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nefrolitiasis cistina

Abstracto
Nuestra comprensión de la base molecular de la cistinuria se ha profundizado
como resultado de los genes causantes, SLC3A1 y SLC7A9 , siendo
identificado. Las proteínas codificadas por estos genes forman un heterodímero
responsable de la reabsorción de cistina filtrada en el túbulo proximal. El fallo
de este sistema de transporte para ser dirigida a la membrana apical, como en
el caso de SLC3A1 mutaciones, o el fracaso del sistema de transporte funcione,
como en el caso de SLC7A9 mutaciones, conduce a la excreción urinaria
anormal del aminoácido cistina relativamente insoluble . Las piedras y los
tapones de los túbulos resultado, con enfermedad renal crónica una
complicación frecuente. En este artículo revisamos la genética, fisiopatología,
patología, las manifestaciones clínicas y manejo clínico. El aumento de la
ingesta de líquidos, la restricción de la ingestión de sodio y proteínas de origen
animal, y alcalinización urinaria son las terapias estándar. Cistina unión drogas
tiol Tiopronin y D-penicilamina se reservan para pacientes en los que los
tratamientos conservadores son insuficientes. Se destacan los nuevos estudios
de inhibición de cristal de cistina.
Palabras
urolitiasis

clave: Cistinuria,

D-penicilamina,

cálculos

renales,

Tiopronin,

Introducción
La cistinuria es un trastorno hereditario, heterogénea que afecta a la cistina y
amino ácido dibásico transportador del túbulo proximal. Es uno de los primeros
errores innatos del metabolismo reconocidos por Sir Archibald Garrod en 1908
( 1 ). En contraste con la reabsorción normales, casi completa de la cistina y los
aminoácidos dibásico ornitina, arginina y lisina, (mnemónico: carbón), estos
aminoácidos no se reabsorben y alcanzan altas concentraciones en la orina de
los individuos afectados. Sólo la excreción anormal de cistina provoca un
problema clínico, ya que tiene baja solubilidad en la orina ácida y neutra y
puede conducir a la formación de cristales de cistina y piedras en el tracto
urinario. Cálculos urinarios pueden resultar clínicamente en hematuria,
obstrucción urinaria e insuficiencia renal. La pérdida de la ornitina, la arginina y
la lisina no causa ningún rasgos fenotípicos conocidos. Aunque la cistinuria es
uno de los errores innatos del metabolismo clásicos y ha sido descrito en varias
especies, la enfermedad es fenotípicamente heterogéneo, y su base molecular
se entiende sólo imperfectamente.
Fisiología y fisiopatología del transporte de cistina
Las funciones del transportador luminal de cistina como un intercambiador, el
transporte de cistina y aminoácidos catiónicos (0, +) a lo largo de su gradiente
electroquímico en las células epiteliales tubulares proximales a cambio de
aminoácidos neutros intracelulares, en un Na + -de manera independiente
( 2 ). El transportador de cistina, uno de los transportadores de aminoácidos
heteroméricos (HAT), es un heterodímero de la subunidad pesada conocida

lo que indica que la enfermedad se transmite en un modo dominante con penetrancia incompleta ( 8 ). + AT y rBAT es esencial para la expresión funcional de todo el sistema. con la excepción de unos pocos casos con un complejo. Se necesita la subunidad pesada para localizar el transportador a la membrana apical. Las dos proteínas están unidas por un enlace disulfuro. sobre la base de los datos genéticos. Casos previamente denominan tipos II y III sobre la base de las pruebas clínicas eran genéticamente indistinguibles. de empalme y mutaciones de desplazamiento de marco a conjunto.como rBAT. llamado b 0. en la membrana plasmática apical. Clasificación En el pasado. la cistinuria se dividió en tres subtipos de acuerdo con la cantidad de cistina excretado por los padres heterocigotos obligados de los niños afectados (clasificación fenotípica). En el Consorcio Internacional cistinuria (CPI). La co-expresión de ambas subunidades B 0. actualmente en uso. El tipo A es debido a mutaciones en ambos alelos SLC3A1 (genotipo AA) y la enfermedad de tipo B se debe a mutaciones en ambos alelos SLC7A9 (genotipo . + . También es posible que la tendencia a la formación de piedra de pacientes con cistinuria tiene un componente genético más allá de mutación en ambos de los genes conocidos y puede incluir otros genes modificadores todavía no identificados. una membrana de tipo II N-glicoproteína codificada porSLC3A1 . + AT ( 6 ). + AT. En grandes estudios de cribado. más de 130 variantes patógenas en SLC3A1 y cerca de 100 mutaciones en SLC7A9 se han reportado. que contiene 13 exones y codifica b 0. la duplicación en el marco de SLC3A1 . una pequeña proporción de estos pacientes tenía dos mutadas SLC7A9 alelos (9 ). Sin embargo. que van desde sin sentido. lo que significa que un paciente heterocigótico en ocasiones se ve afectado por la enfermedad de cálculos ( 7 ). la mayoría de los pacientes tienen dos alelos mutados. se reconoció que existía una correlación genotipo-fenotipo deficiente. A pesar de que el tipo que estaba en gran parte causada por mutaciones en SLC3A1 . mientras que SLC7A9 variantes resultado de una herencia dominante incompleto. mientras que la subunidad de luz comprende el componente catalítico. mientras que los padres heterocigotos de los tipos II y III (no de tipo I) tenían la excreción anormal de cistina.y los desequilibrios multi-exón. sin sentido. Las variantes observadas abarcan todo el espectro de mutaciones. Genética de la cistinuria Dos genes han sido implicados en la cistinuria: SLC3A1 que contiene 10 exones y codifica rBAT ( 5 ) ySLC7A9 . y la subunidad luz eucariota b 0. el transporte ( 4 ).El resultado fue una nueva clasificación. Las mutaciones enSLC3A1 se asocian con un modo de herencia autosómico recesivo. que incluyó a pacientes de Europa e Israel. un altamente molécula hidrofóbica codificada por SLC7A9 (3 ). A diferencia de casi todos los casos de no cistinuria tipo I fueron causadas por mutaciones en SLC7A9 . Los padres de los pacientes de tipo I excretado cantidades normales de cistina.

La edad media de aparición de cálculos fue de 12 años en una cohorte de más de 200 pacientes ( 14 ). La formación de cálculos no se correlacionó con el aminoácido excreción urinaria. las personas con cistinuria eran casi 5 veces más probabilidades de haber sido sometidos a una nefrectomía.000 en suecos ( 12 ). Los factores que podrían contribuir a reducir la tasa de filtración . La mayoría de SLC3A1heterocigotos no presentan un fenotipo anormal amino aciduria ( 11 ). En la práctica clínica. el papel de otros genes y factores modificadores en la etiología de la cistinuria ha postulado. cistinuria se presenta con síntomas relacionados con la formación de cálculos. Variabilidad sustancial existido en la edad de aparición de piedras. la dieta y los genes modificadores.000 estudiantes. El patrón de la excreción urinaria en heterocigotos SLC7A9 portadores de la mutación es variable y no permite la predicción del curso clínico. Otros formadores de cálculos digénicos se han demostrado que los patrones de ABB o AAB. características y presentación clincal La prevalencia de la cistinuria se ha estimado que varían de 1: 2500 en una población de Libia-judía a 1: 100. tales como cólico renal y hematuria. la edad de inicio de la formación de cálculos renales es difícil de predecir y muestra una amplia variabilidad intrafamiliar ( 9 ). tales como consumo de líquidos. Cistinuria se asocia con la reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG). Mientras que alrededor del 94% de las personas homocigotos para SLC3A1 o SLC7A9 mutaciones va a desarrollar cálculos renales en sus vidas. a veces se presentan con un riñón no funcionante que contiene un gran cálculo coraliforme ( 16 ). Al igual que no formadores de cálculos de cistina. la TFG se redujo en 17% de los pacientes. los hombres parecen ser más afectados que las mujeres. Ninguno de ellos mostró la formación de cálculos después de 7 años de seguimiento (13 ). lo que sugiere la importancia de otros modificadores de la formación de cálculos.BB) ( 10 ). Teniendo en cuenta que en muchos estudios las tasas de detección para mutaciones en SLC3A1 o SLC7A9 no llegan a 100%. y debido a la naturaleza compleja de transporte de aminoácidos renal. Las pruebas de detección para la cistinuria en Japón identificaron 6 pacientes entre 110. Los casos raros de la herencia digénico (tipo AB) también se han descrito. como el 40% de los pacientes tuvo su primera piedra entre los 11 y 20 años. mientras que el 14% de las mujeres y el 28% de los hombres forman los cálculos antes de la edad de 3 años ( 15 ). ya que apenas influye en el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad. En una base de datos de 224 pacientes procedentes de 150 familias no hubo diferencias clínicas en los patrones de excreción urinaria de aminoácidos entre el tipo cistinuria A y B ( 10 ). Prevalencia. Sin embargo. En los datos de la CCI. pero los individuos con este patrón no producen piedras. Por razones poco claras. La relativa rareza de esta condición da cuenta de la escasez de datos que implican grandes series. la mayoría no tienen piedras. la genotipificación de los pacientes afectados no es actualmente necesario.

por lo que la fase sólida crece y es mayor que la que se añadió. antecedentes familiares positivos de la cistinuria. el mantenimiento en la forma cristalina no medible. Los pacientes con cistinuria generalmente excretan más de 400 mg / día (1.7 mmol / día). la liberación de cisteína que se recombina con sí mismo para formar la cistina dímero insoluble.5 orina.Sin embargo.El resultado es la medición inexacta en pacientes que toman medicamentos tiol y la incapacidad para juzgar la eficacia del fármaco. cistina amarilla pasado espontáneamente). El resultado es artifactually valores bajos si las muestras de orina no se alcalinizan después de la micción antes de la medición de la cistina ( 17 ). piedra. Cistinuria también se debe sospechar en pacientes con cálculos grandes ramificado (cuerno de ciervo). Estos problemas condujeron al desarrollo de un ensayo en fase sólida que es fiable en la presencia de drogas tiol ( 18 ). en determinadas circunstancias conducir a resultados engañosos. mientras que la excreción normal de cistina es 30 mg / día (0. la orina se dice que tiene una "capacidad de cistina negativa".13 mmol / día). Entre los problemas es que estas pruebas dependen de la solubilidad cistina. La cistina es relativamente insoluble a pH por debajo de 6. Otro problema es que los ensayos de cistina no distinguen cistina a partir de complejos de cisteína con las drogas tiol solubles. puede disolver los cristales de cistina añadido. cistina precipita sobre los cristales añadidos. el cribado de laboratorio positivo de la orina con nitroprusiato de sodio. se recogen los cristales restantes. la formación de cristales intranephronal y episodios repetidos de obstrucción del tracto urinario. y pueden. tales orina tiene una "capacidad de cistina positiva" ( 19 ).glomerular incluyen la necesidad de múltiples procedimientos urológicos tales como la litotricia extracorpórea por ondas de choque. bonos tiol de cisteína se pueden romper por la preparación de muestras. llenando el sistema colector y que requiere tratamiento quirúrgico. Identificación de cristales de cistina hexagonales patognomónicos en análisis de orina (visto en el análisis de orina inicial en aproximadamente 25% de los pacientes). Cristales de cistina se añaden a la orina de un paciente y después de la incubación durante 48 h. Diagnóstico       Cistinuria se diagnostica entre los pacientes con nefrolitiasis y uno o más de los siguientes resultados: Piedra análisis que muestra cistina ( Figura 1 representa una gran típico. Los estudios de laboratorio La prueba cuantitativa de la excreción urinaria de cistina debe seguir el diagnóstico de cistinuria. En pacientes que toman tiopronina o d-penicilamina. Si la orina es insuficientemente saturada. El nitroprusiato de sodio detecta más de 75 mg / L. Si el . la precisión de las pruebas de cistina por la mayoría de laboratorios es imperfecta. En la orina sobresaturada.

Ya sea cistina es capaz de estimular estas vías inflamatorias aún no ha sido determinada. por la noche. Los enchufes grandes de cristales en los conductos de Bellini siempre estaban compuestos de cistina. la inflamación y la remodelación de tejidos se han visto como el resultado de cristales de oxalato de calcio. Si el tratamiento con citrato de potasio para la alcalinización urinaria fue responsable de estos precipitados de hidroxiapatita no está claro. depósitos fueron invariablemente compuestos de fosfato de calcio en forma de hidroxiapatita. Los pacientes con cistinuria menudo necesitan beber 3-4 L por día para alcanzar una concentración de cistina orina de menos de 243 mg / L (1 mmol / L) y de este modo disminuir la concentración de cistina urinaria por debajo del nivel de saturación ( 19 ). Litiasis renal a menudo se considera que es un problema mecánico con obstrucción nefronal por cristales de cistina el principal impulsor de la lesión renal. La ingesta de líquidos durante todo el día. la dilatación y la lesión de los conductos de Bellini. Medidas conservadoras iniciales deben ser realizadas en todos los pacientes que se centran en disminuir la concentración de cistina y sobresaturación mediante el aumento de la ingesta de líquidos y pH. Una explicación alternativa es que estos cristales son el resultado de la orina pH relativamente alcalino a menudo observado en los pacientes con cistinuria. se consideran medicamentos de la unión de cistina tiol-( 24 ). y la disminución de la excreción de cistina y la producción mediante la limitación de la ingesta de sodio y proteínas. al taponamiento.0. Sin embargo. Si estas medidas fallan. Los hallazgos histopatológicos variaron de lo normal en algunos participantes. como la cistinuria. mientras que en la médula interna y bucle delgada de Henle. administración El tratamiento se centra en la reducción de la cantidad absoluta de cistina en la orina y el aumento de la solubilidad de la cistina. Por ejemplo. Conductos colectores medulares interiores también se vieron afectados. La activación de la inflamasoma NLRP3 conduce a la secreción de la citoquina pro-inflamatoria IL1β ( 23 ). nefropatías cristal recientemente han sido reconocidos para causar la inflamación significativa intra-renal que puede causar insuficiencia renal aguda ( 22 ).ensayo predice aún no se ha establecido la piedra de formación de actividad. Esta obstrucción microscópico podría causar lesiones aguas arriba celular y reacción intersticial. la pérdida glomerular y fibrosis cortical. El aumento de la ingesta de líquidos por vía oral El aumento de la ingesta de líquidos por vía oral para aumentar el volumen de orina es una medida esencial para todo tipo de nefrolitiasis.0 a un pH de orina por encima de 7. pero es un tema de estudio por el Consorcio renal poco común de piedra ( 20 ). y aumentada con . Patología Las biopsias de papilas renales se han realizado en bien caracterizados formadores de cálculos de cistina ( 21). El objetivo es reducir la sobresaturación cistina orina a menos de 1.

Teniendo en cuenta las barreras para lograr un consumo tan elevado de líquidos. alcalinización urinaria Solubilidad cistina aumenta con el incremento de pH. especialmente la posterior necesidad de orinar con frecuencia. dilución de la orina se consiguió sin efectos secundarios significativos. la excreción de cistina se puede reducir por la disminución de sodio en la dieta ( 19 . como la proteína animal es una importante fuente de protones en la dieta occidental. La fisiología de este efecto no es conocido. la prescripción de una hormona antidiurética se propuso (ADH) antagonista ( 25 ). Una dosis inicial de 20 meq dos veces al día podría o no podría ser suficiente con aumentos basados en pruebas de pH periódica. Aunque acetazolamida se ha recomendado para aumentar el pH urinario. la reducción de la ingesta de cistina y metionina su precursor está asociada con la reducción en la excreción de cistina ( 30 ). 29). Tomando los suplementos después de las comidas reduce el riesgo de dispepsia. pero son opciones de segunda línea como el aumento de la excreción urinaria de sodio conduce a un aumento de la excreción de cistina. medicamentos tiol-cistina unión . Bicarbonato de potasio podría tener menos efectos adversos gástricos para algunos pacientes. tolvaptán 15 mg una vez al día se utilizó durante 5 días. no existen estudios a largo plazo que demuestran que estas prescripciones reducir la formación de cálculos de cistina. Al provocar la sed. no ha demostrado ser superior a la de citrato y la acidosis metabólica asociada con presunta riesgo para la densidad mineral ósea que sea de menos de un método ideal para elevar el pH de la orina ( 28 ). No consideramos que la prescripción de antagonistas de la vasopresina un método razonable para incrementar el volumen de orina. el fármaco es extremadamente costoso y actualmente tiene una advertencia de recuadro negro asociado a él debido a la hepatotoxicidad observada en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística ( 26). la reducción de la ingesta de proteínas conduce a un aumento de pH de la orina y debería conducir a una reducción en la cantidad de citrato necesario para lograr la alcalinización urinaria a pH mayor que 7 ( 31 ). La hiperpotasemia es inusual menos GFR se reduce. hay que destacar todos.temperaturas ambiente elevadas o ejercicio. mejor consiguen con la administración oral de citrato de potasio ( 27 ). manipulación de la dieta Aunque la reabsorción tubular de cistina en el túbulo proximal se produce a través de un transportador de sodio-independiente. recomendamos la restricción de la ingesta de sal a aproximadamente 2 g por día. Además. En estos dos casos reportados. Por ello. Sin embargo. En primer lugar. El citrato de sodio o bicarbonato de sodio también pueden ser apropiados. A pesar de la evidencia de que las proteínas y sal restricción plomo a menos excreción de cistina. Reducción de la ingesta de proteínas animales con el peso corporal 1 g / kg puede ser útil. así por dos razones.

aumentando el nivel de actividad de la proteína residual ( 38 . se recomiendan CBTDs. un trastorno en el que la acumulación lisosomal de cistina intracelular se produce ( 36 ). Estos medicamentos actúan reduciendo el enlace disulfuro de cistina. La incidencia de efectos adversos tales como la alergia es ligeramente inferior con Tiopronin.39 ). toxicidad sigue siendo motivo de preocupación como CDME se ha utilizado para producir un modelo animal de la cistinosis. Los eventos adversos se pueden limitar si se empieza con dosis bajas. hemograma completo. El crecimiento de cristales de cistina se inhibió significativamente a bajas concentraciones de éster dimetílico de Lcistina (CDME). Utilizando CBTDs sin álcali no se recomiendan según este estudio no clínico. Este proceso se acelera el escape de proteínas mutadas de la vía de degradación de proteínas del retículo endoplásmico asociado. con AFM utiliza para confirmar ( 34 ). o Tiopronin. Las perspectivas de nuevos fármacos Microscopía de fuerza atómica (AFM) es una técnica que permite el estudio del crecimiento de cristales.Hemos ampliado este trabajo demostrando que CDME se puede dar a los ratones knock-out con cistinuria y limiten la formación de cálculos de cistina ( 35 ). Dpenicilamina se reserva para las personas con eventos adversos relacionados con la tiopronina y para los que lo han tomado durante mucho tiempo y sin problemas. Los dos en uso actualmente son D-penicilamina y alfamercaptopropionilglicina. por ejemplo. Monitorización de las enzimas hepáticas. El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril también contiene un grupo tiol y se puede aumentar la solubilidad de la cistina en vitro .En los pacientes que son refractarios a un aumento de la ingesta de líquidos. A pesar de los alentadores resultados. la alcalinización urinaria y la restricción dietética de proteínas y sal. y excreción urinaria de proteínas debe realizarse a intervalos de 4-6 meses. Como varias mutaciones que afectan a la misfolding . la producción de disulfuros mixtos con cisteína que son más solubles que la cistina. que es útil para algunas enfermedades causadas por mutaciones que conducen a proteínas mal plegadas ( 37 ). Otra estrategia prometedora para el tratamiento de la cistinuria podría ser chaperón terapia. El modelado por ordenador condujo a la selección de moléculas que son candidatos para la inhibición de la cristalización cistina. La solubilidad del complejo de cisteínapenicilamina. por lo que es nuestro agente de primera línea habitual. un análogo estructural de cistina que probablemente proporciona una inhibición estérica de crecimiento de cristales de cistina. La toxicidad no era evidente. Una chaperona farmacológica puede estabilizar una proteína ya plegada contra la degradación proteolítica o desnaturalización térmica. Un reciente in vitro estudio encontró que el aumento del pH de la orina se asocia con una mayor eficacia de los medicamentos tiol en un marco de tiempo clínicamente relevante ( 33 ). Sin embargo la excreción urinaria de captopril puede no ser adecuada para provocar cambios significativos en la solubilidad cistina ( 19 ). es 50 veces más alto que de cistina ( 32 ).

Expresiones de gratitud DSG agradece el apoyo del Consorcio de piedra del riñón Raras (U54KD083908). servido como consultor para Astra Zeneca y es un propietario del Grupo Barranco. . Los otros autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.proteína rBAT proteína causa. una parte de los NIH Enfermedades Raras Red de Investigación Clínica (RDCRN). Los conflictos de interés: DSG ha recibido honorarios por conferencias de Mission Pharmacal. financiado por el NIDDK y la Oficina de NIH de Investigación de Enfermedades Raras (ORDR). la terapia de chaperona podría ser una estrategia terapéutica atractiva para los pacientes con cistinuria en el futuro.