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NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

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INFORMACION PARA PRESCRIBIR


ALPLAX 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: ALPLAX:
Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin
controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico. INDICACIONES:
Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis
ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la
tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia:
Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con
enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante
la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno
de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado,
incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis
de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada
lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria
debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin:
Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos
pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias
divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los
pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben
discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en
reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u
otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos.
Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si
las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia
fsica al alprazolam, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de
tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron:
dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin,
irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados
con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser
incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se
atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o
rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro
psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden
existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin
en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en
pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina,
fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina.
Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo.
Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia:
Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios
menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente
desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y
10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar,
debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos
psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin,
confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin,
disnea, rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Ago-2007.

NEUROTICISMO,
REGULACIN
EPIGENTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRS

Dr. Carlos A. Soria


Mdico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatra. Especialista en
Farmacologa. Presidente de la Asociacin
Argentina de Psicofarmacologa. Director del
Instituto de Biociencias Henri Laborit.

Simposio Gador. Congreso APSA, Mar del Plata 23/4/2010


Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organizacin de este Simposio, a los profesores Stagnaro, Bonet y Silva
por acompaarnos en esta mesa y a ustedes por
vuestra amable presencia.
La agenda de mi ponencia se basa en los aportes
de la medicina traslacional aplicada a una condicin particular, el neuroticismo. Desde all, procuraremos comprender los fundamentos de la heterogeneidad clnica y la alta comorbilidad existente entre la depresin, los trastornos de ansiedad
y las enfermedades relacionadas al estrs.
Iniciamos la marcha con la dilucidacin del
genoma humano a partir del cual conocimos que
la secuencia de nucletidos que conforman el
ADN encierra el mensaje que ordena al ARN que
aglutine aminocidos para construir protenas.
De las protenas dependen la estructura, la funcin y las fuentes de energa del edificio de 10
billones de clulas que conforman el organismo
humano. Las protenas participan, tambin, del
conjunto de metabolitos que configuran el caos
altamente organizado y vastamente regulado
que llamamos metabolismo.
A la vera de la va de progreso que se abri con

el genoma han crecido disciplinas que inician su


desarrollo autnomo, el transcriptoma, proteoma
y metaboloma muestran su perfil diferenciado
con leyes y procedimientos propios. As, el transcriptoma nos explica cmo por ordenamientos alternativos del ARN siguientes a la transcripcin
del ADN nuestros aproximadamente 30.000
genes pueden codificar para la gnesis de
100.000 protenas. Y tambin cmo modificaciones postraslacionales (cambios en la protena
posteriores a la traslacin del ARN) por fosforilacin, protelisis y glicosilacin dan forma y funcin a 1.000.000 de protenas humanas diferentes, cumpliendo el precepto evolutivo de la diversidad. En la Naturaleza lo extraordinario es algo
que abunda mucho porque la evolucin consume
diversidad. Llegamos por esta va a las tierras del
proteoma para comprender un hecho fundamental: las protenas son las verdaderas expresiones
funcionales del genoma y de los genes. El trmino proteoma fue acuado en 1994 por Marc R.
Wilkins investigador del Proteome Systems de
Sydney, Australia. En 2001, al momento de la
presentacin de los datos del Proyecto Genoma
Humano se dio inicio al Proyecto Proteoma

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

Humano (HUPO por sus siglas en ingls), bajo la


direccin del Dr Sam Hanash pionero destacado
en los estudios sobre protemica del cncer. Los
conocimientos actuales hacen insostenible lo que
fue denominado como uno de los dogmas de la
biologa, la idea de un gen-una protena. El
mundo de las protenas aparece como un universo cuantitativamente (y posiblemente, cualitativamente) mayor y ms complejo que el de los
genes.
Para muchas personas quiz supuso una decepcin saber que slo poseemos unos 30.000
genes, un nmero no mucho mayor que el de
otros organismos funcionalmente inferiores. Para
tales personas podra servirles de consuelo el conocer que la relacin entre el nmero de protenas y los genes es slo de 1-2 en bacterias, de 3
en levaduras y levemente superior en organismos
intermedios pero que, en los seres humanos ese
nmero es sustancialmente ms elevado, posiblemente en el rango de 6-8.
Es evidente que tenemos que ir ms all del
genoma. Hemos ingresado en la era postgenmica y algunos cientficos manejan ya el trmino
de opermica, como el conjunto de abordajes de
estudio a realizar durante todo el trayecto que va
desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las
protenas y el anlisis molecular y celular de sus
funciones.
Dado que casi todos los medicamentos o son
protenas o actan sobre protenas la suma de
estas hijas del progreso nos pone en los umbrales de una medicina molecular personalizada. En
este punto cobra dimensin y sentido la medicina
traslacional, impulsada desde el ao 2007 por
los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU.,
propone un Programa-gua bajo la premisa de
que Los conocimientos cientficos deberan ser
transformados en aplicaciones prcticas, enfatiza que a tenor de la abrumadora cantidad de

nuevos hallazgos debiera fortalecerse el camino


de dos vas que conduce desde la investigacin
bsica al nivel molecular-celular- al nivel clnico.
La investigacin traslacional reactualiza el
arcano clnico the bench at the bedside (desde
el banco del investigador hasta la silla junto la
cama del paciente), se propone en suma, un
mapa del camino para que la nueva informacin se convierta en aplicaciones prcticas al
servicio de la praxis mdica habitual. Por otra
parte, la dilucidacin del genoma re-jerarquiz
a su opuesto conceptual, el ambioma e impulsa
una profunda revisin de nuestros sistemas nosogrficos, tal vez, el enclave ms frgil del edificio gnoseolgico psiquitrico. Nuestros sistemas
de clasificacin se han basado tradicionalmente
en exofenotipos: un conjunto de manifestaciones
exteriores, presentes por un espacio de tiempo
consensualmente establecido. En la prctica las
categoras as determinadas carecen casi por
completo de marcadores biolgicos que las expliquen o den cuenta de una fisiopatogenia claramente establecida. La fluidez sintomtica entre
diagnsticos diversos es ms la regla que la excepcin, las reas de superposicin, interfases y
espectros sindrmicos constituyen alternativas
provisorias de comprensin que han elevado artificialmente el fenmeno de la comorbilidad.
La investigacin a partir de endofenotipos
(desde la intimidad bioqumica, molecular, hacia
la clnica) promete la creacin de modelos que
den sustento racional al proceso de enfermar y
otorguen un ratio fundado en certidumbres comprobables a nuestras intervenciones teraputicas
sean estas instrumentadas desde la psicoterapia
o la farmacoterapia. Los endofenotipos entendidos como rasgos que se heredan y representan
el sustrato gentico de la vulnerabilidad en familiares no afectados proponen un creciente
cmulo de caractersticas subclnicas de tipo bio

(Imagen I) Cada nivel de exploracin se apoya


en metodologas que conducen desde la interioridad hacia los agrupamientos (clusters) sintomticos.

qumico, neurofisiolgico, endocrinolgico, neuroanatmico y neuropsicolgico a partir de los


cuales podremos avanzar con mayor certidumbre de la molcula al sindrome incrementando
exponencialmente nuestra eficacia para entender y tratar la enfermedad.
A partir de Tsuang (1993) disponemos de criterios claramente establecidos para definirlos,
para ser tal un endofenotipo deber presentar:
a) especificidad, el endofenotipo est ms ampliamente asociado con la enfermedad de inters que con cualquier otra condicin psiquitrica; b) independencia de estado, el endofenotipo
es estable a travs del tiempo y no resulta un epifenmeno de la enfermedad o de su tratamiento;
c) heredabilidad, la variancia en el endofenotipo est asociada con variacin gentica; d) asociacin familiar, el endofenotipo es ms prevalente entre familiares de probandos enfermos
comparado con un adecuado grupo control y; e)
plausibilidad clnica y biolgica, el endofenotipo
contiene una relacin conceptual con la enfermedad.
Esta sistematizacin de nuestras indagaciones
adquiere especial relevancia cuando la aplicamos a los estados depresivos, los trastornos de
ansiedad y a las enfermedades relacionadas al
estrs como han sealado Angst y Dobler-MIkola (1985,1990,2000); y Merikangas et al,
2003. Los trastornos del humor y de ansiedad
como son definidos por los manuales DSM muestran alta comorbilidad y sustancial fluidez sintomtica con frecuentes cambios de subtipos diagnsticos a travs del tiempo.
La bsqueda de endofenotipos ha cambiado,
asimismo, la direccin de nuestras estrategias de
investigacin, ya no buceamos desde la clnica
hacia la intimidad biolgica, en la actualidad se
han impuesto las estrategias de abajo hacia
arriba (bottom-up), desde la gentica hacia la
manifestacin conductual, afectiva y perceptual

ESTRATEGIA ABAJO-ARRIBA (BOTTOM-UP)


Tamao

Obeto de estudio

Tcnica de estudio

1 Am

ADN

Gentica

1 m

Neurona
Sinapsis

Neuroqumica
neurofisiologa

100 m

Neuronas

Histologa
Neurofisiologa

Redes neurales

Tcnicas
Neurofisiolgicas

1-10 cm

Mapas funcionales

Neuroimageb
PET-RMN-SPECT

10-30 cm

Estructura cerebral

TAC
RM

Sntomas aslados

Escalas
Tests

Agrupaciones
sintomticas

Criterios
Clusters

1 mm

imagen 1

Ahora bien, si queremos seguir esta estrategia


para comprender las rutas comunes los endofenotipos- que vinculan desde la comorbilidad y la
heterogeneidad clnica a los estados depresivos
(ED), los trastornos de ansiedad (TA) y la enfermedades relacionadas al estrs (ERE) cul sera
el mejor punto de partida?, desde qu instancia clnica podramos comenzar para comprender mejor las rutas fisiopatognicas que ligan a
estas condiciones? El neuroticismo, entendido
como una vulnerabilidad general a padecer sntomas depresivos y sntomas de ansiedad bajo
estrs se ofrece como un razonable candidato.
El neuroticismo, conocido tambin en su condicin de endofenotipo bajo la denominacin de
Incremento de la sensibilidad al estrs implica
a los ED, TA y ERE. Si analizamos a uno de ellos,
la depresin por ejemplo, comprobamos que la
heredabilidad se estima dentro de un rango que
se extiende del 31 al 41%, lo que indica que el
49 al 69% (casi dos tercios del total) podra imputarse a factores ambientales, epigenticos.

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

Humano (HUPO por sus siglas en ingls), bajo la


direccin del Dr Sam Hanash pionero destacado
en los estudios sobre protemica del cncer. Los
conocimientos actuales hacen insostenible lo que
fue denominado como uno de los dogmas de la
biologa, la idea de un gen-una protena. El
mundo de las protenas aparece como un universo cuantitativamente (y posiblemente, cualitativamente) mayor y ms complejo que el de los
genes.
Para muchas personas quiz supuso una decepcin saber que slo poseemos unos 30.000
genes, un nmero no mucho mayor que el de
otros organismos funcionalmente inferiores. Para
tales personas podra servirles de consuelo el conocer que la relacin entre el nmero de protenas y los genes es slo de 1-2 en bacterias, de 3
en levaduras y levemente superior en organismos
intermedios pero que, en los seres humanos ese
nmero es sustancialmente ms elevado, posiblemente en el rango de 6-8.
Es evidente que tenemos que ir ms all del
genoma. Hemos ingresado en la era postgenmica y algunos cientficos manejan ya el trmino
de opermica, como el conjunto de abordajes de
estudio a realizar durante todo el trayecto que va
desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las
protenas y el anlisis molecular y celular de sus
funciones.
Dado que casi todos los medicamentos o son
protenas o actan sobre protenas la suma de
estas hijas del progreso nos pone en los umbrales de una medicina molecular personalizada. En
este punto cobra dimensin y sentido la medicina
traslacional, impulsada desde el ao 2007 por
los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU.,
propone un Programa-gua bajo la premisa de
que Los conocimientos cientficos deberan ser
transformados en aplicaciones prcticas, enfatiza que a tenor de la abrumadora cantidad de

nuevos hallazgos debiera fortalecerse el camino


de dos vas que conduce desde la investigacin
bsica al nivel molecular-celular- al nivel clnico.
La investigacin traslacional reactualiza el
arcano clnico the bench at the bedside (desde
el banco del investigador hasta la silla junto la
cama del paciente), se propone en suma, un
mapa del camino para que la nueva informacin se convierta en aplicaciones prcticas al
servicio de la praxis mdica habitual. Por otra
parte, la dilucidacin del genoma re-jerarquiz
a su opuesto conceptual, el ambioma e impulsa
una profunda revisin de nuestros sistemas nosogrficos, tal vez, el enclave ms frgil del edificio gnoseolgico psiquitrico. Nuestros sistemas
de clasificacin se han basado tradicionalmente
en exofenotipos: un conjunto de manifestaciones
exteriores, presentes por un espacio de tiempo
consensualmente establecido. En la prctica las
categoras as determinadas carecen casi por
completo de marcadores biolgicos que las expliquen o den cuenta de una fisiopatogenia claramente establecida. La fluidez sintomtica entre
diagnsticos diversos es ms la regla que la excepcin, las reas de superposicin, interfases y
espectros sindrmicos constituyen alternativas
provisorias de comprensin que han elevado artificialmente el fenmeno de la comorbilidad.
La investigacin a partir de endofenotipos
(desde la intimidad bioqumica, molecular, hacia
la clnica) promete la creacin de modelos que
den sustento racional al proceso de enfermar y
otorguen un ratio fundado en certidumbres comprobables a nuestras intervenciones teraputicas
sean estas instrumentadas desde la psicoterapia
o la farmacoterapia. Los endofenotipos entendidos como rasgos que se heredan y representan
el sustrato gentico de la vulnerabilidad en familiares no afectados proponen un creciente
cmulo de caractersticas subclnicas de tipo bio

(Imagen I) Cada nivel de exploracin se apoya


en metodologas que conducen desde la interioridad hacia los agrupamientos (clusters) sintomticos.

qumico, neurofisiolgico, endocrinolgico, neuroanatmico y neuropsicolgico a partir de los


cuales podremos avanzar con mayor certidumbre de la molcula al sindrome incrementando
exponencialmente nuestra eficacia para entender y tratar la enfermedad.
A partir de Tsuang (1993) disponemos de criterios claramente establecidos para definirlos,
para ser tal un endofenotipo deber presentar:
a) especificidad, el endofenotipo est ms ampliamente asociado con la enfermedad de inters que con cualquier otra condicin psiquitrica; b) independencia de estado, el endofenotipo
es estable a travs del tiempo y no resulta un epifenmeno de la enfermedad o de su tratamiento;
c) heredabilidad, la variancia en el endofenotipo est asociada con variacin gentica; d) asociacin familiar, el endofenotipo es ms prevalente entre familiares de probandos enfermos
comparado con un adecuado grupo control y; e)
plausibilidad clnica y biolgica, el endofenotipo
contiene una relacin conceptual con la enfermedad.
Esta sistematizacin de nuestras indagaciones
adquiere especial relevancia cuando la aplicamos a los estados depresivos, los trastornos de
ansiedad y a las enfermedades relacionadas al
estrs como han sealado Angst y Dobler-MIkola (1985,1990,2000); y Merikangas et al,
2003. Los trastornos del humor y de ansiedad
como son definidos por los manuales DSM muestran alta comorbilidad y sustancial fluidez sintomtica con frecuentes cambios de subtipos diagnsticos a travs del tiempo.
La bsqueda de endofenotipos ha cambiado,
asimismo, la direccin de nuestras estrategias de
investigacin, ya no buceamos desde la clnica
hacia la intimidad biolgica, en la actualidad se
han impuesto las estrategias de abajo hacia
arriba (bottom-up), desde la gentica hacia la
manifestacin conductual, afectiva y perceptual

ESTRATEGIA ABAJO-ARRIBA (BOTTOM-UP)


Tamao

Obeto de estudio

Tcnica de estudio

1 Am

ADN

Gentica

1 m

Neurona
Sinapsis

Neuroqumica
neurofisiologa

100 m

Neuronas

Histologa
Neurofisiologa

Redes neurales

Tcnicas
Neurofisiolgicas

1-10 cm

Mapas funcionales

Neuroimageb
PET-RMN-SPECT

10-30 cm

Estructura cerebral

TAC
RM

Sntomas aslados

Escalas
Tests

Agrupaciones
sintomticas

Criterios
Clusters

1 mm

imagen 1

Ahora bien, si queremos seguir esta estrategia


para comprender las rutas comunes los endofenotipos- que vinculan desde la comorbilidad y la
heterogeneidad clnica a los estados depresivos
(ED), los trastornos de ansiedad (TA) y la enfermedades relacionadas al estrs (ERE) cul sera
el mejor punto de partida?, desde qu instancia clnica podramos comenzar para comprender mejor las rutas fisiopatognicas que ligan a
estas condiciones? El neuroticismo, entendido
como una vulnerabilidad general a padecer sntomas depresivos y sntomas de ansiedad bajo
estrs se ofrece como un razonable candidato.
El neuroticismo, conocido tambin en su condicin de endofenotipo bajo la denominacin de
Incremento de la sensibilidad al estrs implica
a los ED, TA y ERE. Si analizamos a uno de ellos,
la depresin por ejemplo, comprobamos que la
heredabilidad se estima dentro de un rango que
se extiende del 31 al 41%, lo que indica que el
49 al 69% (casi dos tercios del total) podra imputarse a factores ambientales, epigenticos.

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

Dada la escasa especificidad entre estresores y


evoluciones psicopatolgicas, se podra hipotetizar que la interaccin genes-estresores da cuenta
de la especificidad diferencial resultante. Analizado con los criterios de Tsuang, el neuroticismo
cumple cabalmente con los mismos: a) muestra
una permanencia relativamente invariable durante la adultez, b) presenta independencia de
estado, c) existe consistente evidencia de heredabilidad, asociacin familiar y cosegregacin, d)
no es un residuo de la depresin aunque el
estado depresivo impacta sobres sus escores en
tanto que, como comprobamos en el estudio
GEMA ni los trastornos de ansiedad o las ERE los
modifican. Por otra parte, el neuroticismo muestra un impacto gnero especfico, si bien hombres y mujeres se muestran igualmente sensibles
a estresores, existen diferencias de gnero en la
respuesta post-estresor. La respuesta ergotrfica
inicial se revela idntica, no as la fase trofotrfica de recuperacin. El sistema parasimptico femenino parece operar como un cargado tren de
mercancas, lento en su inicio, pero que una vez
lanzado demora mucho ms en detenerse. Esta
particular tendencia hace 3 veces ms prevalente la respuesta femenina, guarismo que se revela
simtrico con los datos epidemiolgicos de los
ED y los TA que afectan en una proporcin
mayor (3 a 1) al sexo femenino. Por todo esto
la nocin de neuroticismo se ofrece como un
constructo diagnstico consistente, de alta utilidad para estudios genticos dado que encierra
en su sustrato genes de vulnerabilidad. Para
abordar de manera secuencial todas las instancias que participan de la respuesta de estrs recurrimos a la sistematizacin de Hess (1924) y
Hellhammer (2008), que discriminan a las tres
fases del proceso, la inicial, la fase ergotrfica
conformada por el locus coeruleus y el sistema
nervioso simptico, prepara globalmente al organismo para la huda o la lucha; la siguiente, la

fase trofotrfica integrada por el sistema nervioso parasimptico y el sistema serotoninrgico


realiza la tarea de restauracin orgnica subsiguiente a la reaccin de alarma y, c) mediando
entre ambas, opera la fase glandulotrfica de la
que participan el ncleo paraventricular, la hipfisis anterior, las glndulas adrenales y los receptores glucocorticoideos. Los tres sistemas operan
coordinadamente, modulados por procesos de
contrarregulacin, de modo que cada uno de
ellos puede presentar por causas genticas o epigenticas estados diferentes de actividad (hipo o
hiperactividad) o reactividad (hipo e hiperactividad). Si contemplamos in toto al sistema, tenemos 3 instancias (ergotrtica, trofotrfica y glandulotrfica), con 8 sub-estaciones, que pueden
operar de 4 modos diferentes, en suma 3 X 8 y X
4: 96 niveles en donde el sistema puede operar
de modo disfuncional (Imagen 2).
1. INTERFASE ERGOTRFICA
a) LOCUS COERULEUS
b) SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO

perfil de 5 dimensiones (neuroticismo, extroversin, apertura, amabilidad y responsabilidad) y,


b) el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo
(STAI-X) (Spielber, Gorsuch y Lushene, 1970) que
permite discriminar entre la ansiedad clnica, sintomtica (estado) y la ansiedad como rasgo temperamental (rasgo). Compartiremos algunos de
los datos obtenidos hasta aqu. (Imagen 4)

adaptativo-, al estrs crnico deletreo-; para


ello seleccionamos marcadores que flucten lentamente, que reflejen cambios somticos en el
largo plazo y que cumplan con los preceptos de
la medicina traslacional: que sean de bajo costo,
tcnicamente accesibles, ticamente aceptables
y fcilmente adaptables a marcos interdisciplinarios. Sobre estos ejes diseamos el Estudio
GEMA 20-811, un ensayo naturalstico (en el
mundo clnico habitual), prospectivo, de fase IV,
en el que evaluamos parmetros cognitivos, neurobioqumicos y calidad de vida relacionada a
la salud, en pacientes que presentan ansiedad,
neuroticismo y carga alosttica, en estado basal
y tras su tratamiento con alprazolam. Hemos presentado datos emergentes del Proyecto GEMA
(includos pacientes de la prctica clnica) en los
Congresos de la WPA* (Praga, 2008), WFSBP*
(Pars, 2009) y los haremos prontamente en el
CINP* (Hong-Kong, 2010) (Imagen 3)

PROYECTO GEMA

n: 90
MOPEG

722

V7

1000

2000

3000

[3] (8)

PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811

3. INTERFASE GLANDOTRFICA EJE HHA


a) NCLEO PARAVENTRICULAR
b) HIPFISIS ANTERIOR
c) ADRENALES
d) RECEPTORES GLUCOCORTICOIDEOS

NATURALSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUMICOS
CALIDAD DE VIDA

96

Hipoactividad
Hiperactividad

Hiporreactividad
Hiperreactividad

8,6

V7

WPA (Praga, 2008)


WFBPS (Pars, 2009)
CINP (Hong-Kong, 2010

15,31 %

9,8
0

1000

2000

3000

4000

imagen 4

Esta imagen refleja el impacto de la accin del


alprazolam sobre los mediadores primarios de la
respuesta de estrs. Revela las variaciones del
MOPEG (3-metoxi-4.hidroxifenietilglicol), el producto final de noradrenalina, expresin fiel de
la activacin ergotrfica, medido desde la visita
1 (basal, sin tratamiento) hasta la visita 7 en la
que se completaron 90 das de tratamiento con
alprazolam. El resultado es elocuente, sobre un n
de 90 pacientes se verifica un descenso del
81,12% como respuesta. El cortisol, a su vez, es
un parmetro que expresa la dimensin glandulotrfica de la respuesta de estrs (RE), muestra
aqu un descenso ms lento y sostenido en el
tiempo de 15,31% respecto del basal. Ambos se
midieron en saliva, con una tcnica no invasiva
y traslacional. (Imagen 5)

imagen 2

Para estudiar las interfases de la respuesta de


estrs en sus distintos niveles de integracin recurrimos a estrategias de evaluacin de marcadores de carga alosttica. Para estos procedimientos adoptamos y desarrollamos tcnicas que
permiten mensurar los cambios que se producen
en el pasaje de la respuesta al estrs agudo

4000

COTISOL

V1

2. INTERFASE TROFOTRFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO.
b) SISTEMA SEROTONINRGICO.

81,12 %

3825

V1

ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuez, 2008)

imagen 3

Si deseamos acercarnos con un criterio bottomup a las bases genmicas de la ansiedad, el


estrs y de las enfermedades relacionadas al
estrs, el neuroticismo aparece como un favorable candidato por su perfil dimensional. Dos instrumentos resultan tiles en su deteccin, a) la
Escala NEO-FFI (Costa y MacRae, 1986) aplicable al estado de normalidad y que brinda un

- WPA: World Psychiatric Association.


- WFSBP: World Federation of Societies of Biological Psychiatry
- CINP: International College of Neuropsychopharmacology

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

Dada la escasa especificidad entre estresores y


evoluciones psicopatolgicas, se podra hipotetizar que la interaccin genes-estresores da cuenta
de la especificidad diferencial resultante. Analizado con los criterios de Tsuang, el neuroticismo
cumple cabalmente con los mismos: a) muestra
una permanencia relativamente invariable durante la adultez, b) presenta independencia de
estado, c) existe consistente evidencia de heredabilidad, asociacin familiar y cosegregacin, d)
no es un residuo de la depresin aunque el
estado depresivo impacta sobres sus escores en
tanto que, como comprobamos en el estudio
GEMA ni los trastornos de ansiedad o las ERE los
modifican. Por otra parte, el neuroticismo muestra un impacto gnero especfico, si bien hombres y mujeres se muestran igualmente sensibles
a estresores, existen diferencias de gnero en la
respuesta post-estresor. La respuesta ergotrfica
inicial se revela idntica, no as la fase trofotrfica de recuperacin. El sistema parasimptico femenino parece operar como un cargado tren de
mercancas, lento en su inicio, pero que una vez
lanzado demora mucho ms en detenerse. Esta
particular tendencia hace 3 veces ms prevalente la respuesta femenina, guarismo que se revela
simtrico con los datos epidemiolgicos de los
ED y los TA que afectan en una proporcin
mayor (3 a 1) al sexo femenino. Por todo esto
la nocin de neuroticismo se ofrece como un
constructo diagnstico consistente, de alta utilidad para estudios genticos dado que encierra
en su sustrato genes de vulnerabilidad. Para
abordar de manera secuencial todas las instancias que participan de la respuesta de estrs recurrimos a la sistematizacin de Hess (1924) y
Hellhammer (2008), que discriminan a las tres
fases del proceso, la inicial, la fase ergotrfica
conformada por el locus coeruleus y el sistema
nervioso simptico, prepara globalmente al organismo para la huda o la lucha; la siguiente, la

fase trofotrfica integrada por el sistema nervioso parasimptico y el sistema serotoninrgico


realiza la tarea de restauracin orgnica subsiguiente a la reaccin de alarma y, c) mediando
entre ambas, opera la fase glandulotrfica de la
que participan el ncleo paraventricular, la hipfisis anterior, las glndulas adrenales y los receptores glucocorticoideos. Los tres sistemas operan
coordinadamente, modulados por procesos de
contrarregulacin, de modo que cada uno de
ellos puede presentar por causas genticas o epigenticas estados diferentes de actividad (hipo o
hiperactividad) o reactividad (hipo e hiperactividad). Si contemplamos in toto al sistema, tenemos 3 instancias (ergotrtica, trofotrfica y glandulotrfica), con 8 sub-estaciones, que pueden
operar de 4 modos diferentes, en suma 3 X 8 y X
4: 96 niveles en donde el sistema puede operar
de modo disfuncional (Imagen 2).
1. INTERFASE ERGOTRFICA
a) LOCUS COERULEUS
b) SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO

perfil de 5 dimensiones (neuroticismo, extroversin, apertura, amabilidad y responsabilidad) y,


b) el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo
(STAI-X) (Spielber, Gorsuch y Lushene, 1970) que
permite discriminar entre la ansiedad clnica, sintomtica (estado) y la ansiedad como rasgo temperamental (rasgo). Compartiremos algunos de
los datos obtenidos hasta aqu. (Imagen 4)

adaptativo-, al estrs crnico deletreo-; para


ello seleccionamos marcadores que flucten lentamente, que reflejen cambios somticos en el
largo plazo y que cumplan con los preceptos de
la medicina traslacional: que sean de bajo costo,
tcnicamente accesibles, ticamente aceptables
y fcilmente adaptables a marcos interdisciplinarios. Sobre estos ejes diseamos el Estudio
GEMA 20-811, un ensayo naturalstico (en el
mundo clnico habitual), prospectivo, de fase IV,
en el que evaluamos parmetros cognitivos, neurobioqumicos y calidad de vida relacionada a
la salud, en pacientes que presentan ansiedad,
neuroticismo y carga alosttica, en estado basal
y tras su tratamiento con alprazolam. Hemos presentado datos emergentes del Proyecto GEMA
(includos pacientes de la prctica clnica) en los
Congresos de la WPA* (Praga, 2008), WFSBP*
(Pars, 2009) y los haremos prontamente en el
CINP* (Hong-Kong, 2010) (Imagen 3)

PROYECTO GEMA

n: 90
MOPEG

722

V7

1000

2000

3000

[3] (8)

PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811

3. INTERFASE GLANDOTRFICA EJE HHA


a) NCLEO PARAVENTRICULAR
b) HIPFISIS ANTERIOR
c) ADRENALES
d) RECEPTORES GLUCOCORTICOIDEOS

NATURALSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUMICOS
CALIDAD DE VIDA

96

Hipoactividad
Hiperactividad

Hiporreactividad
Hiperreactividad

8,6

V7

WPA (Praga, 2008)


WFBPS (Pars, 2009)
CINP (Hong-Kong, 2010

15,31 %

9,8
0

1000

2000

3000

4000

imagen 4

Esta imagen refleja el impacto de la accin del


alprazolam sobre los mediadores primarios de la
respuesta de estrs. Revela las variaciones del
MOPEG (3-metoxi-4.hidroxifenietilglicol), el producto final de noradrenalina, expresin fiel de
la activacin ergotrfica, medido desde la visita
1 (basal, sin tratamiento) hasta la visita 7 en la
que se completaron 90 das de tratamiento con
alprazolam. El resultado es elocuente, sobre un n
de 90 pacientes se verifica un descenso del
81,12% como respuesta. El cortisol, a su vez, es
un parmetro que expresa la dimensin glandulotrfica de la respuesta de estrs (RE), muestra
aqu un descenso ms lento y sostenido en el
tiempo de 15,31% respecto del basal. Ambos se
midieron en saliva, con una tcnica no invasiva
y traslacional. (Imagen 5)

imagen 2

Para estudiar las interfases de la respuesta de


estrs en sus distintos niveles de integracin recurrimos a estrategias de evaluacin de marcadores de carga alosttica. Para estos procedimientos adoptamos y desarrollamos tcnicas que
permiten mensurar los cambios que se producen
en el pasaje de la respuesta al estrs agudo

4000

COTISOL

V1

2. INTERFASE TROFOTRFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO.
b) SISTEMA SEROTONINRGICO.

81,12 %

3825

V1

ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuez, 2008)

imagen 3

Si deseamos acercarnos con un criterio bottomup a las bases genmicas de la ansiedad, el


estrs y de las enfermedades relacionadas al
estrs, el neuroticismo aparece como un favorable candidato por su perfil dimensional. Dos instrumentos resultan tiles en su deteccin, a) la
Escala NEO-FFI (Costa y MacRae, 1986) aplicable al estado de normalidad y que brinda un

- WPA: World Psychiatric Association.


- WFSBP: World Federation of Societies of Biological Psychiatry
- CINP: International College of Neuropsychopharmacology

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

PROYECTO GEMA

N:90

6
STAI (AE)

STAI (AR)

25,2

V7

37,1

V1
10

20

30,1

V7

30

35,0

V1
40

10

19,15 %

HARS

35,58
10

20

75,58 %

40

30

40

27,67

V7

V1

30

NEO-FI

8,58

V7

20

7,52 %

30

30,0

V1
40

10

20

7,77 %

imagen 5

En esta imagen cotejamos variables diferentes,


en la HARS (Escala de Hamilton para la ansiedad; Hamilton, 1959) se verifica un descenso ostensible, del 75,58%, en la ansiedad sintomtica, que se acompaa con una disminucin del
19,08% en la ansiedad estado (AE en le STAI-X).
Ambas reflejan la clnica ansiosa con un matiz
singular, la STAI-X es auto-administrada -el paciente es su propio evaluador-, en la HARS el
mdico es el examinador. El cotejo de la diferencia de guarismos entre lo que se observa objetivamente desde afuera y la autopercepcin por el
paciente es llamativo: 75,58% vs. 19,15% (una
diferencia del 56,43%) y manifiesta cmo se imprimen las cogniciones negativas del neuroticismo en los sistemas de percepcin. Pero tal vez el
cotejo ms interesante surja al observar la simetra de descenso entre la variante neuroticismo
del NEO-FFI (7,77%) y la ansiedad-rasgo del
STAI-X (7,52%), lo que seala que la vertiente
temperamental -ligada a la dotacin gentica del
individuo- slo registra cambios leves bajo tratamiento. Resumiendo los datos: el MOPEG y la clnica ansiosa se muestran altamente reductibles y
controlables bajo tratamiento con alprazolam, el
MOPEG espeja la respuesta ergotrfica de acti

vacin- de la RE y aparece como el elemento


ms dinmico e influenciable por lo ambiental o
epigentico. La respuesta del MOPEG ante la
accin de alprazolam sugiere la existencia de un
mecanismo de modulacin frente al impacto ambiental, mientas que la impronta genmica
(expresada por el neuroticismo y la ansiedad-rasgo) se muestra escasamente influenciable por el
tratamiento. Dos conclusiones resultan evidentes:
a) podemos modular farmacolgicamente el impacto epigentico y, b) lo gentico se muestra
ligado a lo causal pero inabordable con los recursos actuales- a nuestra posibilidad de intervencin. Y es en esta senda -todava inaccesibleen donde debemos profundizar. Los estudios en
gemelos mono y dicigticos muestran discordancias clnicas entre poblaciones genticamente
idnticas. Estas diferencias slo pueden explicarse por otro factor: la incidencia de mecanismos
epigenticos que resultan operativos en el control
de la expresividad gentica. La accin ambiental
sobre la fase fenocrtica suma a la ecuacin el
factor temporal, en los procesos de desarrollo los
genes presentan un momento crtico de accin,
en el cual la influencia del entorno puede determinar la actividad gnica al modificar su penetrancia y expresividad. Uno de los grandes hallazgos recientes es nuestra comprensin de los
procesos de neurognesis, el cerebro no es
como tradicionalmente consideramos un
rgano que se desplaza por el curso vital desde
una primavera hacia un otoo neuronal. Los
aportes de Mc Ewen muestran que en el gyrus
dentado y en el rea CA3 del hipocampo se producen fenmenos de neuroplasticidad. Pero,
estas reas de progenie se acompaan de
muchas otras en dnde las neuronas no son reemplazadas por lo que, impactos tempranos
pueden dejar cambios permanentes o semipermanentes en la transcripcin gnica, reforzados
por second hits (segundos impactos) que

plazo. Un concepto central para comprender la


elevada comorbilidad entre ED, TA y ERE, es el
de la ubicuidad de las cascadas de sealizacin.
En su origen gentico, las molculas de sealizacin presentan variantes allicas y estn sujetas,
tambin, a alteraciones en la transcripcin que
dan lugar a distintos tipos de anomalas. Muchas
de ellas, a pesar de estar ampliamente difundidas, resultan compatibles con la vida y an con
diversos estados de salud, pero tambin es
dable la presencia de averas repetidas y topogrficamente circunscriptas que provocan enfermedad y afectacin de mltiples sistemas (con su
traduccin clnica de fenmenos comrbidos), la
enfermedad comrbida se produce, entonces,
cuando una vastedad de diferentes transcriptomas (todos los transcriptos presentes en un
tiempo dado) impactan sobre tejidos y sistemas
diversos de modo simultneo. Y esto se sustenta
por que nuestro organismo opera con cascadas
de sealizacin compartidas de modo que anomalas unitarias se replican en tejidos diferentes,
influyen en esto las variantes tejido-especfica, la
haploinsuficiencia, el imprinting gentico, los fenmenos de splicing (empalmes alternativos) y
las variaciones estoicoisomtricas. A estas anomalas mltiples y topogrficamente circunscriptas se oponen los mecanismos resilientes, esto es,
la capacidad de los tejidos de compensar anomalas. Cuando los mecanismos resilientes resultan desbordados por los transcriptos anmalos
surge la enfermedad en forma de clusters
(agrupamientos) sindrmicos clnicamente diversos (si los examinamos desde los exofenotipos) e
ntimamente conectados desde lo fisiopatognico (si los examinamos desde los endofenotipos)
dado que proceden de cascadas de sealizacin compartidas. All est la clave de por qu
afrontamos procesos dismiles en la clnica pero
hermanados en su gnesis y sobre los que resultan operantes idnticos agentes teraputicos. Por

pueden conducir a la produccin de fenmenos


temporalmente distantes del evento inicial. All es
donde el estudio de la epigentica adquiere su
rol fundamental en la respuesta a la pregunta
por qu mecanismos eventos vitales tempranos
regulan cambios conductuales en el largo
plazo?, cambios que se expresan en dismiles
adopciones de estrategias de afrontamiento de
la realidad y que podran explicarse por diferencias en la expresividad gentica. Conocemos algunos de estos mecanismos tempranos, por
ejemplo que, en el interjuego entre factores de
transcripcin y el ADN pueden producirse modificaciones covalentes por mecanismos de metilacin o cambios en la expresividad del ADN por
acetilacin de las histonas y, tambin, por qu
experiencias negativas tempranas como el
abuso o la negligencia parental pueden decantar en vulnerabilidad para ansiedad y depresin
a travs de un aumento persistente en la expresin del gen del CRF y en la actividad neuronal
del CRF. Pero el avance ms notable es nuestra
comprensin de la actividad de las molculas de
sealizacin intracelular ligadas a factores neurotrficos. Cuando analizamos la comorbilidad
entre estados depresivos, trastornos de ansiedad
y enfermedades relacionadas al estrs encontramos que comparten prominentes dficits cognitivos y cambios volumtricos del cerebro lo que sugiere modificaciones evidentes en la plasticidad
y en los mecanismos de resiliencia neural. Valga
como ejemplo la actividad del BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) elemento clave en
el crecimiento, funcionamiento y sobrevivencia
de las neuronas ejercido a travs del soporte trfico e inhibicin de las cascadas de muerte celular. En los procesos mrbidos referidos (cambios
cognitivos y volumtricos) se comprueba un descenso del BDNF, el TrkB su receptor intracelulary en el CREB, elemento clave en la conversin de
la memoria de corto plazo en memoria de largo

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

PROYECTO GEMA

N:90

6
STAI (AE)

STAI (AR)

25,2

V7

37,1

V1
10

20

30,1

V7

30

35,0

V1
40

10

19,15 %

HARS

35,58
10

20

75,58 %

40

30

40

27,67

V7

V1

30

NEO-FI

8,58

V7

20

7,52 %

30

30,0

V1
40

10

20

7,77 %

imagen 5

En esta imagen cotejamos variables diferentes,


en la HARS (Escala de Hamilton para la ansiedad; Hamilton, 1959) se verifica un descenso ostensible, del 75,58%, en la ansiedad sintomtica, que se acompaa con una disminucin del
19,08% en la ansiedad estado (AE en le STAI-X).
Ambas reflejan la clnica ansiosa con un matiz
singular, la STAI-X es auto-administrada -el paciente es su propio evaluador-, en la HARS el
mdico es el examinador. El cotejo de la diferencia de guarismos entre lo que se observa objetivamente desde afuera y la autopercepcin por el
paciente es llamativo: 75,58% vs. 19,15% (una
diferencia del 56,43%) y manifiesta cmo se imprimen las cogniciones negativas del neuroticismo en los sistemas de percepcin. Pero tal vez el
cotejo ms interesante surja al observar la simetra de descenso entre la variante neuroticismo
del NEO-FFI (7,77%) y la ansiedad-rasgo del
STAI-X (7,52%), lo que seala que la vertiente
temperamental -ligada a la dotacin gentica del
individuo- slo registra cambios leves bajo tratamiento. Resumiendo los datos: el MOPEG y la clnica ansiosa se muestran altamente reductibles y
controlables bajo tratamiento con alprazolam, el
MOPEG espeja la respuesta ergotrfica de acti

vacin- de la RE y aparece como el elemento


ms dinmico e influenciable por lo ambiental o
epigentico. La respuesta del MOPEG ante la
accin de alprazolam sugiere la existencia de un
mecanismo de modulacin frente al impacto ambiental, mientas que la impronta genmica
(expresada por el neuroticismo y la ansiedad-rasgo) se muestra escasamente influenciable por el
tratamiento. Dos conclusiones resultan evidentes:
a) podemos modular farmacolgicamente el impacto epigentico y, b) lo gentico se muestra
ligado a lo causal pero inabordable con los recursos actuales- a nuestra posibilidad de intervencin. Y es en esta senda -todava inaccesibleen donde debemos profundizar. Los estudios en
gemelos mono y dicigticos muestran discordancias clnicas entre poblaciones genticamente
idnticas. Estas diferencias slo pueden explicarse por otro factor: la incidencia de mecanismos
epigenticos que resultan operativos en el control
de la expresividad gentica. La accin ambiental
sobre la fase fenocrtica suma a la ecuacin el
factor temporal, en los procesos de desarrollo los
genes presentan un momento crtico de accin,
en el cual la influencia del entorno puede determinar la actividad gnica al modificar su penetrancia y expresividad. Uno de los grandes hallazgos recientes es nuestra comprensin de los
procesos de neurognesis, el cerebro no es
como tradicionalmente consideramos un
rgano que se desplaza por el curso vital desde
una primavera hacia un otoo neuronal. Los
aportes de Mc Ewen muestran que en el gyrus
dentado y en el rea CA3 del hipocampo se producen fenmenos de neuroplasticidad. Pero,
estas reas de progenie se acompaan de
muchas otras en dnde las neuronas no son reemplazadas por lo que, impactos tempranos
pueden dejar cambios permanentes o semipermanentes en la transcripcin gnica, reforzados
por second hits (segundos impactos) que

plazo. Un concepto central para comprender la


elevada comorbilidad entre ED, TA y ERE, es el
de la ubicuidad de las cascadas de sealizacin.
En su origen gentico, las molculas de sealizacin presentan variantes allicas y estn sujetas,
tambin, a alteraciones en la transcripcin que
dan lugar a distintos tipos de anomalas. Muchas
de ellas, a pesar de estar ampliamente difundidas, resultan compatibles con la vida y an con
diversos estados de salud, pero tambin es
dable la presencia de averas repetidas y topogrficamente circunscriptas que provocan enfermedad y afectacin de mltiples sistemas (con su
traduccin clnica de fenmenos comrbidos), la
enfermedad comrbida se produce, entonces,
cuando una vastedad de diferentes transcriptomas (todos los transcriptos presentes en un
tiempo dado) impactan sobre tejidos y sistemas
diversos de modo simultneo. Y esto se sustenta
por que nuestro organismo opera con cascadas
de sealizacin compartidas de modo que anomalas unitarias se replican en tejidos diferentes,
influyen en esto las variantes tejido-especfica, la
haploinsuficiencia, el imprinting gentico, los fenmenos de splicing (empalmes alternativos) y
las variaciones estoicoisomtricas. A estas anomalas mltiples y topogrficamente circunscriptas se oponen los mecanismos resilientes, esto es,
la capacidad de los tejidos de compensar anomalas. Cuando los mecanismos resilientes resultan desbordados por los transcriptos anmalos
surge la enfermedad en forma de clusters
(agrupamientos) sindrmicos clnicamente diversos (si los examinamos desde los exofenotipos) e
ntimamente conectados desde lo fisiopatognico (si los examinamos desde los endofenotipos)
dado que proceden de cascadas de sealizacin compartidas. All est la clave de por qu
afrontamos procesos dismiles en la clnica pero
hermanados en su gnesis y sobre los que resultan operantes idnticos agentes teraputicos. Por

pueden conducir a la produccin de fenmenos


temporalmente distantes del evento inicial. All es
donde el estudio de la epigentica adquiere su
rol fundamental en la respuesta a la pregunta
por qu mecanismos eventos vitales tempranos
regulan cambios conductuales en el largo
plazo?, cambios que se expresan en dismiles
adopciones de estrategias de afrontamiento de
la realidad y que podran explicarse por diferencias en la expresividad gentica. Conocemos algunos de estos mecanismos tempranos, por
ejemplo que, en el interjuego entre factores de
transcripcin y el ADN pueden producirse modificaciones covalentes por mecanismos de metilacin o cambios en la expresividad del ADN por
acetilacin de las histonas y, tambin, por qu
experiencias negativas tempranas como el
abuso o la negligencia parental pueden decantar en vulnerabilidad para ansiedad y depresin
a travs de un aumento persistente en la expresin del gen del CRF y en la actividad neuronal
del CRF. Pero el avance ms notable es nuestra
comprensin de la actividad de las molculas de
sealizacin intracelular ligadas a factores neurotrficos. Cuando analizamos la comorbilidad
entre estados depresivos, trastornos de ansiedad
y enfermedades relacionadas al estrs encontramos que comparten prominentes dficits cognitivos y cambios volumtricos del cerebro lo que sugiere modificaciones evidentes en la plasticidad
y en los mecanismos de resiliencia neural. Valga
como ejemplo la actividad del BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) elemento clave en
el crecimiento, funcionamiento y sobrevivencia
de las neuronas ejercido a travs del soporte trfico e inhibicin de las cascadas de muerte celular. En los procesos mrbidos referidos (cambios
cognitivos y volumtricos) se comprueba un descenso del BDNF, el TrkB su receptor intracelulary en el CREB, elemento clave en la conversin de
la memoria de corto plazo en memoria de largo

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

va de la comorbilidad podemos comprender al


neuroticismo como un estado premrbido con
potencial de devenir bajo condiciones estresantes
en ED, TA y ERE. Y podemos entender, adems,
por qu estos estados se pueden asociar -por endofenotipos compartidos y alteraciones comunes
en las cascadas de sealizacin- con enfermedad cardiovascular, enfermedad atpica, diabetes tipo II, migraa y sndrome metablico. Sirva
como ejemplo el hallazgo de una variante allica en la genmica del AMPc que modifica la
reactividad vascular generando migraa en asociacin con ED, TD y ERE, por el mecanismo de
endofenotipos compartidos en las cascadas de
sealizacin intracelular. Tenemos as una explicacin de la comorbilidad. Avancemos ahora,
en nuestro intento de comprensin de la heterogeneidad clnica que ofrecen los ED, los TA y las
ERE.
Hasta la dilucidacin del genoma humano nuestros intentos para conocer el funcionalismo cerebral se basaban en modelos computacionales
centrados en el procesamiento de la informacin, en la actualidad -genmica mediante- nuestro inters se ha desplazado al estudio de los microcircuitos implicados en la respuesta emocional y all la serotonina (5-HT) juega un rol central. Desde lo filogentico el sistema serotoninrgico forma parte de un sistema de seales qumicas al servicio de la comunicacin intercelular.
Es un sistema muy antiguo cuya existencia se ha
probado en organismos tan sencillos como las
esponjas y en pocas previas al desarrollo del
sistema nervioso central. Desde el punto de vista
evolutivo ha ido incrementando su aptitud funcional por el aumento y diversificacin del nmero
de sus receptores. Los genes que les dan origen
presentan un tronco comn lo que alude a variantes de una familia gnica primordial que por
procesos de duplicacin y divergencia han incre

mentado su nmero y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de all que el
nmero de sub-receptores serotoninrgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tnica rtmica,
con un patrn de marcapasos autnomo que
genera potenciales de accin de 0,5 a 3 Hz,
que determina un tono serotoninrgico difuso,
un barrido -smil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia funcin homeosttica
al servicio del procesamiento de la informacin
global. Simultneamente y merced a la exquisita
especializacin de sus receptores maneja tambin seales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas el barrido de
brocha gorda y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema lmbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emocin y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificacin del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una informacin altamente especfica, el sistema es ms apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de brocha gorda de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninrgico
causar un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepcin. He all una de las claves de
la heterogeneidad clnica: una disfuncin en el
sistema serotoninrgico se expresar en mltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para

Por ende, todo lo que afecte al transportador de


5-HT afectar a los rasgos psicolgicos y funcionales bajo su control. De tal modo que, en la
complejidad funcional de la 5-HT destaca el
papel de la protena transportadora (5-HTT). El
transportador de 5-HT es un autntico cuello de
botella funcional en la regulacin serotoninrgica. La disminucin en su actividad provoca un
cambio muy significativo en toda la regulacin
serotoninrgica y en la cantidad de 5-HT disponible en la sinapsis. Asumido esto, resulta justificado que se prestara especial atencin a los
genes que codifican la funcin serotoninrgica y
en particular al gen codificador del 5-HTT. El gen
5-HTT se localiza en la posicin 17q11.1-q12.
En su regin reguladora destaca un elemento
nico, rico en GC (guanina-citosina). Este elemento repetitivo da origen a la aparicin de un
polimorfismo, debido a la existencia de un indel
(insercin/delecin) de 44 pares de bases que
afecta a las repeticiones VI, VII y VIII. El polimorfismo recibe el nombre de 5-HTTPLR (5-HTT gene
linked polimophic region) y mayoritariamente
produce la aparicin de dos alelos: el alelo S
(por short, corto) y el L (por long, largo), cuya frecuencia es 43 y 53 % respectivamente en la poblacin caucasiana. El polimorfismo 5-HTTLPR es
exclusivo de la especie humana y de los primates
simios. Los grandes monos (orangutn, gorila y
chimpanc) presentan alelos con 18 y 20 repeticiones. En hominoides, los diferentes alelos se
han originado a partir de las variaciones sufridas por un nico locus (el locus PL1) y se ha descrito un locus alternativo (el locus PL2) en el
macaco Rhesus. El hecho de que se observe,
tanto en la superfamilia de los hominoides como
en la de los cercopitecoides -representada por
los macacos- un polimorfismo muy similar en el
promotor del gen 5-HTT ha permitido sugerir la
hiptesis de que una secuencia progenitora a
dicho polimorfismo, probablemente de origen
viral, se introdujo en el genoma de un antepasa

el sistema de la serotonina y luego lo construyen.


El sistema, como tal, estar en su sitio desde
antes del nacimiento, respondiendo a los estmulos exteriores y a las necesidades del cuerpo.
Cuando una de estas neuronas entra en excitacin, dentro de la clula migran paquetes de serotonina hacia la pared celular y vierten sus
cargas en los espacios intercelulares.
La serotonina liberada puede seguir dos caminos: o bien se liga a las molculas receptoras
que inician una reaccin qumica, o bien regresa
al paquete sin haber sido utilizada, proceso que
se denomina recaptacin.
La recaptacin est bajo el control de una protena especial que se denomina transportador.
El transportador es el blanco primordial de numerosos frmacos antidepresivos.
Si los niveles del transportador son bajos o si no
funciona adecuadamente, se incrementan los niveles de serotonina circulante en el cerebro y se
aumentan, simultneamente, los niveles de ansiedad. Si el transportador funciona adecuadamente, aproximadamente el 80% de la 5-HT es recaptada hacia el interior celular. Existen muchos
receptores de 5-HT cada uno de los cuales es
producido por su propio gen distintivo. Se han
identificado ms de 20 receptores de 5-HT y sus
genes han sido clonados. Las sutiles diferencias
estructurales entre los distintos receptores les conceden un papel especfico en los distintos procesos de modulacin de la sinfona funcional. A
mayor complejidad funcional de un organismo,
mayor ser el nmero de receptores serotoninrgicos e, inversamente, un alto nmero de receptores 5-HT indica una progenie evolutiva ms
moderna en la escala de la evolucin. Esta diversidad de receptores, sumada a la amplia distribucin geogrfica de las clulas 5-HT, explica
por qu 5-HT afecta a tantas funciones cerebrales diferentes. Pero, aunque existen tantos receptores, disponemos de un slo transportador de
5-HT, dependiente de un nico gen.

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

va de la comorbilidad podemos comprender al


neuroticismo como un estado premrbido con
potencial de devenir bajo condiciones estresantes
en ED, TA y ERE. Y podemos entender, adems,
por qu estos estados se pueden asociar -por endofenotipos compartidos y alteraciones comunes
en las cascadas de sealizacin- con enfermedad cardiovascular, enfermedad atpica, diabetes tipo II, migraa y sndrome metablico. Sirva
como ejemplo el hallazgo de una variante allica en la genmica del AMPc que modifica la
reactividad vascular generando migraa en asociacin con ED, TD y ERE, por el mecanismo de
endofenotipos compartidos en las cascadas de
sealizacin intracelular. Tenemos as una explicacin de la comorbilidad. Avancemos ahora,
en nuestro intento de comprensin de la heterogeneidad clnica que ofrecen los ED, los TA y las
ERE.
Hasta la dilucidacin del genoma humano nuestros intentos para conocer el funcionalismo cerebral se basaban en modelos computacionales
centrados en el procesamiento de la informacin, en la actualidad -genmica mediante- nuestro inters se ha desplazado al estudio de los microcircuitos implicados en la respuesta emocional y all la serotonina (5-HT) juega un rol central. Desde lo filogentico el sistema serotoninrgico forma parte de un sistema de seales qumicas al servicio de la comunicacin intercelular.
Es un sistema muy antiguo cuya existencia se ha
probado en organismos tan sencillos como las
esponjas y en pocas previas al desarrollo del
sistema nervioso central. Desde el punto de vista
evolutivo ha ido incrementando su aptitud funcional por el aumento y diversificacin del nmero
de sus receptores. Los genes que les dan origen
presentan un tronco comn lo que alude a variantes de una familia gnica primordial que por
procesos de duplicacin y divergencia han incre

mentado su nmero y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de all que el
nmero de sub-receptores serotoninrgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tnica rtmica,
con un patrn de marcapasos autnomo que
genera potenciales de accin de 0,5 a 3 Hz,
que determina un tono serotoninrgico difuso,
un barrido -smil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia funcin homeosttica
al servicio del procesamiento de la informacin
global. Simultneamente y merced a la exquisita
especializacin de sus receptores maneja tambin seales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas el barrido de
brocha gorda y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema lmbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emocin y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificacin del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una informacin altamente especfica, el sistema es ms apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de brocha gorda de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninrgico
causar un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepcin. He all una de las claves de
la heterogeneidad clnica: una disfuncin en el
sistema serotoninrgico se expresar en mltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para

Por ende, todo lo que afecte al transportador de


5-HT afectar a los rasgos psicolgicos y funcionales bajo su control. De tal modo que, en la
complejidad funcional de la 5-HT destaca el
papel de la protena transportadora (5-HTT). El
transportador de 5-HT es un autntico cuello de
botella funcional en la regulacin serotoninrgica. La disminucin en su actividad provoca un
cambio muy significativo en toda la regulacin
serotoninrgica y en la cantidad de 5-HT disponible en la sinapsis. Asumido esto, resulta justificado que se prestara especial atencin a los
genes que codifican la funcin serotoninrgica y
en particular al gen codificador del 5-HTT. El gen
5-HTT se localiza en la posicin 17q11.1-q12.
En su regin reguladora destaca un elemento
nico, rico en GC (guanina-citosina). Este elemento repetitivo da origen a la aparicin de un
polimorfismo, debido a la existencia de un indel
(insercin/delecin) de 44 pares de bases que
afecta a las repeticiones VI, VII y VIII. El polimorfismo recibe el nombre de 5-HTTPLR (5-HTT gene
linked polimophic region) y mayoritariamente
produce la aparicin de dos alelos: el alelo S
(por short, corto) y el L (por long, largo), cuya frecuencia es 43 y 53 % respectivamente en la poblacin caucasiana. El polimorfismo 5-HTTLPR es
exclusivo de la especie humana y de los primates
simios. Los grandes monos (orangutn, gorila y
chimpanc) presentan alelos con 18 y 20 repeticiones. En hominoides, los diferentes alelos se
han originado a partir de las variaciones sufridas por un nico locus (el locus PL1) y se ha descrito un locus alternativo (el locus PL2) en el
macaco Rhesus. El hecho de que se observe,
tanto en la superfamilia de los hominoides como
en la de los cercopitecoides -representada por
los macacos- un polimorfismo muy similar en el
promotor del gen 5-HTT ha permitido sugerir la
hiptesis de que una secuencia progenitora a
dicho polimorfismo, probablemente de origen
viral, se introdujo en el genoma de un antepasa

el sistema de la serotonina y luego lo construyen.


El sistema, como tal, estar en su sitio desde
antes del nacimiento, respondiendo a los estmulos exteriores y a las necesidades del cuerpo.
Cuando una de estas neuronas entra en excitacin, dentro de la clula migran paquetes de serotonina hacia la pared celular y vierten sus
cargas en los espacios intercelulares.
La serotonina liberada puede seguir dos caminos: o bien se liga a las molculas receptoras
que inician una reaccin qumica, o bien regresa
al paquete sin haber sido utilizada, proceso que
se denomina recaptacin.
La recaptacin est bajo el control de una protena especial que se denomina transportador.
El transportador es el blanco primordial de numerosos frmacos antidepresivos.
Si los niveles del transportador son bajos o si no
funciona adecuadamente, se incrementan los niveles de serotonina circulante en el cerebro y se
aumentan, simultneamente, los niveles de ansiedad. Si el transportador funciona adecuadamente, aproximadamente el 80% de la 5-HT es recaptada hacia el interior celular. Existen muchos
receptores de 5-HT cada uno de los cuales es
producido por su propio gen distintivo. Se han
identificado ms de 20 receptores de 5-HT y sus
genes han sido clonados. Las sutiles diferencias
estructurales entre los distintos receptores les conceden un papel especfico en los distintos procesos de modulacin de la sinfona funcional. A
mayor complejidad funcional de un organismo,
mayor ser el nmero de receptores serotoninrgicos e, inversamente, un alto nmero de receptores 5-HT indica una progenie evolutiva ms
moderna en la escala de la evolucin. Esta diversidad de receptores, sumada a la amplia distribucin geogrfica de las clulas 5-HT, explica
por qu 5-HT afecta a tantas funciones cerebrales diferentes. Pero, aunque existen tantos receptores, disponemos de un slo transportador de
5-HT, dependiente de un nico gen.

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

10

do comn hace unos 40 millones de aos. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos ms atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologas neuropsiquitricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pnico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociacin, se impone la prudencia en la interpretacin de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza est quizs demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integracin de tcnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
anlisis de neuroimagen (resonancia magntica
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estmulos de
miedo o pnico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amgdala derecha frente a imgenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podra deberse a una hiperreactividad de la
amgdala a los estmulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximacin es que permite testear de una forma directa la relacin entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difcil replicar estudios en gentica psiquitrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homlogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definindose como una variante
gnica L y una variante S. Los estudios de expre

sin con ambos tipos de alelos han mostrado la


menor actividad del alelo S, al igual que ocurre
en humanos. El estudio permiti demostrar que
aquellos monos sometidos a situaciones lmite de
gran estrs (como la separacin de la madre
desde el nacimiento), mostraron diferencias en el
nivel de serotonina en el LCR dependiendo de su
genotipo para el rh-5-HTTLPR. Concretamente,
los monos LS tenan menores niveles de cido 5hidroxiindolactico (5-HIAA) que los LL. Sin embargo, a diferencia de este grupo, todos los
monos Rhesus criados por sus madres presentaban similares niveles de 5-HIAA independientemente de su genotipo para el SERT. De estos resultados se ha sugerido que el genotipo en el polimorfismo rh-5-HTLPR es determinante de las
concentraciones de serotonina funcional en el
SNC, pero que tales concentraciones pueden ser
moduladas por las experiencias de los individuos
en su infancia ms temprana. Por este medio es
posible explicar la diferente vulnerabilidad entre
individuos con idnticos genotipos (dada la influencia de factores de crianza diferentes), o
entre individuos criados en el mismo ambiente
(dado el diferente genotipo). sta es la primera
evidencia experimental sobre la interaccin entre
los factores ambientales y el gen transportador
de la serotonina. En el estudio se calcula que la
contribucin del parmetro forma de crianza
contribuira en un porcentaje del 4,7% de la varianza observada en los niveles de serotonina
funcional. A esto se le asocia la reciente difusin
del primer estudio en donde se investiga la interaccin entre los genes y el ambiente, en la predisposicin a sufrir un trastorno psiquitrico en
humanos, ha sido publicado por Caspi et al
(2003), a partir de una muestra de 847 nios
del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, evaluados desde los 3 aos de
edad y a travs de un perodo de tiempo superior a las dos dcadas, los autores analizaron

por qu las experiencias estresantes de la vida


conducen a la depresin a algunas personas y a
otras no. El gen estudiado fue el que codifica el
transportador de serotonina y el polimorfismo
analizado el 5-HTTLPR. No se encontr una relacin directa entre los diferentes alelos del gen y
la depresin, pero cuando se incorpor al anlisis el hecho de haber sufrido algn acontecimiento estresante entre los 21 y los 23 aos de edad,
los investigadores observaron asociaciones muy
claras. Los individuos con una o dos copias del
alelo S, que haban sufrido acontecimientos vitales estresantes, tuvieron ms sntomas depresivos
que los homocigotos LL, adems de mayor riesgo
de sufrir una depresin mayor y de cometer suicidio. La importancia de este trabajo estriba en
haber considerado las variaciones genticas de
los individuos para el gen 5-HTT en funcin de
la influencia de una serie de factores ambientales de riesgo. Se abre, por tanto, una nueva estrategia de estudio dentro de la gentica psiquitrica. Por lo evaluado hasta aqu, el genotipo
SERT SS explicara cun negativamente impacta
en nosotros el ambiente, en los SS lo hara tres
veces ms. Es bsico aclarar que dada la incidencia de la serotonina en el neurodesarrollo la
alteracin que estamos refiriendo no se refiere al
temperamento sino al desarrollo y funcionamiento de circuitos, promoviendo alteraciones en el
circuito lmbico del afecto negativo y explicara
un 30% de la variacin humana normal en lo atinente a los mecanismos de evitacin del peligro,
esto es, del neuroticismo. A esta vulnerabilidad
se le opondra la resiliencia de la que el sujeto
fuera portador, aquella que marca cun capaces
somos de recuperarnos de experiencias ambientales negativas de acumulacin progresiva.
(Imagen 6)
Los resultados de esta ecuacin sealan nuestra
predisposicin o resistencia a los estados depresivos, los trastornos de ansiedad y a las enfermedades relacionadas al estrs. De todo el sistema
analizado previamente los receptores 5-HT1A

VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cun negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito lmbico
del afecto negativo
30% variacin humana normal
EVITACIN DEL PELIGRO

NEUROTICISMO

RESILIENCIA
Cun capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulacin progresiva
(EAGLES, 2005)

imagen 6

presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Una neurotransmisin insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitacin, la activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal de manera fsica
como ocurre en el estrs crnico al no desactivarse la secrecin de cortisol- altera la neurotransmisin hipocmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la protena G.
En conclusin:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genmicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenmenos de transcripcin constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensin racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vas serotoninrgicas nos dan explicacin de la
heterogeneidad y policroma clnica de estas
condiciones y, d) la respuesta teraputica de
exofenotipos tan dismiles en la clnica a los
mismos agentes teraputicos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.

11

NEUROTICISMO, REGULACIN EPIGENTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRS

10

do comn hace unos 40 millones de aos. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos ms atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologas neuropsiquitricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pnico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociacin, se impone la prudencia en la interpretacin de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza est quizs demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integracin de tcnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
anlisis de neuroimagen (resonancia magntica
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estmulos de
miedo o pnico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amgdala derecha frente a imgenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podra deberse a una hiperreactividad de la
amgdala a los estmulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximacin es que permite testear de una forma directa la relacin entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difcil replicar estudios en gentica psiquitrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homlogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definindose como una variante
gnica L y una variante S. Los estudios de expre

sin con ambos tipos de alelos han mostrado la


menor actividad del alelo S, al igual que ocurre
en humanos. El estudio permiti demostrar que
aquellos monos sometidos a situaciones lmite de
gran estrs (como la separacin de la madre
desde el nacimiento), mostraron diferencias en el
nivel de serotonina en el LCR dependiendo de su
genotipo para el rh-5-HTTLPR. Concretamente,
los monos LS tenan menores niveles de cido 5hidroxiindolactico (5-HIAA) que los LL. Sin embargo, a diferencia de este grupo, todos los
monos Rhesus criados por sus madres presentaban similares niveles de 5-HIAA independientemente de su genotipo para el SERT. De estos resultados se ha sugerido que el genotipo en el polimorfismo rh-5-HTLPR es determinante de las
concentraciones de serotonina funcional en el
SNC, pero que tales concentraciones pueden ser
moduladas por las experiencias de los individuos
en su infancia ms temprana. Por este medio es
posible explicar la diferente vulnerabilidad entre
individuos con idnticos genotipos (dada la influencia de factores de crianza diferentes), o
entre individuos criados en el mismo ambiente
(dado el diferente genotipo). sta es la primera
evidencia experimental sobre la interaccin entre
los factores ambientales y el gen transportador
de la serotonina. En el estudio se calcula que la
contribucin del parmetro forma de crianza
contribuira en un porcentaje del 4,7% de la varianza observada en los niveles de serotonina
funcional. A esto se le asocia la reciente difusin
del primer estudio en donde se investiga la interaccin entre los genes y el ambiente, en la predisposicin a sufrir un trastorno psiquitrico en
humanos, ha sido publicado por Caspi et al
(2003), a partir de una muestra de 847 nios
del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, evaluados desde los 3 aos de
edad y a travs de un perodo de tiempo superior a las dos dcadas, los autores analizaron

por qu las experiencias estresantes de la vida


conducen a la depresin a algunas personas y a
otras no. El gen estudiado fue el que codifica el
transportador de serotonina y el polimorfismo
analizado el 5-HTTLPR. No se encontr una relacin directa entre los diferentes alelos del gen y
la depresin, pero cuando se incorpor al anlisis el hecho de haber sufrido algn acontecimiento estresante entre los 21 y los 23 aos de edad,
los investigadores observaron asociaciones muy
claras. Los individuos con una o dos copias del
alelo S, que haban sufrido acontecimientos vitales estresantes, tuvieron ms sntomas depresivos
que los homocigotos LL, adems de mayor riesgo
de sufrir una depresin mayor y de cometer suicidio. La importancia de este trabajo estriba en
haber considerado las variaciones genticas de
los individuos para el gen 5-HTT en funcin de
la influencia de una serie de factores ambientales de riesgo. Se abre, por tanto, una nueva estrategia de estudio dentro de la gentica psiquitrica. Por lo evaluado hasta aqu, el genotipo
SERT SS explicara cun negativamente impacta
en nosotros el ambiente, en los SS lo hara tres
veces ms. Es bsico aclarar que dada la incidencia de la serotonina en el neurodesarrollo la
alteracin que estamos refiriendo no se refiere al
temperamento sino al desarrollo y funcionamiento de circuitos, promoviendo alteraciones en el
circuito lmbico del afecto negativo y explicara
un 30% de la variacin humana normal en lo atinente a los mecanismos de evitacin del peligro,
esto es, del neuroticismo. A esta vulnerabilidad
se le opondra la resiliencia de la que el sujeto
fuera portador, aquella que marca cun capaces
somos de recuperarnos de experiencias ambientales negativas de acumulacin progresiva.
(Imagen 6)
Los resultados de esta ecuacin sealan nuestra
predisposicin o resistencia a los estados depresivos, los trastornos de ansiedad y a las enfermedades relacionadas al estrs. De todo el sistema
analizado previamente los receptores 5-HT1A

VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cun negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito lmbico
del afecto negativo
30% variacin humana normal
EVITACIN DEL PELIGRO

NEUROTICISMO

RESILIENCIA
Cun capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulacin progresiva
(EAGLES, 2005)

imagen 6

presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Una neurotransmisin insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitacin, la activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal de manera fsica
como ocurre en el estrs crnico al no desactivarse la secrecin de cortisol- altera la neurotransmisin hipocmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la protena G.
En conclusin:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genmicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenmenos de transcripcin constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensin racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vas serotoninrgicas nos dan explicacin de la
heterogeneidad y policroma clnica de estas
condiciones y, d) la respuesta teraputica de
exofenotipos tan dismiles en la clnica a los
mismos agentes teraputicos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.

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INFORMACION PARA PRESCRIBIR


ALPLAX 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: ALPLAX:
Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin
controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico. INDICACIONES:
Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis
ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la
tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia:
Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con
enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante
la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno
de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado,
incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis
de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada
lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria
debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin:
Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos
pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias
divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los
pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben
discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en
reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u
otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos.
Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si
las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia
fsica al alprazolam, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de
tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron:
dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin,
irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados
con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser
incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se
atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o
rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro
psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden
existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin
en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en
pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina,
fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina.
Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo.
Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia:
Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios
menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente
desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y
10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar,
debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos
psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin,
confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin,
disnea, rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Ago-2007.

NEUROTICISMO,
REGULACIN
EPIGENTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRS

Dr. Carlos A. Soria


Mdico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatra. Especialista en
Farmacologa. Presidente de la Asociacin
Argentina de Psicofarmacologa. Director del
Instituto de Biociencias Henri Laborit.

Simposio Gador. Congreso APSA, Mar del Plata 23/4/2010


Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organizacin de este Simposio, a los profesores Stagnaro, Bonet y Silva
por acompaarnos en esta mesa y a ustedes por
vuestra amable presencia.
La agenda de mi ponencia se basa en los aportes
de la medicina traslacional aplicada a una condicin particular, el neuroticismo. Desde all, procuraremos comprender los fundamentos de la heterogeneidad clnica y la alta comorbilidad existente entre la depresin, los trastornos de ansiedad
y las enfermedades relacionadas al estrs.
Iniciamos la marcha con la dilucidacin del
genoma humano a partir del cual conocimos que
la secuencia de nucletidos que conforman el
ADN encierra el mensaje que ordena al ARN que
aglutine aminocidos para construir protenas.
De las protenas dependen la estructura, la funcin y las fuentes de energa del edificio de 10
billones de clulas que conforman el organismo
humano. Las protenas participan, tambin, del
conjunto de metabolitos que configuran el caos
altamente organizado y vastamente regulado
que llamamos metabolismo.
A la vera de la va de progreso que se abri con

el genoma han crecido disciplinas que inician su


desarrollo autnomo, el transcriptoma, proteoma
y metaboloma muestran su perfil diferenciado
con leyes y procedimientos propios. As, el transcriptoma nos explica cmo por ordenamientos alternativos del ARN siguientes a la transcripcin
del ADN nuestros aproximadamente 30.000
genes pueden codificar para la gnesis de
100.000 protenas. Y tambin cmo modificaciones postraslacionales (cambios en la protena
posteriores a la traslacin del ARN) por fosforilacin, protelisis y glicosilacin dan forma y funcin a 1.000.000 de protenas humanas diferentes, cumpliendo el precepto evolutivo de la diversidad. En la Naturaleza lo extraordinario es algo
que abunda mucho porque la evolucin consume
diversidad. Llegamos por esta va a las tierras del
proteoma para comprender un hecho fundamental: las protenas son las verdaderas expresiones
funcionales del genoma y de los genes. El trmino proteoma fue acuado en 1994 por Marc R.
Wilkins investigador del Proteome Systems de
Sydney, Australia. En 2001, al momento de la
presentacin de los datos del Proyecto Genoma
Humano se dio inicio al Proyecto Proteoma