k

OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

19

k
2 134 953
kInt. Cl. : A61K 31/165

11 N
umero de publicacion:
6

51

ESPANA

A61K 9/48

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kNumero de solicitud europea: 94926475.8

kFecha de presentacion : 04.08.94
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 713 390
kFecha de publicacion de la solicitud: 29.05.96

T3

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87
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54 Ttulo: C
apsulas de gelatina que contienen una soluci
on de acetaminofeno altamente concentrada.

30 Prioridad: 05.08.93 US 102464

22.06.94 US 263630

2075 West Big Beaver Road, P.O. Box 7060

Troy, Michigan 48007-7060, US

72 Inventor/es: Shelley, Rickey S.;

74 Agente: Elzaburu M
arquez, Alberto

45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:

16.10.99

45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:

16.10.99

ES 2 134 953 T3

73 Titular/es: R.P. SCHERER CORPORATION

Aviso:

Wei, Youching y
Linking, Deborah

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid

ES 2 134 953 T3

DESCRIPCION
C
apsulas de gelatina que contienen una solucion de acetaminofeno altamente concentrada.
La presente invencion se refiere a c
apsulas de
gelatina de cubieta blanda y dura que encapsulan un relleno farmaceuticamente aceptable que
contiene acetaminofeno.
Las capsulas de gelatina blanda o geles blandos se usan predominantemente para contener
lquidos en los que los ingredientes activos estan
presentes en estado disuelto o suspendido. Se conocen ampliamente los geles blandos de una pieza
y se han usado durante muchos a
nos para una
variedad de prop
ositos. Debido a que los geles
blandos tienen propiedades que son bastante diferentes de las capsulas de cubierta dura de dos
piezas telescopicas, los geles blandos son capaces
de retener un material de relleno lquido. El material de relleno puede variar desde adhesivos industriales hasta aceites de ba
no. Sin embargo,
normalmente, los geles blandos se usan para encerrar materiales consumibles tales como vitaminas y productos farmaceuticos en un vehculo o
excipiente lquido.
Se logra una biodisponibilidad particularmente buena de la sustancia farmacol
ogicamente activa si la sustancia activa se disuelve bien en un
disolvente adecuado y la soluci
on encapsulada se
administra al paciente. La expresion sustancia
activa tal como se usa aqu, describe cualquier
sustancia activa que se puede administrar va oral
en forma de capsula. Esta expresion incluye productos farmaceuticos, complementos alimenticios
y vitaminas.
Las soluciones tambien proporcionan la mejor
forma lquida para obtener una uniformidad de
contenido optima en el relleno del gel blando.
Ademas, una soluci
on proporciona una absorci
on
mas r
apida y m
as uniforme de un agente farmaceutico que una suspensi
on. Debido a estas
marcadas ventajas tecnicas, se prefieren las soluciones frente a las suspensiones u otras dispersiones.
La producci
on de una soluci
on altamente concentrada de cualquier agente farmaceutico acido,
anf
otero o b
asico es u
til porque permite la encapsulacion de una dosis unitaria de un agente
farmaceutico en una c
apsula de gel blando que
es suficientemente peque
na para permitir que se
trague f
acilmente. Rellenar con una dosis unitaria
una c
apsula peque
na de gel blando para permitir
que se trague f
acilmente, es u
til porque aumenta
la aceptacion de la medicacion por el paciente.
La aceptacion por el paciente es especialmente
importante en el caso de medicaciones, porque la
aceptacion de la medicacion por el paciente es una
etapa sustancial para resolver uno de los mayores
problemas del no cumplimento por el paciente de
la terapia de f
armaco del regimen prescrito.
Otra utilidad de las soluciones altamente concentradas es el aumento de la biodisponibilidad
del agente farmaceutico disuelto. El aumento de
biodisponibilidad se produce como resultado de la
liberaci
on del agente farmaceutico ya en solucion
en el lugar de la absorci
on, permitiendo que se
produzca una absorci
on mas r
apida y m
as uniforme.
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Sin embargo, un problema en la tecnica es que

no siempre se puede conseguir una soluci
on adecuada del agente farmaceutico. Una restriccion
es el tama
no. A menudo, no se puede disolver
el agente farmaceutico en un volumen de disolvente suficientemente peque
no para producir un
gel blando que sea apropiado desde el punto de
vista economico y de aceptacion por el paciente.
Otra restricci
on es el propio disolvente. El disolvente debe tener suficiente poder de solvataci
on
para disolver una gran cantidad del agente farmaceutico para producir una soluci
on altamente
concentrada, y no hidrolizar, disolver o curtir la
cubierta de la capsula de gel blando.
En muchos casos, este problema se resolvera
usando el sistema de solubilidad potenciada descrito en la patente de EE.UU. n 5.071.643. La
patente de EE.UU. n 5.071.643 (Yu et al.) describe, entre otras cosas, capsulas de gelatina
blanda que contienen soluciones de acetaminofeno
altamente concentradas que comprenden 25-40 %
en peso de acetaminofeno, 0,4-1,0 moles de ion
hidr
oxido por mol de acetaminofeno (proporcionado, por ejemplo, por hidr
oxido pot
asico), y 120 % en peso de agua en una base de polietilenglicol, tal como PEG 600. En el Ejemplo VI de esta
patente se muestra un ejemplo especfico de una
solucion concentrada de acetaminofeno al 35 %.
Sin embargo, recientemente se ha determinado
que el hidr
oxido s
odico o hidr
oxido pot
asico necesarios para solubilizar el acetaminofeno en concentraciones muy altas aumentaba el pH de la solucion de polietilenglicol a mas de 12. Esto daba
como resultado la degradaci
on del acetaminofeno
y la disoluci
on de la cubierta de gel blando.
Por lo tanto, todava existe el problema de encontrar un sistema disolvente adecuado para un
relleno de capsula de gelatina blanda para acetaminofeno. Ha sido difcil lograr una c
apsula de gelatina blanda de tama
no suficientemente peque
no
para que sea aceptable para los pacientes, es decir, suficientemente peque
na para tragar, pero incluyendo en esta capsula una cantidad suficiente
de acetaminofeno en soluci
on para proporcionar
una dosis unitaria eficaz. Por lo tanto, se necesita en la tecnica una capsula de gelatina blanda
que contenga un relleno en el que el acetaminofeno se disuelva en un sistema disolvente en una
concentracion suficientemente alta para proporcionar una dosis unitaria eficaz en una c
apsula de
tama
no aceptable por el paciente, mientras que
al mismo tiempo se evite la degradacion del acetaminofeno y de la cubierta de la capsula.
Un objetivo principal de la presente invenci
on
es proporcionar un sistema disolvente que sea capaz de producir soluciones altamente concentradas de acetaminofeno que sean adecuadas para
rellenar en geles blandos.
Por lo tanto, visto desde un aspecto la invencion proporciona una c
apsula de gelatina blanda
para administraci
on oral que tienen una cubierta
de gelatina blanda que encapsula un relleno,
caracterizada porque dicho relleno comprende
una soluci
on altamente concentrada farmaceuticamente aceptable de acetaminofeno que comprende de 20 % a 40 % en peso de acetaminofeno,
de 18 % a 65 % en peso de polietilenglicol, de 0 %
a 15 % en peso de propilenglicol, de 0 % a 15 % en

ES 2 134 953 T3

peso de agua, de 0 % a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0,6 % a 25 % en peso de un acetato

de metal alcalino, estando presente el acetato de
metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad maxima del acetaminofeno
en la solucion.
El sistema disolvente de la presente invenci
on,
es u
til en cuanto que proporciona la encapsulaci
on
de un agente farmaceutico, el acetaminofeno, en
un volumen de soluci
on que es suficientemente
peque
no para permitir que se trague f
acilmente.
Ademas, proporciona la preparaci
on de soluciones
altamente concentradas del agente farmaceutico
para obtener, para una dosificaci
on mayor, el
mismo tama
no de c
apsula de gel blando que el
que est
a actualmente disponible en el comercio
para un producto de gel blando de dosis menor.
La presente invencion tambien se refiere en
general a un sistema vehculo farmaceutico o a
un sistema disolvente para aumentar la solubilidad del acetaminofeno solo o en combinaci
on
con otros agentes farmaceuticos, tales como antihistamnicos, antitusivos, descongestionantes, y
expectorantes, para formar una soluci
on transparente para encapsular en un gel blando. La
solucion de la invenci
on comprende en su forma
mas simple una mezcla de 20-40 % en peso de acetaminofeno, 18-65 % en peso de polietilenglicol,
0-15 % en peso de propilenglicol, 0-15 % en peso
de agua, 0-15 % en peso de polivinilpirrolidona,
y 0,6-25 % en peso de acetato de metal alcalino,
tal como acetato pot
asico o sodico. Adicionalmente esta soluci
on se puede usar con c
apsulas
de gelatina de cubierta dura, y esto forma otro
aspecto de la invencion. Desde el punto de vista
de este otro aspecto, la invenci
on proporciona una
capsula de gelatina de cubierta dura para administracion oral que tiene una cubierta de gelatina dura que encapsula un relleno semis
olido o
solido, caracterizado porque dicho relleno comprende una soluci
on altamente concentrada farmaceuticamente aceptable de acetaminofeno, que
comprende de 20 a 40 % en peso de acetaminofeno, de 18 a 65 % en peso de polietilenglicol, de
0 a 15 % en peso de propilenglicol, de 0 a 15 %
en peso de agua, de 0 a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0,6 a 25 % en peso de un
acetato de metal alcalino, estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente
para aumentar la solubilidad maxima del acetaminofeno en la solucion. Otra vez el acetaminofeno puede estar presente como el u
nico agente
farmaceutico o en combinacion con un segundo
agente farmaceutico tal como un antihistamnico,
antitusivo, descongestionante o expectorante.
En realizaciones adicionales de la presente invencion, las soluciones de la invenci
on comprenden (a) de 30 a 65 % en peso de polietilenglicol y
de 1 a 25 % en peso de acetato de metal alcalino,
o (b) de 18 a 52 % en peso de polietilenglicol, de
0 a 12 % en peso de propilenglicol, de 0 a 12 % en
peso de agua, de 0 a 12 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0,6 a 20 % en peso de acetato de
metal alcalino.
Adem
as, la presente invencion aumenta la solubilidad del acetaminofeno para obtener un gel
blando para una dosis de 325 mg del mismo
tama
no que el que esta disponible actualmente en

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el comercio para un producto de gel blando con

una dosis de 250 mg. Se cree que esto se logra
usando un agente de solubilizaci
on tal como acetato pot
asico o sodico para aumentar el pH de la
solucion de polietilenglicol, que a su vez aumenta
la solubilidad del acetaminofeno acido debil.
Sin usar el sistema de solubilidad de la presente invencion, la m
axima cantidad de acetaminofeno que se poda disolver en una mezcla de
polietilenglicol, propilenglicol, agua y polivinilpirrolidona era 27 % en peso. En la presente invencion, se usa un acetato de metal alcalino en el
sistema disolvente en ausencia de la base fuerte
que ense
nan Yu et al (vease antes). Mediante la
adicion del acetato pot
asico o acetato sodico, la
solubilidad del acetaminofeno se podra aumentar al 32 % o m
as para conseguir el gel blando del
mismo tama
no para una dosis mayor de acetaminofeno sin degradaci
on sustancial del f
armaco
o de la cubierta de la capsula producida por una
base fuerte.
Actualmente el acetaminofeno comercialmente se solubiliza por adicion de una mezcla de polietilenglicol, propilenglicol, agua y polivinilpirrolidona. Pero, como se establecio previamente, este
metodo s
olo permite que se solubilice un 27 % del
acetaminofeno. Se prob
o el sistema de solubilidad
de la descripci
on de Yu et al., pero fue insatisfactorio debido al alto pH resultante de la soluci
on.
La adicion del acetato pot
asico (sodico), como se
establece en la presente invencion, permite aumentar la solubilidad del acetaminofeno a 32 % o
mas.
Los acetatos de metales alcalinos preferidos
son acetato s
odico y acetato pot
asico. En realizaciones preferidas, el polietilenglicol que forma
una parte del sistema disolvente tiene un peso molecular medio comprendido entre 200 y 800. Sin
embargo, en el caso de las c
apsulas de gelatina
de cubierta dura de la invenci
on el polietilenglicol preferiblemente tiene un peso molecular medio
entre 600 y 100000.
En realizaciones preferidas, el acetato de metal alcalino est
a presente en cantidades entre 3 y
20 % en peso de la soluci
on.
La invencion engloba soluciones altamente
concentradas de acetaminofeno en las que las soluciones preparadas son particularmente adecuadas para rellenar geles blandos. Adem
as del acetaminofeno, tambien son adecuados otros agentes
activos conocidos para usar con el sistema disolvente de esta invencion, y pueden ser compuestos
acidos, b
asicos, anf
oteros o neutros.
Esta invencion se puede usar para fabricar geles blandos que contienen 325 mg de acetaminofeno solo o en combinaci
on con otros tipos de
ingredientes descritos antes, como una solucion
transparente. Por lo tanto, estos geles blandos
ser
an de un tama
no aproximado al del presente
producto de acetaminofeno de 250 mg.
Las capsulas de gelatina blanda que son u
tiles
con la presente invencion incluyen cubiertas de gelatina blanda convencionales. Las capsulas u
tiles
en la presente invencion se pueden preparar por
procesos de troquelado rotatorio convencionales.
En su forma m
as b
asica, el relleno de la invencion para c
apsulas de gelatina blanda incluye
acetaminofeno, polietilenglicol y acetato de me3

ES 2 134 953 T3

tal alcalino. Usando la presente invenci

on, las
concentraciones de acetaminofeno en la solucion
resultante pueden ser de hasta 40 % en peso de
la solucion. Sin embargo, la presente invenci
on
tambien contempla la encapsulacion de concentraciones menores de acetaminofeno comprendidas hasta 20 % en peso de la solucion. Se prefiere
el uso de acetaminofeno de calidad farmaceutica
USP.
En la presente invencion se pueden usar diferentes polietilenglicoles que tienen pesos moleculares medios entre 200 y 800, mas preferiblemente
entre aproximadamente 400 y aproximadamente
600. Se puede usar polietilenglicol de un solo peso
molecular o mezclas de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares. En el caso de mezclas,
se pueden usar peque
nas proporciones de polietilenglicoles fuera de los intervalos de peso molecular medio preferido citados antes, mezclados
con polietilenglicoles dentro de los intervalos preferidos. Los pesos moleculares de los polietilenglicoles usados en la presente invencion se deben
seleccionar de forma que la solucion resultante
tenga una viscosidad compatible con el equipo de
relleno que se contempla para la produccion de
capsulas de gelatina blanda. M
as preferiblemente
la solucion contendr
a entre 30 y 65 % o entre 18
y 52 % en peso de polietilenglicol.
Variando el polietilenglicol usado, la presente
invenci
on se puede adaptar f
acilmente para usar
con capsulas de gelatina de cubierta dura. Aumentando el peso molecular medio del polietilenglicol usado, se puede preparar una solucion de acetaminofeno semisolida o s
olida con
la que se puede rellenar adecuadamente capsulas de gelatina de cubierta dura convencionales
de acuerdo con metodos conocidos. En dichos
casos, se pueden usar polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 600 a aproximadamente 10.000, preferiblemente de 2.000 a
aproximadamente 8.000, para preparar una solucion para rellenar una c
apsula de gelatina de
cubierta dura que es semisolida. Los rellenos adecuados para usar en c
apsulas de gelatina de cubierta dura preferiblemente tendr
an viscosidades
de aproximadamente 20.000 a aproximadamente
40.000 centipoises y mas, a 38 C.
Los polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio entre aproximadamente 10.000 y
100.000, preferiblemente entre 15.000 y aproximadamente 60.000, se pueden usar para producir
una soluci
on de relleno para gelatina de cubierta
dura que es s
olida. En estos casos el polietilenglicol se usara en las mismas cantidades con respecto al peso total de la soluci
on que en el caso
de los rellenos para c
apsula de gelatina blanda.
Tambien se pueden usar mezclas de diferentes polietilenglicoles para lograr soluciones para relleno
semisolidas y s
olidas adecuadas.
Los rellenos de la invencion tambien incluyen
al menos un acetato de metal alcalino, aunque se
contempla que dentro del alcance de la invencion
entran mezclas de acetatos de metal alcalino. Los
dos acetatos de metal alcalino preferidos son acetato s
odico y acetato pot
asico. Se prefieren estos dos debido a su disponibilidad general y coste
con respecto a los otros acetatos de metal alcalino. Sin embargo, se contempla que se pueden
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usar los acetatos de metales alcalinos conocidos

en la tecnica, tal como acetato sodico trihidrato.
El(los) acetato(s) de metal alcalino seleccionado(s) se usa(n) en una cantidad de 0,6 a 25 %
en peso de la solucion, m
as preferiblemente de 1 a
25 % o 0,6 a 20 %, especialmente 3 a 20 %. El acetato de metal alcalino seleccionado tambien esta
presente en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad maxima del acetaminofeno en
la solucion. En otras palabras, el acetato debe
estar presente en una cantidad que de como resultado una soluci
on de acetaminofeno que tenga
una concentraci
on mayor de acetaminofeno que la
concentracion de acetaminofeno en la misma solucion sin el acetato. Esto se denomina una cantidad de acetato de metal alcalino de solubilidad
aumentada.
El experto en la tecnica, mediante experimentacion f
acil y rutinaria, puede determinar la cantidad del acetato seleccionado que dar
a como resultado la soluci
on de relleno de acetaminofeno
de concentracion m
axima. Para este prop
osito se
puede preparar una serie de soluciones con una
base de disolvente particular con diferentes cantidades del acetato. A cada solucion se a
nade acetaminofeno hasta que no se disuelva m
as y entonces se determina la concentracion de acetaminofeno en cada solucion saturada resultante. Estos
datos estableceran una curva de concentraci
on de
acetaminofeno frente a concentracion de acetato
que permitir
a a un experto en la tecnica determinar el mejor nivel particular de acetato para usar
con una base de disolvente particular.
Se pueden a
nadir tres adyuvantes opcionales
a la soluci
on de relleno de la invencion: propilenglicol, agua y/o polivinilpirrolidona. El propilenglicol puede estar presente en cantidades de
0 a 15 % en peso de la solucion, particularmente
de 0 a 12 %, mas preferiblemente de 3 a 10 % o
12 %. El agua puede estar presente en cantidades
comprendidas de 0 a 15 % en peso de la solucion,
particularmente de 0 a 12 %, m
as preferiblemente
de 3 a 10 % o 12 %. Finalmente, la polivinilpirrolidona puede estar presente en cantidades de 0 a
15 % en peso de la soluci
on, particularmente de
0 a 12 %, m
as preferiblemente entre 3 y 10 % o
12 %. La polivinilpirrolidona u
til en la presente
invenci
on puede tener pesos moleculares medios
comprendidos entre aproximadamente 15.000 y
120.000, mas preferiblemente entre aproximadamente 24.000 y 32.000.
Debido a que no se necesita usar una base
fuerte para aumentar la solubilidad del acetaminofeno en la presente invenci
on, el acetaminofeno en la soluci
on de la invenci
on tpicamente no
esta presente en su forma de sal. Por lo tanto, el
acetaminofeno que se disuelve en altas concentraciones en la solucion de la invenci
on puede estar
conforme con la monografa U.S.P. para el acetaminofeno como se confirma por an
alisis de rmn.
Los siguientes Ejemplos se dan a modo de ilustracion.
Ejemplo 1
Se prepara una mezcla de polietilenglicol (18
a 65 % en peso), propilenglicol (0 a 15 % en peso),
y agua (0 a 15 % en peso) y se mezcla hasta que
sea homogenea. Se a
nade lentamente polivinilpirrolidona (o Povidona) (de 0 a 15 % en peso) a la

ES 2 134 953 T3

mezcla anterior mientras se agita. La mezcla se

agita hasta que se disuelve. Se a
nade lentamente
acetaminofeno (de 20 a 40 % en peso), junto con
otros ingredientes adicionales, mientras se agita.
Esta mezcla se agita hasta que sea homogenea. Se
a
nade acetato pot
asico y/o sodico (de 0,6 a 25 %
en peso). Mientras se mezcla, la mezcla se calienta y se mantiene una temperatura entre 48,9
y 65,6C. La mezcla se agita hasta que se disuelve
y se forma una disoluci
on transparente. La mezcla se enfra y desairea. Despues la mezcla se encapsula en capsulas de gelatina blanda convencionales usando un proceso de troquelado rotatorio
convencional. Los geles blandos secos acabados
se secan a una dureza y humedad en el relleno
adecuados.
Ejemplo 2
Las siguientes formulaciones A a H se prepararon de acuerdo con la presente invenci
on de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1.
A.
PEG 400
Propilenglicol
Povidona
Acetaminofeno
Soluci
on de acetato s
odico trihidrato
Total

%
38,5
5,0
5,0
32,0
19,5
100,0

D.

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PEG 400
Propilenglicol
Povidona
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total
C.
PEG 600
Propilenglicol
Povidona
Dextrometorfano HBr
Pseudoefedrina HCl
Succinato de doxilamina
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total

%
39,4
5,0
5,0
32,0
10,6
8,0
100,0
%
39,39
5,0
7,0
1,47
2,94
0,61
31,86
3,83
8,0
100,0

PEG 400
Propilenglicol
Povidona
Dextrometorfano HBr
Pseudoefedrina HCl
Succinato de doxilamina
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total
E.
PEG 400
Povidona
Dextrometorfano HBr
Pseudoefedrina HCl
Succinato de doxilamina
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total
F.

30

Se disuelven 15 g de acetato s
odico trihidrato en
5 g de agua, con calor.
B.

35

PEG 400
Propilenglicol
Povidona
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total

40

G.

45

PEG 400
Propilenglicol
Povidona
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total

50

55

H.
PEG 400
Propilenglicol
Acetaminofeno
Acetato pot
asico
Agua
Total

%
41,5
3,0
2,35
1,47
2,94
0,61
31,86
8,27
8,0
100,0
%
43,91
5,0
1,47
2,94
0,61
31,86
6,21
8,0
100,0
%
39,92
3,0
5,0
35,0
9,08
8,0
100,0
%
34,48
2,58
4,30
37,42
12,14
9,08
100,0
%
33,42
3,0
40,0
15,58
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REIVINDICACIONES
1. Una c
apsula de gelatina blanda para administracion oral que tiene una cubierta de gelatina
blanda que encapsula un relleno, caracterizada
porque dicho relleno comprende un soluci
on altamente concentrada farmaceuticamente aceptable
de acetaminofeno, que comprende acetaminofeno,
polietilenglicol y de 0,6 % a 25 % en peso de un
acetato de metal alcalino, estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente
para aumentar la solubilidad maxima del acetaminofeno en la soluci
on.
2. Una c
apsula seg
un la reivindicaci
on 1, en
la que dicha soluci
on comprende de 20 % a 40 %
en peso de acetaminofeno, de 18 % a 65 % en peso
de polietilenglicol, de 0 % a 15 % en peso de propilenglicol, de 0 % a 15 % en peso de agua, de 0 %
a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0,6 %
a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino.
3. Una capsula seg
un la reivindicaci
on 1 o la
reivindicacion 2, en la que dicha soluci
on comprende de 30 a 65 % en peso de polietilenglicol y
de 1 a 25 % en peso de dicho acetato de metal
alcalino.
4. Una c
apsula seg
un la reivindicaci
on 1 o la
reivindicacion 2, en la que dicha soluci
on comprende de 18 a 52 % en peso de polietilenglicol,
de 0 a 12 % en peso de propilenglicol, de 0 a 12 %
en peso de agua, de 0 a 12 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0,6 a 20 % en peso de dicho
acetato de metal alcalino.
5. Una c
apsula seg
un una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular medio entre 200 y

10

15

20

25

30

10

800.
6. Una c
apsula de gelatina de cubierta dura
para administracion oral que tiene una cubierta
de gelatina dura que encapsula un relleno semis
olido o s
olido, caracterizada porque dicho
relleno comprende una solucion altamente concentrada farmaceuticamente aceptable de acetaminofeno, que comprende de 20 a 40 % en peso
de acetaminofeno, de 18 a 65 % en peso de polietilenglicol, de 0 a 15 % en peso de propilenglicol,
de 0 a 15 % en peso de agua, de 0 a 15 % en peso
de polivinilpirrolidona y de 0,6 a 25 % en peso de
un acetato de metal alcalino, estando presente el
acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad maxima del
acetaminofeno en la soluci
on.
7. Una c
apsula seg
un la reivindicaci
on 6, en la
que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular
medio entre 600 y 100.000.
8. Una c
apsula seg
un una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho acetato de
metal alcalino se selecciona del grupo que consta
de acetato pot
asico y acetato sodico.
9. Una c
apsula seg
un una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho acetato de
metal alcalino est
a presente en dicha solucion en
una cantidad de 3 a 20 % en peso.
10. Una capsula seg
un una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho relleno
adicionalmente comprende un segundo agente
farmaceutico ademas del acetaminofeno, seleccion
andose dicho segundo agente farmaceutico del
grupo que consta de antihistamnicos, antitusivos,
descongestionantes y expectorantes.

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva

del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici
on Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci
on
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa
na y solicitadas antes del
7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na
en la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como tales.

65

Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o
no includa en la mencionada reserva.