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miopatas

Miopatas metablicas
scar Papazian, Rafael Rivas-Chacn

Objetivo. Revisar las miopatas metablicas manifestadas solamente por crisis de mialgias, calambres y rigidez musculares
con dificultad para contraer los msculos afectados y el examen neurolgico normal entre las crisis en nios y adolescentes.
Desarrollo. Estas miopatas metablicas se deben a dficits enzimticos heredados en forma autosmica recesiva del
metabolismo de los carbohidratos y lpidos. El resultado final es una reduccin del trifosfato de adenosina principalmente
a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial con disminucin de la energa disponible para la contraccin muscular.
Las secundarias a trastornos del metabolismo de los carbohidratos se producen por ejercicios de alta intensidad y breves
(< 10 min) y las secundarias a trastornos de los lpidos, por ejercicios de baja intensidad y prolongados (> 10 min). Los dficits enzimticos en el primer grupo son de miofosforilasa (glucogenosis V), fosfofructocinasa muscular (glucogenosis VII),
fosfoglicerato mutasa 1 (glucogenosis X) y beta enolasa (glucogenosis XIII), y en el segundo, de carnitina palmitol transferasa tipo II y de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
Conclusiones. Las caractersticas diferenciales de los pacientes en cada grupo y dentro de cada grupo permitirn el diagnstico clnico presuntivo inicial en la mayora y solicitar solamente los exmenes necesarios para corroborar el diagnstico. El tratamiento de las crisis consiste en hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina. Las medidas preventivas son
evitar el tipo de ejercicio que induce las crisis y el ayuno. No existe cura o tratamiento especfico. El pronstico es bueno
con la excepcin de casos raros de insuficiencia renal aguda debido a la elevacin sangunea de la mioglobina producto
de una rabdomilisis grave.
Palabras clave. Dficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. Dficit de carnitina palmitol transferasa tipo II.
Dficit de fosfofructocinasa muscular. Dficit de miofosforilasa. Miopatas metablicas.

Departamento de Neurologa
(O. Papazian); Divisin de
Reumatologa (R. Rivas-Chacn);
Miami Childrens Hospital. Miami,
Florida, Estados Unidos.
Correspondencia:
Dr. scar Papazian. 4800 Granada
Boulevard. 33146 Coral Gables,
Florida, Estados Unidos.
E-mail:
oscarpapazian@gmail.com
Declaracin de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de inters
en relacin con este artculo.
Aceptado tras revisin externa:
05.06.13.
Cmo citar este artculo:
Papazian O, Rivas-Chacn R.
Miopatas metablicas. Rev Neurol
2013; 57 (Supl 1): S65-73.
2013 Revista de Neurologa

Introduccin
Las miopatas metablicas constituyen un grupo
heterogneo de enfermedades genticas heredadas
en la mayora de los casos en forma autosmica recesiva secundarias a una disminucin o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la produccin de energa mitocondrial necesaria para la
contraccin muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la produccin adecuada de
energa forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenlisis y gluclisis), de los cidos grasos y, en menor grado, de los
aminocidos. La disminucin o ausencia de la actividad enzimtica produce acumulacin del sustrato
catalizado por esta enzima y reduccin del producto de la catalizacin. El resultado final es una reduccin del trifosfato de adenosina (ATP). Las enzimas
involucradas en la formacin del ATP actan principalmente a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1,2].
Las miopatas metablicas se presentan en forma
de [2-4]:

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Crisis musculares de mialgia, calambres, rigidez e


inmovilidad musculares desencadenados durante el ejercicio de alta intensidad y durante menos
de 10 min y de baja intensidad durante ms de
10 min y examen neurolgico normal entre las
crisis.
Crisis musculares de mialgia, calambres, rigidez e
inmovilidad musculares desencadenados durante el ejercicio y debilidad muscular permanente.
Debilidad muscular permanente con o sin afectacin de otros rganos (corazn, hgado, cerebro y alteraciones del equilibrio acido-bsico).
En el primer grupo, las crisis pueden ser inducidas
por ejercicios intensos y breves (< 10 min) o moderados y prolongados (>10 min). El examen neurolgico es normal entre las crisis y no existe afectacin
de otros rganos. Las crisis inducidas por ejercicios
de alta intensidad y menos de 10 minutos (levantamiento de pesas, echar un pulso, carrera corta)
ocurren durante la fase anaerbica de la contraccin. Los ejercicios dinmicos (subir las escaleras y
correr las bases) tambin inducen las crisis muscu-

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lares. La ingestin de glucosa disminuye la duracin


e intensidad de los sntomas y el ayuno los aumenta. La mayora de los nios y adolescentes presentan un trastorno del metabolismo del glucgeno
(glucogenosis de tipo V, VII, XIII y XIV) [5-10]. Las
enfermedad de McArdle o glucogenosis de tipo V y
de Tarui o glucogenosis de tipo VII debidas a un
dficit de miofosforilasa y fosfofructocinasa muscular son las ms frecuentes [7,8].
Las crisis inducidas por ejercicios de baja intensidad y durante ms de 10 minutos (caminar, ciclismo, nadar) ocurren durante la fase aerbica de la
contraccin y rara vez se acompaan de calambres
o rigidez musculares pero s de limitacin de los
movimientos voluntarios debido al dolor. La ingesta de glucosa antes del ejercicio disminuye la intensidad y duracin de las crisis y el ayuno las empeora. Estos pacientes presentan principalmente un
trastorno en la oxidacin de los cidos grasos [10].
Las deficiencias de carnitina palmitol transferasa
tipo 2 (CPT2) y acil-CoA deshidrogenasa de cidos
grasos de cadena muy larga son frecuentes [12-15].
En los pacientes con manifestaciones musculares persistentes y progresivas (debilidad y atrofia
muscular) con o sin afectacin de otros rganos, el
examen neurolgico y de otros rganos es siempre
anormal. En este grupo se debe a trastornos del
metabolismo del glucgeno y la glucosa (dficit de
la alfa glucosidasa cida o glucogenosis II y de la
enzima desramificante del glucgeno o glucogenosis III), oxidacin de los cidos grasos (dficit de carnitina muscular, dficit sistmico de carnitina, protena trifuncional mitocondrial, CoA deshidrogenasa de cadena muy larga) y de las mitocondrias (oftalmologa externa progresiva, sndrome de KearnsSayre y epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas). Las formas ms graves son letales tanto a corto
plazo (perodo neonatal y de la infancia) como a
largo plazo (adolescentes) [1-5,10].
El propsito de este artculo es revisar las caractersticas clnicas y diagnsticas diferenciales, as
como el tratamiento y los pronsticos en nios y
adolescentes con miopatas metablicas, cuyas crisis musculares vienen desencadenadas por ejercicios, el examen neurolgico es normal entre las crisis y no estn afectados otros rganos.

Fisiopatologa
Condiciones normales
La contraccin muscular depende de la energa
qumica del ATP mitocondrial. Las fuentes princi-

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pales de produccin de ATP son la glucosa, los cidos grasos y, en menor grado, los aminocidos
(leucina, isoleucina, valina, asparagina, aspartato y
glutamato). La fuente de produccin de ATP durante el reposo es aerbica, ya que el flujo sanguneo es adecuado y los sustratos provenientes de la
sangre (cidos grasos y en menor grado glucosa,
leucina e isoleucina) y el oxgeno logran cubrir la
demanda energtica muscular. Por su parte, la
fuente de produccin de ATP durante los primeros
10 minutos del comienzo de un ejercicio intenso es
anaerbica, ya que el flujo sanguneo es inadecuado y los sustratos provenientes de la sangre (cidos
grasos y en menor grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxgeno no logran cubrir la demanda
energtica muscular. En estas circunstancias, la
energa proviene de la gluclisis de la glucosa producto de la glucogenlisis del glucgeno almacenado en los msculos.
Aproximadamente a los 10 minutos o antes de
iniciar el ejercicio, la fuente de energa es aerbica,
ya que el flujo sanguneo es adecuado y los sustratos
provenientes de la sangre (cidos grasos y en menor
grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxgeno logran cubrir la demanda energtica. En estas circunstancias, la energa proviene principalmente de los
combustibles sanguneos (en esencia cidos grasos
y en menor escala glucosa, leucina e isoleucina).
La glucosa citoplasmtica se almacena en forma
de glucgeno y, cuando las demandas lo exigen, en
condiciones anaerbicas se desdobla en glucosa y
luego en piruvato, que entra con libertad dentro de
la mitocondria. Los cidos grasos de cadena media
y corta ingresan sin restricciones en las mitocondrias mientras que los cidos grasos de cadena larga se unen a la carnitina para poder entrar gracias
a la intervencin de la acilcarnitina translocasa
(ACT) y la carnitina palmitoil transferasa (CPT).
Los cidos grasos se metabolizan en la mitocondria va la oxidacin fosforilada a acetil-CoA. Los
cidos grasos son la fuente mayor de energa en el
ser humano, en especial durante los perodos de
ayuno prolongados. La mayora de los tejidos son
capaces de oxidar los cidos grasos hasta desdoblarlos en dixido de carbono y agua. El hgado tiene la capacidad adicional de sintetizar cuerpos cetnicos (acetil acetato y 3-hidroxibutirato) a partir
de la acetil-CoA, que sirve como una fuente importante de combustible para los tejidos extrahepticos, en especial el cerebro.
La actividad de la carnitina palmitol transferasa I
(CPTI) reduce la captacin de cidos grasos de cadena larga y la oxidacin de los mismos en el corazn y el hgado. Los niveles de malonil-CoA en los

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msculos esquelticos disminuyen cuando el mscu


lo no recibe suficiente combustible o cuando aumenta la demanda de energa durante la contraccin.
Como ya hemos sealado, los cidos grasos de
cadena larga se transportan dentro de la mitocondria en forma de acilcarnitina en un proceso que
implica el acoplamiento de las molculas de acilCoA a la carnitina mediante la actividad cataltica
de la CPT 1 y as ser beta oxidadas. Las molculas
de acetil-CoA derivadas de la beta oxidacin y el
metabolismo de la glucosa, la leucina y la isoleucina
entran en el ciclo del cido ctrico. En el ciclo del
cido ctrico, se produce un intercambio de protones y electrones mediante la formacin de FADH2 y
NADH, que son sustratos de la cadena respiratoria.
Los electrones liberados entran a modificar la cadena respiratoria y se transfieren finalmente a la molcula de oxgeno. El transporte de electrones depende del gradiente electroqumico creado por los
protones a travs de la membrana mitocondrial interna. El gradiente electroqumico se usa para sintetizar el ATP gracias al efecto cataltico de la ATP
sintetasa (complejo V) o para los procesos de transporte a travs de la membrana mitocondrial.

Condiciones patolgicas
Los defectos en la glucogenlisis, la gluclisis, la
oxidacin de los cidos grasos y del ciclo de Krebs y
la cadena respiratoria mitocondrial afectan, principalmente, al msculo estriado y cardaco debido a
los mayores requerimientos de energa, en particular, durante el ejercicio. La mayora de los defectos
enzimticos son parciales, razn por la que muchos
de estos trastornos se diagnostican en el adulto
[1,2]. No obstante, existen algunas caractersticas
clnicas que nos permiten sospechar el diagnstico
y corroborarlos mediante pruebas metablicas y
genticomoleculares apropiadas en nios y adolescentes.

Formas clnicas de presentacin


Se revisaron retrospectivamente las historias clnicas de los nios y adolescentes con miopata metablica con crisis musculares (mialgias con o sin calambres y rigidez musculares) reversibles y examen
neurolgico normal entre las crisis evaluadas entre
el 1 de enero de 2000 y el 12 de diciembre de 2010
en la clnica de enfermedades neuromusculares. Se
detectaron 15 con la forma de presentacin antes
especificada conocida tambin como mioptico, que
ocurre con ms frecuencia en los adultos [4].

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El motivo de consulta fue una mialgia con o sin


calambre, rigidez y debilidad musculares antilgidas reversibles e inducidas por ejercicios y el aumento de la creatinfosfocinasa (CPK). Las crisis
fueron inducidas por ejercicios de alta intensidad y
breves (< 10 min) en 10 pacientes (67%) y de baja
intensidad y prolongados (> 10 min) en 5 (33%). Los
pacientes estuvieron asintomticos entre las crisis.
El diagnstico clnico presuntivo fue miopata metablica debido a un dficit de alguna de las enzimas involucradas en la produccin de energa del
metabolismo de los carbohidratos en el grupo con
dolor inducido por ejercicios de alta intensidad y
breves y de los lpidos en el grupo con mialgias inducidas por ejercicios de baja intensidad y prolongados [2].

Trastornos del metabolismo de los carbohidratos


De los 10 pacientes evaluados por crisis inducidas
por ejercicios de alta intensidad y breves (< 10 min),
al ser interrogados, nueve afirmaron tener el fenmeno del segundo aliento entre 5 y 10 minutos despus de discontinuar el ejercicio con ms vigor sin
dolor. Este fenmeno es patognomnico de la enfermedad de McArdle o dficit de miofosforilasa
[15]. Adems, en estos nueve pacientes con sospecha de enfermedad de McArdle, la ingesta oral de
azcar o sacarosa aument el tiempo de ejercicio
sin dolor y disminuy la intensidad del mismo [15].
En contraste, el paciente sin el fenmeno del segundo aliento empeor cuando ingiri azcar o sacarosa antes del ejercicio, lo que indica que el diagnstico ms probable es el de enfermedad de Tarui o
dficit de fosfofructocinasa [16]. La informacin
obtenida al interrogar a los pacientes y familiares y
revisar las historias clnicas nos sirvi para separarlos en dos grupos, uno con dficit de miofosforilasa
muscular formado por nueve pacientes y otro con
un paciente con enfermedad de Tarui o dficit de
fosfofructocinasa muscular.
Enfermedad de McArdle (OMIM 232600)
La enfermedad de McArdle o glucogenosis V es
una enfermedad heredada en forma autosmica recesiva debida a un dficit de la miofosforilasa. Se
han descrito ms de 100 mutaciones del gen PYGM
localizado en el cromosoma 11q13.1 que codifica la
miofosforilasa. El tema se ha revisado recientemente [17-20].
Nuestra casustica de nueve pacientes con enfermedad de McArdle mostr que la edad de comienzo
fue entre los 12-18 aos (media: 15 aos). Hubo
cuatro mujeres y cinco hombres. La distribucin ra-

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cial fue caucsica en seis y negra en tres. La distribucin tnica fue hispanoamericanos en tres, anglosajones en tres y afroamericanos en tres. Las crisis
fueron agudas en tres y crnicas en seis. La crisis
consisti en mialgia aguda, calambres y rigidez musculares con incapacidad para contraer el msculo
afectado durante el ejercicio y mejora despus de
reposo durante 5-10 min (media: 8 min) una vez que
ces el ejercicio (segundo aliento). El tipo de ejercicio intenso y breve fue levantamiento de pesas
(n = 4), carreras rpidas y cortas (n = 7) y echar un
pulso (n = 2). Ninguno de los pacientes tuvo crisis
debido a ejercicios dinmicos aerbicos (subir escaleras, caminar, bailar). Solamente uno se percat del
cambio en la coloracin de la orina. No hubo factores desencadenantes (ayuno, hipotermia, infecciones y anestesia general). No hubo antecedentes de
intolerancia al ejercicio antes de la primera crisis. Los
antecedentes patolgicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La historia familiar fue
negativa para enfermedades neuromusculares.
El examen neurolgico durante la crisis inducida
al apretar el paciente un ergonmetro al mximo de
su fuerza durante 10 min o hasta que apareciera el
dolor de los flexores de los dedos mostr dificultad
para contraer el msculo una vez terminado el ejercicio entre 5-10 min (media: 8 min). La administracin de glucosa antes de este ejercicio prolong la
duracin del mismo antes de inducir la mialgia y
disminuy la intensidad y duracin de la crisis. El
examen neurolgico entre las crisis fue normal.
El hemograma, el perfil heptico y lipdico, la
glucosa, el nitrgeno ureico en sangre (BUN), la
creatina, el amonio, el cido rico y los cidos lctico y pirvico fueron normales. La prueba de generacin de cido lctico con el ejercicio isqumico
fue positiva, o sea, no hubo elevacin del cido lctico despus de terminado el ejercicio. La CPK estuvo elevada y oscil entre 900-6.000 UI/L (media:
2.000 UI/L). La mioglobina en orina y sangre estuvo
elevada en tres pacientes (33%) durante la crisis. El
anlisis molecular de las principales mutaciones del
gen PYGM mostr cinco casos con pR50X, tres con
pG205S y uno con Pk5431. El EMG con electrodos
de aguja bipolares despus de la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de unidades motoras de duracin y amplitud normales.
El resultado de las pruebas anteriores confirm
el diagnstico clnico de enfermedad de McArdle.
Antes de evaluarse en la clnica, cinco fueron evaluados en la sala de urgencias y tres hospitalizados
debido a elevacin de la CPK (> 5.000 UI/L) y la
mioglobina en orina y sangre por el riesgo de insuficiencia renal aguda.

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Los pacientes se trataron con hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina durante la hospitalizacin. Los tres pacientes con mioglobinuria no
desarrollaron insuficiencia renal aguda y fueron
evaluados por el nefrlogo. Los pacientes no desarrollaron insuficiencia respiratoria aguda. Se us acetaminofeno pero nunca ibuprofeno para el dolor, ya
que este ltimo puede inducir crisis.
En el momento del alta, los pacientes estaban
asintomticos y el examen neurolgico era normal.
Se les orden que no practicaran las actividades fsicas que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal aguda a pesar del fenmeno del segundo aliento. Se les instruy para que ingirieran
sacarosa o azcar antes de los ejercicios o inmediatamente despus (antes de que ocurriera otra crisis)
y evitaran el ayuno. Los pacientes acudieron a la
consulta de genetistas una vez que los resultados
moleculares estuvieron disponibles. No se les someti a biopsia muscular alguna.
El seguimiento entre uno y nueve aos mostr
que solamente dos pacientes (22%) con enfermedad
de McArdle, previamente hospitalizados por la presencia de CPK > 5.000 UI/L y mioglobinuria, tuvieron recurrencias, aunque leves por lo que no requirieron de hospitalizacin. El examen neurolgico y
la CPK permanecieron normales entre las crisis.
Todos tenan una vida normal con la nica limitacin de evitar ejercicios breves de alta intensidad.
La intolerancia a este tipo de ejercicio no mejor
con el condicionamiento aerbico. El fenotipo de
estos pacientes coincide con los descritos previamente [17-20].
Enfermedad de Tarui (OMIM 232800)
La enfermedad de Tarui o glucogenosis VII es una
enfermedad heredada en forma autosmica recesiva debida a un dficit de la fosfofructocinasa muscular. Se han descrito ms de 20 mutaciones del gen
PFKM localizado en el cromosoma 12q13.11, que
codifica esta enzima. El tema se ha revisado recientemente [21].
La paciente, con ausencia del fenmeno del segundo aliento y empeoramiento de las crisis despus de ingerir azcar, fue una mujer negra afroamericana de 18 aos. La crisis fue aguda con dolor,
calambre y rigidez musculares agudos, con incapacidad para contraer el msculo afectado durante el
ejercicio y que mejoraba 30 min despus de abandonar el ejercicio. El tipo de ejercicio intenso y breve fueron carreras cortas de 100 m. No inform de
cambio en la coloracin de la orina durante o despus de las crisis. El fenmeno del segundo aliento
estuvo ausente. No hubo factores desencadenantes

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Miopatas

(ayuno, hipotermia, infecciones y anestesia general).


Neg antecedentes de intolerancia al ejercicio. Los
antecedentes patolgicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La historia familiar
fue negativa para enfermedades neuromusculares.
El examen neurolgico durante la crisis inducida
al apretar la paciente un ergonmetro al mximo de
su fuerza durante 10 min o hasta que apareciera el
dolor de los flexores de los dedos mostr dificultad
para contraer el msculo hasta 30 min una vez terminado el ejercicio. La administracin de glucosa
antes de este ejercicio disminuy el tiempo de contraccin antes de inducir la mialgia y aument la
intensidad y duracin de la crisis. El examen neurolgico entre las crisis fue normal.
La prueba de generacin de cido lctico con
ejercicio isqumico fue positiva. La concentracin
de la CPK fue alta (7.500 UI/L) durante la crisis. La
mioglobina en orina y sangre estuvo elevada. La glucosa, la urea, el cido rico, la creatinina, el amonio
y los cidos lctico y pirvico fueron normales. El
hemograma mostr reticulocitosis y aumento de la
bilirrubina indirecta y de la LDH, lo que indica una
anemia hemoltica leve. El anlisis en secuencia del
gen PFKM en leucocitos mostr una mutacin. La
actividad de la PKM eritrocitaria estaba disminuida
en torno a un 25% del valor control normal. El EMG
con electrodos de aguja bipolares despus de la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de unidades motoras de duracin y amplitud normales. El
resultado de las pruebas anteriores confirm el diagnstico de enfermedad de Tarui.
La paciente fue evaluada en la sala de urgencias
y hospitalizada debido a que la CPK era elevada
(7.500 UI/L) as como la mioglobina en sangre y
orina con riesgo de insuficiencia renal aguda. La
paciente se trat con hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina; no desarroll insuficiencia renal
ni respiratoria agudas. Se le administr acetamino
feno pero nunca ibuprofeno para el dolor, ya que
este ltimo puede inducir crisis.
En el momento del alta, se encontraba asintomtica y el examen neurolgico era normal. Fue evaluada por el nefrlogo y el hematlogo. No hubo
insuficiencia renal o respiratoria agudas. Se le indic que no practicara las actividades fsicas que produjeron la crisis por el riesgo de rabdomilisis grave con insuficiencia renal aguda. Se le instruy para
que no ingiriera sacarosa o azcar antes de los ejercicios. La paciente fue evaluada por un genetista.
No se le practic biopsia muscular.
Durante el seguimiento de tres aos no ha tenido recurrencias y el examen neurolgico ha permanecido normal. La CPK se normaliz un mes des-

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pus de cesada la crisis y ha permanecido normal.


Su vida ha sido normal, con la nica limitacin de
evitar ejercicios de alta intensidad y breves. La intolerancia a este tipo de ejercicio no ha mejorado con
condicionamiento aerbico.

Trastorno del metabolismo de los lpidos


De los cinco pacientes evaluados por crisis inducidas por ejercicios de baja intensidad y prologados
(> 10 min), el fenmeno del segundo aliento estuvo
ausente en todos, pero la ingesta oral o administracin intravenosa de glucosa prolong el tiempo
que podan seguir practicando el ejercicio sin dolor, y disminuy la intensidad y la duracin de la
crisis.
Esta informacin obtenida al interrogar a los pacientes y familiares nos sirvi para separarlos en
dos grupos. Uno con cuatro pacientes con dficit
de CPT II y otro grupo con un paciente con acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga. En el
primer grupo, los sntomas son menos graves y rara
vez con calambres y la presentacin es crnica y recurrente [11].
Dficit de CPT II (OMIM 255110)
La enfermedad por dficit de la creatina palmitol
transferasa II es una enfermedad heredada en forma autosmica recesiva. Se han descrito ms de 20
mutaciones del gen CPT II localizado en el cromosoma 1p32.3, que codifica esta enzima. El tema se
ha revisado recientemente [22-25].
Nuestra casustica de cuatro pacientes con dficit
de CPT II mostr que todos se evaluaron primero
en la sala de urgencias y se hospitalizaron debido a
que tenan una CPK por encima de 5.000 UI/L, la
mioglobina elevada en sangre y orina con riesgo de
insuficiencia renal aguda y persistencia de las crisis
durante ms de 12 h.
La edad de comienzo fue entre los 12 y los 18
aos (media: 16 aos). La distribucin por sexos
fue de una mujer y tres hombres. La distribucin
racial fue caucsica en tres y negra en uno. La distribucin tnica fue iberoamericanos en dos, anglosajones en uno y afroamericanos en uno. Las crisis
fueron agudas en tres y crnicas en uno. Las crisis
consistieron en mialgia grave en cuatro con calambres en uno (25%), y rigidez musculares en uno
(25%) y con incapacidad para contraer el msculo
afectado en tres (75%). La recuperacin oscil entre
12-36 h (media: 16 h) una vez que ces el ejercicio.
El tipo de ejercicio de baja intensidad y prolongado
fue en tres (75%) correr, en tres (75%) caminar, en
cuatro (100%) montar en bicicleta y en uno (25%)

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nadar durante ms de 15 minutos. Dos (50%) se


percataron del cambio en la coloracin de la orina.
El fenmeno del segundo aliento estuvo ausente.
Los factores desencadenantes fueron en tres pacientes (75%) ayuno y en uno (25%) hipotermia (el
nadador). Todos se quejaban de cansancio y de no
poder participar en actividades fsicas competitivas
prolongadas. Los antecedentes patolgicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La
historia familiar fue negativa para enfermedades
neuromusculares.
No se trat de reproducir la crisis haciendo caminar o montar en bicicleta al paciente durante el
tiempo que tard en que aparecieran las crisis debido a la gravedad y duracin de los sntomas y el
riesgo de insuficiencia renal y respiratoria agudas.
El examen neurolgico, mientras los pacientes seguan con mialgia y no podan llevar a cabo sus actividades cotidianas, mostr dolor muscular a la
palpacin y debilidad muscular antilgida y agotamiento. El examen neurolgico una vez asintomticos fue normal.
La prueba de generacin de cido lctico con
ejercicio isqumico fue normal. El hemograma y los
valores en sangre de glucosa, urea, cido rico,
creatinina, amonio y cidos lctico y pirvico fueron normales. La concentracin de CPK estuvo elevada en todos y fluctu entre 5.000-24.000 UI/L
(media: 11.500 UI/L). La mioglobina en orina y sangre estuvo elevada en todos ellos durante la crisis.
La creatinina libre estuvo en el valor ms bajo normal en todos. La acilcarnitina estuvo elevada en todos desde C12-C18, en especial C16 y C18:1. El
anlisis molecular de las principales mutaciones del
gen CPT II mostr tres con Ser113Leu y uno con
413delAG. El EMG con electrodos de aguja bipolares despus de la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de unidades motoras de duracin y
amplitud normales. La actividad de la CPT II en
leucocitos fue en los cuatro pacientes menos del 25%
del control normal.
El resultado de las pruebas anteriores confirm
el diagnstico clnico de dficit de CPT II de modo
que no fue necesario realizar la biopsia muscular.
La hospitalizacin fue entre tres y cinco das
(media: cuatro das). Los pacientes se trataron con
hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina. No
hubo casos de insuficiencia renal o respiratoria
agudas. Se les administr acetaminofeno para el
dolor pero no ibuprofeno, ya que este ltimo puede
empeorar o desencadenar una crisis. En el momento de darlos de alta, todos estaban asintomticos y
el examen neurolgico era normal. La CPK y la
mioglobina en orina y sangre haban descendido a

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la mitad de los valores obtenidos al comienzo de la


crisis. Se les indic CPK, acilcarnitina y carnitina
en tres semanas y seguimiento en la clnica en un
mes o antes si las crisis recurrieran.
Se les orden que no practicaran las actividades
fsicas que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal y respiratoria agudas, pero s comenzar ejercicios aerbicos cuya duracin deban
aumentar de manera progresiva. Se les recomend
una dieta rica en carbohidratos (70%), a fin de promover la gluclisis, y disminuida en cidos grasos
de cadena larga pero al menos un 18% de las caloras deban provenir de la ingesta de cidos grasos
de cadena media. Se les indic carnitina para convertir los cidos grasos de cadena larga en formas
menos txicas como las acilcarnitinas. Se les prohibi tomar cido valproico, ibuprofeno y diacepam y
evitar el ayuno y la anestesia general.
En el momento del alta, los pacientes estaban
asintomticos y el examen neurolgico era normal.
Los tres pacientes con mioglobinuria fueron evaluados por un nefrlogo. No hubo paciente alguno
con insuficiencia renal o respiratoria agudas. Se les
explic que no practicaran las actividades fsicas
que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal aguda. Se les instruy para que ingirieran
sacarosa o azcar antes de los ejercicios o inmediatamente despus de que ocurriera otra crisis y evitaran el ayuno. Los pacientes fueron consultados
con genetistas una vez que los resultados moleculares estuvieron disponibles. No se les practic biopsia muscular.
El seguimiento entre tres y nueve aos (media:
cinco aos) mostr una recurrencia en un paciente
sin limitacin de la actividad motora y el examen
neurolgico permaneci normal entre las crisis. La
CPK fue normal entre las crisis. Todos tenan una
vida normal con la nica limitacin de evitar ejercicios aerbicos prolongados, ayuno, anestesia general, hipotermia y tomar ibuprofeno, cido valproico
y diacepam. La intolerancia al ejercicio mejor con
condicionamiento aerbico.
Dficit de la acil-CoA deshidrogenasa
de cadena muy larga (OMIM 201475)
La enfermedad por dficit de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga se hereda en forma autosmica recesiva. Se han descrito ms de 70 mutaciones del gen ACADVL localizado en el cromosoma 17p13.1, que codifica esta enzima. El tema se ha
revisado recientemente [26-28].
La paciente con dficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga tena 18 aos al comienzo
de la crisis, era caucsica y anglosajona. Los antece-

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Miopatas

dentes personales incluyeron cansancio permanente. Las crisis ocurrieron al montar en bicicleta a
baja velocidad entre 20 y 30 minutos. Las crisis cesaron 24 horas despus de parar el ejercicio. No
hubo otros factores desencadenantes tales como
ayuno, hipotermia, infecciones o anestesia general.
Los antecedentes familiares fueron negativos.
El examen neurolgico durante la crisis mostr
dolor, calambres y rigidez musculares y dolor a la
palpacin con incapacidad para contraer los msculos afectados voluntariamente debido al dolor. El
examen neurolgico fue normal entre las crisis.
El fenmeno del segundo respiro estuvo ausente.
La prueba de generacin de cido lctico con
ejercicio isqumico fue normal. La actividad de la
CPK fue alta (5.200 UI/L) durante la crisis. La mioglobina en orina y sangre permaneci elevada durante la crisis, pero no tuvo complicaciones como
insuficiencia renal o respiratoria agudas. El hemograma, la carnitina, la glucosa, la urea, el cido rico, la creatinina, el amonio y los cidos lctico y
pirvico fueron normales. Las acilcarnitinas C14:1,
C14:2, C14 y C12:1 permanecieron elevadas. La
actividad de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena
muy larga estaba un 25% por debajo del control
normal. El anlisis en secuencia del ADN leucocitario mostr la presencia de la mutacin p.Val243Ala, que es la ms comn del gen ACADVL deshidrogenasa de cadena muy larga. El EMG con electrodos de aguja bipolares despus de la crisis result normal.
El diagnstico basado en los datos antes mencionados fue un trastorno de la oxidacin fosforilada
con dficit de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
La paciente estuvo hospitalizada durante tres
das. Se trat con hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina y acetaminofeno para el dolor pero
no con ibuprofeno. En el momento de darla de alta,
estaba asintomtica y el examen neurolgico era
normal. Se le explic que no practicara las actividades fsicas que produjeron la crisis por riesgo de insuficiencia renal aguda. Se le explic que evitara el
ayuno, la hipotermia, la anestesia general y el uso
de ibuprofeno, diacepam y cido valproico. Se le recomend una dieta rica en carbohidratos (70%) y
disminuida en cidos grasos de cadena larga pero al
menos un 18% de las caloras deban ser de cidos
grasos de cadena media. Se le indic carnitina tres
veces al da. Se le indic CPK y acilcarnitina y carnitina en tres semanas y seguimiento en la clnica
en un mes o antes si las crisis recurran. No se le
practic una biopsia muscular, ya que el diagnstico se haba confirmado por otros medios.

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Conclusiones
Las miopatas metablicas constituyen un grupo
heterogneo de enfermedades genticas heredadas
en la mayora de los casos en forma autosmica recesiva secundarias a una disminucin o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la produccin de energa mitocondrial necesaria para la
contraccin muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la produccin adecuada de
energa forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenlisis y gluclisis), de los cidos grasos y, en menor grado, de los
aminocidos. La disminucin o ausencia de la actividad enzimtica produce acumulacin del sustrato
catalizado por esta enzima y reduccin del producto de la catalizacin en la fibra muscular. El resultado final es una reduccin del ATP. Las enzimas involucradas en la formacin del ATP actan principalmente a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1].
Los resultados de la revisin retrospectiva de los
nios y adolescentes con miopatas metablicas
con crisis reversibles de mialgia con o sin calambre
y rigidez muscular y examen neurolgico normal
entre las crisis demuestran una vez ms que son entidades raras (uno o dos pacientes por ao). La edad
de comienzo fue entre 12-18 aos (media: 13 aos),
distribuidos igualmente entre ambos sexos (ocho
hombres y siete mujeres), razas (diez caucsicos y
cinco negros) y grupo tnico (cinco hispanoamericanos, cinco anglosajones y cinco afroamericanos)
de acuerdo con el censo de la clnica.
Hubo 10 pacientes (67%) en los que la crisis muscular se produjo por ejercicios de alta intensidad
durante menos de 10 min de duracin y 5 (33%) con
ejercicios de baja intensidad y ms de 10 min de duracin. Los pacientes del primer grupo padecan
trastornos del metabolismo de los carbohidratos y
los del segundo grupo, trastornos del metabolismo
de los lpidos. Esto permiti seleccionar las pruebas
diagnsticas apropiadas para el diagnstico final
para evitar solicitar pruebas diagnsticas innecesarias, costosas y con riesgo.
El primer grupo podemos dividirlo en dos subgrupos en base a la presencia o ausencia del segundo
aliento o respiro. Los pacientes con este fenmeno
presentan enfermedad de McArdle o glucogenosis V
debido al dficit de la miofosforilasa y mejoran las
crisis con la administracin previa de glucosa. Aquellos sin este fenmeno y con empeoramiento de las
crisis despus de ingerir glucosa son pacientes con
enfermedad de Tarui o glucogenosis VII. El resto de
las glucogenosis XII, XIII y XIV son an ms raras.

S71

O. Papazian, et al

Las pruebas diagnsticas del primer grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generacin de cido lctico con ejercicio isqumico fue
positiva y la determinacin del hemograma, perfil
heptico y lipdico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
cido rico, cido lctico y pirvico fueron normales con la excepcin del paciente con enfermedad
de Tarui, que tena reticulocitosis, aumento de la
lactato deshidrogenasa y la bilirrubina indirecta, lo
que indica una anemia hemoltica leve. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina en sangre y
orina estaba elevada en cuatro pacientes (40%). El
estudio molecular gentico de las mutaciones ms
comunes del gen PYGM en leucocitos mostr que
estaba presente en cinco (pR50X), tres (pG205S) y
uno (Pk5431) de los pacientes con la enfermedad
de McArdle. Se encontr una mutacin del gen codificante de la fosfofructocinasa muscular (PFKM)
en leucocitos. La actividad de la PFK en eritrocitos
estaba disminuida en un 25%.
Las pruebas diagnsticas del segundo grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generacin de cido lctico con ejercicio isqumico fue
normal y la determinacin del hemograma, perfil
heptico y lipdico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
cido rico, cidos lctico y pirvico fueron normales. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina
en sangre y orina estuvo elevada en cuatro (80%).
Las acilcarnitinas estuvieron elevadas en todos desde C12-C18, en especial C16 y C18:1 en los pacientes con dficit de creatinapalmitoltransferasa hasta
C14:1, C14:2, C14 y C12:1 en el paciente con acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
El anlisis molecular de las principales mutaciones fue positivo para el gen CPT II, en el que se encontraron tres con Ser113Leu y una con 413delAG,
y para el gen ACADVL se encontr la mutacin p.
Val243Ala, que es la ms frecuente. La actividad de
la enzima CPT II en leucocitos fue, en los cuatro,
menos del 25% del control normal. La actividad de
la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
estuvo un 25% por debajo del control normal. El
EMG con electrodos de aguja bipolares despus de
la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de
unidades motoras de duracin y amplitud normales
en los pacientes con dficit de CPT y fue normal en
el paciente con ACADVL.
En resumen, las miopatas metablicas que se
manifiestan por crisis reversibles de mialgia, con o
sin calambres y rigidez musculares, y examen neurolgico normal entre las crisis son raras. En nuestra experiencia, dan comienzo en la adolescencia.
Los pacientes con CPK 5.000 UI/L y aquellos con
rabdomilisis y mioglobinuria con riesgo de insufi-

S72

ciencia renal aguda se deben internar para hidratacin, administrarles glucosa endovenosa y alcalinizarles la orina. El diagnstico es clnico y las pruebas
para corroborarlo no son invasivas y estn comercialmente disponibles. Las pruebas invasivas como
una biopsia muscular bajo anestesia general para el
anlisis histoqumico y metablico de la actividad
de la enzima deficitaria no fueron necesarias.
El tratamiento es muy sencillo y consiste en evitar los ejercicios que le producen las crisis. El pronstico es bueno y sin limitacin de la vida a corto y
a largo plazo, con la excepcin de no practicar los
ejercicios desencadenantes de las crisis, sobre todo
en aquellos que tuvieron una CPK y mioglobinuria
elevadas. Ninguno de los pacientes seguidos ha mostrado anormalidades en el examen neurolgico.

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Metabolic myopathies
Aim. To review the metabolic myopathies manifested only by crisis of myalgias, cramps and rigidity of the muscles with
decreased voluntary contractions and normal inter crisis neurologic examination in children and adolescents.
Development. These metabolic myopathies are autosomic recessive inherited enzymatic deficiencies of the carbohydrates
and lipids metabolisms. The end result is a reduction of intra muscle adenosine triphosphate, mainly through mitochondrial
oxidative phosphorylation, with decrease of available energy for muscle contraction. The one secondary to carbohydrates
intra muscle metabolism disorders are triggered by high intensity brief (< 10 min) exercises. Those secondary to fatty acids
metabolism disorders are triggered by low intensity prolonged (> 10 min) exercises. The conditions in the first group in
order of decreasing frequency are the deficiencies of myophosforilase (GSD V), muscle phosphofructokinase (GSD VII),
phosphoglycerate mutase 1 (GSD X) and beta enolase (GSD XIII). The conditions in the second group in order of decreasing
frequency are the deficiencies of carnitine palmitoyl transferase II and very long chain acyl CoA dehydrogenase.
Conclusions. The differential characteristics of patients in each group and within each group will allow to make the initial
presumptive clinical diagnosis in the majority and then to order only the necessary tests to achieve the final diagnosis.
Treatment during the crisis includes hydration, glucose and alkalinization of urine if myoglobin in blood and urine are
elevated. Prevention includes avoiding exercise which may induce the crisis and fasting. The prognosis is good with the
exception of rare cases of acute renal failure due to hipermyoglobinemia because of severe rabdomyolisis.
Key words. Carnitine palmitoyl transferase type II deficiency. Metabolic myopathies. Muscle phosphofructokinase deficiency.
Myophosforilase deficiency. Very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency.

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