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Incretinas El trmino incretinas es una abreviatura que comprende a ciertas

hormonas intestinales que estn relacionadas con el aumento de la secrecin


de insulina de las clulas beta y en la supresin de la secrecin del glucagn de
las clulas alfa. En la figura 51 se muestran los resultados obtenidos por
Unger, que estudi la secrecin de insulina y glucagn en respuesta a la carga
oral de glucosa en individuos normales,8 en la que se aprecia la excursin
fisiolgica de la glucosa; en una prueba de tolerancia normal a la glucosa
mientras que la insulina ascenda en forma reciproca los niveles de glucagn se
supriman. En la figura 52 se aprecian los resultados obtenidos por Muller y
col. en la DM2 se observa una respuesta de insulina disminuida y una supresin
inadecuada del glucagn despus de los alimentos. En la figura 53 se puede
observar, comparado con los sujetos normales, que con la misma prueba de
tolerancia a la glucosa existen dos notables anormalidaGlucosa Figura 51.
Resultados de Unger: secrecin de insulina y glucagn en individuos
normales,8 en respuesta a la carga oral de glucosa. Se observa la excursin
fisiolgica de la glucosa. La insulina ascenda, en forma recproca los niveles de
glucagn que se suprimen. 120 100 80 120 80 40 0 120 110 pg/mL 90 U/mL
mg/dL Insulina Glucagn n n n n n n n t t t t t t t l l l l l l 0 60 120 180 240
Minutos Bases para el diagnstico y el tratamiento de la diabetes mellitus 87
Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito. Insulina Figura 52.
Mller demuestra respuesta de insulina disminuida y una supresin inadecuada
de glucagn despus de los alimentos en los pacientes con DM2. TGN DM2 150
100 50 0 0 60 120 180 240 Glucagn pg/mL 160 140 120 100 0 60 120 180
240 DM2 Minutos Minutos des en pacientes con DM2,10 una de ellas
claramente es la secrecin alterada de insulina. En situacin basal hay un poco
ms de insulina debido a la resistencia a la misma, pero despus de la carga de
glucosa o de la ingesta de un alimento la respuesta de la insulina no es ni la
mitad que en los individuos normales, y tambin el pico de la secrecin de
insulina se retrasa. En los individuos normales el pico ocurre entre los 30 a 45
min posteriores a un alimento o a la carga de glucosa, Glucemia mg/dL Figura
53. Se observan sujetos normales con curva de tolerancia a la glucosa,
comparados con pacientes con DM2.10 Secrecin alterada de insulina en los
DM2. La respuesta a insulina es menor que en los controles. El pico de
secrecin de insulina se retrasa. Pptido C nmol/L 2.0 1.5 1.0 0.5 = oral = IV S
S S S S S 0 60 120 180 0 60 120 180 100 200 Minutos Minutos 88 (Captulo 5)
Diabetes mellitus: actualizaciones = DM2 Figura 54. Se comparan los
resultados entre individuos normales, con individuos con tolerancia a la glucosa
anormal y pacientes con DM2, estos ltimos tienen una reduccin de la
secrecin de GLP1 en respuesta a un alimento. = int. glucosa 20 = normales
15 10 5 0 60 120 180 240 en tanto que en los pacientes con DM2, aun en los
estadios iniciales, esto sucede mucho despus; este es un fenmeno muy
importante que puede explicar la hiperglucemia posprandial, aun cuando los
niveles de insulina se eleven en algn grado en estos pacientes. En la figura 5
4 se comparan los resultados entre individuos normales e individuos con
tolerancia a la glucosa anormal y pacientes con DM2, estos ltimos tienen una
reduccin de la secrecin de GLP1 en respuesta a un alimento. Se denomina
efecto incretina a la diferencia de respuesta entre la administracin de glucosa

oral contra la intravenosa, en donde es mayor por la va oral que por la IV. La
respuesta a la ingestin de alimento ocurre tan pronto como un individuo
empieza a comer. Hay dos diferentes hormonas intestinales que son las
responsables principales del efecto incretina. Una de ellas es llamada pptido
1, semejante al glucagn (GLP1). La otra, que fue descrita hace muchos aos,
es llamada polipptido gstrico inhibitorio (GIP). Se sabe que tambin GIP es
importante, ya que se ha demostrado que la respuesta a GIP est alterada en
pacientes diabticos, en tanto que la respuesta a GLP1 se encuentra
relativamente intacta. La principal hormona intestinal o incretina es GLP1. Es
un polipptido de 39 aminocidos secretado por las clulas bL (presentes en el
intestino delgado y algunas en el colon) en respuesta a la ingestin de
alimentos. La cadena de amino- cidos de GLP1 es la siguiente: HisGliGlu
GliTreFenTerSerAsp LeuSerLisGlnMetGluGluGluAlaValArgLeu
FenIleGluTrp LeuLisAsnGliGliProSerSerGliAlaProProProSer. En la
figura 55 se consignan la secrecin y metabolismo de GLP1 y en la figura 56
la liberacin y acciones de GLP1. Bases para el diagnstico y el tratamiento de
la diabetes mellitus 89 Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Figura 55. Secrecin y metabolismo de GLP1. GLP1 (7 a 36) activo DPP GLP
1 (9 a 36) inactivo Acciones GLP1 Alimento mixto Liberacin intestinal GLP1
Plasma Inactivacin rpida (> 87% del total) Depuracin renal Exenatida es el
nombre genrico del primer compuesto semejante a incretina aprobado por la
FDA para el tratamiento de la DM2, aunque han salido ms productos con
cambios en la estructura molecular, pero el efecto es el mismo que el de
exenatida. Administrada por va subcutnea de 5 a 10 g reproduce las acciones
de GLP1 en pacientes que no han logrado su control con medicamentos
oraFigura 56. Liberacin y acciones de GLP1. Liberacin intestinal GLP1
Restituye la funcin de las clulas GLP1 (7 a 36) activo Inactivacin rpida
GLP1 (9 a 36) inactivo Alimento mixto Caractersticas adicionales de GLP1 en
teraputica Aumenta la biosntesis de la insulina Promueve la diferenciacin de
las clulas DPPA4 Acciones de GLP1 que combinan para control de glucemia
Inhibe secrecin de glucagn y produccin heptica de glucosa Aumenta
secrecin de insulina dependiente de glucosa Promueve la saciedad 90
(Captulo 5) Diabetes mellitus: actualizaciones les, ya sea metformina y una
sulfonilurea13 o slo la metformina,14,15 con resultados satisfactorios, ya que
se logr una reduccin de la HbA1c al agregarse la exenatida, sin apreciarse
ganancia ponderal y con buena tolerancia en general, sin hipoglucemia severa.
La disponibilidad de exenatida en forma de liberacin prolongada (LAR), fue
utilizada a razn de 0.8 a 2.0 mg por va subcutnea una vez a la semana para
tratar pacientes mal controlados con metformina y dieta y ejercicio, logrando la
disminucin de la HbA1c al trmino de 15 semanas; por lo tanto, esta
presentacin ofrece un control glucmico potencial durante 24 h sin aumento
de peso, como un tratamiento de la DM2.16 Adems ya estn disponibles
comercialmente potentes inhibidores selectivos de la enzima
dipeptidilpeptidasa4, que suprimen la inactivacin de las incretinas,
prolongando su bioactividad y permitiendo replicar sus acciones. Estas son la
sitagliptina y la vildagliptina, que se presentan en tabletas de 25, 50 y 100 mg
para su administracin en DM2, sobre todo en pacientes recin diagnosticados,

previamente tratados con metformina y tiazolidinedionas, y se pueden


administrar como monoterapia o asociadas con metformina y tiazolidinedionas;
estn contraindicadas en la DM1 y en la cetoacidosis. El efecto colateral ms
comn es la nusea.15,1719 Tanto la exenatida como los inhibidores de DPP
IV pueden ser utilizados en diabetes mal controlada. Se emplean solos o en
combinacin con otros medicamentos antidiabticos. Ambos reducen los
niveles de glucemia; adems, la exenatida puede estar asociada con cierta
prdida de peso, por lo que se puede combinar con insulina para contrarrestar
el aumento de peso en los pacientes que utilizan insulina.20