 2 semanas antes de la fecha
programada del parto. En pacientes con SAF y una trombosis venosa previa se procurar mantener un cociente
internacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y en caso de
trombosis arterial o episodios recurrentes, un INR de 3 a 4.

Heparina
La heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxaparina, a dosis prolctica 20 a 40 mg/da (2.000 a 4.000 U/
da) o a dosis anticoagulante 1 a 1,5 mg/kg/da (100
a 150 U/kg/da) o bien bemiparina o dalteparina, tiene
menor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, por
lo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcial
activado. La HBPM, en relacin con la no fraccionada, es
ms cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una sola
dosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trombopenia y osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayora
de las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000
a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asume
que la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF.
Si la heparina est indicada se recomienda emplearla desde
el primer trimestre y hasta 6 semanas despus del parto.
Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse

Hidroxicloroquina
A dosis de 200 a 400 mg al da, su efectividad est comprobada en las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistmico (LES) y se recomienda tambin en el
SAF, como tromboprolaxis primaria, por su efecto antitrombtico.

Inmunoglobulina intravenosa
Los estudios publicados acerca de la inmunoglobulina
intravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultados
no son convincentes.

Plasmafresis
Se han publicado distintas frecuencias de afresis, con
pocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultados
aceptables.

CAPTULO 26

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

Glucocorticoides e inmunosupresores
No se ha demostrado benecio de estos frmacos en el
SAF y, por otro lado, los glucocorticoides tienen efectos
adversos: favorecen la rotura prematura de membranas,
la hipertensin arterial, la preeclampsia, el sndrome
HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet
count), los partos pretrmino, el CIR, las infecciones, la
diabetes gestacional, la osteoporosis y la necrosis avascular en la madre.

TRATAMIENTO DE LAS MADRES


EMBARAZADAS CON SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO (tabla 26.1)
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y trombosis previa
Las madres deben recibir HBPM a dosis prolctica o
teraputica durante el embarazo y puerperio, en funcin del ttulo de AAF y clnica previa, por su alto riesgo
de recurrencia de trombosis y aborto. Si adems han
presentado complicaciones en embarazos previos, se las
trata con HBPM, junto a AAS a dosis baja, durante el
embarazo. En pacientes que toman acenocumarol (Sintrom) y que planean un prximo embarazo, se cambiar a HBPM cuando se conrme este. Para ello se realizarn frecuentes tests de embarazo.

Sndrome antifosfolpido con anticuerpos


antifosfolpidos y antecedentes de una o
ms prdidas fetales despus de la dcima
semana de gestacin
Utilizar AAS a dosis bajas y HBPM a dosis prolctica,
tan pronto como se conrme el embarazo (latido cardaco fetal). De esta forma se reduce en un 50% el riesgo de
prdida fetal.

157

ciones placentarias, vasculopata o trombosis, se utiliza


HBPM a dosis tromboprolctica y AAS a dosis baja.

Presencia de anticuerpos anticardiolipina


o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
de sndrome antifosfolpido
Dado que un 50% de los embarazos llegar a trmino
sin complicaciones, las opciones teraputicas debern
individualizarse. En las pacientes con AL persistentemente positivo o con aCL a ttulos altos se recomienda
utilizar HBPM a dosis prolctica, asociado a AAS a
dosis baja.

Reproduccin asistida
Se discute acerca de la administracin de tratamiento
prolctico a las pacientes portadoras de AAF, sin clnica
de SAF, durante el proceso de fertilizacin in vitro. No
hay estudios concluyentes en este caso.

Posparto
A las pacientes en tratamiento antitrombtico, durante el embarazo y con antecedentes de prdidas fetales o
abortos, se les administra heparina a partir de 6 h despus del parto vaginal o 12 h despus del parto por cesrea, si no hay hemorragia signicativa. El tratamiento con heparina o acenocumarol, as como AAS a dosis
baja, se mantiene durante 6 semanas despus del parto.
Las pacientes con SAF, con complicaciones obsttricas,
pero sin episodios trombticos, tienen ms riesgo de
trombosis venosa profunda en el posparto, por lo que se
deben tratar durante el puerperio. Las mujeres con AAF,
sin antecedentes de trombosis o complicaciones obsttricas, no parecen tener mayor riesgo de trombosis, por
lo que no precisan prolaxis, salvo en los casos de AL
persistentemente positivo o aCL a ttulos altos.

Lactancia
Abortos (menos de 10 semanas de
gestacin) recurrentes en pacientes
portadoras de anticuerpos antifosfolpidos
Est muy discutido su tratamiento, no obstante recomendamos tratar a partir de la tercera prdida del embrin con AAS a dosis baja desde el momento en que
se planea el embarazo y HBPM a lo largo de toda la
gestacin.

Antecedentes de otras complicaciones


obsttricas atribuibles a anticuerpos
antifosfolpidos
Utilizar AAS a dosis baja desde el nal del primer trimestre y hasta el nal del embarazo. En caso de haber
fallado previamente este tratamiento o presentar altera-

Durante la lactancia puede continuarse el tratamiento


con acenocumarol, heparina o AAS a dosis baja. No se
recomienda el uso de inhibidores de la trombina oral
(dabigatrn) o de anti-Xa (rivaroxabn, apixabn) durante el embarazo y lactancia.

CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Estructura, aspectos
organizativos y de gestin
Al igual que en otras circunstancias de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas se recomienda establecer una consulta conjunta con el obstetra. Segn la
experiencia en unidades multidisciplinares se exponen

158

SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

las siguientes recomendaciones: las pacientes son informadas de la conveniencia de aplazar el embarazo hasta
pasados al menos 6 meses del ltimo episodio trombtico, que no tengan hipertensin arterial no controlada
y que no precisen medicacin potencialmente teratgena o corticoides a dosis superiores a 10 mg/da; las
pacientes son citadas en esta consulta tan pronto como
conozcan su embarazo. Normalmente son citadas en
la consulta cada 4 semanas, los 2 primeros trimestres y
cada 1 o 2 semanas a continuacin, en funcin de su
evolucin; las pacientes son informadas y educadas sobre su enfermedad y embarazo. Tanto el reumatlogo
como el obstetra utilizan una hoja de recogida de un
conjunto mnimo de datos clnicos, analticos e ndices de actividad para la evaluacin de los resultados.
En la primera consulta se establecen conjuntamente
las exploraciones complementarias necesarias. Desde
el punto de vista obsttrico se recomienda solicitar al
laboratorio la presencia de AAF en los circunstancias
indicadas en el cuadro 26.1. En los casos de nacimientos prematuros, morfolgicamente normales, antes de
la semana 34, debidos a eclampsia o a insuciencia placentaria, no hay evidencia del benecio de realizar test
de AAF, dado que, independientemente de la presencia
o no de estos anticuerpos, estas pacientes son tratadas
con AAS a dosis baja, desde la semana 12 hasta el nal
del embarazo. En los casos de presencia o antecedentes
de AAF y clnica de SAF, se solicitan estos anticuerpos,
junto a una rutina; la paciente es informada sobre el embarazo y los sntomas de las posibles complicaciones. El
obstetra sigue el protocolo habitual de los embarazos de
riesgo, que incluye control de presin arterial, ecografa
obsttrica en cada visita y ujometra Doppler, tanto de
las arterias uterinas como de la unidad fetoplacentaria,
a partir de la semana 20 a 24, dependiendo de la historia
obsttrica previa y de la evolucin clnica del embarazo.
La ujometra Doppler es til para el diagnstico precoz
de la restriccin del ujo umbilical y crecimiento fetal,

FIGURA 26.1

SECCIN 4

Ecocardiografa fetal.

lo que permite adecuar inmediatamente el tratamiento.


Si la madre presenta o tuvo anticuerpos anti-SSA/Ro y/o
anti SSB/La o si hay trastornos del ritmo cardaco fetal,
se realiza ecocardiografa fetal (g. 26.1) bisemanal, de
la semana 18 hasta la 32, para descartar bloqueo auriculoventricular fetal. Se establece conjuntamente la fecha
idnea del parto, en caso de complicaciones obsttricas
o trombticas. En las pacientes que reciben tratamiento anticoagulante o antiagregante se programa el parto
entre las semanas 39 y 40, de cara a pautarlo, como se
ha descrito previamente. Est discutida la necesidad de
retirar la AAS a dosis baja antes del parto. No hay inconveniente en administrar anestesia epidural en el parto.
Las pacientes con SAF y prdidas fetales previas alcanzan en la consulta multidisciplinar un ndice de alrededor del 80 al 90% de nacidos sanos.

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO


NEONATAL: DIAGNSTICO
Y TRATAMIENTO
El lupus neonatal (LN) se produce por el paso de anticuerpos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La al feto, a travs
de la placenta. En la bibliografa se citan otros factores,
que podran estar implicados en su patogenia. Las manifestaciones clnicas son: exantema, afectacin cardaca,
heptica y/o hematolgica.

Bloqueo cardaco
C U A D R O 2 6 .1

INDICACIONES DE SOLICITUD DE
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Muerte fetal sin anomalas morfolgicas,
de 10 o ms semanas de gestacin
Tres o ms abortos consecutivos, antes
de la dcima semana de gestacin,
sin anomalas de los padres
CIR de causa desconocida
Preeclampsia grave y precoz
Trombosis materna, relacionada con el embarazo
CIR: crecimiento intrauterino retrasado.

Es la afectacin ms severa del LN. Ocurre en el 1-2%


de los nios nacidos de madres con enfermedades autoinmunes sistmicas, LES, sndrome de Sjgren o portadoras de dichos anticuerpos. Se diagnostica mediante
ecocardiografa fetal. La manifestacin clnica ms grave es el bloqueo cardaco completo, que ocurre en el 2%
de los recin nacidos de madres portadoras de anticuerpos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La. Este riesgo se multiplica por 5-10 en los casos de embarazadas que hayan
tenido previamente hijos afectados por LN. La mortalidad de estos nios se cifra en un 20-30%. El 67% de los
supervivientes necesitar un marcapasos antes de llegar

CAPTULO 26

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO

TA B L A 2 6 . 2

159

Exantema cutneo

Bloqueo cardaco fetal


Bloqueo cardaco

Corticoide

Hidroxicloroquina

Grado I

Individualizar

Grado II

Grado III

No

a adultos. El 10% de estos nios tiene o desarrollar una


miocardiopata, que se puede desarrollar intratero o
hasta los 9 aos de edad. Los bloqueos de primer grado
pueden revertir espontneamente a ritmo sinusal, por
lo que inicialmente se recomienda una vigilancia frecuente y, en caso de persistir o agravarse, utilizar corticoterapia materna. Los de segundo grado pueden responder al tratamiento corticoide materno, pero no as
los de tercer grado, que requerirn normalmente marcapasos (tabla 26.2). De la revisin de datos de registros
de varios pases se ha observado que la hidroxicloroquina puede reducir la tasa de recurrencia de LN cardaco.
En consecuencia, para iniciar a tiempo el tratamiento es
importante la deteccin precoz de la prolongacin del
intervalo PR en el electrocardiograma, (ms de 150 ms,
correspondiente a bloqueo de primer o segundo grado),
de regurgitacin tricuspdea, de ecodensidades atriales,
secundarias estas ltimas a broelastosis endocrdica,
disfuncin ventricular y/o bloqueo nodal auriculoventricular. El intervalo PR se mide mediante eco-Doppler
pulsada (ujometra). En el tratamiento se utilizan corticoides uorados resistentes a las enzimas placentarias,
habitualmente dexametasona 4 mg/da o bien betametasona 3 mg/da, hasta el nal del embarazo o 1 semana
despus de haber evolucionado a tercer grado. No se
recomienda el uso preventivo de corticoides en madres
portadoras de aRo/La, incluso en madres que tuvieron
previamente un feto afectado. Tampoco se recomienda
el tratamiento con IGIV. En caso de que el feto presente bloqueo cardaco, requerir vigilancia estrecha desde
el nacimiento, aunque este hubiera remitido. Los nios
diagnosticados de LN al nacimiento, con presencia de
anticuerpos pero sin evidencia de bloqueo cardaco en
el electrocardiograma, tienen muy bajo riesgo de desarrollarlo ms adelante. Tambin hay que tener en cuenta los posibles riesgos de estos corticoides, tales como
hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa, infecciones, osteopenia y cataratas para la madre y oligohidramnios, CIR o lesiones del sistema nervioso central
para los fetos.
Se han descrito otras manifestaciones cardacas como
lesiones valvulares, fallo cardaco congestivo o miocarditis, pero normalmente sin relevancia clnica.

Consiste en lesiones anulares eritematosas o mculas,


con ligera atroa central y mrgenes ms activos, que
se localizan fundamentalmente en el cuero cabelludo o
en la regin periorbitaria. Puede estar presente desde el
nacimiento, pero habitualmente se desarrolla a partir de
la exposicin solar. Normalmente es autolimitado y se
resuelve siempre a la edad de 6 a 8 meses, dado que la
vida media de los anticuerpos implicados es de 21 a 25
das. Su histopatologa es similar a la del lupus cutneo
subagudo.

Afectacin heptica
Incluye elevacin de enzimas hepticos, hepatoesplenomegalia moderada, colestasis o hepatitis asintomticas.
Evoluciona de forma autolimitada.

Afectacin hematolgica
Se maniesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,
raramente, anemia aplsica. Suele remitir espontneamente.
Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,
pero su relacin con el LN es incierta.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik
PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S.
Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No.132: Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2012; 120: 1514-21.
Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss
with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.
Friedman DM, Kim MY, Copel JA, Davis C, Phoon CK, MPhil, et al.
Utility of Cardiac Monitoring in Fetuses ar Risk for Congenital
Heart Block: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation
(PRIDE) Prospective Study. Circulation 2008; 117: 485-93.
Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and
aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials
and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-8.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et
al. International consensus statement on an update of the classication criteria for denite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Ucar E, Oraa G, Grande MP, Marco F, Imaz M, Lpez Valverde M, et al.
Manejo del lupus eritematoso sistmico durante el embarazo. Rev
Esp Reumatol 2005; 32: 91-8.

Pgina deliberadamente en blanco

Seccin 5

SNDROME
DE SJGREN
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ

C A P T U L O S
27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO
28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN
29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA

Pgina deliberadamente en blanco

27

TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO


M. FERNNDEZ CASTRO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
Tratamiento de la xeroftalmia
Tratamiento de la xerostoma

INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad sistmica, crnica, autoinmune, que se caracteriza
por la inltracin linfoctica de las glndulas exocrinas
con la consiguiente sequedad de las mucosas, principalmente oral (xerostoma) y ocular (xeroftalmia).

DIAGNSTICO
El diagnstico del SSp se basa en la demostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca (QCS) y/o hiposecrecin
salival en el contexto de una enfermedad autoinmune.
No existen criterios de clasicacin universalmente aceptados, aunque los ms extendidos son los de consenso
Europeo-Americano publicados en 2002. Recientemente
se han desarrollado unos criterios de clasicacin nuevos
propuestos por el grupo SICCA (Sjgren Internacional
Collaborative Clinical Alliance) y adoptados por el American College of Rheumatology (g. 27.1).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La xerostoma puede deberse a hiposalivacin o a cambios en la composicin de la saliva. La ausencia congnita

Tratamiento de la sequedad
de otras mucosas
Tratamiento sistmico
VALORACIN DE LA RESPUESTA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

de las glndulas salivales (GS) es rara. En la mayora de


los casos, la disfuncin glandular es adquirida o iatrognica y la causa ms frecuente es el uso de medicamentos,
entre ellos los citotxicos, los anticolinrgicos (atropina,
inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos tricclicos, inhibidores selectivos de serotonina, litio, fenotiacinas, benzodiacepinas, opiceos, antihistamnicos,
bupropion), los simpaticomimticos (efedrina, antihipertensivos alfa 1 y alfa 2 agonistas, bloqueadores beta)
y los diurticos. La sequedad oral puede desarrollarse en
caso de radioterapia de cabeza y cuello, en los estados de
deshidratacin (la diabetes mellitus, la diabetes inspida,
las alteraciones de tiroides y paratiroides, la insuciencia
renal, los estados febriles), en la ansiedad, la edad avanzada y los trastornos respiratorios.
El ojo seco puede deberse a una deciencia en la produccin acuosa o a un aumento de la evaporacin. En
el primer grupo se incluyen los pacientes con SSp y el
subgrupo de ojo seco no asociado a SSp, como es la deciencia primaria o secundaria de la glndula lagrimal,
la obstruccin de la glndula lagrimal, la ausencia de reejo y el uso de frmacos sistmicos que disminuyen la
produccin de lgrima al igual que la de saliva. En el ojo
seco evaporativo debemos diferenciar el intrnseco, que
se produce por disfuncin en las glndulas de Meibomio,
trastorno de apertura de los prpados, baja frecuencia de
parpadeo, o por la accin de frmacos sistmicos (iso-

164

SNDROME DE SJGREN

EUROPEO-AMERICANOS

Sntomas oculares
Sntomas orales

SECCIN 5

SICCA-ACR

Signos oculares
Europeo-americano
Schirmer/Rosa de Bengala u otro
mtodo de evaluacin de sequedad ocular
SICCA
OSS (verde lisamina/uorescena)

Afectacin
glndula salival:
Flujo salival no
estimulado
Sialografa parotdea
Gammagrafa salival

Presencia de 4 de los 6 tems, siempre


que sea positivo el histopatolgico
o los autoanticuerpos
Presencia de 3 de los 4 criterios objetivos
Radioterapia de cabeza y/o cuello, VHC,
VIH, linfoma preexistente, sarcoidosis,
enfermedad injerto contra husped, uso
de frmacos anticolinrgicos

Histologa
Sialoadenitis linfoctica focal
Autoanticuerpos
Europeo-americano
Anti-Ro, anti-La o ambos
SICCA
Anti-Ro y/o anti-La
o (FR y ANA
* 1/320)

Criterios de clasicacin

Criterios de exclusin

Individuos con
sospecha de SSp
Excluidos si utilizan
gotas para glaucoma
o intervenidos en los
5 aos previos de
crnea o prpado

Al menos 2 de los 3 tems

Radioterapia de cabeza y/o cuello,


VHC, VIH, sarcoidosis, enfermedad
injerto contra husped,
amiloidosis, enfermedad IgG4

FIGURA 27.1
Criterios de clasicacin de sndrome de Sjgren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de
2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:
ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjgren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virus
de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

tretinona), del extrnseco, que se produce por dcit de


vitamina A, conservantes de frmacos tpicos, uso de
lentes de contacto o por enfermedades de la supercie
ocular.

TRATAMIENTO
No hay un tratamiento curativo del SSp, por lo que es fundamental el tratamiento integral del paciente: educacin
e informacin, prevencin, diagnstico y tratamiento
tempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucin
del dcit, estimulacin glandular e inmunointervencin. Como primera lnea de tratamiento son imprescindibles medidas ambientales y hbitos de vida correctos,
como mantener una buena hidratacin oral, un ambiente hmedo con el uso de humidicadores, evitar el aire
acondicionado, las corrientes de aire, la respiracin oral,
la exposicin a polvo e irritantes, las bebidas con cafena,
las comidas pastosas y secas, el consumo de tabaco y alcohol y los frmacos con accin anticolinrgica.

Tratamiento de la xeroftalmia
En 2007, el subcomit de tratamiento del DEWS (Dry
Eye Workshop), tras una amplia revisin de la literatura cientca y un debate entre expertos, estableci unas
recomendaciones para el tratamiento del ojo seco, que a
continuacin se exponen, basndose en la gravedad de la
enfermedad (tabla 27.1).
Las lgrimas articiales (LA) o lubricantes son el tratamiento del ojo seco ms extendido. Son soluciones tampn hipotnicas o isotnicas que contienen electrlitos,
surfactantes y agentes viscosizantes. El lubricante articial
ideal debe contener potasio, bicarbonato y otros electrlitos, y tener un sistema polimrico para incrementar su
tiempo de retencin; sus propiedades fsicas deben incluir
un pH neutro o ligeramente alcalino y su osmolaridad ha
de ser baja. El objetivo principal de su uso es mejorar el
bienestar ocular y la calidad de vida del paciente, ya que
no consiguen devolver la supercie ocular y la pelcula
lagrimal a su estado homeosttico normal y, por lo tanto,
la enfermedad de ojo seco persiste a pesar de su uso (tabla
27.2).

CAPTULO 27

165

TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO

Aunque ciertas LA han demostrado ms xito que


otras en reducir los sntomas o en reducir la tincin de
la supercie ocular, no hay evidencia de que algn producto sea mejor que otro. Por lo tanto, la eleccin de
la LA se decide en funcin de la respuesta del paciente.
Para conseguir un mejor cumplimiento, la viscosidad
de la LA debe coincidir al mximo con la gravedad de
los sntomas. Segn estas premisas, se recomienda el
uso de LA de menor densidad por el da y en sntomas
leves, debido a su efecto ms reducido en el tiempo; estas son, por ejemplo, las compuestas de hipromelosa y
polividona. A mayor necesidad ser preferible utilizar
LA de mayor viscosidad, por ejemplo, las compuestas
de carmelosa, hialuronato o carbmero. Las de mayor
densidad o de tipo gel se reservan para pacientes ms
graves y por la noche, ya que ofrecen un mayor perodo
de bienestar, pero producen visin borrosa tras la instilacin y residuo en las pestaas.
Entre los agentes de viscosidad de la lgrima, el hialuronato sdico se presenta como especialmente atractivo.
Sus propiedades reolgicas viscoelsticas le permiten esparcirse al parpadear, pero tambin permanecer viscoso
entre parpadeos, imitando a la pelcula lagrimal natural.
Sus propiedades mucoadhesivas favorecen una retencin
prolongada en la supercie ocular y su excelente capacidad
para unirse y retener agua contribuye a la hidratacin de
la crnea. Tiene una importante funcin en el desarrollo
celular, en el control de inamacin y en la cicatrizacin.
Es recomendable usar LA sin conservantes, en forma
de monodosis, lo que encarece el producto, o en forma
de multidosis en envase tipo ABAK con ltro. Los conservantes previenen la contaminacin de los colirios,
pero son inductores de irritacin e inamacin y pueden empeorar los sntomas, especialmente el cloruro de
benzalconio y el quelante EDTA. El desarrollo de nuevos
conservantes con menor toxicidad, como polyquad, clorito sdico y perborato sdico, ha propiciado una mejor
tolerancia a los lubricantes. Los 2 ltimos se degradan in
situ cuando se exponen a la luz tras la instilacin.
En la QCS grave puede estar indicado el suero autlogo, que contiene sustancias beneciosas para el epitelio
de la supercie como vitamina A, bronectina, factores
de crecimiento y factores plaquetarios. La preparacin
requiere la extraccin de sangre del propio paciente y sus
propiedades se mantienen durante varias semanas a una
temperatura de 4 C.
Para el control rpido de la inamacin en las exacerbaciones podemos utilizar, de forma puntual, corticoides oftlmicos tpicos 3-4 veces al da durante 2-3
semanas. No obstante, se deben utilizar con precaucin
dado que pueden aumentar la presin intraocular y
producir cataratas.

TA B L A 2 7.1
Estrategias teraputicas
en funcin de la gravedad
Gravedad
Muy leve

Recomendaciones teraputicas
Educacin y prevencin: medidas ambientales
y hbitos de vida correctos
Evitar: cafena, tabaco, alcohol y frmacos
anticolinrgicos
Lgrimas o lubricantes articiales
Higiene adecuada de los prpados
Acidos grasos Omega-3

Leve

Adems de lo anterior:
Antiinamatorios oftlmicos
(NO si defectos del epitelio corneal)
Secretagogos: pilocarina
(NO si tiene contraindicacin)
Oclusin temporal de los puntos lagrimales
Gafas con cmara de humedad
Tetraciclinas (si meibonitis)

Moderada

Adems de lo anterior:
Corticoides oftlmicos
(en exacerbaciones y de forma puntual)
Suero autlogo
Lentes de contacto teraputicas
Oclusin permanente de los puntos lagrimales

Severa

Adems de lo anterior:
Ciclosporina-A oftlmica
Tarsorraa lateral o medial, inyeccin de toxina
botulnica, transplante de membrana mucosa,
glndula salival, membrana amnitica

Los antiinamatorios no esteroideos oftlmicos tpicos son de segunda lnea y pueden emplearse para resolver sntomas de malestar ocular, pero no deben prescribirse en caso de defectos en el epitelio corneal, ya que se
desarrollan y empeoran con estos.
Las formulaciones oftlmicas de ciclosporina-A (en
colirio al 0,05-0,1%) se pueden emplear en los casos
ms graves. Produce una signicativa mejora de los
sntomas, menor tincin corneoconjuntival, reduccin
de la presencia de IL-6 en el tejido conjuntival, incremento de clulas caliciformes, menor descamacin epitelial, ausencia de efectos adversos, menor necesidad de
instilaciones, mejora de la calidad visual y una menor
necesidad de consultas. Entre sus desventajas, su elevado coste y entre sus efectos secundarios, quemazn, enrojecimiento, dolor, picor, sensacin de cuerpo extrao
y visin borrosa.
Las tetraciclinas se reservan para las meibomitis. Puede ser necesario el masaje para la expresin del conte-

166

SNDROME DE SJGREN

SECCIN 5

TA B L A 2 7. 2
Lgrimas y lubricantes oculares articiales
Lubricante

Nombre

Presentacin

Alcohol polivinlico

Liquilm Lgrimas
Vistil

Sol 1,4% (fras 15 ml)


Sol 1,4% (fras 10 ml)

Polividona

Oculotect

Colir 5% (fras10 ml)


Monodosis 5% 0,4 ml (env 20)

Alcohol polivinlico/polividona

Liquifresh

Unidosis 0,4 ml

Hipromelosa

Artic
Acuolens
Colircusi Humectante
Dacrolux
Tears Humectante

Colir (fras 10 ml)


Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Colir (fras 15 ml)
Colir (fras 10 ml)
Sol (fras 15 ml)

Carmelosa (carboximetilcelulosa)

Cellufresh
Optava
Viscofresh 0.5%
Viscofresh 1%

Colir monodos 0,5% 0,4 ml (30 unid)


Colir 0,5% (fras 10 ml)
Colir monodos 2 mg/0,4 ml (env 10 o 30)
Colir monodos 4 mg/0,4 ml (env 10 o 30)

Hialuronato

Aquoral
GenTeal HA
Lubristil
Hyabak
Hyabak Protector
Vismed
Vismed Multi
Vismed Gel
Hylo-Comod
Hylo-Gel
Brudy Al
Navitae
Vitadrop
Artelac Rebalance
Artelac Splash Mult
Artelac Splash Unid

Env monodos 0,4 mg/0,5 ml (20 unid)


Env 1 mg/ml (fras 10 ml)
Env 0,5 mg/0,3 ml (env 20 monodos)
Env 15 mg/10 ml (fras 10 ml)
Env 15 mg/ml (fras 10 ml)
Colir monodos 0,18% (env 20 unid)
Sol 0,18% (fras 10 ml)
Hidrogel 0,3% monodos (20 unid)
Sol 1mg/ml (fras 10 ml)
Colir 2 mg/ml
Sol 0,10 % (0,4 x 20 unid)
Sol 0,15 % (fras 15 ml)
Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Sol 0,24 % (fras 10 ml)
Sol 0,20 % (0,5 x 30 unid)

Hialuronato + carmelosa

Optava FusionTM

Sol 0,1 %/0,5 % (fras 10 ml)

Hialuronato + heparina sdica

Hylo-Parin

Sol 1 mg/ml-1.300 UI/ml

Hialuronato + dexpantenol

Bepanthol Colirio
Visionlux

Colir 0,15 %/2% (10 monodos)


Sol 0,30 % (fras10ml)

Carbmero

Lacryvisc
Ofarsin

Viscotears
Lipolac gel oftlmico
Recugel

Gel 0,3 % (tubo 10 g)


Gel oft 0,2 % (10 g) (30 unidos)
Gel oft 0,2 % (tubo 10 g)
Gel oft 2,5 mg/g (tubo 10g)
Gel oft monodos 2,5 mg/g (env 30 o 60)
Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Gel oft (tubo 10 g)

TS-Polisacrico

Visine Intensive

Vial monodos 0,5 ml (env 10)

Trehalosa 3%

Thealoz

Colir 3 % (fras 10 ml)

Vaselina

Lacrilube
Lubrilm

Pom oft (tubo 3,5 g)


Pom (tubo 5 g)

Siccauid

Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftlmico/a; Pom: pomada; Sol: solucin; Unid: unidades; Unidos: unidosis.

CAPTULO 27

TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO

nido con la ayuda de compresas hmedas calientes. Es


fundamental no olvidar que la base del tratamiento de
la inamacin del borde libre del prpado es la higiene
local. Para ello hay varios productos de limpieza de prpados, estriles, y de un solo uso.
La conservacin de la lgrima incluye medidas no intervencionistas como el uso de gafas que cierran en lo
posible el espacio alrededor del ojo, creando una cmara
que reduce la evaporacin. Aunque las lentes de contacto
son un estmulo reconocido de ojo seco, en el ojo seco
grave pueden ser de ayuda las lentes de contacto teraputicas para proteger e hidratar la crnea. Las medidas
intervencionistas como la oclusin temporal de los puntos lagrimales con tapones de silicona, absorbibles o no,
puede considerarse en el ojo seco moderado-grave. Para
ello debemos seleccionar al paciente y tener en cuenta
que la enfermedad palpebral es una contraindicacin
porque aumenta el riesgo de infeccin y que estas medidas estn indicadas en los pacientes con una deciencia acuosa demostrable. Sus benecios son inmediatos.
Cuando la QCS se complica con lceras corneales persistentes o se acompaa de un evidente defecto del parpadeo, puede estar indicada la tarsorraa lateral o medial
para reducir la exposicin de la hendidura palpebral que
se traducir en una menor necesidad de lgrima. La inyeccin de toxina botulnica en el elevador del prpado
superior provoca una ptosis de varias semanas, ecaz
para la curacin de defectos epiteliales que no responden
a otros tratamientos.
El consumo oral de cidos grasos omega-3 se ha
asociado con una disminucin de la evaporacin de la
lgrima, una mejora de los sntomas y aumento de la
secrecin lagrimal.

Tratamiento de la xerostoma
No hay un protocolo nico en el tratamiento de la boca
seca, por lo que a continuacin se expondrn algunos
productos y mtodos de los que se dispone. El objetivo
principal del paciente con boca seca es la hidratacin de
la mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sorbos de agua o lquidos no azucarados, como la leche,
durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de saliva o saliva articial son tiles porque facilitan las funciones orales, sin embargo su efecto es muy corto, no
consiguen completamente las propiedades de la saliva
y no son antibacterianos. Para solventar los dcits de
la saliva articial se han desarrollado otros productos
que contienen los componentes naturales de la saliva,
completan el sistema inmune de la boca y reemplazan la actividad enzimtica ausente. Algunas pastas de
dientes basadas en sistemas enzimticos tienen el inconveniente de tener un pH cido y ser potencialmen-

167

te erosivas. Hay geles hidratantes que han demostrado


mejorar la sintomatologa de la boca seca sin favorecer
la aparicin de infecciones y disminuyendo el recuento
bacteriano. En el mercado podemos encontrar lineas
completas diseadas para la xerostoma que no contienen detergentes, por lo que no irritan las mucosas ni
producen descamacin, tienen un pH neutro y las podemos encontrar en forma de pasta, colutorio, espray,
comprimido para chupar, gel humectante, chicles y sustituto salival.
Para conseguir un aumento del ujo salival podemos
emplear chicles y caramelos sin azcar, mantener en la
boca sustancias inertes (huesos de aceituna o cereza), o
ingerir a lo largo del da alimentos que requieran una
masticacin vigorosa, como el apio o la zanahoria, una
tcnica que resulta ecaz en individuos que conservan
cierta funcin salival. Los alimentos que contiene cidos orgnicos (ascrbico, mlico o ctrico) aumentan la
salivacin, pero pueden contribuir a la prdida de la integridad del esmalte y ser irritantes para la mucosa oral.
La estimulacin del parnquima salival puede realizarse tambin con neuroelectroestimuladores, similares
a una frula de descarga, adaptada a la arcada inferior
del paciente y removible; llevan un dispositivo electrnico en miniatura situado en la mucosa del cordal inferior para estimular el nervio lingual. El resultado es
una estimulacin de todas las GS regulado por el propio paciente mediante un control remoto. Para utilizarlo
es fundamental el estado dental y periodontal ptimo.
Tambin hay dispositivos en miniatura adaptados a un
implante dental.
La prevencin y tratamiento de la caries es una tarea
primordial. La correcta higiene oral y el mantenimiento
de un pH oral adecuado (en la supercie del esmalte de
4,5-5,5 y en la raz expuesta de 6,2-6,4) es imprescindible
para no favorecer la desmineralizacin y la caries. Para
conseguir desviar el pH intraoral a un ambiente no cido podemos utilizar xilitol, que presenta un papel indirecto en la reduccin de la poblacin bacteriana, en la
inhibicin de la desmineralizacin, en la facilitacin de
la remineralizacin y en la inhibicin de la formacin de
la placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos con
xilitol 4-5 veces al da, despus de las comidas, durante
unos 5 min. En la promocin de la remineralizacin se
puede emplear or tpico en forma de colutorios o enjuagues, geles, barnices y dentfricos, que favorece la remineralizacin inhibiendo la desmineralizacin e inhibe
la placa bacteriana.
El fosfato de calcio amorfo, clasicado como material inteligente, es un sistema ideal de suministro de
iones de calcio y fosfato libremente disponibles, que
ayuda a mantener un estado de sobresaturacin con

168

respecto a la desmineralizacin del esmalte por los ataques cidos y aumenta la remineralizacin posterior;
por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el mecanismo natural de la reparacin de los dientes. Se puede encontrar en dentfricos, ionmeros de vidrio, resinas fotopolimerizables, geles de blanqueamiento, saliva
articial, pastas tpicas, enjuagues bucales y como suplemento alimenticio en chicles.
La odontologa mnimamente invasiva emplea materiales de nuevo desarrollo, que permiten colocar empastes ms pequeos y conservadores para preservar la
estructura del diente y reparar los empastes existentes
con materiales que liberan uoruro, en vez de reemplazarlos por algo mayor que puede conducir a empastes
cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y nalmente extraccin dental.
Ante una candidiasis oral establecida, el rgimen teraputico clsico consiste en miconazol bucal al 2% en
forma de gel, en ayunas 3-4 veces al da, en contacto con
la lesin 15 min y luego tragar, adems de nistatina bucal en forma de suspensin oral, segn el caso, 3-4 veces
al da, en contacto con la lesin 15 min y luego ingerir,
durante 7-14 das. Si persiste o hay afectacin esofgica
se puede emplear uconazol oral, 50-100 mg/da durante 7-14 das. En casos graves se puede valorar anfotericina B. Si el paciente es portador de prtesis dental
es fundamental su retirada nocturna y su limpieza con
chlorhexidina al 2%.
La pilocarpina es un agente agonista colinrgico
muscarnico que estimula los receptores M2 y M3 de
las glndulas de secrecin exocrina; en dosis de 20 mg
al da produce un alivio signicativo de la xerostoma
y la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primera
hora y suele durar 3 h. Aumenta el ujo salival, pero
debe haber una cierta capacidad excretora residual. Los
efectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una de
las limitaciones de su uso (sudoracin, nuseas, escalofros). Sus contraindicaciones son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica no controlada, la
uvetis activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas
no controladas.

Tratamiento de otras mucosas


Las medidas generales en el tratamiento de la xerodermia incluyen evitar el uso de agua como hidratante local
debido a su rpida evaporacin, aplicar los cosmticos al
menos 5 o 10 min despus del producto hidratante, evitar el uso de jabn tradicional debido a que el detergente
arrastra y disuelve la grasa protectora supercial, emplear jabn sobregraso y emolientes, sustituir la ducha
por el bao de aceite, evitar el uso de jabones y cremas
con perfumes que contengan alcohol, y evitar la exposi-

SNDROME DE SJGREN

SECCIN 5

cin solar prolongada. No olvidar la hidratacin labial.


Las medidas generales en el tratamiento de la sequedad
nasal incluyen evitar la obstruccin, mantener limpia la
va nasal mediante el uso de lavados con suero siolgico o preparados de agua de mar, utilizar humicadores
y emplear hidratantes y lubricantes. El retinol nasal se
puede utilizar para el alivio sintomtico de la irritacin
nasal. En el tratamiento de la sequedad vaginal se recomienda el uso de lubricantes solubles en agua, ya que los
lubricantes a base de aceites o grasas alteran el mecanismo siolgico de limpieza vaginal.

Tratamiento sistmico
No hay una terapia sistmica ecaz aprobada para las
manifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento de
la enfermedad primaria no siempre mejora el sndrome
seco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de glucocorticoides o hidroxicloroquina en el tratamiento de la
disfuncin glandular. El metotrexato, la D-penicilamina
y la leunomida presentan, en estudios abiertos, resultados insucientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oral
tampoco logran una mejora signicativa en el sndrome
seco. El interfern alfa consigue, en estudios aleatorizados doble ciego frente a placebo (EAC), mejora del ujo
salival no estimulado y de algunas escalas analgicas visuales que valoran la sequedad oral. Sin embargo, su uso
queda limitado por sus efectos adversos.
En el momento actual, ningn frmaco biolgico
est aprobado en el tratamiento del SSp. No obstante
se ha estudiado el potencial efecto teraputico de distintas molculas. Los frmacos anti-TNF no consiguen
mejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandulares en EAC. Se han publicado varios ensayos abiertos
y EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.
En estudios no controlados, rituximab es efectivo en el
control de manifestaciones extraglandulares, aunque
muestra una modesta mejora en el sndrome seco. En
un EAC reciente, rituximab consigue mejorar de forma
signicativa el ujo salival estimulado (FSE), adems
de otros parmetros como el ujo salival no estimulado (FSNE), la funcin de la glndula lagrimal, los
sntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y las
manifestaciones extraglandulares. A pesar de estos prometedores resultados, un reciente estudio muestra que
el tratamiento con rituximab no modica la expansin
clonal en la glndula partida de pacientes con SSp. La
presencia de clulas productoras de inmunoglobulinas
de estirpe clonal, antes y despus de rituximab, sugiere
que estas poblaciones celulares persisten en las glndulas salivares de pacientes con SSP a pesar de la deplecin de clulas B y pueden relacionarse con la recidiva
tras el tratamiento.

CAPTULO 27

169

TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO

VALORACIN DE LA RESPUESTA
No hay unanimidad en el uso de criterios de respuesta al
tratamiento del sndrome seco, no obstante, en la mayora de los ensayos clnicos y estudios de distinta ndole, se
emplean la mejora signicativa en la secrecin de saliva
objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora signicativa
en la funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por
diferentes herramientas (test de Schirmer, y/o tiempo de
ruptura lagrimal, y/o Rosa de Bengala, y/o verde lisamina, y/o uorescena) y la mejora signicativa en la escala
visual analgica (EVA) que valora sequedad. Se ha desarrollado un ndice combinado de valoracin de sntomas,
el ESSPRI (eular Sjgren syndrome patient reported index), que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA,
respectivamente, sencillo de aplicar y que podra ser til
para monitorizar la respuesta a los distintos tratamientos. Hay varios cuestionarios de ojo seco que evalan los
sntomas de sequedad como el OSDI (ocular surface disease index), DEQ (dry eye questionnaire), McMonnies dry
eye questionnaire, SESoD (subjective evaluation of symptom of dryness) y el SPEED (standard patient evaluation
of eye dryness) que, aunque su uso ms extendido es en
el diagnstico y clasicacin de la gravedad del ojo seco,
tambin podran ser tiles en la monitorizacin terapu-

tica. Tambin se puede medir la respuesta al tratamiento


valorando la mejora signicativa en la citologa de impresin, osmolaridad lagrimal, OCT (optical coherence tomography) de la lgrima y en el menisco lagrimal, biopsia
de glndula salival menor, alteraciones serolgicas, manifestaciones extraglandulares y ESSDAI (eular Sjgren
syndrome disease activity index).
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Alves M, Fonseca EC, Alves MF, Malki LT, Arruda GV, Reinach PS et al.
Dry eye disease treatment: a systematic review of published trials
and critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul Surf 2013; 11:
181-92.
Antoranz A, Casado L, Corral C, Cerero R, Lpez P. Pacientes con xerostoma: un reto teraputico para el odontoestomatlogo. Cient
Dent 2011; 8: 213-7.
Fernndez Castro M, Silva L, Otn T, Andreu JL. Tratamiento de fondo
del sndrome seco. Qu puede aportar el reumatlogo? Reumatol
Clin 2010; 6(S2): 1-5.
International Dry Eye WorkShop (DEWS). Ocul Surf 2007; 5(2).
Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Siso A, Bosch X. Treatment of primary Sjgren syndrome. A systematic review. JAMA 2010; 304:
452-60.
Scully C, Felix DH. Oral Medicine-update for the dental practitioner:
dry mouth and disorders of salivation. Br Dent J 2005; 199: 423-7.

Pgina deliberadamente en blanco

28

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN
J.L. ANDREU SNCHEZ

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN

MANIFESTACIONES PULMONARES

MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS

MANIFESTACIONES RENALES

MANIFESTACIONES VASCULARES

MANIFESTACIONES CUTNEAS

MANIFESTACIONES NEUROLGICAS

MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune sistmica que frecuentemente afecta a
rganos o sistemas extraglandulares, como las articulaciones, los vasos sanguneos, la piel, el sistema nervioso,
el rin o el pulmn, entre otros (cuadro 28.1). Un 5%
de los pacientes desarrollar un linfoma a lo largo de la
evolucin de la enfermedad.

MANIFESTACIONES
MUSCULOESQUELTICAS
La mitad de los pacientes con SSp presenta artritis y/o
artralgias a lo largo de su evolucin. La afectacin articular puede manifestarse como artralgias, rigidez articular
matutina, sinovitis transitoria o franca, poliartritis crnica que afecta principalmente a manos y rodillas. No es
frecuente la presencia de erosiones radiolgicas, aunque
puede existir un discreto estrechamiento del espacio ar-

ticular. Ocasionalmente se producen deformidades articulares reductibles similares a la artropata de Jaccoud.


El factor reumatoide puede ser positivo, incluso a altas
concentraciones en el caso de crioglobulinemia coincidente. Los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados
son habitualmente negativos y su presencia sugiere un
sndrome de Sjgren asociado a artritis reumatoide.
Un 15% de los pacientes con SSp cumple los criterios
para la clasicacin de bromialgia del American College of Rheumatology de 1990.
Se han descrito casos de miopata inamatoria, dermatomiositis y fascitis con eosinolia. La biopsia muscular puede poner de maniesto un inltrado mononuclear endomisial, un inltrado linfoctico perivascular o
una miositis con cuerpos de inclusin. La acidosis tubular renal puede conducir a una hipopotasemia grave que
comience como una parlisis hipopotasmica, incluso
con rabdomilisis masiva.
Habitualmente, el cuadro articular se controla con el
uso de antiinamatorios no esteroideos o cursos cortos
de prednisona a dosis bajas. En los casos de poliartritis

172

SNDROME DE SJGREN

SECCIN 5

C U A D R O 2 8 .1

MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN PRIMARIO


MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS
1. Artralgias
2. Artritis
3. Miopata inamatoria
4. Rabdomilisis hipopotasmica
5. Fascitis con eosinolia
6. Fibromialgia
MANIFESTACIONES VASCULARES
1. Fenmeno de Raynaud
2. Vasculitis leucocitoclstica
3. Vasculitis tipo PAN
4. Endarteritis obliterante
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
1. Sistema nervioso central
Dcits focales
Hipostesia
Convulsiones
Sndromes cerebelosos
Meningitis asptica subaguda
Mielitis transversa
Mielopata crnica
Parkinsonismo
Sndrome de Brown-Sequard
Vejiga neurgena
Encefalopata difusa
Deterioro cognitivo
Demencia
2. Sistema nervioso perifrico
Afectacin de pares craneales
Ataxia sensitiva
Neuropata sensitiva dolorosa
Mononeuritis mltiple
Radiculoneuropata
Neuropata autonmica
Polineuropata de bra pequea
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS
1. Dismotilidad esofgica
2. Acalasia
3. Gastritis crnica atrca
4. Hepatitis crnica activa
5. Cirrosis biliar primaria
6. Hiperplasia nodular regenerativa
7. Pancreatitis
8. Celaca

MANIFESTACIONES PULMONARES
1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
2. Fibrosis pulmonar
3. Neumopata intersticial no usual linfoctica
4. Vasculitis pulmonar
5. Atelectasias
6. Hipertensin pulmonar
7. Seudolinfoma endobronquial
8. Bullas
9. Amiloidosis
MANIFESTACIONES RENALES
1. Acidosis tubular
2. Nefritis intersticial
3. Glomerulonefritis
Membranosa
Membranoproliferativa
MANIFESTACIONES CUTNEAS
1. Xerosis
2. Eritema anular
3. Fotosensibilidad
4. Prpura hipergammaglobulinmica
5. Vasculitis tipo PAN
6. Vasculitis urticariana
7. Liquen plano
8. lceras digitales
9. Eritema multiforme
10. Eritema persistans
11. Eritema nodoso
12. Ndulos subcutneos
13. Vitligo
14. Amiloidosis cutnea
15. Granuloma anular
16. Queilitis angular
17. Escleredema
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
1. Tiroiditis
2. Hipotiroidismo
LINFOPROLIFERACIN
1. Seudolinfoma
2. Linfoma
Linfoma MALT
Linfoma de clulas grandes difuso
Linfoma de clulas centrofoliculares

MALT: linfoma asociado a tejido linfoide de mucosas; PAN: poliarteritis nodosa.

persistente, la utilizacin de hidroxicloroquina, sola o


asociada a metotrexato semanal, puede ser de utilidad.
En casos graves o asociados a otras manifestaciones
extraglandulares de relevancia y refractarias al tratamiento convencional es de utilidad el uso de rituximab,
con la posologa habitualmente utilizada en la artritis
reumatoide.

La miopata inamatoria o la dermatomiositis asociada se trata con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da,


pudindose utilizar metotrexato, azatioprina o micofenolato como agente ahorrador de esteroide.
El sndrome bromilgico asociado al SSp se tratar mediante un abordaje multidisciplinario consistente
en higiene del sueo, acondicionamiento fsico aerbi-

CAPTULO 28

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES


EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN

co, tcnicas de relajacin y terapia cognitivoconductual.


Debe evitarse el uso de antidepresivos tricclicos, ya que
empeoran la xerostoma.

MANIFESTACIONES VASCULARES
Entre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presenta
un fenmeno de Raynaud que, tpicamente, no se acompaa de ulceraciones en los dedos o alteraciones trcas
relevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcicaciones subcutneas sin necesariamente estar presente
una esclerosis sistmica o una dermatomiositis asociada.
En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) una
vasculitis de pequeo vaso con una fase inicial de inltrado neutroflico con leucocitoclastia, seguida de una
segunda fase con inltrado linfoctico; b) una vasculitis
necrosante de arterias musculares de mediano y pequeo calibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clsica,
pero sin acompaarse de la formacin de microaneurismas, y c) una endarteritis obliterante que aparece en pacientes con SSp de larga evolucin. La triada de prpura,
crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a un
mayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicaciones extraglandulares.
La vasculitis cutnea de pequeo vaso suele controlarse con dosis medias de prednisona, mientras que la
vasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de prednisona y, dependiendo de la afectacin de otros rganos,
ciclofosfamida.

173

pura, mononeuritis mltiple, neuropata craneal mltiple, radiculoneuropata, neuropata autonmica y polineuropata de bra pequea.
Los estudios neurosiolgicos ayudan a caracterizar
la afectacin del SNP, pero no muestran alteraciones en
el caso de la polineuropata de bra pequea, que puede
diagnosticarse mediante biopsia cutnea y tincin de las
bras nerviosas intraepidrmicas. La resonancia magntica es de utilidad en caso de afectacin medular o enceflica, aunque en ocasiones es difcil establecer la relevancia clnica de las lesiones hiperintensas subcorticales.
El estudio del lquido cefalorraqudeo es imprescindible
para descartar etiologa infecciosa o diferenciar ciertos
cuadros neurolgicos del SSp de la esclerosis mltiple,
aunque ocasionalmente es posible identicar bandas oligoclonales en el SSp.
Las manifestaciones neurolgicas graves como la
mononeuritis mltiple o la afectacin difusa del SNC
requieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el micofenolato. La polineuropata sensitiva y la ataxia sensitiva
suelen responder mal a los regmenes con dosis alta de
glucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. El
dolor neuroptico puede controlarse con gabapentina,
pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresivos tricclicos deben evitarse al empeorar los sntomas de
sequedad. En casos de afectacin grave del SNC o SNP
refractaria a la terapia convencional con dosis altas de
glucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de utilidad el uso de rituximab, que parece ser ms ecaz en
el control de las manifestaciones del SNP que del SNC.

MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
Hay controversia con respecto a la frecuencia y naturaleza de las manifestaciones neurolgicas en el SSp. Se han
comunicado mltiples manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), como lesiones focales que pueden
traducirse clnicamente en reas de hipostesia, convulsiones o sndromes cerebelosos; meningitis asptica subaguda; mielitis transversa; mielopata progresiva; neuromielitis ptica; corea; afectacin cerebral difusa, con
manifestaciones clnicas variables, desde deterioro cognitivo leve con dcit de atencin y memoria hasta franca demencia; parkinsonismo, sndrome de Brown-Sequard y vejiga neurognica.
Asimismo se han comunicado la afectacin de pares
craneales y del sistema nervioso perifrico (SNP). La
neuropata craneal afecta generalmente a un nico par,
siendo el V par el ms frecuentemente afectado. La afectacin del SNP puede manifestarse como ataxia sensitiva, neuropata sensitiva dolorosa, neuropata trigeminal

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
Un tercio de los pacientes con SSp presenta disfuncin
de la motilidad esofgica en los estudios manomtricos,
sin presentar uniformemente un patrn caracterstico.
Puede aparecer ausencia de peristalsis, contracciones trifsicas terciaras, contracciones no peristlticas frecuentes o contracciones de amplitud reducida. Se han descrito pacientes en los que el SSp coincida con una acalasia.
Los pacientes con SSp pueden presentar una gastritis
atrca crnica con inltrado linfocitario de la mucosa
gstrica, hipopepsinogenemia, valores elevados de gastrina y valores reducidos de vitamina B12 srica.
El SSp se asocia frecuentemente a enfermedades hepticas. Casi la mitad de los pacientes con cirrosis biliar
primaria presenta datos que sugieren SSp, como xerostoma, xeroftalmia y alteraciones pancreticas. Una mi-

174

nora de pacientes con SSp presenta cirrosis biliar, una


hepatitis crnica activa o una hiperplasia nodular regenerativa. El 6% de los pacientes con SSp presenta anticuerpos antimitocondriales y, de estos, un tercio muestra
una colangitis crnica en la biopsia heptica, compatible
con un estadio inicial de cirrosis biliar primaria.
El curso del SSp puede complicarse ocasionalmente
con episodios de pancreatitis aguda o con una pancreatitis crnica. Un 25% de los pacientes presenta valores
elevados de amilasa, aunque atribuir esta elevacin al
pncreas y no a la afectacin de las glndulas salivales
puede ser problemtico.
Los pacientes con SSp presentan una incidencia de
celiaqua 10 veces mayor que la poblacin general, por
lo que se recomienda la determinacin de anticuerpos
especcos de enfermedad celiaca.
Los estudios de manometra esofgica ayudan a caracterizar la dismotilidad esofgica. La endoscopia digestiva
estar indicada en los pacientes con dispepsia, saciado
fcil y molestias epigstricas persistentes. En estos pacientes se debe descartar la presencia de gastritis crnica
atrca grave o de un linfoma asociado a tejido linfoide
de mucosas (MALT). La determinacin de anticuerpos
anti-LKM, antimsculo liso y antimitocondriales, as
como la biopsia heptica son de ayuda para caracterizar
la afectacin heptica asociada.

MANIFESTACIONES PULMONARES
El SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstructiva crnica, brosis pulmonar, neumonitis intersticial
no especca linfoctica, vasculitis pulmonar, atelectasias, hipertensin pulmonar, sndrome del lbulo medio,
seudolinfoma endobronquial, bullas mltiples y amiloidosis pulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSp
presenta hiperreactividad del rbol bronquial al estmulo con metacolina.
El desarrollo de un derrame pleural es infrecuente
en el SSp y su aparicin debe hacer sospechar que el
sndrome de Sjgren es secundario a otra enfermedad
autoinmune sistmica como el lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide. Se ha comunicado la asociacin de SSp, anticuerpos antifosfolipdicos e hipertensin pulmonar.
Ante un paciente con SSp que desarrolla ndulos en
el parnquima pulmonar o adenopatas hiliares o mediastnicas se debe descartar la evolucin a seudolinfoma
o franco linfoma, si bien la afectacin pulmonar por linfoma es extremadamente infrecuente.
La evaluacin de la afectacin pulmonar en el SSp requiere de la realizacin de una radiografa de trax, prue-

SNDROME DE SJGREN

SECCIN 5

bas funcionales respiratorias completas con difusin de


CO y una tomografa computarizada de alta resolucin
(TCAR). La TCAR es especialmente til para decidir el
tratamiento, ya que la presencia de imgenes en vidrio
deslustrado sugiere que habr respuesta a los glucocorticoides a dosis altas e inmunosupresores. La broncoscopia, el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial estn indicadas ante la sospecha de una infeccin
intercurrente, de un seudolinfoma o de un linfoma. El
predominio linfoctico frente al neutroflico en el lavado
broncoalveolar es un indicador de respuesta favorable a
la terapia inmunosupresora. La ecocardiografa est indicada en la evaluacin inicial de una potencial hipertensin pulmonar, que se sospechar ante una difusin de
CO reducida con una capacidad vital normal.
La brosis pulmonar no responde a las dosis altas de
glucocorticoides o a los inmunosupresores. La neumonitis intersticial no usual linfoctica puede responder a
los glucocorticoides, pudindose utilizar un inmunosupresor como la ciclofosfamida o el micofenolato. El
seudolinfoma pulmonar responde a dosis altas de glucocorticoides.

MANIFESTACIONES RENALES
Un 35% de los pacientes con SSp presenta cierto deterioro en la capacidad de acidicar la orina. La lesin
histolgica renal tpica del SSp es una nefritis tubulointersticial linfoctica que se maniesta clnica y funcionalmente como una acidosis tubular distal con hipostenuria, hipercloremia e hipopotasemia. Solo en una
minora de los pacientes, esta acidosis tubular produce
manifestaciones clnicas, consistentes en litiasis renal,
nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la funcin renal. Ms raramente puede aparecer una acidosis tubular proximal con sndrome de Fanconi. La tubulopata
crnica puede, ocasionalmente, conducir a una diabetes inspida nefrognica secundaria. Una minora de
pacientes presenta una glomerulonefritis membranosa
o membranoproliferativa, habitualmente asociada a la
presencia de crioglobulinemia.
La nefritis tubulointersticial se maniesta como una
orina matutina escasamente concentrada, con un pH alcalino y exceso de eliminacin de fsforo y potasio. Si
hay un sndrome de Fanconi asociado aparecer aminoaciduria y glucosuria acompaante. La presencia de
microhematuria, cilindruria o proteinuria signicativa
sugiere dao glomerular y debera realizarse una biopsia
renal y descartar la presencia de crioglobulinemia.
La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmunosupresor y se controla reponiendo los iones perdidos

CAPTULO 28

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES


EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN

con el uso de potasio y bicarbonato sdico. La glomerulonefritis membranosa y la membranoproliferativa se


tratan con dosis altas de glucocorticoides y agentes inmunosupresores, como micofenolato o ciclofosfamida,
siendo asimismo de utilidad la adicin de un inhibidor
de la enzima de conversin de angiotensina como agente
antiproteinrico.

MANIFESTACIONES CUTNEAS
La manifestacin cutnea ms frecuente del SSp es la xerosis cutnea, que se maniesta clnicamente como prurito, piel seca y lesiones de rascado.
El eritema anular y la fotosensibilidad se asocian a la
presencia de anticuerpos anti-Ro(SSA) y anti-La(SSB) y
son indistinguibles de las lesiones cutneas subagudas
anular-policclicas del lupus eritematoso sistmico.
Tambin se han comunicado en el SSp prpura por
vasculitis leucocitoclstica, vasculitis urticariana, liquen
plano, lceras digitales, eritema multiforme, eritema
persistans, eritema nodoso, mculas eritematosas, ndulos subcutneos, vitligo, amiloidosis cutnea, granuloma anular, queilitis angular y escleredema.
El tratamiento del eritema anular consiste en la utilizacin de antipaldicos y fotoproteccin. En casos
refractarios se puede utilizar dosis medias de glucocorticoides e inmunosupresores, como metotrexato o
micofenolato.
La vasculitis cutnea se tratar de acuerdo a su gravedad y a la presencia de manifestaciones vasculticas a

175

otros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el
micofenolato.

MANIFESTACIONES
ENDOCRINOLGICAS
No es infrecuente la asociacin de SSp con determinados
procesos de las glndulas tiroides, como tiroiditis subclnica, hipotiroidismo, hiperplasia tiroidea o tiroiditis autoinmune. Hasta un 50% de los pacientes con SSp puede
presentar un hipotiroidismo subclnico, con valores elevados de TSH. No est indicado tratamiento inmunosupresor sino terapia hormonal sustitutiva.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Clinically signicant and biopsy-documented renal involvement in primary Sjgren syndrome. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 241-9.
Kittridge A, Routhouska SB, Korman NJ. Dermatologic manifestations
of Sjgren syndrome. J Cutan Med Surg 2011; 15: 8-14.
Kokosi M, Riemer EC, Highland KB. Pulmonary involvement in Sjgren syndrome. Clin Chest Med 2010; 31: 489-500.
Mndez C, Sangesa C, Fernndez Castro M, Andru JL. Manifestaciones neurolgicas del sndrome de Sjgren primario. Sem Fund
Esp Reumatol 2013; 14: 80-5.
Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sjgrens syndrome. Histologic classication and clinical presentation. Am J Clin Pathol 1987; 88: 26-31.

Pgina deliberadamente en blanco

29

SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA
A. SALAR SILVESTRE

C O N T E N I D O
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren
Tipos de linfoma y localizaciones
ms frecuentes
Factores de riesgo para desarrollar linfoma
Patogenia

ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
Diagnstico, estudio de extensin del linfoma
y del sndrome de Sjgren
TRATAMIENTO
EVOLUCIN
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO


El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad reumtica autoinmune crnica con una frecuencia aproximada en la poblacin adulta del 0,5%, asociada a la
produccin de autoanticuerpos y que se caracteriza clnicamente por la presencia de xerostoma y queratoconjuntivitis seca. El SS puede presentarse solo (primario,
SSp) o bien asociado a otras enfermedades reumticas
autoinmunes sistmicas, principalmente la artritis reumatoide (secundario, SSs).

Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren


El riesgo de desarrollar un linfoma no hodgkiniano
(LNH) est claramente aumentado en el SS. El primer
paciente con linfoma y SS fue descrito por Bunim en
1963. La observacin de un mayor riesgo de LNH en
SS fue comunicada por primera vez por Tala en 1964
y, posteriormente, se ha conrmado extensamente en
la bibliografa. Sin embargo, el riesgo de LNH en SS ha
sido magnicado debido, sobre todo, a que en la mayora de los primeros estudios haba un sesgo de seleccin
de casos, ya que estos estudios se haban llevado a cabo

en hospitales de referencia. Actualmente se dispone de


estudios realizados con una mejor metodologa, algunos de ellos prospectivos y otros basados en registros
poblacionales, que son probablemente ms representativos de una poblacin general de pacientes con SS y,
por tanto, reejan ms exactamente la incidencia real
de LNH en SS.
Los pacientes con SSp tienen un riesgo (razn de incidencia estandarizada, RIE) entre 6 y 14 veces superior a
la poblacin general de padecer un LNH, y este riesgo es
incluso superior en los SSs. El elevado riesgo de LNH en
SS contrasta con el moderado o bajo riesgo en otros procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico
(RIE, 3-7) o la artritis reumatoide (RIE, 1,5-4). El uso de
antiinamatorios no-esteroideos, corticoides sistmicos o
inmunosupresores no se asocia con un riesgo aadido de
padecer LNH en SS, pero s en pacientes con artritis reumatoide (hasta unas 5 veces con tratamiento citotxico y
11 veces con tratamientos biolgicos). Otra observacin
importante es que el riesgo de LNH aumenta con el tiempo y se mantiene a largo plazo. La incidencia acumulada
de LNH en SS se estima en el 0,7% dentro de los primeros
5 aos, del 1,2% en 10 aos y del 7,4% en 20 aos.

178

El SS se relaciona con un aumento del riesgo de LNH


de clulas B y no de linfoma de Hodgkin o linfoma de
clulas T. En cuanto al riesgo por subtipo de LNH se
describe un aumento de 30 veces para el grupo de linfoma de la zona marginal (MALT y marginal nodal o
esplnico), 9 veces el linfomas difuso de clulas grandes
B (LDCGB) y 4 veces el linfoma folicular. En cuanto a
la localizacin anatmica, el riesgo de LNH de glndula
partida es 260 veces mayor y de linfoma MALT de glndula partida de 1.000 veces mayor. El riesgo tambin se
incrementa en unas 5 veces para los LNH ganglionares.

SNDROME DE SJGREN

SECCIN 5

es de 7 aos. Esta observacin es interesante, pues los


linfomas agresivos del tipo LDCGB pueden aparecer
de novo o bien como resultado de la transformacin
de un linfoma indolente (p. ej., de tipo MALT). Por
tanto sera razonable la hiptesis de que un nmero
considerable de LDCGB pueda ser el resultado de la
transformacin de un linfoma MALT, aunque no se
pueda demostrar componente de clula pequea en
las biopsias, y de esa manera se justicara su mayor
perodo de latencia.

Factores de riesgo para desarrollar linfoma


Tipos de linfoma y localizaciones
ms frecuentes
La proporcin de pacientes con SS que desarrollan LNH
de clulas B oscila entre un 4 y un 8% y se han descrito
varios subtipos histolgicos, siendo el ms frecuente el
linfoma MALT (de tejido linfoide asociado a mucosas) y
la localizacin ms frecuente la glndula partida.
En las primeras series de la bibliografa se describa
que la prctica totalidad de los pacientes con SS desarrollaba LNH indolentes (previamente denominados de
bajo grado) de tipo MALT o marginal y la aparicin de
LDCGB (previamente denominados de grado intermedio o alto) era excepcional. En la misma lnea, las localizaciones ms frecuentes eran las glndulas salivares
(tejido extraganglionar) acompaadas o no de afectacin de los ganglios cervicales de drenaje local, a veces
en linfticos distantes.
Los estudios ms recientes, que incluyen un mayor
nmero de pacientes y con un mayor seguimiento o
bien son de grupos cooperativos, han mostrado diferencias en la frecuencia de los diferentes subtipos de
LNH en SS con respecto a las descripciones clsicas.
Los linfomas de tipo MALT siguen siendo el subtipo
de LNH ms frecuente y representan el 45-70% de los
casos. Otros linfomas indolentes, como los foliculares
o linfomas linfoplasmacticos, son poco frecuentes (<
5%). El LDCGB es el segundo subtipo en frecuencia
de LNH y representa aproximadamente un 18-50% de
los LNH en SS. Se han descrito en la bibliografa otros
muchos subtipos de linfomas, tanto indolentes como
agresivos (tanto de clulas B como de clulas T), pero la
asociacin con el SS parece ser incidental. Tambin hay
que tener en cuenta que el espectro de linfomas pueda
variar geogrcamente debido a diferencias medioambientales o bien genticas.
Otro aspecto interesante es el tiempo desde el diagnstico de SS y el desarrollo del linfoma. Los linfomas
MALT/marginal se desarrollan con un intervalo medio
de 1,5 aos desde el diagnstico de SS pero, en contraste, el tiempo medio del desarrollo de un LDCGB

La transicin a LNH de clulas B afecta solo a una minora de los pacientes con SS, pero dado que se ha asociado
con un exceso de mortalidad es crucial la identicacin
de factores de riesgo que permitan la identicacin de
grupos de pacientes con mayor riesgo de desarrollar un
LNH en la prctica clnica.
Mltiples estudios han identicado variables clnicas o de laboratorio que se asocian a un mayor riesgo
de desarrollo de LNH en SS (cuadro 29.1). Tambin algn estudio ha evaluado factores de riesgo diferenciales
segn el subtipo de linfoma. As, la presencia de crioglobulinemia, neutropenia, valores de C4 bajos, linfa-

C U A D R O 2 9 .1

FACTORES DE RIESGO PARA


DESARROLLO DE LINFOMA
Aumento tamao glndula salival*
Valores sricos de C4 bajos*
Linfocitopenia CD4*
Linfadenopata*
Crioglobulinemia mixta*
Prpura palpable*
Valores sricos de C3 bajos
Desaparicin del FR
Esplenomegalia
lceras vasculticas
Elevacin de 2-microglobulina
Valores bajos de IgM srica
Hipogammaglobulinemia
Hipergammaglobulinemia
Tratamiento inmunosupresor
Neutropenia
Leucopenia
Neuropata perifrica
Fiebre
Anemia
Duracin del SS
Afectacin importante de partida
en gammagrafa
*Factores ms frecuentemente identicados en la
bibliografa. FR: factor reumatoide; SS: sndrome de Sjgren.

CAPTULO 29

179

SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA

denopata y esplenomegalia se han identicado como


predictores independientes para desarrollar un LNH
MALT, y la presencia de linfocitopenia para el desarrollo de un LDCGB en SS. Adems, varios grupos de investigadores han propuesto ndices predictivos de riesgo de LNH, entre los que destaca el modelo del grupo
de Voulgarelis. Estos autores identican a 2 grupos de
pacientes con riesgo de desarrollo de LNH diferencial.
As, los pacientes que tienen al menos una variable de
riesgo (neutropenia, crioglobulinemia, esplenomegalia,
linfadenopata, valores de C4 bajos) tienen 5,4 veces
mayor riesgo de desarrollar un LNH que los pacientes
que no tienen ninguna de ellas.

Patogenia
El desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de un
proceso de mltiples fases que implica la interaccin de
clulas B y clulas T en los inltrados glandulares. La
produccin local de autoanticuerpos (anti-SSA y anti-SSB) origina la estimulacin crnica en los inltrados
de las glndulas salivales que resultan en la seleccin clonal y, eventualmente, en la expansin tumoral. Adems
se puede producir transformacin local a tumores agresivos, as como la diseminacin a los ganglios linfticos
locorregionales o incluso hematgena. Se ha descrito la
triple asociacin entre SS, LNH y virus de hepatitis C,
pero por el momento no se han implicado otros virus en
la etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.).
Los mecanismos moleculares que subyacen a los episodios oncognicos en los LNH asociados a SS an no
se han identicado. En un reciente estudio de anlisis de
biologa de sistemas (perl de expresin de genes, protemica, etc.) se han identicado genes y vas funcionales diferencialmente alteradas en la generacin de LNH
tipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que no
desarrollan linfoma (sobreexpresin de los genes: GRB2,
ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC,
PPIA). Por otra parte es importante recordar que la simple deteccin de clonalidad de las clulas B mediante el
estudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o ligeras de las inmunoglobulinas no se puede usar como un
criterio para el diagnstico de linfoma.

ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
El intervalo mediano entre el diagnstico de SS y la aparicin de un linfoma es aproximadamente de 7 aos. La
evaluacin de los pacientes con SS que pueden haber
desarrollado un linfoma no siempre es fcil, ya que es
complicado decidir si los sntomas o signos observados

deben ser atribuidos a la actividad del linfoma o a la


propia actividad del SS. A nivel local, el agrandamiento
de la glndula partida es frecuente en SS y vara en el
tiempo, pero un aumento de tamao signicativo de las
glndulas salivales puede ser un signo clnico importante que indique el posible desarrollo de linfoma MALT
y, si el crecimiento es muy rpido, de un LDCGB. En
algunos pacientes, la aparicin o bien la progresin de
manifestaciones extraglandulares de SS (p. ej., prpura
palpable, vasculitis, etc.) debera levantar sospechas de
la presencia de un LNH.
Los LNH MALT en pacientes con SS a menudo se localizan en una o ms glndulas salivales (generalmente la
glndula partida), pero tambin puede ocurrir en otros
rganos extraganglionares (estmago, pulmn, timo, hgado, etc.) o diseminarse en los ganglios linfticos locales o distantes y, en ocasiones, en otras mucosas y en la
mdula sea. Los LDCGB se presentan en las glndulas
salivales con mayor frecuencia, aunque tambin pueden
aparecer en otros territorios extraganglionares (pulmn,
hgado, etc.) o menos frecuentemente a nivel exclusivamente ganglionar.

Diagnstico, estudio de extensin


del linfoma y del sndrome de Sjgren
La realizacin de una biopsia del tejido afectado es
necesaria para la adecuada caracterizacin histopatolgica, a ser posible por un hematopatlogo. De esta
manera se posibilita la realizacin de los imprescindibles estudios de morfologa e inmunohistoqumica y,
en muchos casos, la aplicacin adicional de tcnicas de
citogentica y de biologa molecular. Este diagnstico
integral es esencial para la correcta tipicacin de los
linfomas, como se contempla actualmente en la clasicacin de las neoplasias hematolgicas de la Organizacin Mundial de la Salud.
En el estudio de los LNH asociados a SS se deben
realizar los procedimientos estndar del estudio inicial de los linfomas, ya que aportan informacin de
la extensin y de factores pronstico, pero tambin se
debe evaluar la actividad del SS (cuadro 29.2). Algunos
autores no recomiendan la realizacin de una biopsia
medular, pues la afectacin de la mdula sea es poco
frecuente, pero dado que es un procedimiento seguro
y puede aportar informacin esencial para el posterior
manejo teraputico, en nuestro medio s que se recomienda. Tambin es importante realizar la determinacin del virus de la hepatitis C (VHC) por su asociacin
a SS y LNH. El sistema de estadicacin usado en LNH
es el de Ann Arbor, con la modicacin de la Conferencia de Costwold, aunque algunos grupos utilizan el
sistema de Musshoff modicado.

180

SNDROME DE SJGREN

CUADRO 29.2

ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LINFOMA NO


HODGKINIANO (LNH) Y DE LA ACTIVIDAD
DEL SNDROME DE SJGREN (SS)
EXPLORACIONES INDISPENSABLES PARA
EL ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LNH
Historia clnica
Valoracin de los sntomas B
Sntomas de afectacin extraganglionar
Duracin y ritmo de crecimiento de las
adenopatas
Antecedentes de inmunodeciencias
Comorbilidades
Exposicin a txicos
Antecedentes familiares de enfermedades
hematolgicas

Exploracin fsica
Estado general
Exploracin de todos los territorios ganglionares
Exploracin de orofaringe y piel
Valoracin de visceromegalias y masas

Estudios de laboratorio
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
VSG, LDH, 2-microglobulina
Serologa de VHC, VHB y VIH
Funcin renal y heptica
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
Tcnicas de diagnstico por la imagen
Radiografa de trax posteroanterior y lateral
TC cervical, torcica, abdominal y plvica
Biopsia de mdula sea
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de LNH
EXPLORACIONES PARA LA EVALUACIN
DE LA ACTIVIDAD DE SS
Exploracin fsica
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
Factor reumatoide-IgM
Determinacin valores del complemento
(C4 y C3)
Crioglobulinas
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
LDH: lactatodeshidrogenasa; TC: tomografa
computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de
la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana;
VSG: velocidad de sedimentacin globular.

TRATAMIENTO
En general, el tratamiento de los LNH es muy variable,
pues depende del tipo histolgico, de la extensin de la
enfermedad, de los factores pronstico especcos (tanto

SECCIN 5

clnicos como biolgicos) y de la presencia de comorbilidades. En los ltimos aos, la incorporacin de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) en el tratamiento de pacientes con LNH de clulas B ha supuesto
un gran avance en el manejo y evolucin de los pacientes
con LNH, acompaados o no de SS.
El tratamiento de los LNH de clulas B en pacientes
con SS es un reto clnico an mayor debido a la conuencia de diversas caractersticas especcas, incluyendo la edad de los pacientes, otros tratamientos, las caractersticas concomitantes autoinmunes y, en ocasiones, de
la presencia de enfermedad heptica relacionada con el
VHC. Desafortunadamente, no hay estudios prospectivos que evalen ninguna de las estrategias teraputicas,
por lo que la mayor parte de las decisiones teraputicas
se basan en series de pacientes tratados en centros de referencia/terciarios o en recomendaciones de expertos.
En general, el tratamiento estndar de los LDCGB es
la inmunoquimioterapia (esquemas tipo CHOP junto
con rituximab), asociado o no a radioterapia local. En el
contexto de SS, si la afectacin primaria fuera una glndula salival es recomendable no utilizar radioterapia sobre esta, ya que podra agravar la xerostoma.
El manejo de los linfomas indolentes, tanto MALT
como no-MALT, es ms complejo. Se han descrito casos de regresin espontnea de LNH MALT asociado
a SS, por lo que la abstencin teraputica podra ser
una estrategia adecuada bajo estricta supervisin por
expertos en el manejo de linfomas. En casos de MALT
localizados se puede contemplar varias opciones de
tratamiento. El tratamiento con radioterapia convencional (de campo afectado) de las glndulas salivales
(25-40 Gy) podra aumentar la xerostoma, por lo que
es desaconsejable, aunque una alternativa podra ser las
dosis bajas (4-8 Gy) de radioterapia, que es ecaz en el
linfoma folicular, pero con escasos datos en MALT. La
administracin de monoterapia con rituximab es muy
atractiva, ya que, adems de tratar el linfoma, puede
controlar la actividad del propio SS. Sin embargo hay
que tener en cuenta que el LNH MALT de glndula salival asociado a SS es ms resistente a rituximab, probablemente debido a activacin de BAFF, por lo que el
tratamiento de inmunoquimioterapia puede ser una
estrategia ms ecaz que las anteriores y sin aumento
signicativo de la toxicidad.
Las opciones teraputicas de los pacientes con linfoma
indolente diseminado se basan en inmunoquimioterapia
(alquilantes, anlogos de purina, etc., junto a rituximab).
Un reciente estudio aleatorizado en LNH MALT ha demostrado que la supervivencia libre de progresin con
inmunoquimioterapia con rituximab y clorambucilo es
signicativamente superior a la obtenida con rituximab

CAPTULO 29

181

SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA

o clorambucilo por separado. El grupo espaol de linfomas GELTAMO ha mostrado que la combinacin de rituximab con udarabina o bendamustina es muy ecaz,
aunque el perl de toxicidad es ms favorable con esta
ltima combinacin (respuestas completas en MALT no
gstrico del 100% y supervivencia libre de progresin a
2 aos del 92%).
El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento de
eleccin para linfomas MALT gstricos asociados a infeccin por Helicobacter pylori (tratamiento erradicador triple o secuencial), de anejos oculares asociados a
infeccin por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de los
linfomas en el contexto de infeccin por el VHC (interfern ms ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores de
proteasa).

EVOLUCIN
En el contexto de SS est bien establecido que los linfomas son la causa contribuyente de la muerte en la mitad de los pacientes que fallecen durante el seguimiento. Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNH
MALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sin
LNH MALT.
La evolucin y supervivencia de los LNH asociados
a SS vara considerablemente en las experiencias publicadas, ya que los estudios varan ampliamente con respecto a los subtipos histolgicos, factores pronstico del
linfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, la
supervivencia libre de progresin es aproximadamente
del 50-80% a los 3-5 aos y la supervivencia global es
del 75-95% a los 3-5 aos. La supervivencia es signica-

tivamente inferior en los pacientes con LNH agresivos


(LDCGB y otros). La incorporacin del rituximab y de
nuevos frmacos (lenalidomida, bortezomib, ibrutinib,
etc.) en el manejo de estos pacientes mejorar el pronstico en los prximos aos.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in
primary Sjgren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects.
Medicine (Baltimore) 2009; 88: 284-93.
Ekstrm K, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-MacDonald A et al. Autoimmune and chronic inammatory disorders
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Pollard RP, Pijpe J, Bootsma H, Spijkervet FK, Kluin PM, Roodenburg
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Routsias JG, Goules JD, Charalampakis G, Tzima S, Papageorgiou A,
Voulgarelis M. Malignant lymphoma in primary Sjgrens syndrome: An update on the pathogenesis and treatment. Semin Arthritis Rheum 2013; 43: 178-86.
Salar A, Domingo-Domenech E, Estany C, Canales MA, Gallardo F,
Servitje O et al. Combination therapy with rituximab and intravenous or oral udarabine in the rst-line, systemic treatment
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Solans-Laqu R, Lpez-Hernndez A, Bosch-Gil JA, Palacios A, Campillo M, Vilardell-Tarres M. Risk, predictors, and clinical characteristics of lymphoma development in primary Sjgrens syndrome.
Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 415-23.

Pgina deliberadamente en blanco

Seccin 6

ESCLERODERMIA
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ

C A P T U L O S
30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA)
32 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA

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30

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DEL FENMENO DE RAYNAUD
J.J. ALEGRE SANCHO

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DEFINICIN
CLASIFICACIN
CLNICA
lceras digitales
Isquemia crtica
DIAGNSTICO
Abordaje del paciente con
manifestaciones isqumicas
TRATAMIENTO
Medidas generales

INTRODUCCIN
El fenmeno de Raynaud (fR) es la manifestacin clnica ms frecuente y precoz en pacientes con esclerosis
sistmica (ES). Afecta a un 5% de la poblacin (30%
en mujeres jvenes), y solo en ocasiones se debe a una
enfermedad reumtica autoinmune sistmica (ERAS).
El diagnstico diferencial precoz resulta, por lo tanto,
crucial.

Tratamiento farmacolgico
Otras terapias
TRATAMIENTO DE LAS LCERAS
DIGITALES ISQUMICAS
Medidas generales
Tratamiento farmacolgico
Terapias adyuvantes
TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRTICA
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

entre los que se incluye tambin la eritromelalgia. Se considera un fenmeno clnico secundario a un trastorno
funcional de la microcirculacin. En la ES, as como en
otras ERAS, se acompaa de una vasculopata estructural que compromete la luz vascular, lo que incrementa su
gravedad y reduce la respuesta a cualquier tratamiento
farmacolgico. Cuando asocia lesiones isqumicas, se denomina fR grave o complicado.

CLASIFICACIN
DEFINICIN
El fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en
1862, consiste en fenmenos isqumicos transitorios que
aparecen en zonas acras, bien espontneamente o, generalmente, desencadenados por el fro y/o el estrs emocional. Forma parte de los denominados acrosndromes,

El fR se clasica en primario (cuando aparece aislado en


un paciente sano) o secundario (si existe una patologa
subyacente). La distincin entre fR primario y secundario es de gran relevancia clnica (tabla 30.1). El fR secundario se asocia frecuentemente a ERAS y suele tener
un curso clnico ms agresivo, con lesiones isqumicas.

186

ESCLERODERMIA

TA B L A 3 0 .1
Diferencias entre fenmeno de Raynaud (fR)
primario y secundario
fR primario

fR secundario

SECCIN 6

un trastorno vasoespstico, neoplasias, trombolias,


sndromes de hiperviscosidad u otros (tabla 30.2). Sin
embargo, no debemos delimitar estrictamente el diagnstico de fR primario a aquellos casos en que no existe inicialmente evidencia de patologa asociada, ya que
hasta un 12% de estos pacientes pueden desarrollar una
patologa subyacente en su evolucin.

Sexo (M:V)

20:1

4:1

Edad

< 30 aos

> 30 aos

Trastorno asociado

Ausente

Presente

Distribucin

Simtrica

Simtrica/
asimtrica

CLNICA
Clnicamente, el fR cursa con una fase isqumica, caracterizada por palidez y/o cianosis de los dedos, seguida
de una fase de hiperemia por reperfusin de los tejidos.
La intensidad, duracin y frecuencia de los episodios es
variable. Las fases isqumicas se asocian con frecuencia
a clnica sensitiva, y pueden acompaarse de dolor intenso y de lesiones isqumicas en caso de fR secundario. El dato clnico ms able es la palidez, distal y bien
delimitada (g. 30.1). Sin embargo, en algunos casos de
fR secundario, puede predominar una cianosis intensa
acompaada de dolor y de lesiones isqumicas.

Frecuencia

+++

++

Gravedad

+++

Manifestaciones isqumicas

Ausentes

Frecuentes

Capilaroscopia

Sin alteraciones

Frecuentemente
patolgica

Autoanticuerpos

Raro

Frecuentes

Tratamiento

Ocasional

Frecuente

Respuesta teraputica

+++

Hasta un 90% de los pacientes con ES presentan un fR,


en la mayora de los casos como manifestacin de inicio.
El fR tambin es frecuente en la enfermedad mixta del
tejido conectivo (85%), en el lupus eritematoso sistmico (40%), en la dermatomiositis (25%), en el sndrome
de Sjgren (33%) o en la artritis reumatoide (10%). No
obstante, en ocasiones puede ser una manifestacin de

lceras digitales
Las lceras digitales (UD) son lesiones dermoepidrmicas isqumico-necrticas, con prdida de sustancia,
que aparecen en los pulpejos de los dedos como complicacin del fR grave (g. 30.2). Afectan a la mitad de
los pacientes con ES, y son ms frecuentes en pacientes

TA B L A 3 0 . 2
Fenmeno de Raynaud secundario: diagnstico diferencial
Inmunomediado

ES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, sndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitis

Ocupacional

Factores fsicos (fro, vibracin, etc.);


txicos (cloruro de polivinilo, solventes orgnicos, etc.)

Neoplasias slidas

Sndrome carcinoide, feocromocitoma,


otras neoplasias

Frmacos/drogas

Ergticos y otros antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos, metisergida, ciclosporina, bromocriptina,


clonidina, interfern y , cocana, efedrina, fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.

Infecciones

Hepatopatas crnicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pylori

Patologas hematolgicas

Paraproteinemias, policitemia, trombocitemia, sndrome hipereosinoflico, leucemias, trombolias,


enfermedad por crioaglutininas

Enfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis obliterante, microangiopata diabtica, sndromes
de desladero torcico (unilateral)
Miscelnea

Enfermedades vasoespsticas (Prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS, sndrome del tnel carpiano,
sndrome de dolor regional complejo tipo I

AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistmica;
LES: lupus eritematoso sistmico; POEMS: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal y cambios en la piel;
PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolpido; SS: sndrome de Sjgren; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

CAPTULO 30

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD

187

Isquemia crtica
Supone siempre una urgencia porque conduce irremediablemente a la necrosis. En estos casos, el dolor domina la escena clnica. Este dolor es grave, a menudo
intolerable y predomina por la noche. La aparicin de
anestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequvoco de irreversibilidad y de gangrena distal, bien hmeda (con proliferacin microbiana) o seca (momicacin).

DIAGNSTICO

FIGURA 30.1
Fenmeno de Raynaud, fase de palidez, que
afecta al cuarto dedo de la mano derecha.

FIGURA 30.2
lceras digitales isqumicas en pulpejos
en un paciente con un fenmeno de Raynaud grave.

con afeccin cutnea difusa. Es una complicacin precoz y las formas recidivantes suelen presentar una recurrencia temprana. Pueden ser extremadamente dolorosas y discapacitantes. Su curacin suele ser lenta (entre
3 y 15 meses), frecuentemente con atroa y resorcin
digital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa los grmenes
ms habituales.
Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES son
exclusivamente isqumicas. Las UD asociadas a calcinosis subyacente, as como las localizadas en el dorso de
articulaciones interfalngicas en pacientes con afeccin
cutnea difusa grave, tienen una patogenia ms compleja, evolucionan de forma ms trpida, responden peor al
tratamiento y tienden ms a la cronicacin.

El diagnstico es fundamentalmente clnico. Como es


infrecuente presenciar el fR en la clnica, se considera suciente para el diagnstico una respuesta favorable del
paciente a las 3 preguntas clsicas: a) sus dedos son especialmente sensibles al fro?; b) cambian de color cuando se exponen al fro?, y c) se vuelven blancos o azules?
Ante la duda, siempre podemos solicitar fotografas. A
travs de la anamnesis y la exploracin fsica debemos
obtener informacin suciente para poder cuanticar y
caracterizar los episodios, descartar factores desencadenantes y/o agravantes y detectar posibles patologas asociadas (tabla 30.2).
En cualquier caso, el estudio debe completarse con
una capilaroscopia y una analtica que incluya anticuerpos antinucleares, considerando la posibilidad de
otras determinaciones y exploraciones segn sospecha
diagnstica. Ambas tcnicas tienen un enorme valor
diagnstico y pronstico en la ES y son indispensables
en el diagnstico precoz de la enfermedad. El uso de
otras tcnicas (termografa, lser Doppler, etc.) y de
instrumentos especcos de medida (Raynauds Condition Score, etc.) debe limitarse al campo de la investigacin.

Abordaje del paciente con


manifestaciones isqumicas
Debemos cuanticar y prestar atencin al aspecto de
toda lesin isqumica. En caso de isquemia extensa y/o
crtica, la exploracin fsica debe extenderse en busca
de oclusiones vasculares proximales. La angiografa es
la tcnica de imagen que aporta ms informacin en
estos casos. Puede ser necesario un estudio de trombolia y, si se detectan soplos cardacos y/o ebre elevada,
deberan practicarse hemocultivos y un estudio ecocardiogrco. Si hay infeccin local, tomaremos muestras
para cultivo. Ante la sospecha de extensin a planos
profundos, completaremos el estudio con otras tcnicas de imagen (radiografa simple, ecografa o resonancia magntica).

188

TRATAMIENTO
Medidas generales
El fR leve puede mejorar con medidas no farmacolgicas. Debe mantenerse una adecuada temperatura corporal ante la exposicin al fro y evitar el consumo de
tabaco y el uso de otras drogas o frmacos con accin
vasoconstrictora (tabla 30.2). Las tcnicas de relajacin
pueden ayudar a manejar las situaciones de estrs en determinados pacientes.

Tratamiento farmacolgico
Para el control del fR se han empleado varios frmacos
que actan en diferentes puntos de la secuencia reguladora de la microcirculacin y que permiten revertir, en
mayor o menor medida, los cambios funcionales que
ocurren en estos pacientes. Las evidencias disponibles
son muchas veces dbiles, adems de que la mayora de
los estudios valoran conjuntamente pacientes con fR primario y fR secundario. Ninguno de estos frmacos, sin
embargo, resulta til cuando existe un dao estructural
del vaso, como ocurre en la ES y en otras patologas que
cursan con fR grave.
Antagonistas del calcio
A da de hoy, siguen siendo el tratamiento de primera
eleccin en la prctica clnica. Los frmacos del grupo
de las dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, isradipino) son los que acumulan mayores
evidencias y los que aportan ms ventajas, debido a su
selectividad por la musculatura vascular lisa y a sus reducidos efectos sobre la funcin cardaca. En varios estudios y en 2 metaanlisis se ha demostrado su capacidad de reducir la frecuencia y gravedad de los episodios
de fR, pero con peores respuestas en pacientes con ES.
Nifedipino es el frmaco del grupo ms experimentado
y el nico con indicacin en el tratamiento del fR. Las
dosis a utilizar pueden oscilar entre 30 y 120 mg/da,
preferiblemente en forma de preparados retard. Amlodipino (a pesar de contar con menos evidencias) es su
alternativa natural en caso de taquicardia reeja, por su
cmoda posologa.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Losartn (50 mg/da) redujo la frecuencia y gravedad de
los ataques en pacientes con fR primario, frente a nifedipino, pero la mejora no se consider signicativa en pacientes con ES. Puede ser una alternativa a los antagonistas del
calcio o, incluso, plantearse un uso combinado de ambos
frmacos en casos de fR no complicado cuya evolucin no
haya sido sucientemente satisfactoria con el tratamiento
en monoterapia.

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

Inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina
Captopril solo ha podido demostrar una leve mejora del
ujo digital en fR primario. Enalapril y quinapril no se
mostraron ecaces en pacientes con fR secundario, incluidos los pacientes con ES.
Bloqueadores alfa-adrenrgicos
El frmaco ms estudiado de este grupo es la prazosina. Su ecacia sobre el fR en pacientes con ES se ha
visto limitada, en la prctica, por su potente efecto hipotensor.
Anlogos de las prostaglandinas/prostanoides
Son frmacos con accin vasodilatadora, antiagregantes y antiproliferativa. El iloprost por va intravenosa
(i.v.) es el prostanoide con mayores evidencias. Un
metaanlisis conrm su ecacia sobre el fR y sobre la
curacin de las UD en pacientes con ES, al tiempo que
hizo desestimar iloprost y cisaprost por va oral (v.o.)
en esta indicacin. Iloprost es, a da de hoy, el nico
frmaco aprobado para el tratamiento del fR grave.
Dado que su efecto se prolonga ms all de la perfusin
i.v., se administra de forma intermitente en perfusin
i.v. continua (0,5-2,0 ng/kg/min) durante 5-7 das consecutivos, en caso de fracaso a antagonistas del calcio
y/u otras alternativas v.o. (en general, durante los meses de invierno). El alprostadil es una alternativa utilizada en algunos centros por su menor coste, dado que
su ecacia parece ser similar a iloprost en trminos de
fR y de UD.
Otros prostanoides, como el epoprostenol i.v. y el
treprostinil subcutneo, tambin fueron capaces de mejorar el fR y de disminuir la aparicin de nuevas UD. La
mala tolerancia a treprostinil en el punto de inyeccin
ha limitado su uso en esta indicacin. La administracin de epoprostenol i.v. mediante bomba de perfusin
contnua debera reservarse a pacientes con hipertensin arterial pulmonar (HAP) grave. El beraprost fracas en un intento de demostrar su ecacia sobre las UD
en pacientes con ES.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor y estimulador de la proliferacin de clulas musculares lisas
que acta sobre 2 tipos de receptores: ETA y ETB. Los
antagonistas de los receptores de la ET son frmacos de
administracin v.o. que actan bloqueando solo el receptor ETA (como el ambrisentn) o ambos (como el
bosentn). Paradjicamente, a pesar de su ecacia en la
prevencin de UD en pacientes con ES, bosentn no ha
podido demostrar una mejora del fR.

CAPTULO 30

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD

Inhibidores de la fosfodiesterasa-5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son frmacos indicados en la disfuncin erctil y en la HAP que ejercen
su accin evitando la degradacin del monofosfato de
guanosina cclico, mediador de la accin vasodilatadora
del xido ntrico (ON). El sildenalo es el frmaco con
mayor experiencia en este campo. Su ecacia en la disminucin de la frecuencia y gravedad del fR, as como en
la resolucin de UD en pacientes con ES, ha sido comprobada en diferentes estudios. En opinin de muchos
expertos, se trata del frmaco a utilizar en el manejo del
fR grave o refractario y en la curacin de las UD una
vez agotadas las alternativas teraputicas disponibles con
indicacin, y siempre considerando que se trata de un
uso no incluido en la cha tcnica. El tadalalo ofrece la
ventaja de tener una posologa ms cmoda y mejor tolerancia. Sus evidencias, sin embargo, son ms limitadas.
Nitratos
Actan como donantes de ON. Aplicados localmente, en
diferentes preparados, han demostrado ser ecaces reduciendo la gravedad del fR asociado a ES. Su mala tolerancia ha limitado, hasta la fecha, su uso.
Otros tratamientos
Frmacos antitrombticos. Solo las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), y no las terapias antiagregantes, han demostrado cierta ecacia en el tratamiento del fR. A pesar de ello, el uso de bajas dosis de
cido acetilsaliclico es una prctica comn que aparece como recomendacin en muchas guas clnicas.
Inhibidores de la serotonina. Reducen la potente
accin vasoconstrictora de la serotonina. La uoxetina demostr su ecacia frente a nifedipino, sobre
todo en pacientes con fR primario. Sin embargo,
un metaanlisis de ketanserina, un antagonista de
la serotonina, concluy que no es til en el tratamiento del fR asociado a ES.
Estatinas. La atorvastatina, a dosis de 40 mg/da, fue
capaz de mejorar el fR y de prevenir el desarrollo de
nuevas UD en un nico ensayo, aunque las evidencias
son insucientes para recomendar ampliamente su
uso en ausencia de un riesgo cardiovascular elevado.
Otros. Ni la pentoxilina ni el cilostazol son tiles
en el manejo del fR. Tampoco el fasudil, un inhibidor de Rho-cinasas. Los datos con probucol, un
antioxidante, son contradictorios, al igual que con
los extractos de gingko biloba. Mejores resultados
se han obtenido con N-acetilcistena y suplementos
de L-arginina, a altas dosis i.v., en pacientes con ES
y fR grave. Otras alternativas forman parte, de momento, nicamente del campo de la investigacin.

189

Otras terapias
Otras modalidades teraputicas como la toxina botulnica, la estimulacin espinal y la terapia lser de escasa
energa se han utilizado por sus efectos vasodilatadores, con resultados variables.

TRATAMIENTO DE LAS LCERAS


DIGITALES ISQUMICAS
Medidas generales
Adems de las recomendaciones generales, debemos minimizar el impacto del trauma local repetido sobre las
UD, especialmente en aquellas ms expuestas. El uso de
cremas barrera, guantes y/o apsitos resulta til en su
prevencin. Una vez aparecen, deben curarse con agua
y jabn, suero siolgico o antispticos diluidos al 5%
(povidona y clorhexidina preferentemente), para garantizar una adecuada reepitelizacin. Esta no es posible sin
unos aportes nutricionales adecuados y si no corregimos
toda anemia que pueda darse. Las curas oclusivas con
apsitos hidrocoloides pueden ser tiles excepto cuando
exista infeccin local. Es en estos pacientes donde cobra
especial importancia el abandono del tabaco, ya que se
sabe que fumar cuadruplica el riesgo de UD.

Tratamiento farmacolgico
En su tratamiento se utilizan los mismos frmacos que
para el manejo del fR, a pesar de que solo nifedipino,
sildenalo, tadalalo, bosentn y las prostaglandinas parenterales tienen hasta la fecha evidencias de ecacia en
la prevencin y/o curacin de las UD. Sin embargo, la
mayora de estos trabajos son comunicaciones de casos
tratados por fR resistente o ensayos con escasos pacientes
y cuyo criterio de inclusin era el fR. Pocos frmacos disponen de ensayos aleatorizados controlados cuya medida
de desenlace primario sean las UD: bosentn, beraprost y
quinapril; pero solo bosentn ha demostrado ecacia en
esta indicacin. En los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2
bosentn fue ecaz en la prevencin de UD, mejorando
la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Este
frmaco es, de hecho, el nico aprobado por la Agencia
Europea del Medicamento para reducir el nmero de nuevas UD en pacientes con ES. El ambrisentn podra ser
una alternativa en pacientes polimedicados y/o en caso de
hepatotoxicidad por bosentn, pero sus evidencias a este
respecto son, hasta la fecha, anecdticas.
Si el objetivo es la curacin de las UD, el tratamiento de
eleccin es iloprost i.v. El sildenalo sera el frmaco a utilizar en caso de refractariedad o en caso de lceras activas,
una vez completado el tratamiento con iloprost i.v. El tadalalo ha demostrado ser ecaz tras el fracaso del sildenalo.

190

Terapias adyuvantes
No debemos olvidar tratar intensamente el dolor, con
opiceos si es necesario. En caso de infeccin, el tratamiento con antibiticos debe ser ms prolongado de lo
habitual. Si la infeccin se limita a planos superciales,
se han recomendado las uoroquinolonas v.o. como primera alternativa. Si existe tejido necrtico, u olor ftido,
se recomienda asociar clindamicina o metronidazol. En
caso de extensin a planos profundos, debera iniciarse
tratamiento con antibiticos i.v.
Se ha descrito la utilidad del tratamiento con inltraciones de toxina botulnica y/o de anestsicos locales, sin
agentes vasoconstrictores, en la base de los dedos afectados. Estos frmacos son capaces de inducir una simpatectoma qumica de forma rpida, proporcionando un alivio
importante del dolor, as como cierto efecto vasodilatador.

TRATAMIENTO DE
LA ISQUEMIA CRTICA
Constituye una urgencia mdica que requiere de ingreso
hospitalario para iniciar tratamiento con prostaglandinas
(iloprost i.v. en dosis de 0,5 a 2,0 ng/kg/min) y anticoagulacin con HBPM durante 24-72 h. Debemos asociar
analgsicos potentes para evitar la vasoconstriccin reeja
inducida por el dolor. Si ya hay tejido necrtico es preferible iniciar cobertura antibitica i.v. La clave para el xito
teraputico es realizar un tratamiento agresivo y precoz.
Puede intentarse la administracin de anestsicos locales o toxina botulnica en la base de los dedos. En caso
de mala evolucin, solo cabe el tratamiento quirrgico.

TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
Deben reservarse para casos refractarios al tratamiento
mdico. Podemos hablar de 3 grandes tcnicas quirrgicas: a) la simpatectoma cervicodorsal toracoscpica,
cuyos resultados suelen ser poco satisfactorios y transi-

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

torios; b) la simpatectoma selectiva de las arterias digitales, tcnica mucho ms ecaz a largo plazo en cuanto
a mejora del dolor, curacin y prevencin de UD, pero
que requiere de un cirujano experto, y c) la revascularizacin quirrgica de la mano con injerto venoso, usualmente desde la arteria braquial hasta el arco supercial
palmar, en los casos en que se demuestre oclusin de
la arteria cubital y/o radial. Cuando la necrosis digital
es extensa y/o existe una gangrena hmeda, la amputacin quirrgica es la nica solucin. En cambio, cuando la gangrena sea seca y limitada distalmente, se recomienda la autoamputacin, ya que permite una mayor
preservacin de tejido.

CONCLUSIONES
La clave en el diagnstico del fR es la distincin del fR
secundario, lo que va a permitir diagnosticar patologas
subyacentes, en especial la ES y otras ERAS, e iniciar precozmente las medidas teraputicas ms adecuadas. Las
UD son complicaciones relativamente frecuentes, de
manejo difcil y que requieren un abordaje multifactorial
que contemple siempre la posibilidad de infeccin y/o de
afeccin vascular proximal.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Al-Allaf AW, Belch JJF. Raynauds phenomenon. En: Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Practical Rheumatology. Philadelphia, Mosby, 2004; 467-72.
Goundry B, Bell L, Langtree M, Moorthy A. Diagnosis and management of Raynauds phenomenon. BMJ 2012; 344: e289.
Herrick AL. Management of Raynauds phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303.
Herrick AL. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaud
phenomenon. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 469-79.
Landry GJ. Current medical and surgical management of Raynauds
syndrome. J Vasc Surg 2013; 57: 1710-6.
Porter SB, Murray PM. Raynaud Phenomenon. J Hand Surg 2013; 38:
375-8.

31

DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA)
S. BELLANDO-RANDONE

S. GUIDUCCI

M. MATUCCI-CERINIC

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
Criterios preliminares para la clasicacin
de la esclerosis sistmica del American
College of Rheumatology 1980
Criterios de Le Roy y Medsger
DIAGNSTICO PRECOZ

INTRODUCCIN
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad autoinmune crnica, que se caracteriza por una importante
heterogeneidad clnica y va asociada a una alta morbilidad y a la mayor tasa de mortalidad especca de
todas las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Esta enfermedad imprevisible an representa un
desafo para los reumatlogos puesto que, a pesar de
los numerosos avances en la comprensin de la siopatogenia y del desarrollo de nuevas terapias dirigidas,
el diagnstico precoz sigue siendo un reto. De hecho,
es fcil diagnosticar la ES cuando la enfermedad est
establecida, con la presencia de brosis cutnea y una
importante afectacin de los rganos internos; sin embargo resulta ms difcil diagnosticar la ES en su fase
inicial, que se caracteriza por signos y sntomas no especcos, como el fenmeno de Raynaud (fR) y la tumefaccin edematosa de los dedos (puffy ngers), que
tambin pueden estar presentes en otras enfermedades
del tejido conectivo. La realizacin de un diagnstico
precoz se complica todava ms debido a que los crite-

DIAGNSTICO MUY PRECOZ


DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
CONCLUSIN
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

rios de clasicacin que se han empleado hasta el momento tienen una elevada especicidad para identicar
a los pacientes con ES, pero baja sensibilidad, sobre
todo para los pacientes en fase inicial y con formas limitadas de ES. Cada vez hay ms datos que indican la
necesidad de llevar a cabo un diagnstico precoz para
poder iniciar un tratamiento ecaz lo antes posible,
con el n de detener o, al menos, ralentizar la evolucin
natural de la enfermedad. Estudios poblacionales han
mostrado que los casos leves-moderados de ES son ms
frecuentes de lo que se sospechaba previamente y que
pueden presentar afectacin sistmica o de rganos
internos, ya en fases preclnicas de la enfermedad. En
concreto, este ltimo punto ha sentado las bases para la
introduccin del concepto fundamental que diferencia
la fase muy inicial, es decir, aquella sin afectacin sistmica o de rganos internos, de la fase inicial, en la
que es posible encontrar afectacin sistmica o de los
rganos internos a pesar de que el paciente pueda no
presentar sntomas clnicos. Comprender esta distincin es crucial para elegir la estrategia de tratamiento
ms ecaz para los pacientes con ES. Adems, el he-

192

cho de estudiar y seguir pacientes en fases iniciales y


muy iniciales de la enfermedad nos permitir comprender mejor sus mecanismos siopatognicos. Por
tanto sera importante disear un tratamiento tambin
para la fase presintomtica, conociendo y reconociendo los signos y sntomas iniciales de la ES antes de que
se establezca un dao sistmico irreversible. La identicacin de predictores de enfermedad y el desarrollo y
validacin de unos criterios que permitan realizar un
diagnstico muy precoz de la ES constituyen uno de
los objetivos ms ambiciosos para nuestra comunidad
cientca. Objetivos que, en un futuro cercano, deberan ofrecer un considerable avance en el manejo de los
pacientes con ES.

CRITERIOS DE CLASIFICACIN
A lo largo de los aos se han llevado a cabo varios intentos de clasicar la ES, pero ninguno ha resultado
ser el ms indicado para realizar un diagnstico precoz
de la enfermedad, puesto que fueron diseados, sobre
todo, como criterios de clasicacin y no como criterios diagnsticos. La diferencia entre clasicacin y
diagnstico puede parecer poco relevante, pero en la
prctica clnica es fundamental, dado que muchos pacientes con formas precoces o leves de la enfermedad,
as como algunos casos de ES limitada, resultan excluidos de la clasicacin.

Criterios preliminares para la clasicacin


de la esclerosis sistmica del American
College of Rheumatology 1980
Estos primeros criterios de clasicacin, publicados por
el American College of Rheumatology (ACR) en 1980,
son los que todava se utilizan en la actualidad para el
diagnstico de la ES y requieren la presencia de esclerodermia proximal a las articulaciones metacarpofalngicas o metatarsofalngicas, o la presencia de 2 de los 3
criterios menores (esclerodactilia, lceras digitales en
pulpejos o brosis pulmonar). Estos criterios permiten
identicar nicamente a los pacientes con enfermedad
establecida. De hecho, algunos pacientes (aproximadamente un 10-20%) con una clnica clara de ES no cumpliran los criterios de clasicacin del ACR y, por tanto,
estaran en riesgo de no ser diagnosticados ni tratados
como tales.

Criterios de LeRoy y Medsger


Con el n de superar las limitaciones que plantean los
criterios del ACR se han desarrollado varios criterios de
clasicacin en las ltimas dcadas, pero todos tienen

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

como requisito indispensable la presencia de brosis cutnea. Dos de las principales formas de la enfermedad
fueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la ES
cutnea limitada (EScl) y la ES cutnea difusa (EScd).
Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensin
de la afectacin cutnea sino tambin en la presentacin
clnica, en la positividad de los autoanticuerpos, en la
evolucin y en el pronstico.
Esclerosis sistmica cutnea limitada
El subgrupo de la EScl (antes conocida como sndrome
CREST) se caracteriza porque la afectacin cutnea es
distal a codos y rodillas, tambin puede afectar a la cara,
mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectacin
cutnea incluye muslos, brazos y tronco, normalmente
tiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en varios
aos al engrosamiento cutneo y a otras manifestaciones
clnicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desarrollar hipertensin arterial pulmonar y lceras digitales
en pulpejos, adems es frecuente que presenten anticuerpos anticentrmero (AAC) positivos.
Esclerosis sistmica cutnea difusa
La EScd suele tener un inicio y una evolucin de la enfermedad ms rpidos, as como un peor pronstico,
debido a la considerable morbilidad que otorga una
afectacin cutnea extensa y a la mayor mortalidad relacionada con la afectacin pulmonar, cardaca, renal
y gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienen
ms probabilidades de presentar anticuerpos antitopoisomerasa I (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasa
III. Se ha objetivado que la afectacin grave de los rganos tiene lugar durante los 3 primeros aos desde el
inicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientes
con ES que desarrollan una grave afectacin renal y
cutnea. El tiempo de supervivencia de estos pacientes
con afectacin grave y precoz de los rganos internos
se ha visto reducido de forma considerable (5 aos en
el 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimiento
riguroso de los pacientes, con el propsito de controlar
la aparicin de nuevas complicaciones mortales, como
una crisis renal esclerodrmica, sobre todo durante los
primeros aos de la enfermedad, y posteriormente realizar una determinacin precisa del estadio de la afectacin visceral y un minucioso programa de seguimiento. Aunque la divisin de la ES en los subgrupos antes
mencionados es til en la prctica clnica, no sirve para
denir ni para comprender de forma adecuada la enfermedad en su fase inicial, dado que exige nuevamente
el criterio de la afectacin cutnea. Esta clasicacin
ha conseguido destacar la utilidad e importancia de
incluir en el diagnstico de la ES la capilaroscopia del

CAPTULO 31

DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA)

pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones microvasculares (megacapilares y/o reas avasculares) y un
perl de anticuerpos especco. La CPU es una tcnica
de diagnstico por imagen para el estudio de la microcirculacin y representa una de las herramientas ms
ables y el mtodo diagnstico de referencia para la
clasicacin y el diagnstico de la ES y otras enfermedades relacionadas.
Preesclerodermia
Con el objetivo de mejorar la sensibilidad de los anteriores criterios, en 1996 se acu el trmino preesclerodermia para identicar a los pacientes con fR asociado a
lesiones isqumicas digitales y alteraciones tpicas en la
capilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circulantes especcos de la enfermedad.
Esclerosis sistmica precoz
(esclerosis sistmica limitada)
Se dio un paso ms en 2001, cuando LeRoy y Medsger propusieron criterios para un subgrupo adicional
de ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba la
clasicacin previa de la ES en EScl y EScd. Los pacientes con ESL presentan fR y anticuerpos selectivos especcos o un patrn de capilaroscopia caracterstico de
esclerodermia. Estos son criterios potenciales para un
diagnstico precoz de ES, aunque todava no se hayan
validado formalmente y no se utilicen de forma generalizada. Adems, no mencionaron ni qu resultados
decisivos eran necesarios para aclarar la afectacin de
los rganos internos en la ESL, ni cules eran los otros
sntomas/signos o resultados de pruebas de laboratorio
decisivos a tener en cuenta como criterios de exclusin
en el diagnstico de la ESL.
Esclerosis sistmica sin esclerodermia
A menudo se utiliza el trmino ES sin esclerodermia
para los pacientes con ESL sin afectacin cutnea pero
con anomalas comunes a la ES en la CPU, anticuerpos
antinucleares especcos de la enfermedad y afectacin
visceral, aunque ninguno de los registros publicados
hasta la fecha lo ha tenido en cuenta.

DIAGNSTICO PRECOZ
En los ltimos aos, conseguir un diagnstico precoz
de la ES se ha convertido en una necesidad especca en
la prctica clnica. Una de las dicultades principales
para los reumatlogos es el hecho de que las caractersticas iniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos especcos y patrn capilaroscpico caracterstico) pue-

193

den darse tambin en otras enfermedades dentro del


espectro de la esclerodermia, como la preesclerodermia, la enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (EITC) o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
y puede no ser fcil predecir cuntos de estos pacientes
evolucionarn a una ES establecida. Esto comporta que
el mdico pueda tomar la decisin de optar por un tratamiento agresivo, con el consiguiente riesgo de que el
paciente reciba tratamiento por exceso, o de esperar a
una posible evolucin favorable manteniendo un tratamiento sintomtico.

DIAGNSTICO MUY PRECOZ


DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Se considera que el fR es el principal signo inicial que
permite identicar a los pacientes con un mayor riesgo
de desarrollar ES, a pesar de su falta de especicidad. En
un estudio prospectivo, Koenig et al describieron que los
pacientes con fR que presentaban anticuerpos especcos de ES y/o alteraciones tpicas en la capilaroscopia y
sin ninguna otra manifestacin clnica, tenan 60 veces
ms probabilidades de desarrollar una ES establecida
(de acuerdo con los criterios preliminares del ACR) que
otros pacientes con fR. EUSTAR, el grupo de investigacin de la esclerodermia de EULAR (European League
Against Rheumatism), ha llevado a cabo un estudio multicntrico en 3 rondas usando el mtodo Delphi, en el
que participaron 110 expertos en el campo de la ES para
la identicacin de potenciales predictores de enfermedad que ayuden al reumatlogo a realizar un diagnstico muy precoz de la ES (VEDOSS, very early diagnosis
of systemic sclerosis). La presencia de fR, la tumefaccin
edematosa de los dedos que puede llevar asociada la fase
inicial de una esclerodactilia y la positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), son los 3 signos de alarma
(red ags) que deberan alertar al mdico de que se encuentra ante una ES en fase muy inicial y de la necesidad
de derivar al paciente a un especialista. Se consider que
para conrmar el diagnstico de una ES muy precoz era
necesario tener un patrn de capilaroscopia caracterstico de ES y la presencia de anticuerpos especcos (AAC
o anticuerpos antitopoisomerasa I). Al compararlos con
los criterios de clasicacin anteriores, los criterios VEDOSS proponen la tumefaccin edematosa de los dedos
como un signo de alarma adicional para el diagnstico
de la ES en fase muy precoz, lo que permitira realizar
un cribado de la afeccin sistmica en fase presintomtica. Los pacientes que cumplen estos criterios han sido
el objetivo del programa VEDOSS, diseado recientemente para diagnosticar la ES en fases muy iniciales y

194

potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cambiar la evolucin y el pronstico de la enfermedad. Los
resultados preliminares del estudio VEDOSS conrman
la relevancia de los signos de alarma establecidos por
EUSTAR, adems destacan la importancia de la tumefaccin edematosa de los dedos en la identicacin de
pacientes con una predisposicin a desarrollar ES muy
precoz. La tumefaccin edematosa de los dedos tambin
se incluy entre los criterios de clasicacin de ES, revisados recientemente, propuestos por una iniciativa de
colaboracin conjunta internacional que cuenta con el
apoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos patognomnicos como las telangiectasias y las lceras digitales en pulpejos. En el caso de que un paciente cumpla
los criterios VEDOSS ser obligatorio llevar a cabo ms
pruebas para evaluar la afectacin de los rganos internos. En concreto se recomienda la realizacin de una
manometra esofgica, una ecocardiografa en modo B
y unas pruebas funcionales respiratorias para detectar
alteraciones presintomticas de los rganos internos
en pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con
115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos
(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, en
una elevada proporcin de pacientes, afectacin de los
rganos internos relacionada con ES, incluyendo afectacin cardaca precoz (p. ej., inversin del cociente E/A
en el Doppler de la vlvula mitral), afectacin pulmonar
precoz, tanto intersticial como vascular (capacidad de
difusin pulmonar del CO < 80% del valor predictivo)
y afectacin esofgica precoz (presin del esfnter esofgico inferior < 15 mmHg). Se ha conrmado recientemente la presencia de afectacin esofgica y anorrectal
desde las fases ms iniciales de la ES.

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

establecer un tratamiento dirigido ecaz y selectivo, capaz de modicar la evolucin natural de la enfermedad.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
El engrosamiento de la piel es la principal caracterstica patognomnica de la ES, pero es necesario distinguirla de otras enfermedades brticas e inamatorias
(cuadro 31.1), que se pueden presentar clnicamente de
manera similar, pero que requieren una estrategia de
tratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes con
ES la afectacin cutnea normalmente es simtrica, est
asociada al fR, a alteraciones tpicas en la capilaroscopia
periungueal y a la presencia de ANA. De modo que, en
los casos en los que no estn presentes estos 3 ltimos
signos, es necesario buscar otras causas. Las enfermedades que pueden imitar los signos de la esclerodermia son
la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, el
escleromixedema (tambin conocido como mucinosis
papulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosinoflica. Sin embargo, el patrn y las caractersticas de la
afectacin cutnea, una anamnesis detallada que ponga
de maniesto enfermedades subyacentes, el antecedente de exposicin a sustancias qumicas, la realizacin de
una biopsia cutnea (en busca de inltracin eosinoflica, un aumento en la mucina o depsitos de amiloide),
la presencia de autoanticuerpos especcos de la ES o
de paraprotenas en sangre, resultan tiles a la hora de
realizar una aproximacin diagnstica en un paciente
que presenta engrosamiento cutneo.

C U A D R O 31 .1

LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
La importancia de un diagnstico precoz de la ES est
respaldada por estudios del grupo EUSTAR, que informan de que el perodo que transcurre entre el inicio del
fR y el primer signo o sntoma diferente al fR en la ES es
de 4,8 aos de media en la EScl y de 1,9 aos en la EScd.
Este hecho pone de maniesto que el diagnstico, basado hasta el momento principalmente en la afectacin
cutnea, se retrasa, con importantes consecuencias en la
instauracin de un tratamiento precoz, que condiciona
la evolucin y pronstico de la enfermedad. Este intervalo de tiempo entre el inicio de los signos y sntomas y el
diagnstico denitivo de la enfermedad, principalmente
basado en la brosis cutnea o de los rganos internos,
debera verse como una ventana de oportunidad para los
pacientes con ES, mediante la cual, el reumatlogo pueda

DIFERENTES ENFERMEDADES QUE


PUEDEN SIMULAR ESCLERODERMIA
Esclerodermia localizada (morfea)
(circunscrita, lineal, generalizada,
panesclertica, formas mixtas)
Escleredema
Escleromixedema
Fascitis eosinoflica
Dermopata brosante nefrognica
Genodermatosis esclerodermiforme
(p. ej., progeria, sndrome de Werner)
Acrodermatitis crnica atrca
Escleredema del adulto o de Buschke
Escleredema asociada a la diabetes
Quiroartropata diabtica
Porria cutnea tarda
Enfermedad injerto contra husped
Lesiones similares a la esclerodermia
en neoplasia maligna

CAPTULO 31

DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA)

CONCLUSIN
Conseguir un diagnstico precoz es hoy en da el reto
ms importante en la lucha frente a la ES. Los numerosos
avances realizados en los ltimos aos, tanto en relacin
con el conocimiento de los mecanismos patognicos
como con el desarrollo de nuevos criterios de clasicacin, han conseguido que el abordaje actual del paciente
sea ms adecuado a sus necesidades clnicas. La identicacin de predictores de evolucin de enfermedad y el
hecho de poder establecer un tratamiento dirigido ecaz
y selectivo a travs de la ventana de oportunidad teraputica permitirn que se lleve a cabo una autntica revolucin en el manejo de los pacientes con ES con benecios reales, tanto desde el punto de vista del pronstico
como de la calidad de vida.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Avouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis:
results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma
Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011; 70: 476-81.

195

LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr,


et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classication, subsets and
pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202.
Matucci-Cerinic M, Bellando-Randone S, Lepri G, Bruni C, Guiducci S. Very early versus early disease: the evolving denition of
the many faces of Systemic Sclerosis. Ann Rheum Dis 2013; 72:
319-21.
Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Czirjk
L, et al; and the EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of the
Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS) EUSTAR
multicentre study: evidence for puffy ngers as a pivotal sign for
suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2013 Aug 12; doi:
10.1136/annrheumdis-2013-203716. [Epub ahead of print].
Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism
Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classication of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classication criteria for systemic sclerosis:
an American college of rheumatology/European league against
rheumatism collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72:
1747-55.

Pgina deliberadamente en blanco

32

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA
P.E. CARREIRA DELGADO

C O N T E N I D O
DIAGNSTICO DE LAS MANIFESTACIONES
VISCERALES EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR

DIAGNSTICO DE LAS
MANIFESTACIONES VISCERALES
EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
La esclerosis sistmica o esclerodermia (ES) es una enfermedad con las siguientes caractersticas:
Multisistmica. Afecta a diferentes rganos y sistemas del organismo.
Compleja. Las manifestaciones de cada rgano
pueden ser el resultado de una afectacin activa, o
tratarse de una alteracin cicatricial e irreversible
de una afectacin previa, pero inactiva en el momento de la evaluacin.
Dinmica. Es decir, evoluciona a lo largo del tiempo. Un rgano puede presentar una alteracin incipiente en el momento de la evaluacin, pero que es
susceptible de agravarse a lo largo de la evolucin.
Heterognea. Aunque hay fenotipos de enfermedad
diferenciados, cada paciente presenta una combi-

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN RENAL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
MANEJO PRCTICO DE SITUACIONES
QUE REQUIEREN UNA ATENCIN
URGENTE
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

nacin nica de manifestaciones que denen exactamente el tipo de enfermedad que presenta.
Por ello es esencial que, cuando a un paciente se le
diagnostique ES, se evale la posibilidad de una afectacin
visceral. Los rganos principalmente afectados son: tubo
digestivo, pulmn, corazn y rin. En el pulmn hay
2 alteraciones diferentes, la afectacin intersticial pulmonar o brosis pulmonar (FP), y la hipertensin arterial
pulmonar (HAP).
Aunque la siopatologa de estas manifestaciones no
est clara, en todas ellas hay una combinacin de alteraciones vasculares y brticas. En algunas, la alteracin es
principalmente brtica, como en el caso de la FP, y en
otras, principalmente vascular, como la HAP o la crisis
renal esclerodrmica (CRE). Tanto la afectacin cardaca
como la del tubo digestivo pueden tener un componente
mixto, con alteraciones vasculares y brosis. Los mtodos de cribado para la evaluacin inicial de la ES se describen en el cuadro 32.1.

198

ESCLERODERMIA

C U A D R O 3 2 .1

MTODOS RECOMENDADOS PARA


EL CRIBADO INICIAL DE AFECTACIN
VISCERAL EN LA ESCLEROSIS SISTMICA
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
Radiografa simple de trax
TC torcica de alta resolucin
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO
AFECTACIN CARDACA (MIOCRDICA)
ECG, con tira de ritmo
Holter en pacientes con alteraciones del ritmo
Ecocardiograma
HIPERTENSIN PULMONAR
Ecocardiograma con Doppler
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO
AFECTACIN RENAL
Toma peridica de la presin arterial
Anlisis de sangre y orina, para detectar
elevacin de creatinina, presencia de proteinuria,
trombopenia o datos de hemlisis
AFECTACIN GASTROINTESTINAL
Estudio esofgico con bario
Manometra esofgica
ECG: electrocardiograma; TC: tomografa computarizada.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
INTERSTICIAL PULMONAR
La FP aparece hasta en un 40% de los pacientes. Clnicamente se caracteriza por disnea progresiva, en general
acompaada de tos, con limitacin funcional progresiva. Al inicio puede no producir ningn sntoma. Aunque
es ms frecuente en la ES con afectacin difusa, puede
aparecer tambin en pacientes con enfermedad limitada
o incluso sin afectacin cutnea. Ni la extensin ni la
gravedad de la afectacin drmica se correlacionan con
la presencia o gravedad de la FP. Los anticuerpos ms
frecuentemente asociados son los anti-Scl70, y es excepcional en pacientes con anticuerpos anticentrmero
(ACA). Tambin puede aparecer en pacientes con anticuerpos anti-ARN polimerasa III, U1-RNP, U3-RNP,
Th-To y Pm/Scl.
Para su diagnstico deben realizarse:
Radiografa simple de trax. Aunque raramente
nos va a ayudar al diagnstico de una posible FP,
siempre es conveniente para descartar otras posibles lesiones pulmonares (cicatrices, atelectasias,
prdida de volumen, etc.).

SECCIN 6

Tomografa computarizada torcica de alta resolucin (TACAR) o corte no (1-3 mm). Considerado el patrn oro por la mayora de los expertos.
El patrn radiolgico ms frecuente es el de neumona intersticial no especca (NINE), con reas
ms o menos extensas de opacicacin en vidrio
deslustrado, en general localizadas en campos inferiores. En algunos pacientes, tambin se observan reas de afectacin broqustica (pulmn en
panal), caractersticas de la neumona intersticial
usual (NIU), ms prevalente en la FP idioptica.
Aunque se ha considerado durante aos que la presencia de vidrio deslustrado corresponda a reas
de inamacin pulmonar, estudios histolgicos
han demostrado que estas zonas traducen la presencia de brosis na. A pesar de ello se considera
que el vidrio deslustrado identica lesiones pulmonares potencialmente reversibles con tratamiento.
Lavado broncoalveolar (LBA). Durante aos, algunos grupos lo han utilizado como el mtodo
diagnstico ms sensible para detectar alveolitis.
La presencia en el LBA de ms de un 4% de neutrlos, o un 2% de eosinlos, se considera caracterstica de alveolitis activa. Sin embargo, la evaluacin citolgica del LBA requiere entrenamiento
especco y no est disponible en muchos centros.
Adems, estudios recientes han demostrado que la
TACAR es ms sensible que el LBA para detectar alveolitis activa (lesiones potencialmente reversibles)
Biopsia pulmonar. La mayora de expertos no la
considera necesaria en pacientes con un cuadro
clnico claro de ES. La alteracin histolgica ms
frecuente es la de NINE, aunque algunos pacientes
presentan histologa caracterstica de NIU. Otros
tipos de afectacin intersticial pulmonar son excepcionales en la esclerodermia.
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de
CO (DLCO). Pueden ser normales al inicio, pero
habitualmente muestran un patrn restrictivo, con
disminucin de la capacidad vital forzada (CVF).
Tambin puede observarse, sobre todo en fases
precoces, disminucin aislada de la DLCO. Algunos pacientes presentan alteracin funcional respiratoria en ausencia de disnea. En fases avanzadas, la
disminucin de la CVF se correlaciona con el grado
de disnea y de FP. El deterioro de la funcin pulmonar ocurre con ms frecuencia durantes los primeros 4-5 aos de la enfermedad, pero en algunos
pacientes el deterioro puede continuar progresando despus. La primera medicin en el momento
del diagnstico nos servir para ver la evolucin
del paciente y la respuesta a los tratamientos, por lo

CAPTULO 32

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA

que es imprescindible realizar pruebas de funcin


respiratoria de forma seriada.
Test de la marcha durante 6 min. La desaturacin
de oxgeno con el ejercicio es el marcador ms sensible de afectacin pulmonar. En pacientes con ES,
a veces es difcil realizarlo debido al fenmeno de
Raynaud. Suele utilizarse en pacientes con FP o
HAP para evaluar respuesta al tratamiento.
En cuanto al tratamiento, la ciclofosfamida es el nico
frmaco que ha demostrado ecacia en la FP en la ES. El
Scleroderma Lung Study (SLS), realizado en 168 pacientes con ES de menos de 7 aos de evolucin y FP, observ
menor deterioro de la funcin pulmonar en los pacientes
tratados con ciclofosfamida oral (50-150 mg/da) durante 1 ao, que en los tratados con placebo. Aunque el
estudio se realiz con ciclofosfamida oral, se ha sugerido la utilizacin de ciclofosfamida intravenosa mensual,
con efectos adversos menores. En el SLS, los pacientes
recibieron 1 ao de tratamiento, pero fueron evaluados
durante 1 ao ms. El estudio demostr que la mejora
se mantena durante 6 meses tras la suspensin de la ciclofosfamida, pero los pacientes volvan a empeorar, lo
que sugiere que es necesario un tratamiento de mantenimiento. Como mantenimiento se han utilizado azatioprina y micofenolato mofetil. Para los pacientes que
no responden a ciclofosfamida, o en los que este frmaco
est contraindicado, tambin puede utilizarse micofenolato mofetil o azatioprina. Otros frmacos utilizados en
la ES, como el metotrexato, no se han probado en la FP. El
transplante autlogo de mdula sea tambin se ha utilizado en pacientes con ES y FP, aunque esta tcnica debe
realizarse en centros especializados, y no est exenta de
riesgos. Algunos estudios abiertos con rituximab muestran una tendencia a la mejora de la funcin pulmonar
en pacientes con ES. El antagonista dual de la endotelina,
bosentn, no ha demostrado ecacia ni en FP idioptica
ni asociada a ES. El imatinib, un inhibidor de las tirosincinasas, ha sido ecaz en modelos animales, pero no
ha demostrado ecacia en humanos, y tiene numerosos
efectos adversos.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
La afectacin miocrdica ocurre en alrededor de un
15% de los pacientes. Al inicio se maniesta clnicamente como arritmia, secundaria a brosis miocrdica.
Cuando la lesin avanza produce una micoardiopata
difusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrculos.
Se ha descrito asociacin con la miopata inamatoria,

199

por lo que debe sospecharse en pacientes con esta complicacin. Aparece en pacientes con enfermedad difusa
de corta evolucin, es ms frecuente en varones y suele
acompaarse de FP. Los anticuerpos ms frecuentes son
los anti-Scl70. Para su diagnstico deben utilizarse:
Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Las
manifestaciones ms precoces de brosis miocrdica son las alteraciones del ritmo y los bloqueos
fasciculares. Una arritmia o bloqueo de reciente
aparicin o un cambio de eje cardaco en un paciente con ES precoz pueden ser el primer signo de
afectacin miocrdica.
Holter. No es imprescindible hacerlo en todos los
pacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones del
ritmo en el ECG o si aparecen episodios de taquicardia.
Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteraciones
morfolgicas o funcionales de las cmaras cardacas. Conviene recordar que la afectacin miocrdica en la ES frecuentemente compromete tanto
al ventrculo derecho como al izquierdo. Las enfermedades miocrdicas ms frecuentes en la poblacin general, como la hipertensin arterial o la
enfermedad coronaria, raramente afectan al ventrculo derecho
Resonancia magntica cardaca. Sin duda es la
prueba ms sensible para detectar inamacin o
brosis miocrdica. Sin embargo es de acceso limitado, por lo que se reserva para los pacientes con
alto ndice de sospecha de afectacin miocrdica.
El tratamiento de la afectacin miocrdica cuenta
con 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintomtico, puramente cardiolgico, que se debe indicar por
un cardilogo experto, especialista en arritmias; la segunda vertiente es el tratamiento de la enfermedad de
base. Aunque no hay estudios que analicen la ecacia de
ningn tratamiento en la miocardiopata, la mayora de
expertos utiliza inmunosupresores, como en la afectacin intersticial pulmonar. Se trata de una manifestacin
grave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por lo
que el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
La hipertensin pulmonar (HP) puede aparecer en cualquier paciente con ES. Puede ser primaria, como en el
caso de la HAP, o secundaria a afectacin del ventrculo
izquierdo, a FP avanzada, o ms raramente a enfermedad
tromboemblica asociada a anticuerpos antifosfolpidos.

200

La forma de HP ms frecuente en la ES, al igual que en la


poblacin general, es la secundaria a afectacin cardaca
izquierda. La HAP, que afecta al rbol vascular pulmonar,
aparece en un 10% de los pacientes con ES, en general en
pacientes con enfermedad limitada de larga evolucin y
ACA. Tambin puede aparecer en pacientes con anti-ThTo
y, en fases precoces, asociada a anti-U1RNP. Para detectar
precozmente la HP en la ES debe realizarse:
Ecocardiograma con Doppler. Es la prueba de
cribado ms ampliamente utilizada por todos los
expertos en ES. Es importante resear que el ecocardiograma no es capaz de diferenciar entre los
diferentes tipos de HP que pueden aparecer en la
ES y, por lo tanto, nunca puede utilizarse como
diagnstico de certeza para iniciar el tratamiento.
Cateterismo cardaco derecho. Es la prueba denitiva para el diagnstico de HP y, adems, permite
aclarar su origen. Adems de la presin media en
la arteria pulmonar y de las resistencias vasculares
perifricas, nos proporciona datos sobre la presin
capilar pulmonar, siempre elevada en la cardiopata izquierda. El cateterismo es imprescindible para
iniciar un tratamiento, ya que no todas las HP pueden tratarse de la misma forma. En la HAP asociada a ES no se realiza el test vasodilatador agudo, ya
que raramente es positivo, y cuando lo es, el tratamiento con bloqueadores del calcio no es ecaz.
Pruebas de funcin respiratoria. La disminucin
de la DLCO es el marcador ms sensible para HP
en ES. La disminucin aislada de la DLCO con FVC
conservada, especialmente si la razn FVC/DLCO
es mayor de 1,8, ha demostrado predecir el desarrollo de HP.
Test de la marcha durante 6 min. Es la prueba de
desenlace que se ha utilizado y sigue utilizndose en
los ensayos clnicos dirigidos a la HAP, aunque como
ya se ha dicho, en la ES no es demasiado able.
Los tratamientos vasodilatadores especcos aprobados para la HAP asociada a ES son los mismos que se utilizan para la HAP primaria: prostanoides (prostaciclina
intravenosa o subcutnea), inhibidores de la endotelina
(bosentn, ambrisentn, macitentn) e inhibidores de
la fosfodiesterasa (sildenalo, tadalalo). La utilizacin
de estos vasodilatadores en los otros tipos de HP puede conllevar riesgos, especialmente en el caso de FP, ya
que pueden ocasionar desaturacin rpida de oxgeno
y muerte sbita. Por la dicultad que conlleva el tratamiento de estos pacientes, tanto el diagnstico denitivo, mediante cateterismo cardaco derecho, como el
tratamiento de la HAP, deben realizarse en unidades de
referencia especializadas. En cuanto al tratamiento de la

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

enfermedad, segn los escasos estudios realizados en un


nmero muy limitado de pacientes, el tratamiento con
corticoides o inmunosupresores a corto plazo no ha demostrado ecacia. Sin embargo se desconoce si podra
tener algn efecto a largo plazo asociado al tratamiento
vasodilatador especco.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN RENAL
La CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.
Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, durante los primeros 3-4 aos de evolucin. Afecta principalmente a pacientes con enfermedad difusa, rpidamente
progresiva, en muchos casos con roces de friccin articulares. Los anticuerpos ms frecuentemente asociados
son los anti-ARN polimerasa III, aunque tambin puede
aparecer en los anti-Scl70. Ms raramente puede aparecer asociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la prednisona, a dosis mayores de 10 mg/da, como la ciclosporina
pueden favorecer el desarrollo de CRE. Clnicamente se
presenta como una hipertensin arterial maligna de rpida instauracin, acompaada de proteinuria e insuciencia renal rpidamente progresiva, anemia hemoltica
microangioptica y trombopenia de consumo. Tambin
puede presentar afectacin neurolgica e insuciencia
cardaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el paciente recibe tratamiento prolctico con inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), la
crisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retrasar su diagnstico. Es imprescindible su deteccin temprana, ya que tiene una elevada morbimortalidad si no
se trata precozmente. El diagnstico de la CRE es clnico
(cuadro 32.2). Los mtodos para detectarla son sencillos:
Toma peridica de la presin arterial (PA). Todos
los pacientes con enfermedad cutnea difusa, rpidamente progresiva, de menos de 3 aos de evolucin, deben tomarse la PA al menos una vez a la
semana, aunque estn asintomticos.
Anlisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,
para detectar elevacin de creatinina, presencia de
proteinuria, trombopenia o datos de hemlisis.
Biopsia renal. No se considera imprescindible para
el diagnstico, que se hace habitualmente con datos
clnicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,
engrosamiento de las paredes capilares, trombosis
vascular, necrosis brinoide o las tpicas lesiones
vasculares en capas de cebolla. Tambin se ha descrito sobreexpresin de endotelina 1 en los glomrulos
y las paredes arteriolares, lo que sugiere la participacin de esta molcula en el desarrollo de CRE.

CAPTULO 32

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA

CUADRO 32.2

CRITERIOS PROPUESTOS PARA


EL DIAGNSTICO CLNICO DE CRISIS
RENAL ESCLERODRMICA
CRISIS RENAL HIPERTENSIVA
Aumento de la presin arterial conrmada
por uno de los siguientes:
PAS > 140 mmHg o
PAD > 90 mmHg o
Aumento en la PAS > 30 mmHg comparada
con la basal o
Aumento en la PAD > 30 mmHg comparada
con la basal
Y al menos uno de los siguientes hallazgos:
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre
la basal o creatinina srica > 120% del lmite
normal del laboratorio
Proteinuria > 2+ conrmada por una relacin
protena/creatinina en orina > lmite normal
Hematuria > 2+ o > 10 hemates por campo
(excluir menstruacin)
Trombopenia ) 100.000/l
Hemlisis conrmada por extensin de sangre
perifrica o aumento de reticulocitos
Encefalopata hipertensiva
CRISIS RENAL NORMOTENSIVA
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre la basal
o creatinina srica > 120% del lmite normal del
laboratorio y, al menos, uno de los siguientes hallazgos:
Proteinuria > 2+ conrmada por una relacin
protena/creatinina en orina > del lmite normal
Hematuria >2+ o > 10 hemates por campo
(excluir menstruacin)
Trombopenia ) 100.000/l
Hemlisis conrmada por extensin de sangre
perifrica o aumento de reticulocitos
Encefalopata hipertensiva
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.

El tratamiento de la CRE debe instaurarse rpidamente, con dosis progresivas de IECA, para controlar adecuadamente la PA. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II son tericamente tiles, pero la experiencia
con ellos es mucho ms limitada. Si la PA no se controla se
pueden aadir otros antihipertensivos, como bloqueadores del calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si aparece
insuciencia renal es necesaria la dilisis, que puede ser
temporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que requieren dilisis pueden abandonarla incluso hasta 2 aos
despus del inicio. Los inhibidores de la endotelina, como
el bosentn, se han utilizado con xito en algunos pacientes. Ni la plasmafresis ni los inmunosupresores han demostrado ecacia a corto plazo en esta complicacin. Sus
efectos a largo plazo son desconocidos.

201

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
El tubo digestivo es el rgano ms frecuentemente afectado en la ES y puede estarlo en toda su longitud. Ms
de un 90% de los pacientes presenta afectacin esofgica
y entre el 30 y el 70% tiene afectacin del esfnter anal.
Menos frecuentemente se afectan el estmago, el intestino delgado y el grueso.
La afectacin del esfago se localiza en el tercio inferior del cuerpo esofgico y en el esfnter inferior. Ocasiona disfagia baja a slidos y reujo gastroesofgico. Para
su diagnstico podemos utilizar:
Estudio esofgico con bario. Puede detectar hipotona del esfnter esofgico inferior o disminucin
del peristaltismo en el cuerpo esofgico.
Manometra esofgica. Detecta de forma precoz
las alteraciones esofgicas. Sin embargo es una
prueba no accesible en todos los centros y no es
necesaria para el diagnstico si se observan datos
patolgicos en el estudio esofgico con bario.
El esfnter anal es la segunda zona ms frecuentemente afectada. En muchos pacientes es asintomtica, pero
puede aparecer incontinencia anal secundaria hasta en
un 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como limitada. El diagnstico se realiza mediante manometra
anorrectal, tcnica no disponible en muchos centros.
Fisiopatolgicamente parece que la afectacin se debe a
una atroa del esfnter anal interno, secundaria a disfuncin neurgena, por lo que el tratamiento ms ecaz es
la neuromodulacin sacra, que tambin puede realizarse
por va transcutnea (TENS).
La afectacin gstrica produce enlentecimiento del
vaciamiento gstrico, con sensacin de plenitud y regurgitaciones. Puede mejorar con procinticos, como la metoclopramida, domperidona u octretido subcutneo.
Otra complicacin gstrica es la ectasia vascular antral,
que aparece en 5-6% de los pacientes. Clnicamente debe
sospecharse en caso de anemia y su diagnstico se realiza mediante gastroscopia. Es ms frecuente en pacientes
con enfermedad difusa de corta evolucin y anti-ARN
polimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitada
de larga evolucin y ACA. El tratamiento es local, mediante coagulacin con argn o lser.
La afectacin del intestino, especialmente al inicio
de la enfermedad, puede ocasionar prdida importante
de peso y malabsorcin, acompaadas o no de diarrea.
El tratamiento de la malnutricin secundaria debe ser
multidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de especialistas en nutricin. La afectacin intestinal tambin
puede presentarse con episodios de seudoobstruccin

202

intestinal, generalmente alternando con despeos diarreicos. En estos casos, siempre hay que sospechar sobrecrecimiento bacteriano. El tratamiento recomendado es
un ciclo inicial de antibiticos durante 10-14 das, seguido de ciclos de 10 das al mes durante al menos 4 meses.
Pueden intentarse los probiticos una vez suspendidos
los antibiticos, pero algunos pacientes requieren tratamiento antibitico cclico continuo. Cuando hay seudoobstruccin en ausencia de sobrecrecimiento se utilizan
diferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientes
pueden beneciarse tambin de procinticos, como en
la afectacin gstrica.

MANEJO PRCTICO DE
SITUACIONES QUE REQUIEREN
UNA ATENCIN URGENTE
La CRE es una urgencia mdica que requiere tratamiento inmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnstico
es clnico, por lo que es esencial sospecharlo siempre en
pacientes con ES difusa de corta evolucin.
Los pacientes con afectacin miocrdica pueden
presentar episodios agudos de arritmia grave, que requieren una atencin cardiolgica inmediata, con estu-

ESCLERODERMIA

SECCIN 6

dio electrosiolgico y, si es necesario, ablacin o colocacin de desbriladores.


La ectasia vascular antral puede provocar hemorragias digestivas graves, que requieren un tratamiento urgente. El ms ecaz ha demostrado ser la electrocoagulacin con argn.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Avouac J, Air P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al.
Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in
european caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol
2010; 37: 2290-8.
Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al.
Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study of 91
patients and 427 controls. Rheumatology 2012; 51: 460-7.
Gyger G, Baron M. Gastrointestinal manifestations of scleroderma: recent progress in evaluation, pathogenesis and management. Curr
Rheumatol Rep 2012; 14: 22-9.
Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;
34: 1-15.
Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Autoimmunity Rev 2003; 2: 370-6.
Walker KM, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications:
what to use when rst-line treatment fails. A consensus of systemic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 42-55.

Seccin 7

MIOPATAS
INFLAMATORIAS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA

C A P T U L O S
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO

Pgina deliberadamente en blanco

33

MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS
I. ILLA SENDRA

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
SOSPECHA DIAGNSTICA Y SIGNOS
DIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATAS
INFLAMATORIAS
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNSTICAS
Electromiograma
Biopsia muscular
Autoanticuerpos asociados a miositis

INTRODUCCIN (tabla 33.1)


Las miopatas inamatorias (MI) son un grupo heterogneo de enfermedades adquiridas de los msculos. Forman
parte de las MI los siguientes subgrupos: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miopatas por cuerpos de
inclusin (MCI), sndromes antisintetasa y miopata autoinmune necrosante (MAN). Tienen en comn que se
maniestan clnicamente por debilidad muscular de curso
generalmente subagudo y por la presencia, en la biopsia
muscular, de inltrados inamatorios, necrosis y/o expresin anmala de antgeno de histocompatibilidad de
clase I (MHC-I) en las bras musculares (en menor grado
en MAN). La etiologa de las MI es desconocida y en su
patogenia se han implicado mecanismos de autoinmunidad celular y humoral e infecciones virales del msculo
esqueltico. El diagnstico preciso se basa, sobre todo, en
la biopsia muscular, pero recientemente se han descrito
una serie de autoanticuerpos en las DM y en las MAN que
pueden tener valor diagnstico, de asociacin a otras patologas o pronstico. La incidencia de estas miopatas es
de aproximadamente 1/100.000 habitantes, lo que las sita
entre las enfermedades poco prevalentes o raras.

SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
Polimiositis
Miopata con cuerpos de inclusin
Miopata necrosante aguda
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
CON DISTROFIAS MUSCULARES
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

SOSPECHA DIAGNSTICA
Y SIGNOS DIFERENCIALES ENTRE
LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
Se debe sospechar una MI cuando un paciente, sin
antecedentes familiares o personales de enfermedad
muscular, presenta de forma subaguda debilidad muscular de predominio proximal, que se maniesta por
dicultad para levantarse de sillas o subir escaleras o
por dicultad en levantar los brazos, siendo adems frecuente la disfagia. Si en la exploracin hay debilidad de
los exores del cuello, el diagnstico de MI es probable.
La exploracin debe ir dirigida a buscar los signos que
puedan diferenciar cada una de las MI. As, los cambios
cutneos, que pueden ser muy poco maniestos, son
caractersticos de DM. En los pacientes con MCI hay
debilidad de los msculos exores de los dedos de las
manos. En la PM no se observar ningn rasgo especco. Diferenciar una MI de una miopata metablica o
una distroa muscular puede ser complejo y requiere
reconocer fenotipos clnicos como la distroa de Duchenne, la distroa facioescapulohumeral (FEH) o las
distroas de cinturas tipo 2B, que pueden presentar in-

206

MIOPATAS INFLAMATORIAS

SECCIN 7

TA B L A 3 3 .1
Caractersticas clnicas y pruebas diagnsticas
DM

PM

MCI

MAN

Distroa muscular

Debilidad proximal

+++

+++

++

+++

+++

Debilidad distal

++

++

Inicio subagudo

+++

++

+++/

Lesiones cutneas

+++

Disfagia

++

+++

CK

++

++

+/-

+++

++/+++

EMG mioptico

+++

+++

+++

+++

+++

Autoanticuerpos

MI2

SRP, HMGCR

Riesgo neoplasia

TIF1 (anti-p155/140)

BX

Atroa perifascicular

Fibras invadidas
por linfocitos

Fibras invadidas
por linfocitos

Necrosis,
regeneracin

Necrosis, brosis

BX inamacin

+/++ perifascicular

++/+++ endomisial

++/+++ endomisial

+/0

+/++ endomisial

BX MHC-I

+++ perifascicular

+++ difuso

+++ difuso

+/0 parcheado

+/0 en bras necrticas

anti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;
MAN: miopata aguda necrosante; MCI: miopata por cuerpos de inclusin; MHC-I: antgeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;
TIF1: transcription intermediary factor 1 gamma.

amacin muscular. En general, en el caso de las distroas, la clnica es de evolucin ms lenta.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
DIAGNSTICAS
Los estudios complementarios incluyen, adems de una
analtica general, con enzimas musculares (CK), los siguientes: a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscular, y c) autoanticuerpos especcos.

Electromiograma
El estudio EMG es muy til para el diagnstico de miopatas, aunque no precisar de cul de ellas se trata. El
EMG con aguja coaxial muestra un patrn que se denomina mioptico (potenciales de amplitud y duracin
disminuidas, polifsicos) y reclutamiento precoz. Es caracterstica la presencia de actividad espontnea en reposo (brilacin/ondas positivas). Se ha descrito que los
msculos paravertebrales y el psoas pueden ser patolgicos cuando otros msculos no lo son.

Biopsia muscular
La biopsia muscular es imprescindible en la mayora
de los casos. Se deben realizar tcnicas histoqumicas

e inmunohistoqumicas, para lo cual, una parte de la


muestra debe estar congelada, no en parana. La biopsia se debe hacer de un msculo clnicamente dbil, que
recientemente no haya sido objeto de estudio EMG con
aguja. La resonancia magntica muscular, sobre todo
las secuencias STIR, puede ayudar a denir el msculo
a biopsiar en casos en los que haya dudas. La lectura
de la biopsia muscular asegura no solo el diagnstico
de MI sino que, adems, descarta otros procesos como
los neurgenos, las distroas musculares o la patologa
metablica.
Hallazgos caractersticos
En la DM se objetivar un rasgo histolgico patognomnico: la atroa perifascicular. Es la clave para el diagnstico, incluso en ausencia de inltrados inamatorios.
En la PM y en la MCI es caracterstica la presencia de
inltrados inamatorios que invaden bras musculares
normales, no necrticas (g. 33.1). La inamacin est
formada por clulas CD8+ y macrfagos activados. En la
MCI se pueden observar, adems, vacuolas ribeteadas,
inclusiones que contienen amiloide, bras rojas-rotas, bras negativas para citocromooxidasa y grupos de bras
pequeas, anguladas o redondeadas. Se recomienda realizar siempre una tincin para MHC-I, porque en las 3
MI hay un aumento patolgico de su expresin, tanto en

CAPTULO 33

reas con inamacin como en reas sin otros cambios


patolgicos. Precisamente, este hallazgo es clave para
diferenciar una MI de una miopatia tipo distroa muscular, donde a veces puede observarse inamacin. Por
ltimo, en la biopsia muscular de los pacientes con MAN
se observan simultneamente bras musculares necrticas y regenerantes. La inamacin es escasa o nula y
formada por macrfagos. A diferencia del resto de MI,
la expresin anmala de MHC-I en la membrana de las
bras musculares puede tener un patrn parcheado, no
homogneo o incluso no estar incrementada (g. 33.2).

Autoanticuerpos asociados a miositis


Los anticuerpos asociados a miositis se dirigen mayoritariamente frente a componentes citoplasmticos y nucleares (tARN, etc.). Su funcin est relacionada con la
sntesis y procesos postraslacionales de protenas, la traslocacin y la transcripcin de genes. Se asocian a fenotipos clnicos especcos y pueden tener valor pronstico.

207

MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS

Anticuerpos antisintetasa
El ms frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sintetasa), que est presente en un 20% de pacientes con MI.
Hay 7 anticuerpos antisintetasa ms: PL-7, PL12, EJ, OJ,
KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos denen el sndrome
antisintetasa, que se caracteriza por miositis, patologa
pulmonar intersticial, artritis no erosiva, ebre y manos
de mecnico. En nios es infrecuente, pero si ocurre es
igual al de los adultos.
Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)
Se consideran especcos de miositis, ya que los pacientes no presentan alteraciones cutneas ni otras patologas del tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,
con la MAN rpidamente progresiva, con disfagia y CK
muy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados a
cardiopata. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar al
diagnstico diferencial con una distroa muscular, en la
que estos anticuerpos son negativos.

FIGURA 33.1
Cortes transversales de msculo congelado y tincin de H&E. A) Atroa perifascicular en paciente con
dermatomiositis. B) Inltrado inamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necrticas en paciente con miopata
aguda necrosante.

Patrn de expresin patolgico de antgeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las bras musculares.
FIGURA 33.2
A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresin
anmala en las bras necrticas en paciente con miopata aguda necrosante.

208

Anticuerpos anti-Mi2
Se detectan en pacientes con DM. Los pacientes Mi2+
tienen mejor pronstico, buena respuesta al tratamiento
y menor asociacin a cncer.
Anticuerpos anti-MDA5
(melanoma differentiation-associated protein 5)
Antes, los anticuerpos anti-MDA5 se denominaban anti-CADM-140. Se asocian a riesgo de patologa pulmonar intersticial y de lesiones cutneas graves, con ulceraciones, dolor y/o artritis. La MI puede ser muy leve. Se ha
propuesto el nombre de sndrome dermatopulmonar
para los pacientes MDA5+.
Anticuerpos anti-TIF1 (anti-p155/140)
Se describieron en pacientes con DM juvenil y tambin se
observan en un 15-20% de adultos con DM. Se asocian a
una afectacin cutnea grave y un mayor riesgo de cncer.

MIOPATAS INFLAMATORIAS

SECCIN 7

que podra ser el endotelio de los capilares situados en el


endomisio de los msculos. La respuesta frente a este/os
antgeno/s desencadenara la activacin de la cascada de
complemento, que acabara en el depsito del complejo
de ataque de membrana sobre las clulas endoteliales y
su progresiva destruccin. La inamacin perivascular,
la isquemia y la destruccin de las bras musculares
seran una consecuencia de la isquemia, sobre todo en
el rea perifascicular. Adems hay un incremento de la
produccin local de citocinas y quemocinas, entre ellas
diversas molculas de adhesin que facilitan el paso
hacia el interior de los fascculos musculares de clulas
inamatorias, especialmente linfocitos TCD4 y linfocitos B y macrfagos. Recientemente se ha observado una
participacin de la inmunidad innata en DM, lo que podra conducir a cambios en el paradigma teraputico en
un futuro cercano.

Polimiositis
Hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa
Los anticuerpos frente a la hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR) son positivos en pacientes
con MAN. Se asocian al desarrollo de MAN en pacientes en tratamiento con estatinas y se postula que distinguen la MAN inmunomediada de la miopata txica
por estatinas.

SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
En la DM, la debilidad muscular afecta predominantemente las cinturas escapular y pelviana. La disfagia
es frecuente y la presentan hasta un 30-40% de los pacientes y el rasgo clnico caracterstico es el exantema
cutneo, que puede preceder a la debilidad muscular.
Las calcicaciones subcutneas ocurren hasta en el 50%
de los casos en las formas graves infantiles. Puede haber participacin de otros tejidos como las articulaciones, el tracto gastrointestinal, la enfermedad intersticial
pulmonar y las alteraciones de la conduccin cardaca as como la miocardiopata. Las enzimas musculares estn muy elevadas. El EMG es patolgico y en la
biopsia muscular se observar atroa perifascicular. La
presencia de autoanticuerpos anti-Mi2 dene un mejor
pronstico mientras que los anti-TIF1 se asocian con
mayor frecuencia a cncer.
Inmunopatogenia de la dermatomiositis
La respuesta inmunolgica detectada en la DM se considera mediada por inmunidad humoral. La diana de la
respuesta autoinmune no se conoce, pero se ha sealado

La denicin clnica de PM es de exclusin. Los pacientes tienen debilidad muscular proximal e inltrados
inamatorios en la biopsia muscular, pero no tienen
lesiones cutneas, debilidad de los msculos oculares o
faciales, historia familiar de una enfermedad neuromuscular, endocrinopatas, historia de exposicin a frmacos
o productos miotxicos y en la biopsia muscular no hay
atroa perifascicular ni cuerpos de inclusin. La PM es
la miopata inamatoria que con mayor frecuencia se
asocia a enfermedades de tejido conectivo. Las enzimas
musculares estn elevadas y en la biopsia se observan
bras normales invadidas por linfocitos CD8+. Se debe
diferenciar de una MCI y de distroa muscular
Inmunopatogenia de la polimiositis
En la PM, la hiptesis predominante apunta a que la
respuesta inmune es predominantemente una respuesta de la inmunidad celular. Los linfocitos CD8+ invadiran y destruiran bras musculares no necrticas. Las
bras musculares sanas no expresan MHC-I en condiciones normales, pero en las biopsias de pacientes con
PM se observa que las bras expresan MHC-I de forma
difusa. A diferencia de las distroas musculares, donde
nicamente las bras musculares patolgicas expresan
MHC-I, en la PM y en la MCI, este marcador se expresa
por bras de aspecto normal. Precisamente, estas bras
seran las que presentaran antgenos a los linfocitos
CD8+ a travs de las molculas MHC-I. Se sabe que
la simple expresin anmala de MHC-I en el msculo, en un modelo animal, es capaz de producir una MI.
Sin embargo, no se conoce ningn posible antgeno ni
tampoco por qu hay sobreexpresin de MHC-I en las
bras musculares.

CAPTULO 33

MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS

Miopata con cuerpos de inclusin


La MCI tiene algunas caractersticas diferenciales. En
primer lugar afecta ms a varones que mujeres y la edad
de inicio es avanzada, en general, despus de los 50 aos.
Los pacientes tienen debilidad proximal y distal en las extremidades inferiores y es muy caracterstica la presencia
de debilidad en los msculos exores de los dedos de las
manos y de las muecas. La debilidad y la atroa musculares pueden ser asimtricas. Evolucionan de manera
lenta y progresiva. La presencia de disfagia clnicamente
relevante es muy frecuente, superior al 60% de enfermos.
Los valores de CK son poco elevados o incluso normales. El diagnstico se debe sospechar en los pacientes
diagnosticados previamente de PM, que son resistentes
al tratamiento inmunosupresor. La MCI puede simular
una esclerosis lateral amiotrca. La biopsia tiene unos
rasos caractersticos descritos en el apartado de biopsia.
Inmunopatogenia de la miopata
con cuerpos de inclusin
La MCI se considera inmunomediada y neurodegenerativa. La patogenia inmune en la MCI se basa en la presencia de inltrados de linfocitos CD8+ y en la de ndulos de clulas plasmticas CD138 activas que producen
y secretan inmunoglobulinas en el interior del msculo.
Pero la existencia de vacuolas ribeteadas que contienen
material de degeneracin mionuclear y el depsito de
material amiloide en el citoplasma de las bras musculares apoya que, adems, hay un proceso degenerativo de
la enfermedad. La deteccin de depsitos de la protena TDP-43 en el citoplasma es altamente especco de
la MCI y su presencia en la biopsia muscular apoya el
diagnstico de la enfermedad.

Miopata necrosante aguda


La miopata necrosante aguda se presenta normalmente en
forma de debilidad muscular aguda, pero es importante saber que se describen, cada vez ms, formas lentamente progresivas y, en este caso, se deben diferenciar de una distroa
muscular de cinturas. Entre un 40 y un 60% tiene disfagia
y patologa pulmonar. Los valores de CK son ms elevados
que en los pacientes con otros tipos de MI y suelen oscilar
entre 6.000-15.000 UI/l. Las miopatias necrosantes pueden
ser autoinmunes o secundarias a frmacos o agentes txicos. Los pacientes pueden tener autoanticuerpos anti-SRP
y tambin frente a HMGCR, sobre todo los tratados con
estatinas. La presencia de estos autoanticuerpos permite
sugerir que la necrosis muscular es autoinmune.
Inmunopatogenia de la miopata necrosante aguda
No se conoce la siopatologa de esta miopata de forma completa. La hiptesis de la patogenia autoinmune

209

se basa, en parte, en la buena respuesta a frmacos inmunosupresores de algunos pacientes. Sin embargo, la
expresin de antgenos de histocompatiblidad de clase
I no es frecuente y tampoco lo es la existencia de inltrados de linfocitos T. En cambio, la demostracin de
depsito de complemento en la pared de los vasos y la
presencia de macrfagos sugieren un origen de la respuesta de tipo humoral.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
CON DISTROFIAS MUSCULARES
Las biopsias musculares de pacientes con debilidad muscular debida a alteraciones genticas, como las distroas
musculares, pueden presentar inltrados inamatorios
a veces muy abundantes y de distintos tipos (clulas B,
linfocitos TCD4, macrfagos, etc.). Entre estas distroas
con inamacin, las ms relevantes son la distroa de
Duchenne, la distroa FEH y la distroa de cinturas tipo
2 B o disferlinopata. Esta ltima no tiene caractersticas
clnicas especiales y tiene una herencia recesiva, por lo
que no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquen
de forma errnea como PM y posteriormente de PM resistentes al tratamiento. En estos casos, el diagnstico se
puede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsia
muscular, midiendo los valores de expresin de disferlina en los monocitos de sangre perifrica. El fenotipo
puede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una distroa FEH, pero no lo ser en los pacientes con una distroa de cinturas. Se debe sospechar el diagnstico en los
pacientes que, a pesar de tener inamacin en la biopsia,
tienen un cuadro de evolucin lentamente progresiva y
en los enfermos que no responden al tratamiento inmunosupresor.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Allenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies. Curr
Opin Neurol 2013; 26: 554-60.
Dalakas M, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomyositis. Lancet
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Stenzel W, Goebel HH, Aronica E. Review: Immune-mediated necrotizing
myopathies- a heterogeneous group of diseases with specic myopathological features. Neuropathol Appl Neurobiol 2012; 38: 632-46.

Pgina deliberadamente en blanco

34

MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
TRATAMIENTO
Tratamiento inicial
Miopata refractaria

INTRODUCCIN
Las miopatas inamatorias idiopticas (MII) son un grupo heterogneo de enfermedades reumticas autoinmunes de causa desconocida, que se caracterizan clnicamente por debilidad muscular proximal y simtrica progresiva,
acompaada de disminucin de la resistencia muscular y
fatiga. Pueden presentarse de forma aislada o asociadas a
otras enfermedades autoinmunes, neoplasias o, con escasa
frecuencia, a infeccin. En la analtica se detecta de forma
variable el aumento de enzimas musculares. La histopatologa muscular demuestra necrosis de clulas musculares
e inltrado inamatorio. Si bien el tratamiento se basa en
el uso de corticoides y frmacos inmunosupresores, en los
ltimos aos ha habido avances en la evaluacin diagnstica y en el manejo teraputico de estas enfermedades.
En este Captulo se actualiza el tratamiento de este grupo de enfermedades inamatorias, que incluye a la polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM). Al nal del Captulo se revisa el tratamiento de la miopata por cuerpos de
inclusin (MCI).

EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
La evaluacin de los pacientes con sospecha de MII precisa de un estudio sistematizado, que incluye analtica

Otras medidas
Tratamiento de la miopata por
cuerpos de inclusin
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

general, con valores de creatincinasa (CK) y aldolasa,


estudio de anticuerpos antinucleares, especcos de
miositis y asociados a miositis, electrosiologa y biopsia muscular. En ms del 50%, el curso de la enfermedad es crnico.

TRATAMIENTO
Los objetivos son el control de la inamacin muscular,
mejorar la debilidad, evitar la incapacidad y las complicaciones. Se basa en la utilizacin de corticoides asociados a inmunosupresores. Otras medidas incluyen:
sioterapia supervisada, proteccin solar en pacientes
con DM, prevencin de la osteoporosis con bifosfonatos y suplementos de calcio y vitamina D. Se aconseja
prolaxis para la infeccin por Pneumocystis jirovecii
con trimetropim-sulfametoxazol en pacientes con linfopenia y corticoides si dosis * 20 mg/da o asociados a
inmunosupresores.
Son predictores de mal pronstico el retraso del tratamiento de ms de 6 meses desde el inicio de los sntomas,
un inicio con debilidad intensa, la disfagia, la debilidad
de musculatura respiratoria, la enfermedad pulmonar
intersticial, la afectacin cardaca o una neoplasia asociada y los anticuerpos antisintetasa. El valor de elevacin de la CK no predice ni el curso de la enfermedad

212

ni la respuesta al tratamiento. Aunque hay una elevacin


mxima de la CK al inicio de la enfermedad, conforme se
produce el dao muscular el valor disminuye.

Tratamiento inicial
El tratamiento inicial se basa en el uso de corticoides,
con frecuencia combinados con frmacos inmunosupresores. La respuesta es variable, desde casos leves que responden con rapidez al tratamiento a casos refractarios.
Corticoides
En general, en pacientes con DM y PM, el tratamiento
se inicia con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da, con un
mximo de 80 mg, durante 4 a 6 semanas. Algunos autores recomiendan administrar previamente 3 pulsos de
1 g de metilprednisolona intravenosos (i.v.) 3 das consecutivos. Posteriormente, la dosis se reduce de forma
progresiva hasta llegar a 10 mg/da. De 60 a 40 mg se
reducen 10 mg cada semana; de 40 a 20 mg la reduccin
es de 5 mg semanal; de 20 a 10 mg, es de 2,5 mg, y por
debajo de 10 mg la reduccin es de 1 mg cada 2 semanas. Con esta pauta o similar se obtiene ms del 80%
de respuestas. Si se ha obtenido respuesta adecuada, el
tratamiento se mantiene alrededor de 1 ao.
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a niveles
muscular y/o cutneo, teniendo en cuenta una respuesta
individual. Para evitar el sobretratamiento con corticoides
es ms dedigna la respuesta de la fuerza muscular que
el descenso de la CK. Dado el predominio de afectacin
proximal en PM y DM se deben seleccionar grupos musculares de esas localizaciones para el seguimiento (deltoides,
exores cervicales, cudriceps, exores de la cadera).
Si no se obtiene mejora clnica se debe pensar en
otras posibilidades: a) revisar el diagnstico teniendo
en cuenta el hipotiroidismo, la MCI e incluso la distroa muscular; b) la presencia de una miopata esteroidea
suele ser una situacin de difcil manejo diagnstico
y se aconseja una disminucin rpida de los corticoides
para evaluar la respuesta; en estos casos, ni la biopsia
muscular suele ser de ayuda, y c) la presencia de una
neoplasia oculta. Sin embargo, el 90% de los pacientes
con DM y el 50% con PM, no responden solo a corticoides y precisan de un frmaco inmunosupresor.
Inmunosupresores
En general se asocian frmacos inmunosupresores a los
corticoides desde el inicio del tratamiento. Por un lado,
para el control de la propia enfermedad y, por otro, como
ahorradores de corticoides. Aunque no se dispone de estudios controlados en DM o en PM, en general se incluye
al metotrexato (MTX) y a la azatioprina (AZA) como la
primera lnea.

MIOPATAS INFLAMATORIAS

SECCIN 7

C U A D R O 3 4 .1

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO
DE LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
IDIOPTICAS
El tratamiento con corticoides, asociados a
metotrexato o azatioprina, es el primer escaln
del tratamiento de las miopatas inamatorias
Rituximab parece ser de utilidad en pacientes
refractarios al tratamiento convencional
La ciclosporina A, el tacrolimus y el
micofenolato mofetil son ecaces en casos
refractarios, especialmente en pacientes con
afectacin cutnea o enfermedad pulmonar
intersticial
La ciclofosfamida suele ser de utilidad en
pacientes con neumopata intersticial

Metotrexato. Estudios retrospectivos muestran tasas de respuesta con MTX de hasta el 80%. Se inicia
va oral o subcutnea, entre 10 y 15 mg/semana,
hasta un mximo de 25 mg. Para intentar disminuir los efectos secundarios, se aade una dosis de
5 mg de cido flico al da siguiente. Entre los efectos secundarios predominan las nuseas, la diarrea,
las aftas orales, la estomatitis, la alopecia y las alteraciones hematolgicas, especialmente la macrocitosis. Se debe vigilar la aparicin de pancitopenia,
hepatopata y neumonitis intersticial.
Azatioprina. Se suele iniciar con 50 mg/da, con
incrementos hasta un mximo de 150 mg/da,
controlando el nivel de leucocitos en sangre. Son
frecuentes las nuseas y los vmitos, pero la mielosupresin es dependiente de la dosis. Puede aparecer ocasionalmente hepatitis, pancreatitis, diarrea
alopecia y reacciones de hipersensibilidad graves.
Estudios aleatorizados muestran, a largo plazo, un
efecto ahorrador de corticoides. Se preere AZA
frente a MTX en pacientes con hepatopata o con
neumopata intersticial.

Miopata refractaria
En un nmero elevado de pacientes es difcil retirar el
tratamiento, por presentar brotes de actividad al disminuir o retirar el tratamiento despus de conseguir un
buen control. En estos casos se debe incrementar la dosis de corticoide y de MTX o AZA, e incluso combinar
ambos. Una vez controlado el brote de la enfermedad,
la reduccin de la dosis de corticoide debe ser ms lenta. En algunos pacientes se mantiene una dosis baja por
un tiempo prolongado.
Al menos el 20% de los pacientes es refractario al tratamiento con corticoides, asociado a MTX o AZA. Se consi-

CAPTULO 34

213

MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO

dera refractario cuando. a los 2 o 3 meses de iniciado, no


se han normalizado las enzimas musculares ni la fuerza
muscular. En estos pacientes se valora tratamiento con
rituximab (RTX), inmunoglobulinas i.v. (IGIV), micofenolato mofetil, ciclosporina A o tacrolimus (cuadro 34.1).
Combinacin de metotrexato y azatioprina
Es el primer paso hasta la dosis mxima de ambos, en la
que se consiga el control de la enfermedad, evitando la
aparicin de efectos secundarios.
Inmunoglobulinas intravenosas
En estudios abiertos y en un estudio controlado, las IGIV
se han mostrado ecaces en el tratamiento de la PM y la
DM refractaria a otros tratamientos. Los efectos secundarios ms frecuentes son el calor facial, las nuseas, los
escalofros, la sudoracin, la cefalea y la hipotensin, aunque mejoran al disminuir o detener el ritmo de la perfusin. Antiinamatorios y antihistamnicos se usan para
las reacciones leves o moderadas. En ocasiones es preciso
aadir corticoides por va i.v. Las reacciones ms graves
(meningitis asptica, hemlisis, reacciones analcticas y
fallo renal agudo) son raras y casi circunscritas a los pacientes con dcit de IgA. La dosis total es de 2 g/kg, bien
400 mg/kg/da, durante 5 das, o de 1 g/kg/da en 2 das.
Se administra un ciclo mensual durante 3 a 6 meses. Suele
utilizarse en situaciones de gravedad rpidamente progresiva o como terapia puente hasta que hagan efecto los
frmacos inmunosupresores. Pueden ser de utilidad en la
enfermedad pulmonar intersticial y esofgica.
Micofenolato mofetil
Estudios retrospectivos sealan su utilidad en el tratamiento de la MII refractaria, especialmente en pacientes
con afectacin cutnea o pulmonar. La dosis habitual es
de entre 1 a 1,5 g/da en 2 dosis. Los efectos secundarios
ms frecuentes son los gastrointestinales y las citopenias.
Se ha comunicado una alta tasa de infecciones por microorganismos oportunistas.
Ciclosporina A, tacrolimus
Pueden ser tiles en el tratamiento de las MII refractarias. Se ha comunicado ecacia en pacientes con afectacin pulmonar intersticial y en las manifestaciones
cutneas. La ciclosporina A se administra a una dosis de
3 a 5 mg/kg/da en 2 dosis, y tacrolimus a 0,075 mg/kg/
da repartido en 2 dosis.

munosupresin. Otro estudio, no mostr diferencias en


la tomografa computarizada de alta resolucin al ao, al
compararlo con ciclosporina A.
Terapia biolgica
Rituximab. Series de casos y estudios abiertos sealan su utilidad en la MII, incluso en pacientes con
enfermedad intersticial pulmonar. Sin embargo, el
estudio RIM (Rituximab In Myositis) es hasta ahora el ms importante; es un estudio de 44 semanas,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
en 200 pacientes con PM o DM, en edad infantil o
adulta (en adultos, 2 dosis de 750 mg/m2 hasta un
mximo de 1 g separadas 1 semana), donde se evala la ecacia en 2 ramas, segn se inicie RTX en la
semana 0 (precoz) o a partir de la semana 8 (tarda). Aunque no haba diferencias en la semana 8,
en la variable de ecacia principal, probablemente
porque se sobrestim la rapidez de accin del RTX
(ambos grupos alcanzaron la denicin de mejora
de media a las 20 semanas), a las 44 semanas se obtuvo mejora en el 83% de los pacientes y se redujo la
dosis diaria de corticoides de 20,8 a 14,4 mg. Para algunos autores, RTX sera el tratamiento de eleccin
en pacientes con MII refractaria. La respuesta parece
similar a la pauta utilizada en el lupus eritematoso
sistmico (375 mg/m2/semana durante 4 sema-

nas consecutivas) o en la artritis reumatoide (2


dosis de 1 g separadas 2 semanas).
Anti-TNF, tocilizumab. En un estudio con etanercept, aleatorizado, controlado con placebo, en
pacientes con DM, se disminuy la dosis de corticoide. Iniximab no ha demostrado respuesta clnica, incluso asociado a MTX. Se ha comunicado
respuesta a tocilizumab en pacientes en los que haban fracasado otros tratamientos.
Otros frmacos
La hidroxicloroquina, a dosis entre 200-400 mg/da es
efectiva en el 75% de los pacientes con afectacin cutnea, pero no mejora la afectacin muscular. La plasmafresis no ha mostrado datos claros de ecacia en MII.
En personas sanas, la creatina puede mejorar la funcin muscular. Un estudio aleatorizado llevado a cabo
en 37 pacientes muestra mejora en pacientes con miopata inamatoria sin efectos secundarios relevantes.

Otras medidas
Ciclofosfamida
Suele reservarse para pacientes refractarios, especialmente con enfermedad pulmonar intersticial. En un estudio asociado a RTX se obtuvo mayor duracin de la in-

Ejercicio
No hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecuado a la situacin del paciente, pueda ser perjudicial. Los
objetivos del ejercicio son preservar y mejorar la funcin

214

muscular, prevenir la atroa asociada a la inactividad y


evitar las contracturas articulares. Estudios observacionales aconsejan su inicio precoz, teniendo en cuenta la
fase y repercusin de esta. El ejercicio resistido no provoca aumento de la inamacin ni de las enzimas musculares. As, el calor, los masajes y la cinesiterapia pasiva
estaran indicados en los pacientes con debilidad muscular grave, de inicio agudo. Solo cuando la fuerza es
de 3/5 puede iniciarse un programa activo asistido con
ejercicios isotnicos e isomtricos, y cuando se acercan
a la normalidad (4/5) se puede iniciar un programa con
pesas. Se iniciar entrenamiento aerbico al recuperar la
fuerza.
Fotoproteccin solar y tratamiento del prurito
En pacientes con DM se deben usar ltros solares de alta
proteccin. Para el prurito estn indicados antihistamnicos, medidas tpicas e incluso de corticoides tpicos.
Calcinosis cutis
Se han empleado diversos mtodos con escasos resultados: hidrxido de aluminio, colchicina o diltiazem. En
ocasiones puede requerirse tratamiento quirrgico.
Disfagia
Los pacientes con afectacin del msculo cricofarngeo
pueden presentar disfagia y tienen riesgo de aspiracin.
Son necesarias algunas medidas generales: elevacin de
la cabecera de la cama, dieta blanda y uso de ranitidina o
de inhibidores de la bomba de protones.

Tratamiento de la miopata
por cuerpos de inclusin
La MCI se caracteriza por ser relativamente resistente al tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pe-

MIOPATAS INFLAMATORIAS

SECCIN 7

sar de que se normalicen las cifras de CK, los pacientes


pueden presentar deterioro de la funcin muscular. Se
recomienda el tratamiento con corticoides de forma similar a la DM/PM. Si no hay respuesta en 2-3 meses se
aade AZA o MTX. Si tras 6-9 meses no hay mejora se
aconseja su retirada gradual. En caso de respuesta clnica se continan a la mnima dosis de mantenimiento.
En algunos pacientes, las IGIV tambin han resultado
ecaces.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr Opin
Rheumatol 2012; 24: 635-41.
Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V. Endurance exercise improves health and may reduce disease activity in patients with established polymyositis and dermatomyositis. A multicenter randomized controlled trial with a 1-year open extension follow-up.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65: 1959-68.
Ivorra J, Quecedo-Estbanez E, Romn Ivorra JA, et al. Miopatas inamatorias. En: Belmonte MA, Castellano JA, Romn JA, Rosas
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Editorial Ibez y Plaza, 2013; 239-63.
Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, Rider LG, Ascherman DP, Levesque
MC, et al; and the RIM Study Group. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult
polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum
2013; 65: 314-24.
Rider LG, Lachenbruch PA, Monroe JB; and IMACS Group. Damage
extent and predictors in adult and juvenile dermatomyositis and
polymyositis as determined with the myositis damage index. Arthritis Rheum 2009; 60: 3425-35.
Whortmann RL. Inammatory diseases of muscle and other myopathies. En: Harris ED, Budd RC, Genovese MC, Firestein GS, Sargent JS, Sledge CB, et al, editors. Kellesys textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier-Saunders, 2005; 1309-35.

Seccin 8

CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA

C A P T U L O S
35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

Pgina deliberadamente en blanco

35

CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
B. RODRGUEZ LOZANO

C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SNDROMES
DE SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clnicas
Hallazgos de laboratorio
Evolucin y pronstico
Tratamiento

CONCEPTO DE SNDROMES DE
SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO
CONECTIVO
Dentro del grupo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) no es posible clasicar correctamente hasta un 25% de los pacientes: bien porque no
cumplen el nmero mnimo de criterios diagnsticos o
de clasicacin de una enfermedad bien denida tipo
lupus eritematoso sistmico (LES), esclerosis sistmica
(ES), artritis reumatoide (AR), miopata inamatoria
(PM/DM) o sndrome de Sjgren (SS), y se habla en esos
casos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo
(EITC); o bien porque el paciente rene criterios de varias enfermedades y, entonces, se denomina sndrome de
solapamiento o de superposicin. Uno de estos sndromes de superposicin es la enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que presenta caractersticas clnicas de LES, ES y PM/DM, con
un marcador serolgico propio, el anticuerpo anti-U1
snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es una

ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clnicas
Hallazgos de autoinmunidad
Evolucin y pronstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

entidad clnica propia o si debera considerarse como un


sndrome indiferenciado o un subgrupo de alguna ERAS,
ya que pueden evolucionar hacia otra conectivopata bien
denida. Adems, los anticuerpos anti-U1 RNP pueden
encontrarse tambin en otras ERAS, como el LES o la ES,
pero a ttulos bajos o asociados a otros anticuerpos.

ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Afecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera dcada de
la vida, tambin a nios y ancianos. Se ha descrito algn
caso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposicin a cloruro de vinilo o slice, mientras que la luz solar
no se considera factor desencadenante.

Manifestaciones clnicas
El cuadro clnico tpico incluye fenmeno de Raynaud
(fR), tumefaccin edematosa de manos, artritis, que
puede ser erosiva y deformante, ndulos subcutneos
o peritendinosos, riesgo elevado de hipertensin pul-

218

CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

monar (HTP) y rara afectacin renal o del sistema nervioso central (SNC). La presentacin clnica suele ser
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares,
junto con sntomas inespeccos como malestar general, febrcula y astenia. Otras manifestaciones iniciales
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutnea, adenopatas, neuropata del trigmino, ebre prolongada
y sndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clnicos propios de LES, ES, AR
o PM/DM, as como evolucionar de una fase inamatoria a una fase esclertica.
Vasculares
El fR es la manifestacin clnica ms frecuente (> 80%)
y puede preceder en aos a otros sntomas. Puede ser severo y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia
muestra alteraciones en ms del 70% de los pacientes, con
un patrn lento de ES (asas dilatadas, megacapilares,
reas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los
pacientes; tambin, hallazgos inespeccos como tortuosidad y penachos capilares. Estudios observacionales han
mostrado asociacin entre el patrn capilaroscpico de
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticlulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefaccin difusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos.
Mucocutneas
Pueden observarse lesiones propias de ES como lceras
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias, lesiones sugestivas de
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas bucales, o de DM, como ppulas de Gottron. Se ha descrito
sndrome sicca en el 42% de los pacientes.
Musculoesquelticas
Las artralgias son sntomas precoces que afectan a casi
todos los pacientes, generalmente de curso ms severo
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR,
con desarrollo de dao estructural a largo plazo, incluso a 10-15 aos despus del inicio de la enfermedad.
Pueden aparecer pequeos ndulos peritendinosos
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele tener factor reumatoide (70%) y antipptido cclico citrulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnstico.
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los

SECCIN 8

pacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, con


menor frecuencia, debilidad muscular proximal similar
a la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatolgicos superponibles. La miositis, en general, presenta un
curso agudo en el contexto de enfermedad activa y puede acompaarse de ebre, aunque tambin puede tener
un comienzo insidioso y curso persistente.
Gastrointestinales
Estas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pacientes. A menudo subclnicas, similares a las observadas en ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubo
digestivo. La hipomotilidad esofgica es el hallazgo ms
frecuente, inicialmente asintomtica, pero que puede
llegar a producir disfagia y reujo gastroesofgico, sobre todo en pacientes con rasgos de ES. Las alteraciones
manomtricas no son tan severas como en ES ni se han
relacionado con el compromiso cutneo. Se han descrito
tambin pancreatitis aguda, hepatitis crnica activa, cirrosis biliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesentrica, seudodivertculos de colon, perforacin colnica
y enteropata perdedora de protenas.
Pleuropulmonares
Afectan a ms del 85% de los pacientes. La mayora de
curso asintomtico, detectadas por alteraciones en la capacidad de difusin de CO (DLCO). Se ha descrito neumopata intersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientes
en el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puede
precederla, con predominio histopatolgico de neumona
intersticial no especca (NINE). Puede evolucionar a brosis pulmonar (26%).Tambin puede observarse pleuritis con o sin derrame pleural y neumonitis por aspiracin.
Pero es la HTP, expresin de enfermedad vascular pulmonar, con una prevalencia estimada del 14-24%, la causa
principal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de los
anti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolpidos como
factores de riesgo. La histopatologa de la vasculopata en la
EMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro norteamericano de HTP (REVEAL) mostr que los pacientes
con EMTC y HTP tenan mejores parmetros hemodinmicos y ecocardiogrcos del ventrculo derecho, aunque
mayor prevalencia de derrame pericrdico. No obstante, la
supervivencia a 1 ao fue menor que en la HTP asociada a
LES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribado
rutinario de HTP para su deteccin precoz mediante ecocardiograma transtorcico y monitorizacin de la funcionalidad respiratoria, con DLCO, anualmente en pacientes
que presenten rasgos de esclerodermia y ante la presentacin de datos clnicos indicativos, as como la cuanticacin del fragmento N-terminal del pptido natriurtico
cerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.

CAPTULO 35

CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

Cardacas
Aparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes segn
el mtodo diagnstico empleado en su deteccin. La
pericarditis es la manifestacin cardaca ms frecuente
(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son:
alteraciones en el electrocardiograma (20%) como sobrecarga ventricular derecha, dilatacin de la aurcula
derecha y alteraciones en la conduccin (bloqueos);
tambin miocarditis, disfuncin diastlica de ventrculo izquierdo y prolapso de la vlvula mitral (26%)
detectados con ecocardiograma.
Neurolgicas
Manifestaciones, en general leves, hasta en el 25% de
pacientes. La neuropata sensitiva del V par es la ms
frecuente, incluso de modo precoz. Tambin, prdida
auditiva neurosensorial por afectacin tanto de la cclea
como del VIII par (50%) y su posible relacin con ACA
positivos, meningitis asptica con mayores ttulos de anticuerpos anti U1-RNP en lquido cefalorraqudeo que
en suero y valores elevados de interfern-gamma e IL-6,
que se han correlacionado con enfermedad activa.
Renales
Afectacin infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40%
de los adultos, y suele ser asintomtica. En cambio, la
frecuencia y severidad de la nefritis son superiores en la
EMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membranosa y la mesangial son las formas ms frecuentes; se han
comunicado casos aislados de GNF pauciinmune, con
otros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, as como
alteraciones similares a la crisis renal de la ES.

219

Evolucin y pronstico
Una proporcin de pacientes con EMTC evoluciona con
el tiempo (5-15 aos) hacia otras ERAS clsicas: LES
(9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, ms
del 50% de pacientes mantiene los criterios diagnsticos
iniciales de EMTC a los 5 aos. Otros pacientes con anti-U1 snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, considerados como EITC, evolucionaron en su mayora a EMTC
denida. Se ha relacionado, en parte, con determinados
alelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido tambin el
papel de la capilaroscopia como posible predictor de
evolucin a ES, sobre todo si hay neoangiognesis (capilares en penacho). Tambin se pueden asociar en su
evolucin otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o a
tiroiditis autoinmune (32%).
Aunque la EMTC se consideraba inicialmente de
curso benigno, con escasa afectacin visceral y buena
respuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a largo plazo mostr una mortalidad del 16-28% a los 1012 aos, con peor pronstico en los pacientes con ms
rasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardaco congestivo y
las infecciones son las principales causas de muerte. Un
estudio prospectivo mostr que la HTP causaba ms de
la mitad de las muertes, la mayora tena ACA-IgG positivos. Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12
aos identic 3 subpoblaciones clnicas con un perl de
autoanticuerpos que puede inuenciar el curso clnico:
a) una, con ms afectacin vascular y HTP y marcadores
serolgicos de ACA y ACE, tena el peor pronstico; b)
otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofgica
y miositis, de pronstico intermedio, y c) una tercera
con afectacin musculoesqueltica, tipo artritis erosiva
y APCC positivo, con el mejor pronstico.

Hallazgos de laboratorio
Son frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedad
crnica que, aunque inespeccos, se correlacionan con
enfermedad activa, as como hipergammaglobulinemia
policlonal, factor reumatoide y prueba de Coombs directo positivos, sin datos de hemlisis asociada. Ms rara
es la trombocitopenia. La complementemia suele ser
normal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos a ttulo alto con un patrn de inmunouorescencia
moteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferentemente del isotipo IgG, como marcador serolgico de la
enfermedad. En la EMTC los anticuerpos ms caractersticos son los dirigidos frente a polipptidos 70 kD, A y
C. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/
La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA
(15%) por lo general independiente de la 2-glucoprotena y anticuerpo frente a la porcin ARN de la partcula U1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indicador de actividad.

Tratamiento
No existen ensayos controlados de referencia sino que se
basa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES o
PM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de curso
intermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de
0,5-1 mg/kg/da, como la serositis, meningitis asptica,
miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no suelen responder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, artropata deformante, sndrome nefrtico o neuropatas
perifricas. Los pacientes con miocarditis moderada-severa pueden requerir tambin inmunosupresores como
azatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinas
intravenosas. Tambin han sido tiles las inmunoglobulinas en afectacin severa del SNC, enfermedad cutnea
refractaria y fascitis. El tratamiento especco de la HTP
es similar a la ES, valorando inmunosupresores asociados (CE y CF), inhibidores de la enzima de conversin
de la angiotensina, anticoagulacin y terapia para el fallo

220

CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

cardaco si precisase. Respecto a la neuropata del V par


se observa pobre respuesta tanto a los CE como a la carbamacepina, sin ecacia en controlar las parestesias. Se
pueden utilizar otros antiepilpticos, tipo gabapentina o
antidepresivos tricclicos, como amitriptilina o nortriptilina. La prdida auditiva neurosensorial tiene pobre
respuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento de
las manifestaciones gastrointestinales es sintomtico, similar al utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puede
ser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mg
prednisona/da) en el manejo de la afectacin esofgica
con mejora en la presin del esfnter esofgico inferior y
cierta ecacia en las ondas peristlticas proximales. Hay
que tener presente que altas dosis de CE pueden desencadenar, aunque infrecuentemente, crisis renal esclerodrmica. Ante el uso prolongado de CE se deben plantear frmacos ahorradores como la hidroxicloroquina
(400 mg/da) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana).

ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO

SECCIN 8

ca, generalmente de menos de 1 ao de evolucin, que


puede evolucionar a una ERAS denida, permanecer
indiferenciada o incluso remitir. Otros trminos utilizados han sido: LES latente, incompleto o inicial
y enfermedad del tejido conjuntivo precoz. Observaciones posteriores mostraron que ms del 70% de los
pacientes permaneca aos despus con rasgos clinicoserolgicos estables. Es esta situacin a la que se denomina EITC o, con el reciente trmino, EITC estable. Al
no haber unos criterios diagnsticos aceptados y validados, la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%
con predominio de mujeres en la tercera y cuarta dcadas de la vida. Mosca et al han propuesto unos criterios
preliminares: a) manifestaciones clnicas sugestivas de
ERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enfermedad denida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de al
menos 3 aos de duracin. Los pacientes con menos
tiempo de evolucin deben clasicarse como EITC
precoz, que engloba a muchos pacientes con formas
iniciales de ERAS denidas. Estos autores describen
una prevalencia de EITC del 13%.

Manifestaciones clnicas
Trmino propuesto por Leroy en 1980 para denominar
una situacin clnica sugestiva de ERAS que no cumple criterios de clasicacin de una enfermedad clsi-

Son manifestaciones variadas y en general leves e inespeccas (cuadro 35.1). Las ms frecuentes son las articulares, fR, hematolgicas y mucocutneas. La capila-

C U A D R O 3 5 .1

MANIFESTACIONES CLNICAS Y SEROLGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADA


DEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)

MANIFESTACIONES
CLINICOSEROLGICAS DE EITCa
Artralgias
Fenmeno de Raynaud (leve)
Artritis no erosiva
Leucopenia
Xeroftalmia
Xerostoma
Fotosensibilidad
Anemia
Serositis
Exantema malar
Aftas bucales
Trombocitopenia
Enfermedad tiroidea autoinmune
Anti-Ro/SSA
Anti-RNP

%
37-80
33-77
14-86
11-41
7-41
12-36
10-24
16-23
5-16
6-13
3-27
2-33
7-13
8-30
10-30

MANIFESTACIONES CLNICAS
SISTMICAS DE LA ENFERMEDAD
DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONARb
Artralgias/artritis
Fenmeno de Raynaud
Afectacin esofgica
Sndrome sicca:
Fiebre inexplicada recurrente
Exantema cutneo
Rigidez matutina
Acropaquia:
Aftas orales
Alopecia
Debilidad muscular

%
> 60

Poco frecuente
18-29%

Rara

Modicada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplied systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecic interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.

CAPTULO 35

221

CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

TA B L A 3 5 .1
Variables clnicas, serolgicas y genticas predictivas de evolucin de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopata clsica
Factores predisponentes de progresin de EMTC a otra conectivopata clsica
Enfermedad

Clnica

EMTC
EMTC

Esclerodactilia
Afectacin esofgica
Capilaroscopia con angiognesis

EMTC

Factor gentico

Factor serolgico

Conectivopata

HLA-DR3

Anti-ADNdc

LES

HLA-DR5

ES

HLA-DR4
HLA-DR2

EMTC

Variables clnicas y seroIgicas predictivas de evolucin de EITC hacia una conectivopata clsica
Signo o sntoma

Laboratorio

Enfermedad denida

Fiebre
Fotosensibilidad
Alopecia
Serositis
Lupus discoide

Leucopenia
ANA positivo
Patrn homogneoa
Anti-ADNdca
Anti-Sma
ACAa
Mltiples especicidades anticuerposa

LES

Sexo femenino
Artritis de pequeas articulaciones
Artritis simtrica
Rigidez matutina

Mayor elevacin VSG en el 1.er ao


FR positivo
APCC positivoa

AR

EITC

Anti-RNP
HLA-D4

Fenmeno de Raynaud
Esclerodactilia

ANA positivo
Patrn nucleolar
Anti-Pm/Scl
Valores bajos de LT reguladores
Capilaroscopia con patrn de esclerodermia

Artralgias
Sndrome sicca
Fenmeno de Raynaud

Anti-Ro52

EMTC

Preesclerodermia
ES

No progresinb

aMarcado valor predictivo. bNo bien denido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;
Anti-RNP: antirribonucleoprotena; APCC: antipptido citrulinado cclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistmica;
FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentacin globular.

roscopia puede ser inespecca, con hallazgos aislados


o combinados de capilares tortuosos, alargados o dilatados, mostrar patrn capilaroscpico de esclerodermia
(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivo
en determinar evolucin a una ERAS clsica an no denido. La afectacin mucocutnea muestra lesiones parecidas al LE cutneo subagudo distribuidas en muslos,
piernas, regin proximal de brazos y superior de espalda.
Aunque es infrecuente la afectacin del SNC, renal y pul-

monar, se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, en


pacientes con EITC estable y puede ser el comienzo de
la enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta una
media de 3,5 aos a las otras manifestaciones extrapulmonares. Recientemente se ha propuesto el trmino de
enfermedad del tejido conectivo con dominancia pulmonar para describir la situacin de predominio clnico pulmonar con histopatologa caracterstica (acmulo
de colgeno perivascular difuso, acmulos linfoides con

222

CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

formacin de centros germinales y/o inltrados de clulas plasmticas y compromiso pleural), escasos signos
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos especcos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos,
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS denida. Hasta en una tercera parte de estos pacientes subyace una
EITC y, aunque los datos son an limitados, podra tener
mejor pronstico y respuesta al tratamiento que la brosis pulmonar idioptica. Un estudio prospectivo realizado por Romagnoli et al mostr que hasta la mitad de los
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su seguimiento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clnicos
sistmicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1.

SECCIN 8

denida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertos


patrones de inmunouorescencia, como el nucleolar.

Tratamiento
No hay estudios especcos en la EITC, de modo que
se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
Dado que suelen ser manifestaciones clnicas inespeccas y no severas, se tratan generalmente con antiinamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y antipaldicos de sntesis, o incluso pueden no requerir
tratamiento. Un estudio ratic la importancia de suplementar con vitamina D si hay deciencia al mejorar
la inmunorregulacin e inhibir la evolucin hacia una
ERAS denida.

Hallazgos de autoinmunidad

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

ANA positivos (58-90%) con especicidades que suelen


mostrar un patrn serolgico nico y estable en el tiempo, siendo las ms frecuentes el anti-Ro/SS A (8-30%) y
anti-RNP (10-30%). Respecto al anti-Ro/SS A, la especicidad ms frecuente es el anti-Ro 52 kD solo o asociado
a anti-Ro 60 kD.

Aringer M, Smolen JS. Mixed connective tissue disease: what is behind


the curtain? Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21: 1037-49.
Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, Tamas MM, Pasalic K,
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survival. Lupus 2012; 21: 1412-22.

Evolucin y pronstico
El 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conectivopata clsica en los 5 primeros aos, con descenso exponencial posterior, siendo raro despus de 10 aos; la
mayora progresa a LES, aunque tambin a ES, SS, EMTC,
vasculitis sistmica, PM/DM y AR o, incluso, puede experimentar remisin completa a los 5 aos (12,3%). Los factores de riesgo de progresin se describen en tabla 35.1. La
morbimortalidad depender de la gravedad de la afeccin
visceral. No hay datos valorables an sobre evolucin de
pacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopata

Seccin 9

VASCULITIS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA

C A P T U L O S
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS

Pgina deliberadamente en blanco

36

VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS: DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
F.J. NARVEZ GARCA

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS

INTRODUCCIN
Dentro de las vasculitis necrosantes sistmicas (VNS) se
incluyen 4 sndromes vasculticos: la poliarteritis nudosa
(PAN), la poliangetis microscpica (PAM), la granulomatosis eosinoflica con poliangetis o enfermedad de ChurgStrauss (ECS) y la granulomatosis de Wegener (GW), rebautizada recientemente como granulomatosis con poliangetis.
Las 4 afectan a vasos de mediano y pequeo calibre y comparten caractersticas clnicas e histolgicas que incluyen
una afectacin multisistmica, a veces grave y con compromiso vital, y la presencia de necrosis brinoide extensa,
mucho ms intensa que la observada en otras vasculitis.
Adems, la PAM, la GW y el ECS se asocian a la presencia
de anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
El primer paso ante un paciente con sospecha de
VNS es obtener un diagnstico de certeza, preferiblemente con conrmacin histolgica, de la presencia de
vasculitis, ya que su diagnstico diferencial es extenso.
En un segundo trmino se intentar concretar el diagnstico denitivo del subtipo de VNS, lo cul no siempre es fcil, a pesar de que entre estas entidades existen
rasgos diferenciales clnicos e histolgicos. Sin embargo,
esta distincin no suele ser tan trascendental, puesto que
el tratamiento en general se fundamenta en una inmu-

CLAVES PARA DIFERENCIAR


LAS DISTINTAS VASCULITIS
NECROSANTES SISTMICAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

nosupresin ms o menos intensa que depender ms


del grado de afectacin sistmica y del pronstico que
del subtipo vascultico del que se trate.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS VASCULITIS
NECROSANTES SISTMICAS
Las VNS son entidades con un pronstico vital potencialmente grave, pero susceptibles de un tratamiento ecaz cuyo xito depende, en parte, de la precocidad con
que este se instaura durante el curso evolutivo de la enfermedad. Su diagnstico precoz requiere un alto grado
de sospecha ante un paciente con sntomas sugestivos.
La presencia de ebre de origen desconocido, afeccin
multisistmica, mononeuritis mltiple, prpura o lesiones cutneas necrticas, insuciencia renal rpidamente progresiva, inltrados pulmonares y hematuria
microscpica, afeccin otorrinonaringolgica destructiva, o la aparicin de manifestaciones isqumicas en
cualquier localizacin, especialmente si son mltiples
u ocurren en personas jvenes o sin factores de riesgo
vascular, son escenarios clnicos que nos deben alertar
sobre la posible existencia de una VNS. Sin embargo, es

226

VASCULITIS

C U A D R O 3 6 .1

PRINCIPALES SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
Embolias por ateroma o colesterol
Endocarditis bacteriana
Mixoma auricular
Sndrome antifosfolpido
Prpura trombtica trombocitopnica
Sndrome vascular acral paraneoplsico
Acrocianosis
Ergotismo
Vasospamo por cocana
Calcilaxis o arteriolopata calcicante urmica
Infecciones: gangrena gaseosa, fascitis
necrosante, ectima gangrenoso, infeccin
gonoccica diseminada, slis, meningococemia
aguda, enfermedad de Whipple
Crioglobulinemia
Necrosis cutnea por cumarnicos
Escorbuto
Amiloidosis sistmica
Neoplasias: macroglobulinemia de
Waldenstrm, linfomas, tricoleucemia,
sndromes mieloproliferativos y algunos
carcinomas (pulmn, gstrico y pancretico)
Enfermedades cutneas: perniosis, enfermedad
de Khlmeier-Degos o papulosis atrca
maligna, sndrome de Sweet, paniculitis,
dermatosis pigmentaria purprica
Displasia bromuscular
Sndrome del martillo hipotenar

imprescindible tener en cuenta que otras enfermedades


de ndole muy variada pueden ocasionar tambin manifestaciones similares. Estos procesos, denominados
sndromes seudovasculticos o seudovasculitis, pueden en
ciertas ocasiones simular una VNS no solo desde el punto de vista clnico sino tambin angiogrco, de ah que
sea recomendable obtener siempre que sea posible con-

SECCIN 9

rmacin histolgica de la presencia de vasculitis. Los


principales sndromes seudovasculticos se encuentran
resumidos en la cuadro 36.1.
La mayora son enfermedades poco prevalentes, con
la excepcin del sndrome antifosfolpido, la endocarditis bacteriana y los mbolos de colesterol. Por este motivo, en la mayor parte de las situaciones ante las que se
sospecha una VNS, este seguir siendo el diagnstico
ms probable. Sin embargo, reconocer estas enfermedades evita un diagnstico errneo, con las implicaciones
teraputicas que esto conlleva. Algunos de estos procesos
son potencialmente graves y requieren un tratamiento especco distinto del tratamiento inmunosupresor.
Otros son procesos benignos, en los que es importante
evitar un tratamiento agresivo innecesario que, adems
de comportar una importante morbilidad, puede empeorar el curso de la enfermedad.
El diagnstico diferencial en el caso de la granulomatosis eosinoflica con poliangetis o ECS incluye tambin
otras enfermedades que cursan con eosinolia y afeccin
pulmonar, como la neumona crnica eosinoflica, el sndrome hipereosinoflico, la aspergilosis broncopulmonar
alrgica y la enfermedad respiratoria exacerbada por cido acetilsaliclico. A su vez, en el diagnstico diferencial
de la granulomatosis con poliangetis o GW, tambin se
han considerar otras enfermedades granulomatosas que
pueden cursan con afeccin otorrinonaringolgica y/o
pulmonar como la sarcoidosis, la granulomatosis linfomatoide y diferentes infecciones, incluyendo la tuberculosis, la lepra y algunas micosis profundas (histoplasmosis, paracoccidiomicosis y blastomicosis). Igualmente
se han de descartar la policondritis recidivante y otros
procesos que pueden producir lesiones destructivas de
la lnea media facial como la mucormicosis, la actinomicosis, la leishmaniasis mucocutnea, el rinoescleroma
(producido por Klebsiella rhinoscleromatis), el granulo-

CUADRO 36.2

ENFERMEDADES DISTINTAS DE LAS VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS QUE PUEDEN


CURSAR CON PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRFILO
Otras vasculitis: arteritis de clulas gigantes, prpura de Schnlein-Henoch, enfermedad de Takayasu, vasculitis
crioglobulinmica idioptica
Enfermedades del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, lupus, esclerodermia
Enfermedades gastrointestinales y hepticas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, cirrosis
biliar primaria, hepatitis autoinmune
Infecciones: tuberculosis, lepra, infeccin por VIH, slis, endocarditis subaguda
Neoplasias: carcinomas y neoplasias hematolgicas (linfoproliferativas y mieloides)
Frmacos: propiltiouracilo, metimazol, hidralacina, cocana, minociclina, carbimazol, alopurinol, D-penicilamina,
fenitona
Otros: eritema elevatum diutinum, sarcoidosis, brosis retroperitoneal, sndrome de Sweet, enfermedad de Goodpasture
VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

CAPTULO 36

227

VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL

TA B L A 3 6 .1
Principales aspectos clinicopatolgicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistmicas
Poliarteritis nodosa

Poliangetis
microscpica

Granulomatosis con
poliangetis (Wegener)

Enfermedad de
Churg-Strauss

Tamao de los
vasos afectados

Arterias de tamao mediano


y pequeo

Vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas). Ocasionalmente arterias de


tamao mediano y pequeo

Anatoma
patolgica

Necrosis brinoide
Fase aguda: inltracin por PMN
Lesiones crnicas: predominio
linfocitos y macrfagos.
Ausencia de granulomas
Lesiones de distribucin
segmentaria en distintos
estadios evolutivos y de
predominio en zonas de
bifurcacin
Frecuente desarrollo de
microaneurismas

Necrosis brinoide
Fase aguda:
inltracin por
PMN
Lesiones crnicas:
predominio
linfocitos y
macrfagos.
Ausencia de
granulomas

Necrosis brinoide
Inltracin
granulomatosa
intramural y/o en la
regin perivascular
o extravascular

Necrosis brinoide
Inltracin granulomatosa
extravascular
Inltracin tisular por
esosinlos

Hemorragia
alveolar (20-30%)

Inltrados pulmonares
NO migratorios
Ndulos pulmonares
cavitados en 1/3 parte
de los casos
Hemorragia
alveolar (8%)

Historia de asma y atopia


Inltrados pulmonares
migratorios
Ndulos pulmonares
no cavitados
Derrame pleural
Hemorragia alveolar
(muy infrecuente)

Afeccin
pulmonar

Afeccin renal

Afeccin ORL

No

Afectacin arterias arqueadas


e interlobares condicionando
estenosis (infartos renales) y
microaneurismas (hematoma
perirrenal por rotura)
HTA e insuciencia renal
No

Glomerulonefritis necrosante con proliferacin extracapilar y sin depsitos


signicativos de inmunoglobulinas y complemento (imunonegativa o
pauciinmune). Frecuencia: PAM 100%, GW > 80%, SCS 30%
Insuciencia renal, proteinuria y sedimento inamatorio

Menos frecuente
(35%)

Frecuente (90%) y
destructiva: sinusitis,
rinitis, lceras nasales,
perforaciones del tabique
nasal, deformidad de la
nariz en silla de montar,
otitis media, estenosis
traqueal subgltica

Frecuente (50%), pero no


destructiva: plipos nasales,
rinitis, sinusitis alrgica

Otras
manifestaciones
frecuentes

Neuropata perifrica (75%)


Vasculitis mesentrica,
artromialgias/artritis,
afeccin cardaca, orquitis/
orquiepididimitis, afectacin
ocular, afeccin SNC, prpura,
livedo reticularis, ndulos y
lceras/necrosis cutnea

Neuropata
perifrica (10-20%)
Prpura, livedo
reticularis, ndulos
y lceras/necrosis
cutnea.
Artromialgias/
artritis
Vasculitis
mesentrica

Neuropata perifrica
(15%)
Afeccin ocular
incluyendo proptosis y
ceguera, afeccin del
SNC (8%), artralgias,
prpura y necrosis
cutnea

Neuropata perifrica (70%)


Miocardiopata
restrictiva, afeccin
gastrointestinal (60%),
artritis, ndulos cutneos
y subcutneos, prpura
y lesiones eritematosas
maculopapulosas

Exploraciones
complementarias

ANCA negativos
Posible asociacin a VHB y VHC
Arteriografa de tronco celaco
y arterias renales para visualizar
microaneurismas (70%)

ANCA positivos
50-70%
60-85% casos
p-ANCA/anti-MPO
10-20% casos
c-ANCA/anti-PR3

ANCA positivos
(c-ANCA/anti-PR3)
90% formas
generalizadas
40-60% formas
localizadas

ANCA positivos 50-60%


(70% casos p-ANCA/
anti-MPO)
Eosinolia
(> 10% o > 1.500/l)
Valores elevados de IgE (70%)

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensin arterial; PAM: poliangetis microscpica;
PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

228

ma de la lnea media o linfoma nasal T/NK y las lesiones


inducidas por consumo de cocana (estos pacientes pueden tener ANCA positivos dirigidos frente a la elastasa).
Por ltimo, en el caso de la PAM y de la GW, en el
diagnstico diferencial se deben incluir otras causas de
sndrome renopulmonar, especialmente el lupus eritematoso sistmico y la enfermedad de Goodpasture, que
se caracteriza por la trada de hemorragia pulmonar,
glomerulonefritis con insuciencia renal progresiva y
presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular y alveolar (Ac anti-MBG). Un 10-15% de los pacientes con enfermedad de Goodpasture tiene ANCA antimieloperoxidasa (anti-MPO) positivos y puede cursar
con una vasculitis sistmica asociada, lo que modica su
pronstico y tratamiento. Es importante tener en cuenta
que los ANCA pueden ser positivos cuando se determinan mediante inmunouorescencia indirecta en un grupo heterogneo de enfermedades distintas de las VNS
(cuadro 36.2), generalmente con una patrn perinuclear
(p-ANCA). La gran mayora de estas entidades tiene en
comn la persistencia de un fenmeno inamatorio crnico, aunque no siempre de causa autoinmune, y en ellas
los autoanticuerpos suelen dirigirse contra antgenos de
los neutrlos distintos de los 2 caractersticos de las
vasculitis asociadas a ANCA, como son la lactoferrina,
la catepsina, la elastasa, la protena incrementadora de
la permeabilidad y de la actividad bactericida, la lisozima y la azurocidina. Por eso, cuando se sospecha una
vasculitis asociada a ANCA, es imprescindible conrmar
mediante tcnicas de ELISA que estos van dirigidos a alguna de las 2 especicidades clsicas asociadas a ellas, la
proteinasa 3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO).

CLAVES PARA DIFERENCIAR


LAS DISTINTAS VASCULITIS
NECROSANTES SISTMICAS
El diagnstico del subtipo de VNS se sustenta en la conjuncin de datos clnicos e histolgicos con el soporte
de las exploraciones complementarias, especialmente la
determinacin de los ANCA. Como ya se ha comentado,
siempre que sea posible es deseable conrmar el diagnstico mediante biopsia de cualquier tejido afectado,
puesto que la nica prueba denitiva de la existencia de
una vasculitis es su evidencia histolgica. La utilidad clnica de unos ANCA positivos en el diagnstico inicial
de una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempre
muy inuenciada por el cuadro clnico del paciente. Por
ejemplo, en la GW el valor predictivo de unos c-ANCA/
anti-PR3 positivos ser muy alto (> 90%) en un paciente
que se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar y

VASCULITIS

SECCIN 9

glomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presenta en un enfermo que solo tiene una afectacin de va
area superior. Adems, tambin se ha de tener en cuenta
que los ANCA son negativos en un 40% de los pacientes
con GW locorregional y en un 10% de los casos con enfermedad generalizada, en un 30% de los pacientes con
PAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lo
tanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir la
posibilidad de una VNS. Adems, el estatus de los ANCA
puede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente con
GW en fase inicial locorregional pueden ser negativos y
positivizarse cuando la enfermedad se generaliza.
De todas formas, en un paciente con un cuadro clnico compatible y con compromiso vital, si han sido
adecuadamente descartadas otras posibilidades, la presencia de unos ANCA positivos con patrn anti-PR3 o
anti-MPO son un argumento casi denitivo a favor de
la presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisin
de iniciar un tratamiento inmunosupresor enrgico y sin
demoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtener
el resultado, si es que esta ya se ha hecho.
Los principales rasgos diferenciales clnicos, histolgicos y analticos que nos ayudan en el diagnstico diferencial de los subtipos de VNS se recogen en la tabla
36.1. El American College of Rheumatology (ACR) ha
elaborado unos criterios de clasicacin de la PAN, GW
y ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopatolgicos ms distintivos.
La PAN es relativamente fcil de diferenciar del resto
de VNS por la ausencia de afectacin pulmonar y por la
negatividad de los ANCA. El patrn de afeccin renal es
tambin distinto, puesto que en la PAN los vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas) se hallan preservados, a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. As,
en las vasculitis asociadas a ANCA, la afeccin renal es
comn en todas ellas y consiste en una glomerulonefritis
necrosante con proliferacin extracapilar. En cambio, en
la PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlobares de los riones condicionando estenosis (infartos
renales) y microaneurismas (hematoma perirrenal por
rotura) y no hay glomerulonefritis. Adems de los sntomas generales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),
otros datos frecuentes son: a) la neuropata perifrica
(75%), habitualmente en forma de mononeuritis mltiple o polineuropata sensitivomotora; b) la afeccin
gastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemia
mesentrica que cursa con dolor abdominal anginoso,
trombosis mesentrica o ulceraciones intestinales que
pueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforacin;
c) la afectacin cardaca (30-50%) en forma de cardiopata isqumica por vasculitis de las ramas distales de
las coronarias, arritmias, insuciencia cardaca y peri-

CAPTULO 36

VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL

CUADRO 36.3

CRITERIOS DE CLASIFICACIN DE COLEGIO


AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) 1990
POLIARTERITIS NODOSAa
Prdida de peso * 4 kg desde el comienzo
de la enfermedad no explicada por otra causa
Livedo reticularis
Dolor o inamacin testicular
Mialgias, debilidad o inamacin muscular
Mononeuropatia o polineuropatia
Presin arterial diastlica > 90 mmHg de
aparicin reciente
Elevacin de urea o de la creatinina srica
(> 1,5 mg/dl)
Presencia del antgeno de supercie o de
anticuerpos frente al VHB
Arteriografa demostrativa (microaneurismas o
trombosis)
Presencia de inltracin por polimorfonucleares
en la biopsia de arterias de mediano o pequeo
tamao
GRANULOMATOSIS CON POLIANGETIS
(GRANULOMATOSIS DE WEGENER)b
Inamacin nasal u oral: lceras orales
dolorosas o no o secrecin nasal purulenta o
hemorrgica
Alteraciones en la radiografa de trax: ndulos,
cavitacin o inltrados no migratorios ni fugaces
Sedimento urinario con microhematuria
(> 5 hemates/campo) o cilindros hemticos
Presencia de inamacin granulomatosa en la
biopsia: inamacin granulomatosa dentro de la
pared de una arteria o en la regin perivascular
o extravascular de una arteria o arteriola
VASCULITIS GRANULOMATOSA ALRGICA
O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSSc
Historia de asma intrnseca
Eosinolia en sangre perifrica superior al 10%
del recuento leucocitario
Neuropata perifrica (polineuropata o
mononeuritis mltiple)
Iniltrados pulmonares migratorios
Afectacin de senos paranasales
Presencia de inltracin eosinoflica
extravascular en la biopsia
aLa presencia de 3 o ms criterios proporciona una
sensibilidad del 82,25% y una especicidad del 86,6% para
el diagnstico de la poliarteritis nudosa. bLa presencia de
2 o ms criterios tiene una especicidad del 92% y una
sensibilidad del 88,2%. cLa presencia de 4 o ms criterios
tiene una especicidad del 99,7% y una sensibilidad del 85%.
VHB: virus de la hepatitis B.

carditis; d) la afeccin genital con orquitis (10-20%) u


orquiepididimitis por isquemia testicular; e) las manifestaciones oftalmolgicas (5-10%) pudiendo aparecer epi
o escleritis y vasculitis retiniana, y f) las manifestaciones

229

cutneas (50-60%), que incluyen prpura palpable, livedo reticularis, ndulos subcutneos, lceras, necrosis
cutnea y compromiso isqumico agudo o subagudo de
uno o ms dedos. El predominio de una lesin cutnea
u otra vendr determinado por la localizacin del vaso
afectado. As, cuando se afectan las vnulas poscapilares de la dermis observaremos prpura palpable; si son
las arteriolas de la dermis supercial, infartos drmicos
(principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta a
vasos ms profundos del tejido celular subcutneo de
tamao pequeo o mediano pueden aparecer lesiones
nodulares, lceras y necrosis cutnea.
Para su diagnstico histolgico se aconseja la biopsia
de piel, nervio sural o msculo (gastronecmio). De las
diferentes lesiones cutneas que provoca la PAN, los ndulos son las lesiones en las que con mayor probabilidad
puede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarse
en su centro, con la profundidad suciente para obtener
una muestra de grasa subcutnea, siendo necesario realizar una biopsia en cua. Es importante tener en cuenta que las biopsias cutneas en sacabocados (punch) no
suelen ser tiles para conrmar el diagnstico, puesto
que pocas veces profundizan tanto como para alcanzar a
los vasos afectados situados en la dermis profunda o en la
grasa subcutnea. Si se biopsia una lcera, el mejor sitio
no es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemia
digital rara vez se biopsian, debido a que sus resultados
son pobres y a los posibles problemas de cicatrizacin de
la herida. Dado el carcter segmentario de la lesin, una
biopsia negativa no excluye el diagnstico y en ocasiones es necesaria su repeticin. Si no es imprescindible,
las biopsias de rganos profundos, como el rin, deben
evitarse por el elevado riesgo de hemorragia por rotura
de un aneurisma o de desarrollo de una fstula arteriovenosa. Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diagnstica una angiografa selectiva del tronco celaco y de
las arterias renales al poner de maniesto estenosis, irregularidades de la luz, trombosis y, en particular, microaneurismas caractersticos (pero no patognomnicos) de
la enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.
Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECS
suele ser tambin fcil de identicar por la historia previa de asma que precede en aos a la aparicin de las
manifestaciones sistmicas y por la presencia de una
acusada eosinolia perifrica durante la fase aguda de
la enfermedad. Estos pacientes suelen tener tambin
antecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alrgica, sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presencia
de asma, eosinolia, inltrados pulmonares y datos de
afeccin multisistmica en un paciente con antecedentes de atopia, sugiere el diagnstico de esta vasculitis. A
diferencia de la GW, en los pulmones cursa con inl-

230

trados migratorios o fugaces y ndulos que no se cavitan siendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; no
produce lesiones destructivas de vas respiratorias altas
y los ANCA generalmente presentan una especicidad
p-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% de
los casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivo
de ECS es la afeccin cardaca en forma de miocardiopata restrictiva (20%). La afectacin gastrointestinal
por vasculitis mesentrica o por inltracin eosinoflica de las paredes del tubo digestivo es mucho ms frecuente (60%) que en la GW o la PAM. En cambio, la
incidencia de la nefropata es mucho menor (30%) y
esta suele ser de menor gravedad.
La GW se caracteriza por la trada de afeccin otorrrinolaringolgica, pulmonar y renal. Tambin puede haber
neuropata perifrica y compromiso ocular, del sistema
nervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones.
Aunque suele ser una enfermedad multisistmica, tambin se han descrito formas limitadas de GW que afectan exclusivamente a las vas respiratorias superiores. La
PAM se caracteriza clnicamente por la afeccin renal y la
hemorragia alveolar pulmonar, aunque tambin puede
cursar con otros datos de afeccin multisistmica, siendo
los ms frecuentes la neuropata perifrica y la vasculitis
digestiva y cutnea. La distincin entre GW y PAM puede resultar sumamente difcil; de hecho, en ocasiones no
se consigue sentar un diagnstico denitivo y solo con
el paso del tiempo es posible determinar con exactitud
la enfermedad que presenta el paciente. Incluso as, hay
datos distintivos que nos ayudan en el diagnstico diferencial. La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientras
que la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El compromiso de vas respiratorias superiores es mucho ms
frecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%);
por el contrario, la hemorragia pulmonar es ms comn

VASCULITIS

SECCIN 9

en la PAM (20-30%) que en la GW (8%). Los pacientes


con GW presentan con mayor frecuencia inltrados pulmonares difusos no migratorios y ndulos bien delimitados, mltiples, bilaterales y de predominio en campos
medios e inferiores, que se cavitan en una tercera parte de
los casos. En la GW tambin es mucho ms frecuente el
compromiso ocular (60%), bien por efecto directo de la
vasculitis o por inamacin granulomatosa retroorbitaria, condicionando proptosis y ceguera por compresin
del nervio ptico. Por ltimo, en las biopsias de la GW es
posible evidenciar la presencia de granulomas. Para seleccionar la muestra bipsica ms idnea conviene tener
en cuenta que este patrn histolgico tpico no siempre
se encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia pulmonar abierta es, con mucho, la ms rentable (90% de
positividades), mientras que la rentabilidad diagnstica
de la biopsia transbronquial o de las vas respiratorias
altas es muy inferior. En la biopsia renal es raro observar
granulomas, siendo la lesin renal de la PAM idntica a
la de la GW.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Abril A. Churg-Strauss syndrome: an update. Curr Rheumatol Rep
2011; 13: 489-95.
Berden A, Geroglu A, Jayne D, Luqmani R, Rasmussen N, Bruijn JA,
et al. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis.
BMJ 2012; 16: 344.
Colmegna I, Maldonado-Cocco JA. Polyarteritis nodosa revisited. Curr
Rheumatol Rep 2005; 7: 288-96.
Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis. Rheum Dis Clin North Am
2010; 36: 545-58.
Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
2009; 23: 445-53.
Schilder AM. Wegeners granulomatosis vasculitis and granuloma. Autoimmun Rev 2010; 9: 483-7.

37

TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
J.A. GMEZ PUERTA

C O N T E N I D O
Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss
Tratamiento de la poliarteritis nodosa

INTRODUCCIN
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis
microscpica
Evaluacin de la actividad en el sndrome
de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa

SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Afectacin renal grave y hemorragia alveolar
Tratamiento de vasculitis necrosantes
refractarias
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
Tratamiento de la granulomatosis con poliangetis
y la poliangetis microscpica

INTRODUCCIN
Las vasculitis necrosantes forman parte de un grupo de
enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas y se
caracterizan por inamacin y dao vascular, pudiendoponer el riesgo la vida del paciente. Las vasculitis necrosantes asociadas a los anticuerpos anticitoplasma de
neutrlos (ANCA) afectan a vasos de pequeo y mediano calibres e incluyen la granulomatosis con poliangetis (GPA) (previamente conocida como granulomatosis de Wegener), la poliangetis microscpica (PAM)
y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sndrome de Churg-Strauss [SCS]). La GPA y la PAM pueden presentar diversos sntomas generales y afectacin
orgnica mltiple, que se caracteriza por la afectacin
de vas areas superiores, afectacin pulmonar y afecta-

cin renal, fundamentalmente en forma de glomerulonefritis necrosante, que puede llevar a una insuciencia
renal crnica (IRC) terminal.
El SCS puede afectar a cualquier rgano, pero se caracteriza fundamentalmente por asma, afectacin cutnea, cardiovascular, renal y del sistema nervioso central
(SNC). El SCS tpicamente, se caracteriza por una afectacin secuencial en 3 fases: una fase prodrmica, una fase
eosinoflica y una fase vascultica.
Por su parte, la poliarteritis nodosa (PAN) es una
vasculitis necrosante no asociada a ANCA, que afecta
fundamentalmente vasos de pequeo y mediano calibres
y suele manifestarse en forma de sntomas generales y
afectacin orgnica, con compromiso cutneo, muscular, articular, del sistema nervioso perifrico e insuciencia renal, y suele respetar las vas respiratorias.

232

VASCULITIS

EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILOS
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis microscpica
Se han utilizado una serie de mtodos para evaluar la actividad en las GPA y las PAM. El ndice BVAS (Birmingham
vasculitis activity score) se ha utilizado fundamentalmente
en la GPA (BVAS/GPA). El ndice BVAS incluye sntomas
generales y la afectacin de 8 diferentes rganos. En cada
rgano, la afectacin persistente suma 1 punto y la aparicin de un nuevo sntoma o el empeoramiento de un rgano previo suma 2 puntos. El ndice BVAS/GPA va desde
0 (o remisin completa) a un mximo de 68. La remisin
completa es la meta de la terapia imunosupresora en las
GPA y las PAM y se dene como la ausencia de actividad
de la enfermedad. La remisin renal se dene como la ausencia de hematuria, cilindros o proteinuria.

Evaluacin de la actividad en el sndrome


de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
En el SCS se han utilizado 2 ndices diferentes, incluyendo el ndice BVAS y el ndice de cinco factores (ve
factors score, FFS), mientras que en la PAN solo se ha
estudiado el FFS. La versin mas reciente del FFS incluye: a) edad mayor de 65 aos; b) afectacin cardaca;
c) afectacin gastrointestinal (hemorragis, perforacin,
infarto o pancreatitis); d) insuciencia renal (concentraciones de creatinina > 1,7 mg/dl), y e) ausencia de
afectacin otorrinolaringolgica (su presencia es factor
de buen pronstico). La presencia de cada factor se punta con 1 punto. El FFS oscila entre 0 y 2, un ndice de
0 es cuando ninguno de los factores est presente, un
ndice de 1 es cuando 1 factor est presente y un ndice
de 2 es cuando 2 o ms factores estn presentes. A mayor
puntuacin del FFS, peor pronstico. En la PAN, un FFS
= 2 se asocia a un peor pronstico y la principal causa de
muerte es la afectacin gastrointestinal.

TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA se divide en terapia de induccin y terapia de mantenimiento. Las recientes recomendaciones del EULAR no fueron
hechas para una vasculitis especca y estn clasicadas
de acuerdo con la forma de afectacin de la enfermedad
en formas localizadas, formas generalizas y formas graves que amenazan la vida del paciente (tabla 37.1).

SECCIN 9

TA B L A 3 7.1
Categoras de las vasculitis asociadas
a anticuerpos anticitoplasma de neutrlo
de acuerdo con el grupo europeo para
el estudio de las vasculitis (EUVAS)
Categora

Denicin

Localizada

Afectacin de vas respiratorias superiores


y/o inferiores sin evidencia de afectacin
sistmica ni sntomas constitucionales

Sistmica
inicial

Cualquier afectacin orgnica que no amenace


la vida del paciente

Generalizada

Afectacin renal o de cualquier otro rgano


que amenace la vida del paciente, con creatinina
srica < 5,6 mg/dl

Grave

Afectacin renal o de cualquier otro rgano


que amenace la vida del paciente, con creatinina
srica > 5,6 mg/dl

Refractaria

Enfermedad progresiva sin respuesta a los GC


y la CFM

CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides.

Tratamiento de la granulomatosis con


poliangetis y la poliangetis microscpica
Para la terapia de induccin de las vasculitis asociadas
a ANCA con enfermedad generalizada se recomienda
la combinacin del tratamiento con ciclofosfamida
(CFM) y glucocorticoides (GC). Se dene como enfermedad generalizada la afectacin renal o de otro rgano vital con creatinina < 5,6 mg/dl. La combinacin de
la terapia con CFM ms GC induce la remisin de la enfermedad entre un 80 y un 90% de los pacientes y cerca
del 75% de los pacientes experimenta remisin completa, que ocurre entre los 2 y los 6 meses tras el inicio
del tratamiento. No obstante, tanto con el esquema de
CFM oral como con los bolos de CFM se pueden presentar recadas hasta en el 50% de los pacientes tras 24
meses del tratamiento. Los pacientes con anticuerpos
antiproteinasa-3 (anti-PR3) persistentemente positivos
y los pacientes con afectacin pulmonar tienen mayor
riesgo de recadas.
Se han utilizado 2 esquemas diferentes de induccin con la CFM, un esquema con CFM oral diario y
un esquema de bolos mensuales de CFM. Los diferentes
esquemas orales e intravenosos (i.v.) se detallan en las
tablas 37.2 y 37.3. Datos de ensayos comparativos recientes muestran tasas similares de respuesta para inducir la remisin. No obstante, el esquema con CFM
oral tiene la ventaja de menores tasas de recadas, pero
la desventaja de mayores tasas de leucopenia y, probablemente, de infecciones. Debido a su toxicidad se recomienda esquemas de induccin de 4 a 6 meses.

CAPTULO 37

233

TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES

Con respecto a las dosis de GC, an hay controversia


sobre la utilizacin o no de bolos de metilprednisolona.
Se recomiendan dosis de entre 7 y 15 mg/kg, con dosis
mximas entre 500 a 1.000 mg/da durante 3 das, especialmente en pacientes con enfermedad grave. Con
respecto a las dosis de GC orales se recomiendan esquemas de 1 mg/kg/da (mximo de 60 a 80 mg/da), con un
esquema de reduccin de dosis tal como se muestra en
las tablas 37.2 y 37.3. Se recomienda utilizar tratamiento
prolctico para Pneumocystis jirovecii con trimetropima/sulfametoxazol (TMP/SMX) por va oral a dosis de
160 mg/800 mg 3 veces por semana, en pacientes que requieren dosis sostenidas de GC > 20 mg/da (prednisona
o equivalentes). Tambin es importante recordar que los
pacientes con dosis altas y sostenidas de GC requieren
tratamiento preventivo de osteoporosis con bisfosfonatos y suplementos de calcio.
Tanto la Food and Drug Administration como la European Medicines Agency han aprobado recientemente
el uso de la terapia combinada con rituximab (RTX)
+ GC para el tratamiento de induccin de la GPA y la

PAM. El RTX se utiliza con un esquema i.v. de dosis


semanales de 375 mg/m2 durante 4 semanas ms GC
(metilprednisolona 1.000 mg i.v.) seguido de GC orales, con reduccin progresiva de dosis (similar al esquema de la CFM) (tabla 37.3). Dos ensayos aleatorizados
demostraron que la terapia con RTX era tan efectiva
como la CFM como terapia de induccin en pacientes
con GPA y PAM. Por lo tanto, el RTX es una alternativa
importante en pacientes con enfermedad grave con intolerancia a la CFM o en pacientes que no deseen tomar
CFM debido a sus efectos adversos (infertilidad, alopecia y riesgo de neoplasia, entre otros).
El metotrexato (MTX) es una alternativa ecaz
como terapia de induccin en los pacientes con una
enfermedad leve a moderada, con creatinina < 2,0 mg/
dl y sin signos de enfermedad renal rpidamente progresiva. En este tipo de pacientes, el tratamiento con
MTX a dosis entre 20-25 mg/semana por va oral ha
demostrado ser igual de efectivo que la CFM como
terapia de induccin. La duracin del tratamiento de
mantenimiento de las GPA y PAM suele ser de entre 12

TABLA 37.2
Esquema de induccin de remisin con ciclofosfamida
y mantenimiento con azatioprina oral en forma continuada
Pacientes entre 18 y 70 aos
Tiempo del
inicio de la
terapia
0

Prednisona
(mg/kg/da)

CFM
(mg/kg/da)

Pacientes > 70 aos


AZA
(mg/kg/da)

Tiempo del
inicio de la
terapia

Prednisona
(mg/kg/da)

CFM
(mg/kg/da)

AZA
(mg/kg/da)

2,0

0,75

1.5

1 semana

0,75

2,0

1 semana

0,5

1,5

2 semanas

0,5

2,0

2 semanas

0,4

1,5

4 semanas

0,4

2,0

4 semanas

0,2

1,5

6 semanas

0,33

2,0

6 semanas

15 mg/da

1,5

8 semanas

0,28

2,0

8 semanas

12 mg/da

1,0

10 semanas

0,25

2,0

10 semanas

12 mg/da

1,0

3 meses

15 mg/da

2,0

3 meses

10 mg/da

1,0

4 meses

12,5 mg/da

1,5

4 meses

10 mg/da

1,0

5 meses

10 mg/da

2,0

5 meses

7,5 mg/da

1,5

6 meses

10 mg/da

2,0

6 meses

7,5 mg/da

1,5

12 meses

7,5 mg/da

2,0

12 meses

5 mg/da

1,5

15 meses

5 mg/da

2,0

15 meses

5 mg/da

1,5

18 meses

2,5 mg/da

1,5

18 meses

5 mg/da

21 meses

1,5

21 meses

5 mg/da

24 meses

1,0

24 meses

0,5

30 meses

30 meses

AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida.

234

VASCULITIS

SECCIN 9

TA B L A 3 7. 3
Protocolo propuesto para la induccin de remisin con bolos de ciclofosfamida (CFM)
en pacientes entre 18 a 60 aos de edad*
Tiempo iniciode la terapia
0

Prednisona (mg/kg/da)

Nmero de bolos de CFM

CFM (mg/kg/da)

AZA (mg/kg/da)

15 mg/kg i.v.

1 semana

0,75

2 semanas

0,5

15 mg/kg i.v.

4 semanas

0,4

15 mg/kg i.v.

7 semanas

0,33

15 mg/kg i.v. u oral

10 semanas

0,25

15 mg/kg i.v. u oral

13 semanas

15 mg/da

15 mg/kg i.v. u oral

16 semanas

12,5 mg/da

15 mg/kg i.v. u oral

19 semanas

12,5 mg/da

15 mg/kg i.v. u oral

22 semanas

10 mg/da

15 mg/kg i.v. u oral

26 semanas

10 mg/da

10

15 mg/kg i.v. u oral

28 semanas

10 mg/da

2,0

9 meses

7,5 mg/da

2,0

12 meses

5 mg/da

1,5

15 meses

2,5 mg/da

1,5

18 meses

1,5

24 meses

1,0

30 meses

*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 aos se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamida
con reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 aos reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatinina
entre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.

a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de recada (p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esquemas de 24 meses. Para la terapia de mantenimiento se
recomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de
2 mg/kg/da y posterior reduccin progresiva de dosis
(tabla 37.3). Una alternativa de ecacia similar para la
terapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/
kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/
semana hasta dosis mximas de 25 mg/semana, con especial precaucin en pacientes con IRC. La leunomida (10-20 mg/da) es un alternativa para los pacientes
con intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudio
reciente que compar la ecacia del micofenolato de
mofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mantenimiento mostr tasas ms elevadas de recadas en los
pacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapia
de mantenimiento con RTX, datos recientes demuestran que los esquemas que utilizan retratamiento jo
de RTX reducen las recadas a menos del 10% al ao.
Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase de
mantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24

meses. En la gura 37.1 se propone un algoritmo de


tratamiento para las GPA y las PAM.

Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss


Los GC sistmicos son la piedra angular en el tratamiento del SCS. Para los pacientes con evidencia de
vasculitis sistmica se recomiendan dosis de GC de entre 0,5-1,5 mg/kg/da. Se recomiendan dosis altas para
los pacientes con enfermedad grave (riesgo de insuciencia respiratoria, afectacin cardaca, glomerulonefritis y neuropatas). Para aquellos con afectacin multiorgnica se recomiendan bolos de metilprednisolona
(1 g/da por 3 das) seguidos de un esquema de reduccin de dosis similar al propuesto en la GPA y PAM.
Se recomienda terapia combinada de CFM + GC en
pacientes con FFS de 2 o en aquellos con FFS de 1, pero
con afectacin cardaca o afectacin del SNC. Para los
pacientes con FFS de 0 es suciente el tratamiento con
GC en monoterapia. La terapia de mantenimiento en
el SCS debe continuarse al menos durante 12-18 meses. Habitualmente se utiliza la AZA a dosis similares

CAPTULO 37

235

TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES

ENFERMEDAD LOCALIZADA
VAS AREAS SUPERIORES
EN GPA

ENFERMEDAD GENERALIZADA
SIN AFECTACIN
DE RGANOS VITALESa

ENFERMEDAD GENERALIZADA
CON AFECTACIN
DE RGANOS VITALESb

MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX

MTX + GC

Hemorragia alveolar o GMN


rapidamente progresiva

Respuesta

Respuesta

No

No

No

RP + CFM i.v. + GC

CFM o RTX + GC

Respuesta
S

Induccin
(4-6 meses)
objetivo
BVAS=0

CFM + GC

CFM + GC

Respuesta

Respuesta

No

RTX + GC

No
Si CFM
previamente

Si RTX
previamente

RTX + GC

CFM i.v. + GC

No
Respuesta

RTX + GC

No

Ig i.v. o MMF
o anti-TNF
(adalimumab
o Iniximab)

MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX
Mantenimiento
(12-18 meses)

No respuesta

MTX + GC

No respuesta

AZA + GC

AZA o
MTX + GC

No respuesta

AZA + GC

RTX + GC

AZA + GC
o RTX +GCc

No respuesta

AZA + GC
o RTX + GC

No respuesta

RTX+ GC o
MMF + GC

RTX+ GC o
MMF + GC

FIGURA 37.1
Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangetis (GPA) y la poliangetis microscpica (PAM).
aLas manifestaciones de rganos no vitales incluyen la afectacin cutnea, del sistema nervioso perifrico, los sntomas
constitucionales y los musculosquelticos. bLas manifestaciones de rganos vitales incluyen la afectacin renal, la pulmonar,
la ocular grave, la cardaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. cLos pacientes tratados con rituximab en la terapia
de induccin pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;
RP: recambios plasmticos; RTX: rituximab.

que para las GPA/PAM, teniendo especial cuidado de


ajustar las dosis en pacientes con IRC. La AZA debe
iniciarse unas 2 semanas despus de terminar el tratamiento con CFM controlando las cifras de leucocitos.
En pacientes con FFS de 1 y enfermedad menos gra-

ve se puede realizar la terapia de mantenimiento con


MTX con dosis orales crecientes hasta dosis mximas
de 20-25 mg/semana. De igual manera se puede usar
leunomida como alternativa en pacientes con toxicidad o intolerancia al MTX.

236

Tratamiento de la poliarteritis nodosa


Cerca de la mitad de los pacientes con PAN leves (sntomas constitucionales, artralgias, anemia y funcin
renal normal) pueden tratarse con GC en monoterapia
(1 mg/kg/da, dosis mxima de 60-80 mg/da). Posteriormente se debe seguir un esquema de reduccin de
dosis de GC (5-10 mg/semana) hasta una dosis de 20
mg/da. Posteriormente, reducciones de dosis de 1 mg/
semana hasta completar aproximadamente 9 meses de
tratamiento. Para los pacientes con PAN moderadas o
graves (p. ej., insuciencia renal, isquemia mesentrica,
mononeuritis mltiple) se recomienda terapia combinada con CFM oral (1,5-2 mg/kg/da) + GC, con reduccin progresiva de dosis a 2,5-5 mg/semana hasta dosis
de 20 mg/da y, posteriormente, reduccin similar a las
formas leves. En algunos casos con afectacin cutnea
refractaria a GC puede ser til el tratamiento con MTX
(20-25 mg/semana).
Para los pacientes con manifestaciones que amenacen la vida o con una mononeuritis mltiple se sugieren
bolos de metilprednisolona (15 mg/kg/da) durante 3
das. Para pacientes con intolerancia a la CFM oral se recomiendan bolos mensuales de CFM (600-750 mg/m2)
durante un mximo de 9-12 meses. En pacientes con
IRC se deben utilizar dosis < 500 mg/m2. Para aquellos
que requieran terapia inicial con CFM se recomienda
continuar con una terapia de mantenimiento con AZA
(2 mg/kg) durante 6-9 meses adicionales, similar a como
se hace en las vasculitis asociadas a ANCA. Los pacientes
con PAN asociada a virus de la hepatitis B deben recibir
dosis altas de GC, seguidas de terapia combinada con recambios plasmticos (4 sesiones cada semana por 3 semanas) y terapia antiviral (lamivudina 100 mg/da), con
el n de prevenir el desarrollo de hepatitis crnica y de
reducir la mortalidad. Se puede considerar la PAN como
una enfermedad monofsica que tiende a no recurrir
una vez se induce la remisin. No obstante, las recadas
son mas frecuentes en la PAN asociada a hepatitis B.

SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Para los pacientes con afectacin nicamente de las
vas areas superiores se recomienda el tratamiento con
MTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamiento
durante la fase de induccin y mantenimiento con dosis
prolcticas de TMP/SMX, con el n de prevenir la neumona por P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidad
de reducir el riesgo de recadas.

VASCULITIS

SECCIN 9

Para los pacientes con afectacin subgltica de inicio (especialmente las estenosis) se recomienda tratamiento intralesional localizado con metilprednisolona
y dilataciones mecnicas. Tambin se han utilizado implantes de silicona o reseccin con lser en casos refractarios. Algunos pacientes con cuadros graves pueden
requerir tratamiento con CFM y GC sistmicos. Los
corticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosis
de GC sistmicos.

Afectacin renal grave y hemorragia alveolar


Los pacientes con afectacin renal grave, aquellos con la
presencia concomitante de anticuerpos antimembrana
basal glomerular y aquellos con hemorragia alveolar deben recibir tratamiento con sesiones de recambio plasmtico, adems de la terapia convencional con CFM y
GC i.v. La terapia con recambios plasmticos en pacientes con IRC avanzada (creatinina > 5,7 mg/dl) demostr
reducir la progresin hacia IRC terminal, pero la reduccin de las tasas de mortalidad fueron similares a las que
alcanza el tratamiento convencional con CFM (tasas de
alrededor del 25%).

Tratamiento de vasculitis
necrosantes refractarias
Segn el consenso del grupo EUVAS, se dene como
enfermedad refractaria si cumple una de las siguientes
caractersticas: a) persistencia de la actividad de la enfermedad o su aumento tras 4 semanas de tratamiento
con CFM y GC; b) falta de respuesta, denida como solo
un 50% de reduccin de los ndices de actividad de la
enfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominio
tras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad crnica persistente, denida como la presencia de al menos
1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanas
de tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, el
tratamiento con RTX fue superior a la terapia estndar
con CFM para el tratamiento de la enfermedad refractaria y adicionalmente fue ecaz como ahorrador de GC.
Es importante destacar que la duracin a la respuesta al
RTX es variable en cada paciente y que las manifestaciones granulomatosas tienen peores tasas de respuesta.
Otras alternativas para los pacientes con enfermedad refractaria son las inmunoglobulinas i.v., con dosis mensuales de 400 mg/kg/da durante 5 das, especialmente
en pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosis
de 2,0-3,0 g/da y los anticuerpos monoclonales frente al
TNF- (adalimumab o iniximab) a dosis similares a las
utilizadas en la artritis reumatoide. Estn en marcha estudios con otras terapias biolgicas, como el abatacept o
el alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,
con resultados prometedores.

CAPTULO 37

TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematic
review. JAMA 2007; 298: 655-69.
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Gmez-Puerta JA, Quintana LF, Stone JH, Ramos-Casals M, Bosch X.


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approach. Autoimmun Rev 2012 ;11: 646-52.
Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De Groot K, Gross W, et
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Pgina deliberadamente en blanco

38

VASCULITIS DE VASO GRANDE.


ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
V.M. MARTNEZ-TABOADA

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS
DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes
Arteritis de Takayasu

INTRODUCCIN
De acuerdo con la ltima conferencia de consenso para
la nomenclatura de las vasculitis, se considera como
vasculitis de vaso grande (VVG) a las que afectan con
mayor frecuencia a este tipo de vasos, aunque tambin
pueden afectar a vasos medianos o incluso pequeos.
Los 2 sndromes fundamentales son la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk).
Aunque otras enfermedades pueden afectar tambin
a los vasos grandes (p. ej., la enfermedad de Behet o
el sndrome de Cogan), este Captulo se centrar en el
diagnstico y tratamiento de las 2 principales vasculitis
incluidas en este grupo, y especialmente en la ACG, ya
que es una de las vasculitis ms frecuentes en nuestro
medio. Las recomendaciones sobre el diagnstico y tratamiento estarn basadas en las elaboradas por EULAR
en 2011 (nivel de evidencia y fuerza de la recomendacin).
Tanto la ACG como la ATk son vasculitis que afectan de
forma predominante a la aorta y sus ramas principales, aunque la ACG tiene una predileccin especial por
las arterias carotdeas y vertebrales. Aunque desde un
punto de vista histopatolgico son indistinguibles y las
2 afectan de forma predominante a mujeres, hay 2 aspectos epidemiolgicos clave que las distinguen. Por un
lado, la edad de aparicin, tpica de pacientes jvenes
(por debajo de 40 aos) en la ATk y de individuos de

TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS


DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes
Arteritis de Takayasu
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

edad ms avanzada (edad media de aparicin en torno


a los 70 aos) en la ACG. Por otra parte, el predominio
en determinadas razas: la ATk es ms frecuente en la
asitica y la ACG en pacientes de raza blanca. Las principales diferencias y similitudes entre ambos tipos de
vasculitis se muestran en la tabla 38.1.

DIAGNSTICO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes (g. 38.1)
En el contexto clnico de un paciente con sospecha de
ACG, la presencia de alteraciones analticas demostrativas de una reaccin de fase aguda orida apoyar el diagnstico de presuncin. En la mitad de los casos hay anemia con caractersticas de proceso inamatorio crnico.
Entre un 25-40% de los pacientes presenta anomalas en
las pruebas de funcin heptica (elevacin discreta de la
fosfatasa alcalina y las transaminasas). El dato analtico
ms caracterstico es la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). De hecho, uno de los criterios
de clasicacin propuestos por el American College of
Rheumatology (ACR) es una VSG superior a 50 mm/1 h.
Aunque se han publicado casos aislados y pequeas series
de pacientes con VSG normal, realmente una VSG normal en la ACG es una situacin excepcional.

240

VASCULITIS

SECCIN 9

TA B L A 3 8 .1
Semiologa de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudes
entre la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)
ACG

ATk

Ratio mujer/varn

3/2

7/1

Edad de inicio

> 50 aos

< 40 aos

Ancestro

Europeo

Asitico

Manifestaciones comunes
Extravasculares
Vasculares

Manifestaciones diferenciales
Extravasculares
Articulares
Vasculares

Fiebre. Astenia, anorexia, prdida de peso


Alteraciones visuales
Fenmeno de Raynaud. Carotidinia. Claudicacin intermitente
Soplos vasculares. Asimetra de pulsos y presin arterial
Insuciencia artica. Rotura/diseccin aneurisma. ACVA. Cardiopata isqumica
Eritema nodoso
Polimialgia reumtica. Edema distal con fvea. Artritis
Manifestaciones craneales tpicas: cefalea, claudicacin mandibular,
alteraciones arteria temporal, hiperestesia cuero cabelludo

HTA (renovascular)
Sncope, mareo
Insuciencia cardaca
Angina intestinal

Respuesta al tratamiento con corticoides

Excelente

Excelente

Evolucin

Autolimitada/crnica

Crnica

Necesidad de ciruga

Rara

Frecuente

HTA: hipertensin arterial.

Biopsia de arteria temporal


El diagnstico de ACG se basa en la demostracin de las
lesiones vasculticas caractersticas en la biopsia de arteria temporal (AT). La biopsia debe realizarse siempre que
sea posible, pero no debe suponer un retraso en el tratamiento del paciente si la sospecha de la enfermedad es
alta. El tratamiento con dosis altas de corticoides no tiene
por qu afectar al resultado de la biopsia si esta se realiza
en un tiempo razonable (< 2 semanas). Se debe realizar
la biopsia de un segmento amplio de la AT (3-5 cm) y elegir la que sea ms anormal a la exploracin. Si la biopsia
es negativa y se mantiene un alto ndice de sospecha se
puede realizar biopsia de la AT contralateral, aunque esta
prctica no est recomendada de forma rutinaria (nivel
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). No hay un
criterio generalmente aceptado acerca de cundo realizar biopsia de AT en pacientes con polimialgia reumtica. Recientemente se ha demostrado que en los pacientes con sntomas polimilgicos clsicos de edad menos
avanzada (menores de 70 aos) y sin sntomas craneales
sugestivos de ACG, las posibilidades de presentar una arteritis son tan bajas que en ellos no es necesario realizar
la biopsia de AT. Los criterios de clasicacin propuestos
por el ACR (vase Cap. 70), como su nombre indica, son

criterios de clasicacin, pero en ningn caso deben sustituir a la realizacin de biopsia de AT para el diagnstico. El diagnstico diferencial con otras vasculitis, como la
poliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangetis
(Wegener), suele ser sencillo y se fundamentar en la diferencia de los rganos afectados, marcadores serolgicos
(anticuerpos anticitoplasma de neutrlo) y la distinta
histopatologa.
Estudios de imagen
Durante los ltimos aos, diversas tcnicas de imagen se
han estudiado, no solo para el diagnstico sino para la
monitorizacin de la actividad y del desarrollo de posibles complicaciones en pacientes con ACG. Tras los estudios iniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la ecografa Doppler (eco-Doppler) en pacientes con sospecha
de ACG, la amplia disponibilidad de esta tcnica junto
con su perfeccionamiento ha hecho que se convierta en
una exploracin rutinaria en muchos centros. Las anormalidades ecogrcas descritas fueron alteraciones en el
ujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoico
rodeando la luz del vaso. La aparicin del signo del halo
se considera muy especco de ACG. Adems, la eco-Doppler puede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e

CAPTULO 38

241

VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES

PACIENTE > 50 AOS:


Clnica sugestiva de ACG
Polimialgia reumtica
Sndrome general/febril no explicado
Reaccin fase aguda orida no explicada
(anemia, VSG/PCR elevadas)

Realizar biopsia si:


Edad > 70 aos
Clnica craneal

Biopsia arteria temporal


Baja sospecha ACG

Biopsia arteria temporal


Alta sospecha ACG

Estudios de imagen:
Eco-Doppler
RM/TC
PET

Tratamiento emprico

Diagnstico ACG

Buena respuesta

Fenotipo ACG
extracraneal

Mala respuesta

Diagnstico alternativo

FIGURA 38.1
Algoritmo diagnstico en un paciente con sospecha de arteritis de clulas gigantes (ACG). Si la biopsia de arteria
temporal (BAT) inicial no muestra signos histolgicos de ACG y la sospecha contina siendo alta puede ser que nos encontremos
ante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no est
recomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnstica con esta segunda
BAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectacin extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,
en estos pacientes, son de especial utilidad las tcnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por ltimo, y si la sospecha clnica
es alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba teraputica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y de
ausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolucin puede realizarse tambin un diagnstico de ACG. PCR: protena C
reactiva; PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de
sedimentacin globular.

incluso la realizacin de eco-Doppler seriada podra ser


de utilidad para valorar la respuesta al tratamiento. La
afectacin de las ramas proximales de la aorta tambin
se ha estudiado mediante eco-Doppler arterial. Un subgrupo de pacientes con ACG, cercano al 30%, presenta
afectacin ecogrca de arterias extracraneales. Estos
pacientes son preferentemente mujeres con una edad inferior a la media, que se tarda ms en diagnosticar por
presentar raramente cefalea, claudicacin mandibular
o clnica ocular. As, la realizacin rutinaria de eco-Doppler de arterias extracraneales en pacientes con clnica
sugestiva de vasculitis, aunque no presenten manifestaciones intracraneales, es de utilidad para diagnosticar un
nmero signicativo de ACG que pueden pasar desapercibidas. Comparada con la resonancia magntica (RM)
de 3-teslas (3T), la sensibilidad, especicidad y valor
predictivo positivo de la eco-Doppler es discretamente
inferior, pero aporta la ventaja de la rapidez, accesibilidad y menor coste. Aunque la eco-Doppler arterial sigue posicionndose como una tcnica til, no invasiva y
barata, tanto para la evaluacin de la afectacin craneal
como de la extracraneal, algunos autores siguen cuestio-

nando su utilidad, y no debe sustituir a la conrmacin


histolgica. La RM permite valorar adecuadamente la
anatoma vascular y los cambios inamatorios que se
observan en la pared del vaso. Adems, con una nica
exploracin y de forma no invasiva, se pueden evaluar
todas las arterias craneales superciales y los cambios inamatorios que ocurren en la pared vascular, y sirve de
referencia para localizar el segmento vascular afectado y
as poder biopsiar la zona con mayor rentabilidad diagnstica. La combinacin de la angio-RM con la RM de
alta resolucin permite evaluar de forma simultnea tanto los vasos craneales como los extracraneales. Su principal utilidad es descartar la afectacin de grandes vasos
en forma de aortitis, diseccin artica o aneurismas, y
su papel para el seguimiento y monitorizacin teraputica de estos pacientes es controvertido por el escaso nmero de estudios. La visualizacin por tomografa por
emisin de positrones (PET) de la captacin elevada de
18uorodesoxiglucosa (FDG) presente en vasos inamados puede ser til en el diagnstico de las VVG. En VVG,
una de las principales limitaciones de la PET es su escasa
capacidad para valorar las arterias cercanas al cerebro y

242

los riones, pues la captacin de FDG elevada en estos


rganos hace imposible la visualizacin de las arterias
temporales y renales. La FDG-PET es un mtodo sensible para el diagnstico de ACG, pero poco vlido para el
seguimiento y respuesta al tratamiento. En pacientes con
ACG, la arteriografa puede mostrar estenosis u oclusiones en la arteria subclavia, axilar o en ramas proximales
de la aorta, las arterias de miembros inferiores estn menos frecuentemente afectadas. Sin embargo, debido a la
disponibilidad de otras tcnicas de imagen menos invasivas su uso es muy limitado.

Arteritis de Takayasu
El diagnstico de ATk debe considerarse en cualquier mujer joven que se presente con clnica demostrativa de claudicacin en extremidades, alteraciones visuales, sncope o
angina, especialmente en el contexto de hipertensin arterial (HTA), soplos arteriales o prdida de pulsos. En las
primeras fases, alrededor de la mitad de los casos presenta
anemia moderada con caracteres de proceso inamatorio
crnico. Tambin puede aparecer trombocitosis y una elevacin moderada de la VSG. La VSG tiene una utilidad
limitada, ya que hasta un tercio de los casos con enfermedad activa va a tener una VSG normal y, por otra parte, un
porcentaje signicativo de los pacientes en remisin va a
continuar con la VSG elevada. Basndose en las caractersticas clnicas y radiolgicas, el ACR ha propuesto unos
criterios de clasicacin que se exponen en el Captulo 70.
La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todo
la tuberculosis, la slis y los aneurismas micticos) y las
enfermedades congnitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que,
a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otros
sndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis,
Behet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de caractersticas distintivas que permiten una fcil diferenciacin
de la ATk. El diagnstico puede ser especialmente difcil
en determinados casos de displasia bromuscular.
Estudios de imagen
Como no hay una prueba diagnstica denitiva para
su diagnstico, en los pacientes con sospecha de ATk se
recomienda una cuidadosa valoracin clnica y de imagen en un servicio con experiencia en el manejo de este
tipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La angiografa digital es la tcnica gold
standard para el diagnstico de la ATK. El hallazgo ms
comn, en fases tempranas de la enfermedad, es el estrechamiento de la luz vascular en zonas cercanas a la salida
de las principales ramas de la aorta, lo cual suele preceder a la aparicin de estenosis, oclusiones o aneurismas.
Una de las caractersticas tpicas de la ATk es la presencia
de lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneuris-

VASCULITIS

SECCIN 9

mas se intercalan con segmentos vasculares inalterados.


La principal limitacin de la angiografa es su nula capacidad para detectar alteraciones de la pared vascular
que aparecen en fases ms precoces. Adems, al tratarse
de una tcnica invasiva, con un riesgo no despreciable
de complicaciones isqumicas que precisa una elevada
exposicin a radiaciones y contrastes ionizados, la aparicin de nuevos mtodos no invasivos ha limitado su
uso. En la actualidad, en los casos en los que hayan datos
de isquemia y se consider la posibilidad de angioplastia
y/o colocacin de stents, la arteriografa es la tcnica de
eleccin. En los dems casos, se deben considerar inicialmente otras tcnicas menos invasivas. La eco-Doppler es
ms sensible que la angiografa en las fases iniciales de la
ATk debido a su capacidad para detectar engrosamiento
de la pared arterial antes de que aparezcan los cambios
tpicos de estenosis y/o dilatacin arterial. La angio-RM
permite evaluar las deformidades y/o el grosor en la pared arterial, denir la presencia de trombos murales y
aneurismas, as como apreciar la lesin valvular y la extensin de la circulacin colateral. Estas 2 tcnicas han
mostrado que pueden ser de utilidad en el seguimiento
y evaluacin de la respuesta al tratamiento. La TC puede
valorar cambios patolgicos en la aorta y grandes vasos.
Comparada con la angiografa, la angio-TC nos permite evaluar, adems, los cambios tpicos que ocurren en
la luz vascular y el adelgazamiento de la pared del vaso
que aparece en la fase preestentica de la ATK. En fases
tardas, con angio-TC se puede visualizar la presencia
de calcicaciones vasculares extensas, estenosis, oclusiones o aneurismas. Su escasa capacidad para mostrar
vasos de pequeo calibre, su menor resolucin frente a la
eco-Doppler junto a la necesidad de someter al paciente
a una radiacin excesiva, han limitado el uso de la TC y
la angio-TC frente a otras pruebas de imagen. El uso de
FDG-PET en pacientes con ATk muestra tambin resultados discordantes. En el momento actual, el diagnstico
de VVG no puede basarse nicamente en los datos de
la PET, aunque puede considerarse una tcnica complementaria de utilidad en casos seleccionados.

TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Siempre que el rgimen de tratamiento inicial est basado en corticoides a dosis altas, estn asociados o no
a inmunosupresores o a terapia biolgica, tomaremos
una serie de medidas adicionales en todos los pacientes.
Adems de la prevencin de la osteoporosis, se debern adoptar las medidas de prevencin de infecciones
recomendadas para pacientes con enfermedades ina-

CAPTULO 38

VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES

matorias crnicas (cribado de tuberculosis, vacunacin,


prolaxis de infeccin por Pneumocystis).

Arteritis de clulas gigantes


Tratamiento inicial con glucocorticoides
En pacientes con alta sospecha de ACG, especialmente
si hay manifestaciones isqumicas, se recomienda iniciar
de forma inmediata tratamiento con dosis altas de corticoides para inducir la remisin de la enfermedad (nivel
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La ACG
responde muy bien al tratamiento con corticoides, administrados inicialmente en dosis nica diaria o en 3 dosis
al da. No debe utilizarse terapia a das alternos. Generalmente, 45 mg diarios de prednisona o equivalente son
sucientes en la mayora de los pacientes. Si bien es cierto
que la amaurosis se puede prevenir con un tratamiento
esteroideo correcto, una vez que la prdida de visin se
ha instaurado, las posibilidades de mejora clnicamente
signicativa son escasas. El factor fundamental en la respuesta teraputica es la precocidad del tratamiento, que
debe iniciarse dentro de las primeras 24 h para disponer de alguna posibilidad de recuperacin. Aunque no
se ha demostrado de forma concluyente, el tratamiento
con bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/da intravenosos durante 3 das consecutivos) puede ser de utilidad
en pacientes con manifestaciones isqumicas si se usa de
forma precoz. Por otra parte, y aunque los datos tampoco han sido conrmados posteriormente, en pacientes
con ACG sin manifestaciones isqumicas graves, el tratamiento inicial con bolos de metilprednisolona, podra
asociarse con una menor necesidad de corticoides a largo
plazo y una mayor tasa de remisin. La ACG es un proceso autolimitado y la mayor parte de los enfermos precisa
tratamiento durante 1 a 2 aos, aunque en algunos casos
es necesario prolongarlo durante ms tiempo. A pesar
de que no hay una pauta de descenso de los corticoides
universalmente aceptada, el objetivo es llegar a una dosis
de prednisona de 10-15 mg/da a los 3 meses de iniciar
el tratamiento y, posteriormente, disminuir ms lentamente (a razn de 1 mg de prednisona al mes) hasta la
suspensin completa.

243

EULAR recomienda considerar el uso de agentes inmunosupresores como terapia coadyuvante (nivel de evidencia 1A, fuerza de la recomendacin B). En este caso podran aadirse frmacos como azatioprina, leunomida
o ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utilizado en grupos amplios de pacientes ni en estudios prospectivos, por lo que la experiencia es ms bien anecdtica.
Hasta el momento, el nico frmaco que ha demostrado
cierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaanlisis de 3 ensayos clnicos con metotrexato (con una dosis
de 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efecto
benecioso sobre la reduccin del nmero de recidivas y
de la dosis acumulada de corticoides. En un nmero limitado de pacientes con ACG refractaria, la terapia con etanercept ha demostrado su posible utilidad como agente
ahorrador de corticoides. A la espera de la realizacin de
los ensayos clnicos adecuados, otros agentes biolgicos,
como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o el
bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden representar una opcin en este grupo de pacientes.
Prevencin y tratamiento de complicaciones
Aunque hay datos contradictorios, la supervivencia global
de la ACG a largo plazo parece similar a la de la poblacin
de la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida a
las complicaciones vasculares es ms frecuente en la ACG.
Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgo
elevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,
las recomendaciones EULAR sugieren aadir dosis bajas
de aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Sin embargo, esta recomendacin est basada en algunos estudios retrospectivos sin un
diseo adecuado. Parece razonable asociar aspirina en los
pacientes en los que est indicado por la presencia de factores de riesgo vascular concomitante y en aquellos en los
que han ocurrido episodios isqumicos. Debido a la elevada incidencia de aneurismas articos (especialmente en
aorta torcica), algunos autores recomiendan la realizacin de TC toracoabdominal o bien ecografa abdominal y
ecocardiografa y radiografa de torax, de forma peridica.

Arteritis de Takayasu
Tratamiento en pacientes con enfermedad refractaria
La incidencia de recidivas vara de unas series a otras
(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasiones
se acompaa de manifestaciones isqumicas graves. En
un porcentaje no despreciable de pacientes no es posible
disminuir la dosis de prednisona a un rango con escaso
riesgo de iatrogenia. Adems, algunos de estos pacientes
presenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitus
u osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoides
durante perodos prolongados. El grupo de expertos de

El tratamiento inicial recomendado consiste en prednisona a dosis de 1 mg/kg/da (45-60 mg/da). Con este tratamiento se consigue la remisin en aproximadamente un
60% de los pacientes. Para los pacientes que no pueden
ser controlados con esteroides, o que precisan una dosis
excesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato
(15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/da)
(nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Con
esta pauta se ha conseguido el control de la enfermedad
hasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-

244

sores como micofenolato o leunomida se han utilizado


en pequeas series de pacientes. La pauta clsica con esteroides y ciclofosfamida se reserva para pacientes que no
respondan a la terapia anterior. La terapia anti-TNF ha
mostrado su posible utilidad como agente ahorrador de
corticoides. A la espera de la realizacin de los ensayos
clnicos adecuados, otros agentes biolgicos, como los
agentes anti-IL6 (tocilizumab) o el bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden representar una opcin
prometedora.
Hasta un 70% de los pacientes con ATk pueden precisar durante la evolucin de la enfermedad procedimientos intravasculares y/o ciruga vascular reconstructiva.
En estos pacientes se recomienda realizar este tipo de intervenciones durante las fases de inactividad de la enfermedad y en centros de referencia con experiencia en este
tipo de vasculitis (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La angioplastia transluminal percutnea
est indicada fundamentalmente en la HTA secundaria
a estenosis de la arteria renal, habindose comunicado
resultados favorables en un 75% de los pacientes. En los
enfermos con isquemia sintomtica que no responden al
tratamiento mdico est indicado intentar derivaciones
vasculares o bypass o bien la implantacin de stents.

VASCULITIS

SECCIN 9

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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Silva-Fernndez L, Loza E, Martnez-Taboada VM, Blanco R, Ra-Figueroa I, Pego-Reigosa JM, et al; from the Systemic Autoimmune
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39

VASCULITIS AISLADA DEL


SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
B.A. PONS-ESTEL

G.J. PONS-ESTEL

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN

ENFOQUE DIAGNSTICO

ASPECTOS CLNICOS

TRATAMIENTO

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

INTRODUCCIN
Los vasos sanguneos del sistema nervioso central (SNC)
pueden estar afectados por un grupo heterogneo de
enfermedades inamatorias. Las vasculitis del SNC se
pueden clasicar en: a) vasculitis aislada o primaria,
connada al SNC, en ausencia de condiciones asociadas,
y b) vasculitis secundaria, cuando el SNC representa un
rgano diana ms, asociado a otras enfermedades o factores desencadenantes.
La vasculitis aislada del SNC (VASNC) es una forma
rara de vasculitis, de etiologa desconocida, que afecta a
los vasos del parnquima cerebral, medular y leptomeninges, en ausencia de infeccin, neoplasia, txicos o enfermedad inamatoria sistmica.

ASPECTOS CLNICOS
La VASNC se presenta habitualmente entre la cuarta y
quinta dcadas de la vida, con predileccin en varones e
infrecuentemente en nios. Sntomas demostrativos de
VASNC en sujetos menores de 30 y mayores de 70 aos
deberan sugerir otros diagnsticos.
El cuadro clnico clsico de la VASNC es el de una
enfermedad de evolucin subaguda, progresiva y con
disfuncin del SNC. Las manifestaciones neurolgicas

de presentacin pueden ser difusas o focales. Las manifestaciones difusas ms frecuentes son: cefalea de baja
intensidad al comienzo, que puede intensicarse durante la evolucin, y alteracin cognitiva de evolucin
insidiosa. El sndrome confusional agudo es inusual.
Las manifestaciones focales habitualmente aparecen en
estadios ms tardos y suelen ser secundarias al desarrollo de un accidente cerebrovascular o accidente isqumico transitorio, presentndose en forma de hemiparesia, afasia, ataxia, convulsiones, disartria y alteraciones
visuales. Otros cuadros menos frecuentes incluyen:
hemorragia subaracnoidea e intracraneal, meningoencefalitis crnica, lesin de masa nica, sndrome amnsico y manifestaciones relacionadas con el compromiso
de la mdula espinal, como paraparesia o cuadriparesia,
mielitis transversa, parkinsonismo, vrtigo y parlisis
de los pares craneales.
La evolucin de los pacientes con VASNC es variada.
Como el mecanismo siopatolgico es la isquemia, los
pacientes pueden recuperarse del dcit focal, dando
la impresin por ello de presentar remisiones y reactivaciones. La evolucin nal vara desde la resolucin
espontnea a una severa morbilidad y muerte. Se han
identicado 4 manifestaciones asociadas con la mortalidad: dcit neurolgico focal, alteracin cognitiva,
infarto cerebral y compromiso de los grandes vasos
sanguneos.

246

VASCULITIS

SECCIN 9

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

ENFOQUE DIAGNSTICO

Uno de los errores diagnsticos ms frecuentes en la


VASNC es el sobrediagnstico realizado por los estudios
de imagen en ausencia de conrmacin histopatolgica. La falta de biopsia o una biopsia insuciente (escasa
cantidad o toma supercial) son errores importantes, ya
que impiden detectar otras enfermedades y conllevan el
uso prolongado de inmunosupresin emprica con su
correspondiente morbilidad asociada.
Un diagnstico efectivo de VASNC se sustenta en el
uso combinado de imgenes angiogrcas, el estudio del
liquido cefalorraqudeo (LCR) y la biopsia del SNC, a la
vez que en excluir otras condiciones como vasculopatas
no inamatorias, infecciones, enfermedades inamatorias sistmicas y neoplasias (cuadro 39.1).
Un diagnstico diferencial a tener en consideracin
con VASNC es el sndrome de vasoespasmo cerebral reversible (SVCR). Su importancia se basa en las diferencias que ambas entidades tienen, tanto en el pronstico
como en el tratamiento (tabla 39.1).

La VASNC representa siempre un gran desafo mdico


y, en general, el diagnstico puede estar infra o sobrevalorado. Es habitual un retraso en el diagnstico provocado por la falta de sospecha clnica, la inespecicidad
de las manifestaciones y la progresin insidiosa de la
enfermedad, todo esto asociado a la falta de mtodos de
diagnsticos sensibles y especcos. Es frecuente que el
diagnstico aparezca en un estudio post mortem o por
una biopsia que se realiza en la bsqueda de otro diagnstico (p. ej., tumor).
Los pilares para un correcto diagnstico de la enfermedad comprenden el laboratorio, incluyendo el estudio del LCR, los estudios de imagen y la histopatologa,
adems de la exclusin de otras enfermedades que mimetizan a la VASNC.
El laboratorio de rutina es habitualmente normal.
Raramente, algunos pacientes pueden presentar una
respuesta inamatoria sistmica (anemia, leucocitosis
o aumento de los reactantes de fase aguda). La presen-

C U A D R O 3 9 .1

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


VASCULOPATAS NO INFLAMATORIAS
SVCR
Aterosclerosis
Neurobromatosis
Displasia bromuscular
Arteriopata cerebral autosmica dominante (CADASIL)
Encefalopata mitocondrial (MELAS)
Sndrome Susac
Enfermedad de Moya-Moya
Enfermedad de Fabry
Estados de hipercoagulabilidad
(p. ej., sndrome antifosfolpido)
Mixoma auricular
Radiaciones
Sustancias txicas
INFECCIONES
Virus: VIH, herpes zster, virus JC, VHB y VHC, VEB,
citomegalovirus, parvovirus B19
Bacterias: Haemophilus inuenzae, Micobacterium
tuberculosis, neumococo, Treponema pallidum, Borrelia
burgdorferi, Bartonella, Tropheryma whipplei, Legionella
Parsitos: Plasmodium malariae, cistercosis
Hongos: Aspergillus, histoplasmas, mucormicosis,
coccidioimicosis
Endocarditis bacteriana subaguda embolizante

SNDROMES DESMIELINIZANTES
Esclerosis mltiple
Encefalomielitis aguda diseminada
Neurosarcoidosis
VASCULITIS DEL SNC
Vasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis clulas
gigantes, arteritis de Takayasu)
Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritis
nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Vasculitis de pequeos vasos
Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangetis
granulomatosa, PAM, Churg-Strauss)
Depsitos de inmunocomplejos (p. ej., prpura
Schnlein-Henoch, crioglobulinemia)
Otras enfermedades reumticas
(p. ej., LES, sndrome Sjgren, ED,
sndrome de Behet)
ENFERMEDADES MALIGNAS
Linfoma primario del SNC
Angioendotelioma maligno
Granulomatosis linfomatoidea
Meningitis carcinomatosa
Gliomatosis cerebral
Sndromes paraneoplsicos

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistmico; PAM: poliangetis microscpica;
SNC: sistema nervioso central; SVCR: sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

CAPTULO 39

247

VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

TA B L A 3 9 .1
Comparacin entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)
y el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible (SVCR)
Caractersticas

VASNC

SVCR

Sexo

Predominantemente varones

Predominantemente mujeres

Edad (aos)

40 a 60

20 a 40

Estmulo provocante

No

Cefaleas

Baja intensidad, insidiosa

Aguda, severa y recurrente

LCR

Anormal

Normal

Diagnstico por imagen

Anormalidades difusas, mltiples, bilaterales,


lesiones isqumicas, infarto y hemorragias,
frecuentemente irreversible

reas difusas de estenosis y dilatacin


de las arterias intracraneales, habitualmente
reversible en 6-12 semanas

Biopsia del SNC

Patrones: granulomatoso, necrosante aguda,


inltracin linfocitaria, mixto

Normal. Sin vasculitis

Tratamiento

Corticoides e inmunosupresores

Corticoides y bloqueadores de los canales de calcio

Evolucin

Variable: desde la resolucin espontnea


a formas con severa morbilidad y muerte

Generalmente reversible

LCR: lquido cefalorraqudeo, SNC: sistema nervioso central.

cia de leucocitosis y neutrolia debe hacer sospechar


una posible infeccin. El LCR es anormal en la gran
mayora de los pacientes. Los hallazgos ms frecuentes
son: linfocitosis, hiperproteinorraquia, aumento de IgG
y presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas. Si bien estos hallazgos son inespeccos, el mayor valor del LCR radica en que permite excluir otros
diagnsticos, particularmente infecciones e inltrados
neoplsicos de las meninges.
Los mtodos de imagen son de gran importancia
en el diagnstico de VASNC. Sin embargo, su utilidad est limitada, ya sea por la falta de deteccin de
lesiones (falsos negativos) y/o por inespecicidad de
las imgenes. Los estudios ms utilizados son la resonancia magntica (RM), la angio-RM y la angiografa
convencional. La tomografa computarizada (TC) de
emisin monofotnica y de positrones aumentan la
sensibilidad, pero no la especicidad, por lo tanto no
estn indicadas.
La RM es el mtodo de eleccin en pacientes con
sospecha de una VASNC. Su sensibilidad es muy alta
(90-100%), aunque inespecca. Las lesiones observadas son habitualmente mltiples y bilaterales, tanto del
parnquima como de las meninges, con reas hiperintensas, lesiones isqumicas e infartos y lesiones hemorrgicas. Otros patrones habituales incluyen cambios
difusos en los pequeos vasos, tpicos de la desmielinizacin isqumica. Patrones menos frecuentes son las
lesiones conuentes en la sustancia blanca, difciles de
diferenciar de la esclerosis mltiple.

La angio-RM es til en las vasculitis de grandes vasos,


pero su sensibilidad est limitada en el compromiso de
vasos pequeos. Lo mismo ocurre con la TC angiogrca. En general, la RM es ms sensible para el estudio de
las lesiones isqumicas en tanto que la TC lo es para la
hemorragia cerebral.
El estudio combinado de RM y LCR incrementa la
sensibilidad del diagnstico. Adems, la presencia de
ambos estudios normales posee un alto valor predictivo negativo, excluyendo prcticamente el diagnstico de
VASNC.
La angiografa convencional tiene un rango muy amplio de sensibilidad (50-90%) y especicidad (20-60%)
para detectar lesiones de VASNC. Varios estudios han
demostrado que pacientes con vasculitis del SNC diagnosticados por biopsia pueden presentar una angiografa normal. Por otro lado, las lesiones angiogrcas son
poco especcas ya que no son patognomnicas de una
vasculitis del SNC, pudiendo estar presentes en una gran
variedad de vasculopatas no inamatorias.
Si bien la angiografa convencional puede ser til
para orientar el diagnstico, lo es principalmente para
dirigir el sitio de la biopsia. A diferencia de la angio-RM,
la angiografa convencional es capaz de detectar anormalidades de los pequeos vasos que incluyen segmentos de la pared vascular con zonas de estrechamiento de
la luz y ectasia, alternando con trayectos vasculares normales. Otras alteraciones detectables por la angiografa
incluyen: aneurismas, circulacin colateral, oclusiones
y masas avasculares. La angiografa no est exenta de

248

riesgos, sin embargo, dada la gravedad de la VASNC y


las dicultades en establecer su diagnstico, el riesgo/
benecio es aceptable y, por tanto, se recomienda como
procedimiento diagnstico.
El examen histopatolgico de las lesiones del SNC
se considera el estndar de oro para el diagnstico de
VASNC. Sin embargo, su sensibilidad est limitada al
50-75% de los casos debido a la distribucin focal y segmentaria de las lesiones. Para maximizar la sensibilidad
diagnstica se recomienda que las biopsias se realicen
en reas anormales orientadas por estudios de imagen.
En ausencia de reas patolgicas, el lbulo temporal no
dominante o el lbulo frontal deben ser considerados
como sitios de eleccin. Se recomienda realizar la biopsia a cielo abierto, con una escisin en cua de 1 cm3,
que incluya sustancia gris y blanca. Es importante incluir leptomeninge, ya que la VASNC tiene predileccin
por los vasos de las membranas, aumentando de esta
forma la sensibilidad del mtodo. Ms all del diagnstico de certeza, la biopsia se debe realizar para excluir
otros diagnsticos diferenciales (cuadro 39.1).
Las lesiones histolgicas de VASNC muestran inltrado inamatorio mononuclear transmural de los vasos
de la leptomeninge y/o del parnquima. Habitualmente
hay heterogeneidad temporal de las lesiones superponindose lesiones nuevas y antiguas. Entre los patrones
histolgicos, la forma granulomatosa es la ms frecuente.
Otros patrones incluyen: necrosis aguda, inltrado puramente linfocitario y formas mixtas. No se ha observado
asociacin entre los diferentes patrones con la gravedad
de la enfermedad ni con la respuesta al tratamiento. La
presencia de sustancia amiloide -A4 puede observarse
en algunos casos.
Para mejorar la habilidad del diagnstico, los pacientes con VASNC deben ser evaluados por un equipo
multidisciplinario, que incluya, al menos, a un experto
en el manejo de vasculitis y uso de inmunosupresores, a
un neurlogo con conocimiento profundo de las enfermedades cerebrovasculares, a un neurorradilogo con
criterio amplio de las limitaciones de los procedimientos, a un neurocirujano experto en realizar la biopsia
y a un neuropatlogo con amplio conocimiento de las
vasculitis.

TRATAMIENTO
No hay ensayos clnicos controlados para el tratamiento
de la VASNC. Las recomendaciones estn basadas por
tanto en estudios retrospectivos, pequeas series de casos, ensayos realizados en otras vasculitis y en las opiniones de expertos.

VASCULITIS

SECCIN 9

La evidencia actual demuestra que el uso de corticoides y ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en la
mayora de los casos. Algunos pacientes responden bien
solo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapia
combinada agresiva debera estar reservada para pacientes con enfermedad neurolgica grave y progresiva.
Una vez realizado el diagnstico de VASNC y que se
hayan excluido otras enfermedades, especialmente infecciones, se debe comenzar el tratamiento con el objetivo
de inducir la remisin de la enfermedad. En esta etapa,
los corticoides pueden ser usados en forma de prednisona
oral (1 mg/kg/da) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/
da/3 das) seguidos por prednisona oral por un tiempo
igual o inferior a 6 meses, con disminucin de la dosis de
forma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamida
puede usarse tambin por va oral (2,5 mg/k/da) o en
forma de pulsos (1 g/m2/mes/4-6 meses). Los pulsos de
ciclofosfamida son equivalentes en ecacia a la va oral,
pero menos txicos. Habitualmente, la ciclofosfamida y
los corticoides se usan como tratamientos asociados.
El mantenimiento de la remisin de la enfermedad,
por analoga a otras vasculitis sistmicas, puede lograrse
con inmunosupresores ms seguros como la azatioprina,
el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamiento
inmunosupresor se debe mantener por el trmino de 2-3
aos, recordando que en el 25% de los pacientes puede
reactivarse durante su evolucin. Una respuesta favorable al tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,
independientemente del patrn histolgico encontrado.
Otros frmacos van apareciendo en el espectro del
tratamiento de la VASNC por su efectividad demostrada
en otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anticuerpo anti-CD20), que demostr ser efectivo en la induccin de remisin de las vasculitis severas asociadas a
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo y en el tratamiento del compromiso del SNC en pacientes con lupus
eritematoso sistmico. Sin embargo, cabe recordar que
no se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
VASNC. Tambin hay evidencias de que los inhibidores
del factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivos
en pacientes refractarios al tratamiento clsico con corticoides y ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el uso
de inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasmtico en el tratamiento de la VASNC. Estrategias teraputicas de futuro debern incluir el bloqueo de otras citocinas patognicas, molculas de adhesin y de las seales
de coactivacin linfocitaria.
Finalmente es importante recordar que los pacientes
sometidos a tratamientos con altas dosis de corticoides
deben recibir tratamiento prolctico con calcio, vitamina D y frmacos inhibidores de la reabsorcin sea.
Por otro lado es indispensable realizar una evaluacin

CAPTULO 39

VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

individual y epidemiolgica de potenciales infecciones


oportunistas, con la consiguiente prolaxis. La respuesta al tratamiento debe ser monitorizada con evaluaciones mdicas peridicas y exmenes seriados con RM
cada 4 meses.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, Singhal AB. Narrative review:
reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med
2007; 146: 34-44.
Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal
for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67: 20-39.

249

Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical


experiences with 21 new European cases. Rheumatol Int 2011; 31:
463-72.
Miller DV, Salvarani C, Hunder GG, Brown RD, Parisi JE, Christianson
TJ, et al. Biopsy ndings in primary angiitis of the central nervous
system. Am J Surg Pathol 2009; 33: 35-43.
Nel A, Auffray-Calvier E, Guillon B, Fontenoy AM, Loussouarn D,
Pagnoux C, et al. Challenging the diagnosis of primary angiitis of
the central nervous system: a single-center retrospective study. J
Rheumatol 2012; 39: 1026-34.
Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, Christianson TJ, Weigand SD,
Miller DV, et al. Primary central nervous system vasculitis: analysis of 101 patients. Ann Neurol 2007; 62: 442-51.

Pgina deliberadamente en blanco

40

VASCULITIS
LEUCOCITOCLSTICA
R. BLANCO ALONSO

T. PINA MURCIA

C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.
ALGORITMO DIAGNSTICO
Angetis leucocitoclstica cutnea
Vasculitis IgA

INTRODUCCIN
Mujer de 42 aos, con amigdalitis, a la que se pauta terapia antibitica con amoxicilina-clavulnico. Tres das
despus acude a consulta por presentar una prpura palpable en ambas extremidades inferiores. Nos encontramos ante una posible vasculitis cutnea, probablemente
asociada a una infeccin de vas altas o a antibiticos
betalactmicos.
La vasculitis cutnea puede ser bien un proceso limitado a la piel o bien una manifestacin de un proceso
sistmico con un grado variable de afectacin visceral.
Su signo clnico ms frecuente es la prpura palpable
(g. 40.1), presente en ms de un 80% de los casos. A
nivel histopatolgico, la vasculitis de los vasos pequeos (VVP) de la dermis (< 70 ) constituye la inamacin vascular cutnea ms frecuente, que se caracteriza
por edema endotelial, inltrado inamatorio intra y perivascular, necrosis de la pared vascular, depsito de brina
(necrosis brinoide) y, ocasionalmente, extravasacin de
hemates. Inicialmente, el inltrado inamatorio est formado fundamentalmente por neutrlos, pudiendo observarse el polvillo nuclear, tambin denominado leucocitoclasia, que corresponde a la fragmentacin del ncleo
de los neutrlos (vasculitis leucocitoclstica). Tras 24

Vasculitis urticariforme hipocomplementmica


Vasculitis por crioglobulinas
Vasculitis secundarias a infecciones
Vasculitis secundarias a neoplasias
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

h, este inltrado neutroflico es reemplazado progresivamente por linfocitos y macrfagos y el cuadro histolgico
suele denominarse vasculitis linfoctica, de tal forma que
las lesiones de ms de 48 h mostrarn un inltrado linfoctico. De ah la importancia de biopsiar lesiones recientes.
Las VVP pueden estar asociadas a infecciones, frmacos, neoplasias y conectivopatas (g. 40.2). En ausencia
de una causa subyacente, nos referimos a ellas como
primarias o idiopticas. Entre ellas podemos identicar entidades asociadas a anticuerpos anticitoplasma
de neutrlo (ANCA) (poliangetis microscpica, granulomatosis con poliangetis, granulomatosis eosinla
con poliangetis), entidades asociadas con el depsito
de inmunocomplejos (angetis leucocitoclstica cutnea
[ALC], vasculitis por crioglobulinas, vasculitis urticariforme hipocomplementmica [VUH]) y la vasculitis IgA
o prpura de Schnlein-Henoch (PSH), que se caracteriza por depsitos IgA.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de los diferentes sndromes vasculticos es
complejo por varias razones. En primer lugar, en muchos
casos no disponemos de una prueba diagnstica denitiva

252

VASCULITIS

SECCIN 9

y tampoco se han establecido unos criterios diagnsticos


universalmente aceptados. Por ello, el diagnstico, con relativa frecuencia, no tendr una certeza absoluta. En segundo lugar se dispone de distintos criterios de clasicacin basados en la combinacin de datos epidemiolgicos,
clnicos, analticos e histopatolgicos, que tienen como
objetivo crear cohortes homogneas para la investigacin
clnica. Estos sistemas de clasicacin han sido, en ocasiones, incluso contrapuestos. As, en 1990, el American
College of Rheumatology (ACR) propuso unos criterios
para la clasicacin de los principales tipos de vasculitis.
Estos criterios incluyeron la vasculitis de hipersensibilidad
(VH) (tabla 40.1) y la PSH (tabla 40.2) como entidades
independientes. Con el n de evitar el solapamiento que
en muchas ocasiones se produca entre la VH y la PSH a
la hora de aplicar los criterios del ACR, Michel et al publicaron en 1992 criterios para la diferenciacin entre ambas
entidades (tabla 40.3). Posteriormente, la Conferencia Internacional para la Nomenclatura de las vasculitis (Chapel
Hill, 1994) propuso unas deniciones que, en ocasiones,
contradecan los criterios del ACR, considerando la presencia de IgA en la inmunouorescencia de la biopsia

FIGURA 40.1
Lesiones tpicas de prpura palpable en
extremidades inferiores.

VASCULITIS CUTNEA

Brotes de
prpura palpable
Sndrome
constitucional
Linfadenopatas/
organomegalias
Citopenias o
alteracin en
sangre perifrica
Poca respuesta
a esteroides

Fiebre, soplo
cardaco,
serologa
positiva hepatitis
B, C, VIH, CMV

Neoplasia

Infeccin
por bacterias
o virus

Infeccin
vas areas,
frmacos u
otros agentes
ambientales,
sin otras
manifestaciones
viscerales

Nio con
prpura, artritis,
afectacin
renal o
gastrointestinal

Afectacin renal,
gastrointestinal,
pulmonar y/o
polineuropata

Lesiones
urticariformes,
Consumo
complemento,
FR

Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica

ANCA

ALC

Crioglobulinas

ANA, anti-ADN,
SSa, SSb, FR,
C3, C4, aCL

Vasculitis por
crioglobulinas

Prpura de
SchnleinHenoch

Vasculitis
necrosante
asociada
a ANCA

Enfermedad
del tejido
conectivo

Esquema diagnstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutnea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;
FIGURA 40.2
ALC: angetis leucocitoclstica cutnea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; CMV:
citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeciencia humana. Modicada de Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay
MA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.

CAPTULO 40

253

VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA

TA B L A 4 0 .1

TA B L A 4 0 . 3

Criterios de clasicacin del American


College of Rheumatology (ACR)
de las vasculitis de hipersensibilidad (VH)

Criterios de diferenciacin entre la vasculitis


por hipersensibilidad (VH) y la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH)

Edad > 16 aos

Inicio de los primeros sntomas


despus de los 16 aos

Medicacin al inicio

Presencia de medicacin que


pueda ocasionar el sndrome

Prpura palpable

Lesiones purpricas sobreelevadas


sin trombocitopenia

Exantema
maculopapular

Placas sobreelevadas
de varios tamaos

Biopsia cutnea

Granulocitos peri o extravascularmente


de arteriola y/o vnula

La presencia de * 3 criterios clasica a un enfermo de VH con una


sensibilidad del 71% y una especicidad del 83,9%.
Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Edworthy SM,
Tauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum
1990; 33: 1108-13.

como algo obligatorio para la denicin de PSH; sin embargo, para los criterios del ACR este dato no se incluy
nalmente. Asimismo, Chapel Hill preri el trmino de
ALC en vez de VH. Recientemente, en la actualizacin
del Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill,
2012) se han propuesto unas nuevas deniciones, con una
tendencia a la supresin de algunos epnimos empleados
clsicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupo
genrico de la vasculitis IgA junto con la nefropata IgA,

TA B L A 4 0 . 2
Criterios de clasicacin del American
College of Rheumatology (ACR) de la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH)
Prpura palpable

Lesiones purpricas sobreelevadas


sin trombocitopenia

Edad ) 20 aos

Inicio de los primeros sntomas


a los 20 aos o menos

ngor abdominal

Dolor abdominal difuso que


empeora con las comidas

Biopsia cutnea

Granulocitos en la pared vascular


de la arteriola y/o vnula

La presencia de * 2 criterios clasica a un enfermo de PSH con una


sensibilidad del 87,1% y una especicidad del 87,7%.
Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP
et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classication of Henoch-Schnlein purpura. Arthritis Rheum 1
990; 33: 1114-21.

Prpura palpable

Lesiones purpricas sobreelevadas


sin trombocitopenia

ngor abdominal

Dolor abdominal difuso que


empeora con las comidas

Sangrado gastrointestinal

Incluyendo sangre oculta en heces


o melenas

Hematuria
(> 5 hemates/campo)

Hematuria macroscpica
o microhematuria

Edad ) 20 aos

Inicio de los primeros sntomas


a los 20 aos o menos

Ausencia de medicacin

Ausencia de medicacin que


pueda ocasionar el sndrome

Si se cumplen al menos 3 criterios se clasica correctamente de PSH


en el 87,1% y con 2 o menos de VH en el 74,2%.
Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH. Hypersensitivity
vasculitis and Henoch-Schnlein purpura: a comparison between
the two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721-8.

resaltando as la importancia que este grupo concede a


la presencia de IgA en esta entidad. Por otro lado, la ALC
aparece situada bajo el epgrafe de vasculitis de rgano
nico. En este Captulo hemos mantenido el apartado de
ALC, porque dentro de las vasculitis de rgano nico sera
el ms numeroso. En la prctica clnica, tras una biopsia
cutnea que conrme el diagnstico de la VVP, se clasicar al paciente de un sndrome vascultico concreto segn el sistema que utilicemos.

ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.


ALGORITMO DIAGNSTICO
A continuacin comentaremos las principales caractersticas de los diferentes subtipos de VVP propiamente
dichas, que nos ayudarn a la hora de realizar el diagnstico diferencial.

Angetis leucocitoclstica cutnea


En la prctica clnica se clasica como ALC a las VVP con
afectacin fundamentalmente cutnea, nula o muy escasa
afectacin sistmica y que no se incluyen en los otros grupos. De ah que en la nueva clasicacin de Chapel Hill
aparezca como una vasculitis de rgano nico, en este caso
la piel. Anteriormente, como en la terminologa del ACR,
se utiliz la denominacin VH, puesto que se supona que
eran ocasionadas por un antgeno a travs de un mecanismo de hipersensibilidad. El mecanismo patognico sera

254

una reaccin de Arthus, con depsito de inmunocomplejos circulantes en la pared vascular, activacin del complemento y quimiotaxis de neutrlos. Dentro de los agentes
precipitantes ms frecuentes se encuentran las infecciones
de vas areas superiores y los frmacos, principalmente los
antibiticos (fundamentalmente, betalactmicos) y los antiinamatorios no esteroideos (AINE), aunque cualquier
frmaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesiones
cutneas (100%) simtricas, siendo la prpura palpable el
hallazgo clnico ms comn. Otras veces, las lesiones sern
en forma de eritema, urticaria, lceras, ndulos, vesculas
o pstulas. Se localizan en zonas declives como las extremidades inferiores, la espalda y los glteos. Puede haber
varios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodio
con lesiones que duran alrededor de 1 semana y, generalmente, no ms de 1 mes. La hiperpigmentacin cutnea
puede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos puede haber sntomas y signos articulares como artralgias o
artritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puede
acompaarse de malestar general, ebre, anorexia o mialgias. La analtica de rutina y la elevacin de los reactantes
de fase aguda son inespeccas. Los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobulinas son habitualmente negativos o positivos a ttulos bajos.
Los ANCA son negativos. Tras la realizacin de la biopsia
cutnea, los criterios de Michel et al resultan muy tiles
para diferenciar una ALC de la PSH.

Vasculitis IgA
En este grupo se incluye la PSH y la nefropata IgA. Esta
ltima se considera una vasculitis IgA con afectacin exclusivamente renal. Nos centraremos especialmente en la
PSH. Esta representa la vasculitis ms frecuente en edad
peditrica y se caracteriza por la trada de prpura, afectacin articular y dolor abdominal. Aunque se trata de
una vasculitis tpicamente infantil, casi un tercio de los
pacientes supera la edad de 20 aos. La etiologa es desconocida. Se considera que los agentes precipitantes son
similares a los de la ALC. Lo habitual es que una infeccin
de vas respiratorias altas, sobre todo por estreptococo
betahemoltico del grupo A, preceda al cuadro en unos
das o semanas. El antecedente de exposicin a frmacos
tambin es frecuente. Las manifestaciones cutneas estn
presentes en todos los pacientes y son similares a las de
la ALC. La siguiente manifestacin clnica en frecuencia
es el dolor abdominal (50-75%) debido a afectacin vascultica del tubo digestivo. Es un dolor abdominal difuso
clico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudindose acompaar de nuseas, vmitos, diarrea, rectorragia
y melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30%
presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar un
test de sangre oculta en heces en pacientes sin sangrado

VASCULITIS

SECCIN 9

digestivo evidente para detectar una posible afectacin


subclnica. La ecografa se muestra muy til en la deteccin de complicaciones como la invaginacin o la perforacin intestinal. La afectacin articular ms frecuente es
la presencia de artralgias o bien un patrn de oligoartritis
de predominio en extremidades inferiores. Por su parte,
la nefropata puede variar desde una simple microhematuria hasta un sndrome nefrtico, nefrtico o una insuciencia renal. La eco-Doppler es de gran utilidad para
diferenciar la orquitis asociada a PSH de la torsin testicular. Rara vez puede haber otras manifestaciones como
afectacin subclnica pulmonar o una pancreatitis. Los
adultos suelen tener una mayor afectacin visceral, fundamentalmente renal y gastrointestinal; no obstante, la
evolucin clnica suele ser buena independientemente
de la edad. A veces, en los adultos, la PSH puede confundirse con la poliangetis microscpica; las siguientes
caractersticas nos ayudarn a diferenciar ambas entidades: a) la afectacin pulmonar es excepcional en la PSH
y frecuente en la poliangetis microscpica; b) los ANCA,
normalmente son negativos en la PSH y positivos en la
poliangetis microscpica (50-80%), y c) la nefropata en
la PSH suele ser una glomerulonefritis (GMN) mesangial poliinmune con depsitos inmunes, especialmente
IgA; sin embargo, en la poliangetis microscpica es una
GMN segmentaria y focal pauciinmune. Si bien se considera que la IgA srica est elevada, lo cierto es que esto
solo ocurre en un pequeo porcentaje de pacientes. Al
igual que sucede en la ALC, el FR, las crioglobulinas, los
ANA y los ANCA suelen ser negativos o positivos a ttulos bajos. Los valores de C3 y C4 suelen ser normales.
El depsito de IgA en la inmunouorescencia cutnea es
un hallazgo poco sensible e inespecco. La biopsia renal puede mostrar varias formas histolgicas, y la lesin
ms tpica es la proliferacin mesangial, tanto en la PSH
como en la nefropata IgA.

Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
As es como denomina la nueva clasicacin de Chapel
Hill del 2012 al sndrome descrito en 1973 por McDufe et al, y que consiste en lesiones cutneas urticariformes de ms de 24 h de duracin acompaado de
hipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.
La etiologa es desconocida y se presenta unas veces
aislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,
sndrome de Sjgren, vasculitis necrosante sistmica,
infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,
coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapata monoclonal IgM (sndrome de Schnitzler), crioglobulinemias, neoplasias, enfermedad inamatoria intestinal,
Guillain-Barr, sndrome de Muckle-Wells y exposi-

CAPTULO 40

255

VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA

cin solar y al fro, frmacos e incluso ejercicio. La patogenia se cree mediada por inmunocomplejos. A pesar
de que el nombre actual del sndrome aparece con la
denominacin de hipocomplementmica, lo cierto es
que la vasculitis urticariforme tambin puede ser normocomplementmica. La VUH, a diferencia de la normocomplementmica, se caracteriza por la presencia
de anticuerpos anticlula endotelial y anti-C1q y por
un cuadro clnico ms sistmico. Clnicamente, la VUH
comprende desde solo lesiones cutneas hasta una enfermedad sistmica grave. Cursa con quemazn y dolor
y puede acompaarse de angioedema en cara, manos,
artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropata, etc.
En la analtica puede haber FR positivo y en la VUH hay
descenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivos
es preciso descartar un lupus. Tambin es importante
ante una VUH descartar una neoplasia.

Vasculitis por crioglobulinas


Se caracteriza por la presencia de crioglobulinas, que son
inmunoglobulinas que precipitan con el fro y se disuelven con el calor. Se distinguen 3 grupos de crioglobulinemias segn la clonalidad y el tipo de inmunoglobulina:
tipo I (monoclonal), tipo II (monoclonal y policlonal) y
tipo III (policlonal). La tipo I est integrada por un solo
tipo de inmunoglobulina (IgG o IgM), supone el 10-15%
de los casos de crioglobulinemia y se asocia habitualmente a procesos linfoproliferativos de clulas B. A los tipos
II y III tambin se las denomina mixtas porque estn
integradas por IgG e IgM. Las crioglobulinemias mixtas
se asocian con procesos infecciosos (60-90% de los casos con infeccin por virus hepatitis C [VHC]), autoinmunes (principalmente sndrome de Sjgren y lupus) y
neoplsicos, y en un 10% de casos es idioptica (crioglobulinemia mixta esencial). El porcentaje de pacientes
con crioglobulinas circulantes que desarrolla sntomas es
variable, entre un 2 y un 50%. Las manifestaciones ms
frecuentes en el inicio clnico son las cutneas, siendo los
episodios intermitentes de prpura palpable en extremidades inferiores la manifestacin cutnea ms habitual
(50-80%). La prpura palpable es ms frecuente en los
pacientes con un criocrito > 5%, complemento C4 bajo
con C3 normal y presencia de FR. En consonancia con
ello, la prpura es ms frecuente en la tipo II, que presenta habitualmente un criocrito ms elevado y consumo de
complemento, en comparacin con la tipo III. El 70%
presenta artralgias y, en menor medida, artritis. Tambin
puede haber linfadenopatas y hepatoesplenomegalia. La
clnica neurolgica ms frecuente es la neuropata perifrica sensitivomotora o una mononeuritis mltiple. A
veces tambin ictus, convulsiones y coma. La nefropata
abarca desde la microhematuria hasta una insuciencia

renal. La presencia de crioglobulinas es el dato clnico


caracterstico. Para el diagnstico de crioglobulinemia se
exige un criocrito > 1%. El FR positivo y el descenso del
C4 son hallazgos tpicos. La histopatologa ms frecuente de la biopsia renal es la GMN membranoproliferativa
con depsitos intraluminales de trombos PAS positivo y
por depsito de IgM, IgG y C3 en la inmunouorescencia. Debe sospecharse una crioglobulinemia mixta ante
un paciente con vasculitis cutnea, hipocomplementemia y alteracin de las pruebas de funcin heptica.

Vasculitis secundarias a infecciones


Cualquier agente infeccioso puede dar lugar a una vasculitis, bien por invasin directa de la pared vascular, como
es el caso de las rickettsias, o bien por precipitar una serie
de mecanismos siopatolgicos, como la formacin de
inmunocomplejos circulantes que, cuando se depositan
en el endotelio, desencadenan una respuesta inmunolgica y dao tisular, la activacin directa del complemento y la formacin de autoanticuerpos. Entre los virus
ms frecuentemente implicados se encuentran el VHB, el
VHC, el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19 y el
virus de la inmunodeciencia humana. El CMV produce
vasculitis por invasin endotelial y provoca ulceraciones
intestinales, meningoencefalitis, neumonitis y lesiones
cutneas ulceradas. Estas suelen ser sinnimo de mal
pronstico, ya que indican una infeccin diseminada.
Tambin se han descrito cuadros de VVP en vacunaciones frente al virus de la inuenza, VHB y rubola.

Vasculitis secundarias a neoplasias


En general, menos del 5% de los casos de vasculitis cutnea est asociado a una neoplasia. Dentro de las neoplasias, los trastornos hematolgicos son los que con
diferencia ms se asocian. Los datos demostrativos son
las citopenias y la presencia de clulas inmaduras en el
frotis perifrico.
Una vez conocidos los principales rasgos diferenciales de cada una de las vasculitis cutneas, el siguiente
algoritmo diagnstico que se muestra en la gura 40.2
resulta muy til.

TRATAMIENTO
Junto con el reposo, los AINE y los corticoides son los
frmacos esenciales en el tratamiento de una vasculitis
leucocitoclstica. Veamos individualmente el tratamiento de cada una de las vasculitis cutneas expuestas en este
Captulo:
ALC. La clnica, en la mayora de las ocasiones, remitir espontneamente con el reposo y medidas

256

VASCULITIS

posturales. En caso de existir afectacin articular


puede ser necesario el uso de AINE. Lgicamente,
cuando se sospecha de un agente desencadenante,
el primer paso ser su retirada. Los corticoides pueden emplearse cuando la afectacin cutnea es muy
extensa o si hay tendencia a la cronicidad. Otros
frmacos que pueden emplearse son la azatioprina,
los antihistamnicos, la colchicina, las sulfonas, la
nicotinamida, la pentoxilina, el danazol y los anticoagulantes a dosis bajas. En casos excepcionales
tambin se utiliza la plasmafresis.
Vasculitis IgA (PSH). Las lesiones cutneas se tratan igual que en la ALC. La afectacin articular se
trata con corticoides a dosis bajas. En cuanto a la
afectacin digestiva, esta precisa de dieta absoluta
temporal y de corticoides, que prevendrn complicaciones, como la hemorragia o la invaginacin
intestinal, a la vez que acelerarn la recuperacin.
La pauta habitual es prednisona (0,5-1 mg/kg/da).
En casos graves, esta pauta ir precedida de pulsos de metilprednisolona intravenosa (i.v.) (1251.000 mg/da durante 3 das). En el tratamiento
de la nefropata se emplean corticoides orales o
i.v., ciclofosfamida, anticoagulacin, ciclosporina,
azatioprina o micofenolato. Tambin la plasmafresis resulta beneciosa. Si hay nefropata grave se
emplean corticoides a dosis altas, solos o asociados a citotxicos. Las inmunoglobulinas son una
alternativa. Los factores de riesgo para desarrollar
nefropata son las melenas y/o las lesiones cutneas
persistentes (ms de 2 meses). La gravedad del cuadro clnico renal inicial determina el pronstico. Se
recomienda una biopsia renal en presencia de proteinuria marcada, sedimento urinario persistentemente activo y hematuria prolongada marcada. La
presencia de semilunas y esclerosis es un factor de
mal pronstico. Menos de un 1% de los pacientes
con PSH precisar dilisis. En lneas generales, en la
mayora de los pacientes tiene un curso benigno y
no precisa tratamiento.
VUH. Es difcil de tratar. Los corticoides resultan
muy ecaces, aunque requieren dosis altas, siendo

SECCIN 9

frecuentes las recidivas al descenderlos. Igualmente


se utilizan antihistamnicos, AINE, colchicina, sulfonas, antipaldicos, pentoxilina, danazol y azatioprina. La plasmafresis resulta muy til en casos
refractarios. El pronstico en las formas primarias
es generalmente benigno, pero si hay una enfermedad subyacente depende de sta.
Vasculitis por crioglobulinas. El tratamiento esencial de la crioglobulinemia por VHC es el interfern- combinado con rivabirina. Los corticoides y
citotxicos, asociados o no a plasmafresis, se utilizan inicialmente en las complicaciones vasculticas
graves como la nefropata grave, la alteracin neurolgica progresiva, otras manifestaciones sistmicas y la afectacin cutnea extensa. El rituximab es
un frmaco ecaz y seguro en la vasculitis crioglobulinmica asociada o no al VHC. El pronstico
depende de la afeccin renal.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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