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OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

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2 134 953
kInt. Cl. : A61K 31/165

11 N´
umero de publicaci´on:
6

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ESPANA

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A61K 9/48

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94926475.8
kFecha de presentaci´on : 04.08.94
kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 713 390
kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.05.96

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54 T´ıtulo: C´
apsulas de gelatina que contienen una soluci´
on de acetaminofeno altamente concentrada.

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30 Prioridad: 05.08.93 US 102464

22.06.94 US 263630

2075 West Big Beaver Road, P.O. Box 7060
Troy, Michigan 48007-7060, US

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72 Inventor/es: Shelley, Rickey S.;

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74 Agente: Elzaburu M´
arquez, Alberto

45 Fecha de la publicaci´
on de la menci´on BOPI:

16.10.99

45 Fecha de la publicaci´
on del folleto de patente:

16.10.99

ES 2 134 953 T3

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73 Titular/es: R.P. SCHERER CORPORATION

Aviso:

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Wei, Youching y
Linking, Deborah

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes,
de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar
motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici´
on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).
Venta de fasc´
ıculos: Oficina Espa˜
nola de Patentes y Marcas. C/Panam´
a, 1 – 28036 Madrid

071. La presente invenci´on se refiere a c´ apsulas de gelatina de cubieta blanda y dura que encapsulan un relleno farmac´euticamente aceptable que contiene acetaminofeno. de 0 % a 15 % en . disolver o curtir la cubierta de la c´apsula de gel blando. n◦ 5. este problema se resolver´ıa usando el sistema de solubilidad potenciada descrito en la patente de EE. Ha sido dif´ıcil lograr una c´ apsula de gelatina blanda de tama˜ no suficientemente peque˜ no para que sea aceptable para los pacientes. porque la aceptaci´on de la medicaci´on por el paciente es una etapa sustancial para resolver uno de los mayores problemas del no cumplimento por el paciente de la terapia de f´ armaco del r´egimen prescrito. Debido a que los geles blandos tienen propiedades que son bastante diferentes de las c´apsulas de cubierta dura de dos piezas telesc´opicas. de 0 % a 15 % en peso de propilenglicol. 0. y 120 % en peso de agua en una base de polietilenglicol. El aumento de biodisponibilidad se produce como resultado de la liberaci´ on del agente farmac´eutico ya en soluci´on en el lugar de la absorci´ on. no se puede disolver el agente farmac´eutico en un volumen de disolvente suficientemente peque˜ no para producir un gel blando que sea apropiado desde el punto de vista econ´omico y de aceptaci´on por el paciente. Por lo tanto. Esto daba como resultado la degradaci´ on del acetaminofeno y la disoluci´ on de la cubierta de gel blando. La aceptaci´on por el paciente es especialmente importante en el caso de medicaciones. una soluci´ on proporciona una absorci´ on m´as r´ apida y m´ as uniforme de un agente farmac´eutico que una suspensi´ on. Rellenar con una dosis unitaria una c´ apsula peque˜ na de gel blando para permitir que se trague f´ acilmente. Por lo tanto. Adem´as. es decir. visto desde un aspecto la invenci´on proporciona una c´ apsula de gelatina blanda para administraci´ on oral que tienen una cubierta de gelatina blanda que encapsula un relleno. complementos alimenticios y vitaminas. A menudo.643. de 18 % a 65 % en peso de polietilenglicol. Otra utilidad de las soluciones altamente concentradas es el aumento de la biodisponibilidad del agente farmac´eutico disuelto.643 (Yu et al. Se logra una biodisponibilidad particularmente buena de la sustancia farmacol´ ogicamente activa si la sustancia activa se disuelve bien en un disolvente adecuado y la soluci´ on encapsulada se administra al paciente. La patente de EE. caracterizada porque dicho relleno comprende una soluci´ on altamente concentrada farmac´euticamente aceptable de acetaminofeno que comprende de 20 % a 40 % en peso de acetaminofeno. describe cualquier sustancia activa que se puede administrar v´ıa oral en forma de c´apsula. pero incluyendo en esta c´apsula una cantidad suficiente de acetaminofeno en soluci´ on para proporcionar una dosis unitaria eficaz. es u ´ til porque aumenta la aceptaci´on de la medicaci´on por el paciente. Sin embargo. El material de relleno puede variar desde adhesivos industriales hasta aceites de ba˜ no.0 moles de ion hidr´ oxido por mol de acetaminofeno (proporcionado. se necesita en la t´ecnica una c´apsula de gelatina blanda que contenga un relleno en el que el acetaminofeno se disuelva en un sistema disolvente en una concentraci´on suficientemente alta para proporcionar una dosis unitaria eficaz en una c´ apsula de tama˜ no aceptable por el paciente. c´apsulas de gelatina blanda que contienen soluciones de acetaminofeno altamente concentradas que comprenden 25-40 % en peso de acetaminofeno. En el Ejemplo VI de esta patente se muestra un ejemplo espec´ıfico de una soluci´on concentrada de acetaminofeno al 35 %. tal como PEG 600. los geles blandos se usan para encerrar materiales consumibles tales como vitaminas y productos farmac´euticos en un veh´ıculo o excipiente l´ıquido. Por lo tanto.1 ES 2 134 953 T3 DESCRIPCION C´ apsulas de gelatina que contienen una soluci´on de acetaminofeno altamente concentrada.) describe. Debido a estas marcadas ventajas t´ecnicas. entre otras cosas. un problema en la t´ecnica es que no siempre se puede conseguir una soluci´ on adecuada del agente farmac´eutico. La producci´ on de una soluci´ on altamente concentrada de cualquier agente farmac´eutico ´acido. por hidr´ oxido pot´ asico). En muchos casos. se prefieren las soluciones frente a las suspensiones u otras dispersiones. n◦ 5. normalmente. permitiendo que se produzca una absorci´ on m´as r´ apida y m´ as uniforme. El disolvente debe tener suficiente poder de solvataci´ on para disolver una gran cantidad del agente farmac´eutico para producir una soluci´ on altamente concentrada. recientemente se ha determinado que el hidr´ oxido s´ odico o hidr´ oxido pot´ asico necesarios para solubilizar el acetaminofeno en concentraciones muy altas aumentaba el pH de la soluci´on de polietilenglicol a m´as de 12. Una restricci´on es el tama˜ no. los geles blandos son capaces de retener un material de relleno l´ıquido. mientras que al mismo tiempo se evite la degradaci´on del acetaminofeno y de la cubierta de la c´apsula.071. Sin embargo.UU. anf´ otero o b´ asico es u ´ til porque permite la encapsulaci´on de una dosis unitaria de un agente farmac´eutico en una c´ apsula de gel blando que es suficientemente peque˜ na para permitir que se trague f´ acilmente.4-1. Se conocen ampliamente los geles blandos de una pieza y se han usado durante muchos a˜ nos para una variedad de prop´ ositos. Las soluciones tambi´en proporcionan la mejor forma l´ıquida para obtener una “uniformidad de contenido” o´ptima en el relleno del gel blando. por ejemplo. Las c´apsulas de gelatina blanda o geles blandos se usan predominantemente para contener l´ıquidos en los que los ingredientes activos est´an presentes en estado disuelto o suspendido. La expresi´on “sustancia activa” tal como se usa aqu´ı. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 Sin embargo.UU. suficientemente peque˜ na para tragar. Esta expresi´on incluye productos farmac´euticos. Un objetivo principal de la presente invenci´ on es proporcionar un sistema disolvente que sea capaz de producir soluciones altamente concentradas de acetaminofeno que sean adecuadas para rellenar en geles blandos. Otra restricci´ on es el propio disolvente. y no hidrolizar. todav´ıa existe el problema de encontrar un sistema disolvente adecuado para un relleno de c´apsula de gelatina blanda para acetaminofeno.

el acetato de metal alcalino est´ a presente en cantidades entre 3 y 20 % en peso de la soluci´ on. Los acetatos de metales alcalinos preferidos son acetato s´ odico y acetato pot´ asico.6 a 20 % en peso de acetato de metal alcalino. 0-15 % en peso de propilenglicol. como se estableci´o previamente.6 a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino. Adem´ as. de 0 a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. pero fue insatisfactorio debido al alto pH resultante de la soluci´ on. el acetaminofeno. Mediante la adici´on del acetato pot´ asico o acetato s´odico. descongestionantes.. Adem´ as del acetaminofeno.6 % a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino. para una dosificaci´ on mayor. y expectorantes. estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad m´axima del acetaminofeno en la soluci´on. estos geles blandos ser´ an de un tama˜ no aproximado al del presente producto de acetaminofeno de 250 mg. de 0 a 15 % en peso de agua. y esto forma otro aspecto de la invenci´on. y 0. En realizaciones preferidas. En realizaciones preferidas. La presente invenci´on tambi´en se refiere en general a un sistema veh´ıculo farmac´eutico o a un “sistema disolvente” para aumentar la solubilidad del acetaminofeno solo o en combinaci´ on con otros agentes farmac´euticos. proporciona la preparaci´ on de soluciones altamente concentradas del agente farmac´eutico para obtener. propilenglicol. permite aumentar la solubilidad del acetaminofeno a 32 % o m´as. este m´etodo s´ olo permite que se solubilice un 27 % del acetaminofeno. La soluci´on de la invenci´ on comprende en su forma m´as simple una mezcla de 20-40 % en peso de acetaminofeno. 18-65 % en peso de polietilenglicol. 0-15 % en peso de polivinilpirrolidona.3 ES 2 134 953 T3 peso de agua. las soluciones de la invenci´ on comprenden (a) de 30 a 65 % en peso de polietilenglicol y de 1 a 25 % en peso de acetato de metal alcalino. agua y polivinilpirrolidona era 27 % en peso. Esta invenci´on se puede usar para fabricar geles blandos que contienen 325 mg de acetaminofeno solo o en combinaci´ on con otros tipos de ingredientes descritos antes. Adem´as. de 0 a 12 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. Otra vez el acetaminofeno puede estar presente como el u ´nico agente farmac´eutico o en combinaci´on con un segundo agente farmac´eutico tal como un antihistam´ınico. es u ´ til en cuanto que proporciona la encapsulaci´ on de un agente farmac´eutico. o (b) de 18 a 52 % en peso de polietilenglicol. 0-15 % en peso de agua. polietilenglicol y acetato de me3 . agua y polivinilpirrolidona. y pueden ser compuestos ´acidos. antitusivos. Las c´apsulas u ´ tiles en la presente invenci´on se pueden preparar por procesos de troquelado rotatorio convencionales. descongestionante o expectorante. Desde el punto de vista de este otro aspecto.6-25 % en peso de acetato de metal alcalino. anf´ oteros o neutros. Adicionalmente esta soluci´ on se puede usar con c´ apsulas de gelatina de cubierta dura. estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad m´axima del acetaminofeno en la soluci´on. de 18 a 65 % en peso de polietilenglicol. la m´ axima cantidad de acetaminofeno que se pod´ıa disolver en una mezcla de polietilenglicol. Actualmente el acetaminofeno comercialmente se solubiliza por adici´on de una mezcla de polietilenglicol. la solubilidad del acetaminofeno se podr´ıa aumentar al 32 % o m´ as para conseguir el gel blando del mismo tama˜ no para una dosis mayor de acetaminofeno sin degradaci´ on sustancial del f´ armaco o de la cubierta de la c´apsula producida por una base fuerte. de 0 a 15 % en peso de propilenglicol. la presente invenci´on aumenta la solubilidad del acetaminofeno para obtener un gel blando para una dosis de 325 mg del mismo tama˜ no que el que est´a disponible actualmente en 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 el comercio para un producto de gel blando con una dosis de 250 mg. el mismo tama˜ no de c´ apsula de gel blando que el que est´ a actualmente disponible en el comercio para un producto de gel blando de dosis menor. se usa un acetato de metal alcalino en el sistema disolvente en ausencia de la base fuerte que ense˜ nan Yu et al (v´ease antes). como una soluci´on transparente. tales como antihistam´ınicos. para formar una soluci´ on transparente para encapsular en un gel blando. en el caso de las c´ apsulas de gelatina de cubierta dura de la invenci´ on el polietilenglicol preferiblemente tiene un peso molecular medio entre 600 y 100000. Se cree que esto se logra usando un agente de solubilizaci´ on tal como acetato pot´ asico o s´odico para aumentar el pH de la soluci´on de polietilenglicol. Sin usar el sistema de solubilidad de la presente invenci´on. En realizaciones adicionales de la presente invenci´on. caracterizado porque dicho relleno comprende una soluci´ on altamente concentrada farmac´euticamente aceptable de acetaminofeno. como se establece en la presente invenci´on. En la presente invenci´on. antitusivo. En su forma m´ as b´ asica. Se prob´ o el sistema de solubilidad de la descripci´ on de Yu et al. Las c´apsulas de gelatina blanda que son u ´tiles con la presente invenci´on incluyen cubiertas de gelatina blanda convencionales. Pero. que a su vez aumenta la solubilidad del acetaminofeno a´cido d´ebil. la invenci´ on proporciona una c´apsula de gelatina de cubierta dura para administraci´on oral que tiene una cubierta de gelatina dura que encapsula un relleno semis´ olido o s´olido. propilenglicol. b´ asicos. de 0 % a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. Sin embargo. el polietilenglicol que forma una parte del sistema disolvente tiene un peso molecular medio comprendido entre 200 y 800. La invenci´on engloba soluciones altamente concentradas de acetaminofeno en las que las soluciones preparadas son particularmente adecuadas para rellenar geles blandos. que comprende de 20 a 40 % en peso de acetaminofeno. el relleno de la invenci´on para c´ apsulas de gelatina blanda incluye acetaminofeno. Por lo tanto. La adici´on del acetato pot´ asico (s´odico). en un volumen de soluci´ on que es suficientemente peque˜ no para permitir que se trague f´ acilmente. de 0 a 12 % en peso de propilenglicol. tal como acetato pot´ asico o s´odico. de 0 a 12 % en peso de agua. El sistema disolvente de la presente invenci´ on. tambi´en son adecuados otros agentes activos conocidos para usar con el sistema disolvente de esta invenci´on.

Los siguientes Ejemplos se dan a modo de ilustraci´on.000. la presente invenci´ on se puede adaptar f´ acilmente para usar con c´apsulas de gelatina de cubierta dura. m´as preferiblemente entre aproximadamente 24. m´ as preferiblemente de 1 a 25 % o´ 0. el acetaminofeno en la soluci´ on de la invenci´ on t´ıpicamente no est´a presente en su forma de sal. se contempla que se pueden 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6 usar los acetatos de metales alcalinos conocidos en la t´ecnica.000.P. se pueden usar peque˜ nas proporciones de polietilenglicoles fuera de los intervalos de peso molecular medio preferido citados antes. Se prefiere el uso de acetaminofeno de calidad farmac´eutica USP. se pueden usar para producir una soluci´ on de relleno para gelatina de cubierta dura que es s´ olida. El experto en la t´ecnica. Por lo tanto. particularmente de 0 a 12 %. se pueden usar polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 600 a aproximadamente 10. propilenglicol (0 a 15 % en peso).000. m´as preferiblemente de 3 a 10 % ´o 12 %. Estos datos establecer´an una curva de concentraci´ on de acetaminofeno frente a concentraci´on de acetato que permitir´ a a un experto en la t´ecnica determinar el mejor nivel particular de acetato para usar con una base de disolvente particular.6 a 20 %. preferiblemente entre 15. Sin embargo. mezclados con polietilenglicoles dentro de los intervalos preferidos. Sin embargo.6 a 25 % en peso de la soluci´on. La polivinilpirrolidona u ´til en la presente invenci´ on puede tener pesos moleculares medios comprendidos entre aproximadamente 15. m´ as preferiblemente de 3 a 10 % ´o 12 %. a 38◦ C. Se pueden a˜ nadir tres adyuvantes opcionales a la soluci´ on de relleno de la invenci´on: propilenglicol. para preparar una soluci´on para rellenar una c´ apsula de gelatina de cubierta dura que es semis´olida. el acetato debe estar presente en una cantidad que de como resultado una soluci´ on de acetaminofeno que tenga una concentraci´ on mayor de acetaminofeno que la concentraci´on de acetaminofeno en la misma soluci´on sin el acetato. particularmente de 0 a 12 %. A cada soluci´on se a˜ nade acetaminofeno hasta que no se disuelva m´ as y entonces se determina la concentraci´on de acetaminofeno en cada soluci´on saturada resultante. Se puede usar polietilenglicol de un solo peso molecular o mezclas de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares. particularmente de 0 a 12 %. preferiblemente de 2. el acetaminofeno que se disuelve en altas concentraciones en la soluci´on de la invenci´ on puede estar conforme con la monograf´ıa U. M´ as preferiblemente la soluci´on contendr´ a entre 30 y 65 % o entre 18 y 52 % en peso de polietilenglicol. Finalmente. especialmente 3 a 20 %. tal como acetato s´odico trihidrato. En la presente invenci´on se pueden usar diferentes polietilenglicoles que tienen pesos moleculares medios entre 200 y 800.000 y 120. El agua puede estar presente en cantidades comprendidas de 0 a 15 % en peso de la soluci´on.000 y 32. Variando el polietilenglicol usado.S.000 a aproximadamente 8. mediante experimentaci´on f´ acil y rutinaria.000 y aproximadamente 60. El acetato de metal alcalino seleccionado tambi´en est´a presente en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad m´axima del acetaminofeno en la soluci´on. Para este prop´ osito se puede preparar una serie de soluciones con una base de disolvente particular con diferentes cantidades del acetato. En otras palabras. Los pesos moleculares de los polietilenglicoles usados en la presente invenci´on se deben seleccionar de forma que la soluci´on resultante tenga una viscosidad compatible con el equipo de relleno que se contempla para la producci´on de c´apsulas de gelatina blanda. las concentraciones de acetaminofeno en la soluci´on resultante pueden ser de hasta 40 % en peso de la soluci´on. Debido a que no se necesita usar una base fuerte para aumentar la solubilidad del acetaminofeno en la presente invenci´ on. En el caso de mezclas. agua y/o polivinilpirrolidona.5 ES 2 134 953 T3 tal alcalino.000 a aproximadamente 40. Los rellenos de la invenci´on tambi´en incluyen al menos un acetato de metal alcalino. Se a˜ nade lentamente polivinilpirrolidona (o Povidona) (de 0 a 15 % en peso) a la . Se prefieren estos dos debido a su disponibilidad general y coste con respecto a los otros acetatos de metal alcalino. aunque se contempla que dentro del alcance de la invenci´on entran mezclas de acetatos de metal alcalino. la polivinilpirrolidona puede estar presente en cantidades de 0 a 15 % en peso de la soluci´ on.000. m´ as preferiblemente entre 3 y 10 % ´o 12 %. En dichos casos. y agua (0 a 15 % en peso) y se mezcla hasta que sea homog´enea. se puede preparar una soluci´on de acetaminofeno semis´olida o s´ olida con la que se puede rellenar adecuadamente c´apsulas de gelatina de cubierta dura convencionales de acuerdo con m´etodos conocidos. para el acetaminofeno como se confirma por an´ alisis de rmn.000 y 100. El propilenglicol puede estar presente en cantidades de 0 a 15 % en peso de la soluci´on. Usando la presente invenci´ on.000. El(los) acetato(s) de metal alcalino seleccionado(s) se usa(n) en una cantidad de 0. Ejemplo 1 Se prepara una mezcla de polietilenglicol (18 a 65 % en peso). Los polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio entre aproximadamente 10. la presente invenci´ on tambi´en contempla la encapsulaci´on de concentraciones menores de acetaminofeno comprendidas hasta 20 % en peso de la soluci´on. Tambi´en se pueden usar mezclas de diferentes polietilenglicoles para lograr soluciones para relleno semis´olidas y s´ olidas adecuadas. Los dos acetatos de metal alcalino preferidos son acetato s´ odico y acetato pot´ asico. m´as preferiblemente entre aproximadamente 400 y aproximadamente 600.000 centipoises y m´as. Los rellenos adecuados para usar en c´ apsulas de gelatina de cubierta dura preferiblemente tendr´ an viscosidades de aproximadamente 20. Aumentando el peso molecular medio del polietilenglicol usado. puede determinar la cantidad del acetato seleccionado que dar´ a como resultado la soluci´ on de relleno de acetaminofeno de concentraci´on m´ axima.000. Esto se denomina una cantidad de acetato de metal alcalino de solubilidad aumentada. En estos casos el polietilenglicol se usar´ıa en las mismas cantidades con respecto al peso total de la soluci´ on que en el caso de los rellenos para c´ apsula de gelatina blanda.

5 10 15 20 25 PEG 400 Propilenglicol Povidona Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total C.6◦C.61 31.94 0.83 8.0 5.0 5.5 100. PEG 600 Propilenglicol Povidona Dextrometorfano HBr Pseudoefedrina HCl Succinato de doxilamina Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total % 39.58 4.27 8.6 8.08 100. Despu´es la mezcla se encapsula en c´apsulas de gelatina blanda convencionales usando un proceso de troquelado rotatorio convencional.08 8. PEG 400 Propilenglicol Povidona Acetaminofeno Soluci´ on de acetato s´ odico trihidrato Total % 38.0 D.0 32. La mezcla se agita hasta que se disuelve.94 0.91 5.0 100.14 9. junto con otros ingredientes adicionales.0 40.86 6.58 8.0 % 39.35 1.42 12.0 15.0 PEG 400 Propilenglicol Povidona Dextrometorfano HBr Pseudoefedrina HCl Succinato de doxilamina Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total E. PEG 400 Propilenglicol Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total % 41. La mezcla se agita hasta que se disuelve y se forma una disoluci´ on transparente.0 100.5 3.0 19. la mezcla se calienta y se mantiene una temperatura entre 48.86 8. Ejemplo 2 Las siguientes formulaciones A a H se prepararon de acuerdo con la presente invenci´ on de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1.0 % 33. La mezcla se enfr´ıa y desairea.30 37.5 5.ES 2 134 953 T3 7 mezcla anterior mientras se agita.0 100.48 2.61 31.0 % 34. Se a˜ nade acetato pot´ asico y/o s´odico (de 0. A. PEG 400 Povidona Dextrometorfano HBr Pseudoefedrina HCl Succinato de doxilamina Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total F.0 100.94 0. Se a˜ nade lentamente acetaminofeno (de 20 a 40 % en peso).0 1. 30 · Se disuelven 15 g de acetato s´ odico trihidrato en 5 g de agua.0 100.42 3.39 5.86 3.0 % 39.0 9. 8 35 PEG 400 Propilenglicol Povidona Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total 40 G.0 100.0 5.0 1. Esta mezcla se agita hasta que sea homog´enea.9 y 65.92 3.0 60 65 5 . Mientras se mezcla.61 31. 45 PEG 400 Propilenglicol Povidona Acetaminofeno Acetato pot´ asico Agua Total 50 55 H.21 8.0 2.0 % 43. con calor.47 2.6 a 25 % en peso).0 7. B. Los geles blandos secos acabados se secan a una dureza y humedad en el relleno adecuados.0 10. mientras se agita.4 5.47 2.0 32.0 35.47 2.

6 a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino.6 a 20 % en peso de dicho acetato de metal alcalino. 6 . en la que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular medio entre 200 y 5 10 15 20 25 30 10 800. no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. 65 Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva. que comprende acetaminofeno. de 0 % a 15 % en peso de agua. Una c´ apsula de gelatina blanda para administraci´on oral que tiene una cubierta de gelatina blanda que encapsula un relleno. Una c´ apsula seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. caracterizada porque dicho relleno comprende un soluci´ on altamente concentrada farmac´euticamente aceptable de acetaminofeno. Una c´apsula seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 5. que comprende de 20 a 40 % en peso de acetaminofeno. en la que dicha soluci´ on comprende de 30 a 65 % en peso de polietilenglicol y de 1 a 25 % en peso de dicho acetato de metal alcalino. Una c´ apsula seg´ un la reivindicaci´ on 1. de 0 a 12 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. de 18 a 65 % en peso de polietilenglicol.6 % a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino. 35 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986. relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea. 4. estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad m´axima del acetaminofeno en la soluci´ on. Una c´ apsula de gelatina de cubierta dura para administraci´on oral que tiene una cubierta de gelatina dura que encapsula un relleno semis´ olido o s´ olido. de 0 % a 15 % en peso de propilenglicol. 7. las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992. 167. de 10 de octubre. de 0 % a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. polietilenglicol y de 0. de 0 a 12 % en peso de propilenglicol. en la que dicho acetato de metal alcalino se selecciona del grupo que consta de acetato pot´ asico y acetato s´odico. Una c´ apsula seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. estando presente el acetato de metal alcalino en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad m´axima del acetaminofeno en la soluci´ on. Una c´ apsula seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 3.9 ES 2 134 953 T3 REIVINDICACIONES 1. Una c´apsula seg´ un la reivindicaci´ on 1 o´ la reivindicaci´on 2. en la que dicho relleno adicionalmente comprende un segundo agente farmac´eutico adem´as del acetaminofeno. 2. 9. antitusivos.000. en la que dicho acetato de metal alcalino est´ a presente en dicha soluci´on en una cantidad de 3 a 20 % en peso. caracterizada porque dicho relleno comprende una soluci´on altamente concentrada farmac´euticamente aceptable de acetaminofeno. en la que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular medio entre 600 y 100. Una c´ apsula seg´ un la reivindicaci´ on 1 o´ la reivindicaci´on 2. de 18 % a 65 % en peso de polietilenglicol. en la que dicha soluci´ on comprende de 20 % a 40 % en peso de acetaminofeno. de 0 a 15 % en peso de polivinilpirrolidona y de 0. 8. de 0 a 15 % en peso de agua. de 0 a 12 % en peso de agua. en la que dicha soluci´ on comprende de 18 a 52 % en peso de polietilenglicol. 6. de 0 a 15 % en peso de propilenglicol. descongestionantes y expectorantes. Una c´ apsula seg´ un la reivindicaci´ on 6. seleccion´ andose dicho segundo agente farmac´eutico del grupo que consta de antihistam´ınicos.6 % a 25 % en peso de un acetato de metal alcalino. 10.