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Bases moleculares de la obesidad: Situación actual y prospectos a futuro

Resumen
La obesidad es un problema global que afecta gradualmente a cada continente en
el mundo. La obesidad es un desorden heterogéneo y las causas biológicas de la
obesidad son complejas. El rápido incremento de la prevalencia de la obesidad
durante las pasadas décadas es debido a los cambios sociales (sedentarismo,
sobrenutrición) pero quien se hace obeso a nivel individual, es determinado en
gran medida por la susceptibilidad genética.
En la presente revisión, se observa que la obesidad es un desorden altamente
heredable, y provee la actualización de las bases moleculares de la obesidad.
Nueve loci han estado involucrados en la forma Mendeliana de la obesidad y 58
loci contribuyen a la obesidad poligénica, y unas variantes raras y comunes han
sido asociadas con la obesidad.
La mayoría de los genes de la obesidad aún no son descubiertos, pero la
tecnología y meotodología actuales, además del uso del “fenotipificación profunda”
nos lleva a encontrarlos. A largo plazo, la disección genética de la obesidad
ayudará a caracterizar los mecanismos de ésta enfermedad, dando pie al diseño
de nuevas drogas, diagnóstico y tratamiento precoz y su prevención.
Introducción
Desde 1980, el IMC en el mundo ha incrementado 0.4 a 0.5 por década. La
prevalencia de obesidad en niños aumentó de 4.2% en 1990 a 6.7% en 2010 y se
espera que sea de 9.1% en 2020.
Se cree que la obesidad disminuye la esperanza de vida. Factores como dietas no
sanas, patrones de actividad física y factores tempranos como exposición in utero
a diabetes, periodos cortos de lactancia materna influyen en la obesidad. Pero
también hay factores genéticos predisponentes.
Obesidad como enfermedad hereditaria
Antecedentes de obesidad es considerado como predictor de riesgo de obesidad
en la niñez. Hay 2.5-4.0 más riesgo de ser obeso cuando uno de los padres es
obeso, y el riesgo es de 10 veces más si ambos padres lo son. La heredabilidad
de valores IMC /Obesidad pueden ser modificados por exposición a factores
ambientales (ej: actividad física) . La etnia también interviene en la modulación del
peso corporal.
Forma Mendeliana de obesidad no sindrómica
La forma de obesidad monogénica se refiere a un desorden en un solo gen que
conlleva a una forma altamente penetrante de la enfermedad. Por ejemplo, el
defecto de 8 genes involucrados en la diferenciación de los núcleos
paraventriculares y sistema leptina/melanocortina conlleva a formas monogénicas
de obesidad severa, demostrando la importancia del papel del sistema leptina-

TrkB (receptor de BDNF). Además. Formas poligénicas de obesidad Existen 3 aproximaciones que han sido usadas para identificar nuevas variantes asociadas a obesidad poligénica: -Estudios de genes candidato. Deficiencia parcial de los genes: BDNF (factor neurotrófico cerebral). Deficiencia en la fracción MC4R (receptor4 de melanocortina) es la causa común en obesidad monogénica. El gen MC4R (localizado en el cromosoma 18) es un candidato altamente relevante para la obesidad común. La supresión del intervalo 16p11. sin embargo el uso de éste estudio en rasgos genéticos complejos está en discusión. esto podría ser debido a que el ENPP1 inhibe la señalización de los receptores de insulina. El gen ENPP1 mostró asociación con la obesidad infantil ( se replicó en un estudio en Alemania pero hace falta más estudios para confoirmar esta asociación) y en adultos con obesidad mórbida y moderada y diabetes tipo2. 5 de los cuales influenciaban el IMC/circunferencia de . Esta técnica ha identificado exitosamente más de 1. El gen relacionado a obesidad familiar severa en mujeres fue TBC1D1 vinculado a cromosoma 4p15-14.melanocortina en el balance energética del ser humano. -Estudios de vinculación de genoma. Variación en la estructura genómica Las tecnología de escaneo genómico han descubierto las diferencias entre personas se deben a segmentos duplicados de cromosomas llamados Número de copia de variante (CNV) o variantes estructurales. uno de éstos es la proteína1 adaptadora (SH2B1) quien modula la sensibilidad de la leptina en ratones. Las formas recesivas de obesidad son extremadamente raras. -Estudios de asociación de genoma Es una manera relativamente nueva para identificar genes involucrados en enfermedades humanas y ha revolucionado la búsqueda de variantes genéticos comunes que contribuyen a enfermedades complejas. el locus del SH2B1 recientemente ha sido asociado a la obesidad común mediante un estudio de asociación de genomas. Con este estudio se vio que la obesidad extrema en niños y adultos estaban asociados 9 loci.200 genes involucrados en enfermedades Medelianas humanas. Se ha usado el estudio de asociación genómica para estudiar los rasgos complejos. pero no ha sido exitoso. La CNV contribuye a la arquitectura genética de la obesidad humana.2 engloba cerca de 30 genes. induce hiperfagia y obesidad (no se ha visto deficiencia total en humanos). SIMI (homologo single-minded) en ratones.

Con la tecnología y metodologías mencionadas. la disección genética de la obesidad ayudará a caracterizar los mecanismos de la enfermedad. homeostasis de energía) ya que proveen bases mas sensibles para estudios genéticos futuros sobre obesidad. Muller y colaboradores mencionan que es mejor estudiar fenotipos dinámicos (gasto de energía. La fenotipificacion profunda ayuda a proveer información valiosa: % de masa de grasa estimada por medición de absorción de rayos X. consumo de energía. tratamiento y prevención eficiente de la obesidad. Aunque esto sólo explica una pequeña parte de la heredabilidad de la obesidad. Uso de “Fenotipificación profunda” de los estudios de asociación de genotipos Mientras que el IMC está significativamente asociado a la masa de grasa en sujetos obesos. 9 loci fueron identificados en formas Mendelianas de obesidad no-sindrómica. estos genes actúan a nivel del sistema nervioso central siendo clave en la regulación de ingesta de alimentos en la susceptibilidad a la obesidad de líneas con formas monogénicas de obesidad humana. en un futuro. conducta de consumo de alimentos medidos por test de ad libitum. para proveer nuevos objetivos para el diseño de drogas. . y gasto de energía estimada medido con el cuarto de calorimetría respiratoria.cintura/riesgo de obesidad extrema) y los otros 4 fueron mas específicos para el riesgo genético de obesidad. etc) a los fenotipos estáticos (composición del cuerpo. y conducirán a un diagnóstico. En conclusión. y 58 loci fueron altamente asociados con obesidad poligénica hasta ahora. hay poca relación o ninguna entre IMC y masa de grasa en personas normo pesos o de bajo peso.