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12
NEUROTICISMO,
REGULACIN
EPIGENTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRS
Obeto de estudio
Tcnica de estudio
1 Am
ADN
Gentica
1 m
Neurona
Sinapsis
Neuroqumica
neurofisiologa
100 m
Neuronas
Histologa
Neurofisiologa
Redes neurales
Tcnicas
Neurofisiolgicas
1-10 cm
Mapas funcionales
Neuroimageb
PET-RMN-SPECT
10-30 cm
Estructura cerebral
TAC
RM
Sntomas aslados
Escalas
Tests
Agrupaciones
sintomticas
Criterios
Clusters
1 mm
imagen 1
Obeto de estudio
Tcnica de estudio
1 Am
ADN
Gentica
1 m
Neurona
Sinapsis
Neuroqumica
neurofisiologa
100 m
Neuronas
Histologa
Neurofisiologa
Redes neurales
Tcnicas
Neurofisiolgicas
1-10 cm
Mapas funcionales
Neuroimageb
PET-RMN-SPECT
10-30 cm
Estructura cerebral
TAC
RM
Sntomas aslados
Escalas
Tests
Agrupaciones
sintomticas
Criterios
Clusters
1 mm
imagen 1
PROYECTO GEMA
n: 90
MOPEG
722
V7
1000
2000
3000
[3] (8)
PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811
NATURALSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUMICOS
CALIDAD DE VIDA
96
Hipoactividad
Hiperactividad
Hiporreactividad
Hiperreactividad
8,6
V7
15,31 %
9,8
0
1000
2000
3000
4000
imagen 4
imagen 2
4000
COTISOL
V1
2. INTERFASE TROFOTRFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO.
b) SISTEMA SEROTONINRGICO.
81,12 %
3825
V1
ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuez, 2008)
imagen 3
PROYECTO GEMA
n: 90
MOPEG
722
V7
1000
2000
3000
[3] (8)
PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811
NATURALSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUMICOS
CALIDAD DE VIDA
96
Hipoactividad
Hiperactividad
Hiporreactividad
Hiperreactividad
8,6
V7
15,31 %
9,8
0
1000
2000
3000
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imagen 4
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COTISOL
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2. INTERFASE TROFOTRFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO.
b) SISTEMA SEROTONINRGICO.
81,12 %
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V1
ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuez, 2008)
imagen 3
PROYECTO GEMA
N:90
6
STAI (AE)
STAI (AR)
25,2
V7
37,1
V1
10
20
30,1
V7
30
35,0
V1
40
10
19,15 %
HARS
35,58
10
20
75,58 %
40
30
40
27,67
V7
V1
30
NEO-FI
8,58
V7
20
7,52 %
30
30,0
V1
40
10
20
7,77 %
imagen 5
PROYECTO GEMA
N:90
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STAI (AE)
STAI (AR)
25,2
V7
37,1
V1
10
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30,1
V7
30
35,0
V1
40
10
19,15 %
HARS
35,58
10
20
75,58 %
40
30
40
27,67
V7
V1
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NEO-FI
8,58
V7
20
7,52 %
30
30,0
V1
40
10
20
7,77 %
imagen 5
mentado su nmero y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de all que el
nmero de sub-receptores serotoninrgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tnica rtmica,
con un patrn de marcapasos autnomo que
genera potenciales de accin de 0,5 a 3 Hz,
que determina un tono serotoninrgico difuso,
un barrido -smil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia funcin homeosttica
al servicio del procesamiento de la informacin
global. Simultneamente y merced a la exquisita
especializacin de sus receptores maneja tambin seales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas el barrido de
brocha gorda y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema lmbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emocin y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificacin del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una informacin altamente especfica, el sistema es ms apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de brocha gorda de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninrgico
causar un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepcin. He all una de las claves de
la heterogeneidad clnica: una disfuncin en el
sistema serotoninrgico se expresar en mltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para
mentado su nmero y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de all que el
nmero de sub-receptores serotoninrgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tnica rtmica,
con un patrn de marcapasos autnomo que
genera potenciales de accin de 0,5 a 3 Hz,
que determina un tono serotoninrgico difuso,
un barrido -smil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia funcin homeosttica
al servicio del procesamiento de la informacin
global. Simultneamente y merced a la exquisita
especializacin de sus receptores maneja tambin seales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas el barrido de
brocha gorda y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema lmbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emocin y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificacin del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una informacin altamente especfica, el sistema es ms apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de brocha gorda de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninrgico
causar un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepcin. He all una de las claves de
la heterogeneidad clnica: una disfuncin en el
sistema serotoninrgico se expresar en mltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para
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do comn hace unos 40 millones de aos. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos ms atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologas neuropsiquitricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pnico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociacin, se impone la prudencia en la interpretacin de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza est quizs demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integracin de tcnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
anlisis de neuroimagen (resonancia magntica
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estmulos de
miedo o pnico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amgdala derecha frente a imgenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podra deberse a una hiperreactividad de la
amgdala a los estmulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximacin es que permite testear de una forma directa la relacin entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difcil replicar estudios en gentica psiquitrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homlogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definindose como una variante
gnica L y una variante S. Los estudios de expre
VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cun negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito lmbico
del afecto negativo
30% variacin humana normal
EVITACIN DEL PELIGRO
NEUROTICISMO
RESILIENCIA
Cun capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulacin progresiva
(EAGLES, 2005)
imagen 6
presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Una neurotransmisin insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitacin, la activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal de manera fsica
como ocurre en el estrs crnico al no desactivarse la secrecin de cortisol- altera la neurotransmisin hipocmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la protena G.
En conclusin:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genmicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenmenos de transcripcin constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensin racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vas serotoninrgicas nos dan explicacin de la
heterogeneidad y policroma clnica de estas
condiciones y, d) la respuesta teraputica de
exofenotipos tan dismiles en la clnica a los
mismos agentes teraputicos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.
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do comn hace unos 40 millones de aos. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos ms atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologas neuropsiquitricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pnico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociacin, se impone la prudencia en la interpretacin de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza est quizs demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integracin de tcnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
anlisis de neuroimagen (resonancia magntica
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estmulos de
miedo o pnico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amgdala derecha frente a imgenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podra deberse a una hiperreactividad de la
amgdala a los estmulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximacin es que permite testear de una forma directa la relacin entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difcil replicar estudios en gentica psiquitrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homlogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definindose como una variante
gnica L y una variante S. Los estudios de expre
VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cun negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito lmbico
del afecto negativo
30% variacin humana normal
EVITACIN DEL PELIGRO
NEUROTICISMO
RESILIENCIA
Cun capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulacin progresiva
(EAGLES, 2005)
imagen 6
presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Una neurotransmisin insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitacin, la activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal de manera fsica
como ocurre en el estrs crnico al no desactivarse la secrecin de cortisol- altera la neurotransmisin hipocmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la protena G.
En conclusin:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genmicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenmenos de transcripcin constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensin racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vas serotoninrgicas nos dan explicacin de la
heterogeneidad y policroma clnica de estas
condiciones y, d) la respuesta teraputica de
exofenotipos tan dismiles en la clnica a los
mismos agentes teraputicos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.
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NEUROTICISMO,
REGULACIN
EPIGENTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRS