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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS GENÉTICA ENFERMEDADES DEL METABOLISMO CONGÉNITAS: DIÁGNOSTICO PRIMARIO Y TRATAMIENTO Debido a las características peculiares de las Enfermedades Congénitas del Metabolismo como son su gran diversidad y la baja frecuencia son consideradas de difícil diagnóstico y tratamiento por lo que constituye como un reto importante para la Atención Primaria. Las Enfermedades Innatas del Metabolismo son un grupo muy amplio de enfermedades (más de 50) con una prevalencia muy alta como es 1/600 recién nacidos vivos. Actualmente gracias al test de cribado neonatal se está viendo que la prevalencia probablemente sea mayor. BASES FISIOPATOLÓGICAS PARA CLASIFICAR LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO. Las enfermedades congénitas del metabolismo se producen por un defecto genético que afecta a la función de una proteína, lo que conlleva a la alteración de la vía metabólica regulada por dicha proteína. Como consecuencia, se van a producir tres posibles efectos:    Un acúmulo de sustrato. Un déficit del producto, O una activación de rutas metabólicas alternativas con producción de metabolitos tóxicos. En base a estos acontecimientos patológicos fisiopatológicos, se pueden clasificar en: PRIMER GRUPO: comprende en los errores innatos del metabolismo por defecto en la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas y forma parte de él las enfermedades lisosomales, peroxisomales y las enfermedades de transporte y procesamiento intracelular. Su clínica es progresiva y permanente, que no depende de la dieta ni de la existencia de procesos intercurrentes, afectando principalmente hígado, bazo, riñón, SNC, músculo esquelético y miocárdico. SEGUNDO GRUPO: se producen por acúmulo de sustancias tóxicas, caracterizándose por presentar una sintomatología de tipo intoxicación aguda y progresiva. Se produce por unas afectaciones principalmente hepáticas, musculares y neurológicas de debut en los neonatos, lactantes o escolar tras un periodo libre de síntomas. En este grupo están presentes las aminoacidopatías, acidurias orgánicas, trastornos del ciclo de la úrea e intolerancia a los azúcares. BIOQUÍMICA CLÍNICA ISRAEL ALEJANDRO VALENCIA ENERO, 2016 TERCER GRUPO: son las metabolopatías por déficit energético, como las glucogenosis, defectos de la gluconeogénesis, acidemías lácticas congénitas, trastornos de la oxidación de los ácidos grasos y las enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDADES METABÓLICAS GENÉTICAS. Para poder diagnosticar una enfermedad metabólica genética debemos disponer de: 1. Antecedentes Familiares. Se debe investigar los antecedentes familiares, pues los Errores innatos del metabolismo son generalmente la herencia autosómica recesiva; si hay consanguinidad familiar, enfermedades metabólicas, muertes inexplicadas sobre todo en hermanos. 2. Cribado Neonatal. Un adelanto importante en esto años ha sido la aplicación de la espectrometría de masas en tamdem (MS-MS) al análisis sistémico de la muestra de sangre seca recogida sobre tarjeta de guthrie para valorar acilcarnitinas y aminoácidos. Este adelante permite la detección de la mayor parte de las aminoacidopatías, de las acidurias orgánicas y de los defectos de la oxidación de los ácidos grasos. 3. Sintomatología Clínica: aunque la clínica puede ser muy inespecífica y los patrones adecuados pueden verse atenuados por otros datos clínicos como son la sepsis, la prematuridad, y el bajo peso al nacimiento, es muy necesario y útil definir algunos grupos de presentaciones clínicas como son:  Encefalopatía: en la presentación tipo intoxicación puede haber un intervalo de tiempo sin presentación del signo, debido a que los tóxicos son eliminados por placenta durante el embarazo y en los niños demora su acumulación. Se manifiesta principalmente con letargia, trastornos de la alimentación, vómitos, apnea o polipnea. Si no son diagnosticados y tratados estos signos pueden llevar al coma y producen un fallo multiorgánico.  Hipoglucemia: en las enfermedades congénitas del metabolismo están incluidas las glucogenosis, los trastornos de la neoglucogénesis y los defectos de la betaoxidación de los ácidos grasos, aunque hay otras entidades que pueden cursar con hipoglucemia, aunque no son síntomas guías. Es importante también hacer una diferencia con los hiperinsulinemias congénitas.  Hepatopatía: es importante saber si hay un fallo hepático grave, colestasis con el resto de funciones hepáticas conservadas, y BIOQUÍMICA CLÍNICA ISRAEL ALEJANDRO VALENCIA ENERO, 2016    hepatomegalia con o sin esplenomegalia y asociada o no con otro síntomas, como hipotonía, miocardiopatía o hipoglucemia. Cuadros dismórficos o polimalformativos: algunas enfermedades metabólicas pueden asociarse a las mal formaciones congénitas, lo que sugiere que el defecto metabólico en las fases precoces del desarrollo pueden alterar la morfogénesis y el desarrollo fetal. Visceromegalia e <> fetal: la frecuencia de enfermedad metabólica en el caso de hydrops fetal se conoce con exactitud, lo que en parte es debido a que hasta hace poco no se consideraban estas enfermedades en el diagnóstico diferencial y a que en un número elevado de casos no se llega a conocer la etiología. Se pueden manifestar con hydrops o acitis fetal. Episodios de riesgo vital o síndrome de muerte súbita: una mayor incidencia familiar, la presencia de hipoglucemia o la presencia de esteatosis hepática y/o miocardiopatía en las necropsias de niños fallecidos de muerte súbita hicieron sospechar que una de las causas podrían ser los errores congénitos del metabolismo. EXÁMENES DE LABORATORIO A REALIZARSE Exámenes básicos que hay que realizar inicialmente en un recién nacido con sospecha de enfermedad metabólica.          Hemograma y coagulación Gasometría. Análisis sistemático de orina, que incluya cuerpos cetónicos y sustancias reductoras. Bioquímica básica: perfil hepatorrenal, glucosa, iones, ácido úrico, colesteroles y CPK. Ácido láctico. Amonio. Aminoácidos en sangre, orina y líquido cefalorraquideo. Ácidos orgánicos en orina. Carnitina y Acilcarnitinas. Exámenes complementarios especiales  Estudios de metabolitos: 1. METABOLISMO OXIDATIVO: láctico, pirúvico, cuerpos cetónicos, ácidos grasos libres. 2. BETAOXIDACIÓN: ácidos grasos de cadena muy larga, larga, media, corta. 3. GALACTOSEMIA: galactitol, galactosa 1-P eritrocitaria. 4. ESTUDIO PEROXISOMAL: ácidos grasos de cadena muy larga. BIOQUÍMICA CLÍNICA ISRAEL ALEJANDRO VALENCIA ENERO, 2016    5. METABOLISMO DE LOS ESTEROLES. 6. MUCOPOLISACARIDOS Y OLIGOSACÁRIDOS. 7. OTROS: cobre, purinas-pirimidinas, ácidos biliares, creatina. Resonancia magnética cerebral con espectroscopias. Actividad enzimática: piel, músculo, hígado, leucocitos, eritrocitos. Estudios genéticos: sangre, DNA, fibroblastos, músculo. Protocolo de recogida de muestras en caso de fallecimiento de un paciente con sospecha de error congénito del metabolismo. Cuando la enfermedad supera cualquier tipo de tratamiento y lleva a la muerte es necesario realiza un análisis en caso de sospecha de muerte por error congénito del metabolismo. Para lo cual se ha establecido un protocolo en cuanto a las muestras:       Suero, plasma, líquido cefalorraquideo y orina, deben congelarse de inmediato a -20 ◦C. Sangre total con heparina o EDTA (congelar a -20 ◦C). Muestras de sangre en papel filtro. Muestra de tejidos, músculo (2ml) e hígado (3 ml) que se introducen en criotubos y se congelan de inmediato en nitrógeno líquido para posteriores estudios enzimáticos. Biopsia de piel: se realizará tras limpiar la piel del paciente con alcoho. El fragmento, de 3-4 mmde diámetro, se pondrá en un frasco con suero fisiológico, a temperatur ambiente, para realizar un cultivo de fibroblastos. Necropsia completa. TRATAMIENTO METABOLISMO. EN LAS ENFERMEDADES CONGÉNITAS DEL En muchas ocaciones estamos obligados a iniciar un tratamiento de emergencia sin disponer de un diagnóstico exacto de la enfermedad. Esta situación es una constante de muchos de los Errores Innatos del Metabolismo que debutan en el periodo neonatal. El éxito del tratamiento va a depende en gran parte de su precocidad, por ello, debido a que el diagnóstico etiológico puede retrasarse en ocaciones, es preciso poner en marcha ante la sospecha de enfermedad metabólica neonatal una serie de medidas terapeúticas generales para estabilizar al neonato y asegurar su supervivencia en las mejores condiciones, despúes ya se establecerá el tratamiento específico según el diagnóstico. 1. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO: BIOQUÍMICA CLÍNICA ISRAEL ALEJANDRO VALENCIA ENERO, 2016 Durante la fase inicial de estabilización clínica o fase aguda de la enfermedad, puede ser necesario recurrir a medidas de ventilación asistida, soporte hemodinámico, corrección de los desanustes hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido base, así como la utilización de una cobertura antibiótica. Sobre todo tener en cuenta: Deshidratación: es necesaria una rehidratación eficaz para establiecer un equilibrio hidroelectrolítico, pero también para mantener una diuresis eficaz, que es un medio importante para eliminar los compuestos cuyo aclaramiento renal es bueno, como el ácido metilmalónico, las acilcarnitinas, las acilglicinas o el ácido hipúrico. Acidosis: en las acidemias orgánicas, la acidosis metabólica, cuando es intensa puede corregirse parcialmente mediante inyección de bicarboato; cuando es moderada, es mejor tolerarla, por una parte debido al riesgo de hiponatremia, pero puede ser un marcador útil de la acumulación de los compuesto tóxicos de las primeras horas de tratamiento. Por lo que debemos tener en cuenta procesos que hay que efectuar de inicio como son:    Reducción de tóxicos, depuración endógena. Tratamiento del síndrome bioquímico con la administración de sustancias desintoxicantes y cofactores vitamínicos. Depuración extrarrenal del tóxico. BIBLIOGRAFÍA: 1. Hernández, J. (2006). ENFERMEDADES CONGÉNITAS DEL METABOLISMO. GENERALIDADES. Disponible en: https://gastroinf.es/sites/default/files/files/SecciNutri/NUTRICI %C3%93N%20INFANTIL%2064%288%29.pdf 2. Pico, C. (2008). ENFERMEDADES CONGÉNITAS DEL METABOLISMO EN EL PERIODO NEONATAL. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/45.pdf 3. Sánchez, M. (2007). ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO: APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA EN ATENCIÓN PRIMARIA. Disponible en: http://www.sccalp.org/boletin/200/BolPediatr2007_47_111-115.pdf BIOQUÍMICA CLÍNICA ISRAEL ALEJANDRO VALENCIA ENERO, 2016