Ao de la Diversificacin Productiva y del Fortalecimiento de la

Educacin

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

Facultad de Medicina Humana
Escuela de Medicina Humana

MECANISMOS INMUNOLGICOS EN EL LUPUS

ERITEMATOSO SISTMICO

TURNO: Mircoles 2:20 pm 5:55 pm

DOCENTE: Edgar Romero Espinoza
Elva Meja Delgado
Marco Zrate Arce
MATERIA: Inmunologa General
TURNO:

Lunes 6:00 pm 7:45 pm

Trujillo, Junio del 2015

NDICE
i
1

INDICE TEMATICO....

ii

AGRADECIMIENTO..

iii

DEDICATORIA.

iv

INTRODUCCIN.

OBJETIVOS.

vi

RESUMEN ..

vii

CAPTULO I:

DESARROLLO DEL TEMA

1. DEFINICION

10

Prevalencia. 10

2.

Factores epidemiolgicos

12

Factores genticos..

13

Impacto a la salud..

14

ANTICUERPOS

16

3. CELULAS T Y CITOCINAS

24

4. MUERTE CELULAR

33

5. INMUNOGENICIDAD Y TOLERANCIA

37

6. DAO TISULAR

42

7. PRUEBAS CLINICAS Y SEROLOGICAS

46

CAPTULO II: CONCLUSIONES

54

CAPTULO IV: BIBLIOGRAFA

58

ii
2

AGRADECIMIENTO

En primer lugar a Dios por sus infinitas

bendiciones e iluminar nuestro diario
caminar.

A nuestros padres, por su confianza en

nosotros y su infinito amor que nos
prodigan, sus consejos y permanente
apoyo.

Un especial agradecimiento a nuestros

docentes, el Dr. Edgar Romero Espinoza,
Dra. Elvita Meja Delgado y Dr. Marco
Zrate Arce por su permanente apoyo y
colaboracin para nuestra formacin, y su
noble y de manera desinteresada ir
moldendonos como personas de bien y
al servicio de nuestra comunidad.

3
iii
iii

DEDICATORIA
La presente monografa va dedicada a toda la poblacin estudiantil de medicina
humana para que tengan en cuenta y refuercen sus conocimientos sobre el
lupus eritematoso sistmico y su impacto en la salud para nuestra formacin
como buenos profesionales lderes del futuro.
As mismo queremos dedicarle este trabajo a Dios que nos ha dado la vida y
fortaleza para dar lo mejor en este proyecto de investigacin, a nuestros
Padres por estar siempre ah cuando ms los necesitamos y por su apoyo
incondicional, a nuestros amigos y por ultimo pero no menos importante a
nuestros queridos profesores del curso de inmunologa general, por brindarnos
todos sus conocimientos, su constante apoyo a lo largo de todo este sacrificado
pero muy valioso cicloy ayudarnos con sus consejos para seguir adelante y ser
profesionales de bien, con una actitud correcta y responsable en el da a da y
cumplir con nuestra misin.

iv

INTRODUCCIN

El lupus eritematoso sistmico (systemic lupus erythematosus, LES) es una

enfermedad autoinmunitaria en la que los rganos, tejidos y clulas se daan
por adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. Hasta
90% de los casos corresponden a mujeres en edad reproductiva, pero existe
predisposicin en ambos sexos, en todas las edades y en todos los grupos
tnicos. Su prevalencia en Estados Unidos es de 15 a 50 por 100,000
habitantes; es mayor en personas de ascendencia africana. En Estados Unidos
el nmero de personas con lupus excede 250,000. La supervivencia a 4 aos
en 1950 era del 50%, ahora se alcanza un 80% a los 15 aos; aun as un
paciente que es diagnosticado a los 20 aos de edad, tiene de 1 a 6
oportunidades ms de morir a los 35 aos, que un individuo sano ya sea por
lupus en s mismo o infeccin.

5
v

OBJETIVOS
Nuestro principal objetivo fue aprender a revisar artculos y revistas acera del
tema aumentando nuestro inters por la investigacin cientfica.
Entre otros objetivos se encuentran ayudar a ampliar los conocimientos de las
promociones menores a la nuestra, que les sirva como un modelo de
investigacin y ellos lo perfeccionen.

6
v
i

RESUMEN
El lupus eritematoso sistmico (systemic lupus erythematosus, LES) es una
enfermedad autoinmunitaria en la que los rganos, tejidos y clulas se daan
por adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. La
radiacin ultravioleta es el factor ambiental ms ligado a lupus; y provoca
exacerbacin en el 70% de los pacientes al incrementar la apoptosis de los
queratinocitos y otras clulas o al alterar el DNA y las protenas intracelulares
de manera que se tornen antignicas. El factor gentico es importante pero no
suficiente para causar la enfermedad, la tasa de coincidencia en gemelos
monocigotos es de 25% aproximadamente y 2% en gemelos dicigotos, se han
identificado diversos genes en familias que tienen mltiples miembros con
lupus, principalmente en el locus 8. Lupus es ms frecuentes (hasta 10 veces)
en los familiares de los pacientes con LES que en la poblacin general, genes
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-A1, B8
y DR3 se han ligado a lupus. Se han identificado locus que promueven lupus
en ratones, se designan Sle1, Sle2 y Sle3. Los anticuerpos anti-DNA de doble
cadena son los anticuerpos ms extensamente estudiados en lupus, los
anticuerpos anti-DNA constituyen un subgrupo e anticuerpos antinucleares que
pueden unirse al DNA de una cadena, al DNA de doble cadena o a ambos y
suelen ser anticuerpos IgM o IgG. Las clulas apoptticas fueron inicialmente
vinculadas con l LES, cuando se demostr que los autoantgenos del LES se
concentraban dentro y en la superficie de los grnulos de las clulas
apoptticas, implicando a la clula apopttica como una fuente de antgenos.
Dentro de los autoanticuerpos que se unen a las clulas apoptticas se
encuentran: anticromatina y antifosfolpidos. Por otra parte, los antgenos en los
cuerpos apoptticos sufren modificaciones post traduccionales, que podran
resultar en la produccin de antgenos de importancia. Existe bastante
evidencia para afirmar que las clulas apoptticas no son inmunolgicamente
neutras, sino que, dependiendo del microambiente en el que el proceso se lleve
a cabo, del tipo de clula presentadora y adems de la presencia o ausencia de
seales de peligro, stas son tolerognicas, o bien, inmunognicas. El sistema
inmunolgico utiliza la apoptosis para eliminar los clones autorreactivos de
clulas B y T, por lo que los defectos de este sistema contribuiran a la
persistencia de estos clones y podran provocar enfermedades autoinmunes. El
gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la apoptosis, acelera el LES, y
adems activa las clulas dendrticas, con aumento de la secrecin de
citocinas proinflamatorias. En pacientes con LES se observa una cantidad
aumentada de clulas apoptticas. Se ha demostrado que el balance del TNFalfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este ltimo en lupus activo,
esto apoya la idea de que la actividad disminuida del TNF-alfa es asociada con
un incremento en la actividad lpica. Los niveles sricos de IL-10 se
encuentran elevados en pacientes con lupus y se correlacionan con actividad;
Los niveles sricos de interfern alfa tambin se encuentran elevados en
pacientes lpicos.

ABSTRACT
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease in which
organs, tissues and cells are damaged by immune complexes. Ultraviolet
radiation is the environmental factor most linked to lupus, and causes
exacerbation in 70% of patients to increase apoptosis of keratinocytes and
other cells or by altering the DNA and intracellular proteins so they become
antigenic. The genetic factor is important but not sufficient to cause disease,
the coincidence rate in monozygotic twins is approximately 25% and 2% in
dizygotic twins, several genes have been identified in families with multiple
members with lupus, mainly in the locus 8. Lupus is more common (10 times)
in relatives of patients with SLE than in the general population, genes of the
major histocompatibility complex (MHC) particularly HLA-A1, B8 and DR3 have
been linked to lupus. Loci have been identified which promote lupus in mice,
are designated Sle1, Sle3 and SLE2. Anti-dsDNA antibodies are the most
extensively studied in lupus anti-DNA antibodies are a subgroup and
antinuclear antibodies that can bind to DNA to double-stranded DNA or both
and are usually IgM or IgG antibodies. Apoptotic cells were initially associated
with SLE, when it was shown that SLE autoantigen concentrated within and on
the surface of apoptotic cells granules, involving the apoptotic cell as a
source of antigens. Among the autoantibodies that bind apoptotic cells are:
anticromatina and phospholipid. Furthermore, antigens in the apoptotic
bodies undergo post translational modifications which could result in the
production of important antigens. There is enough evidence to say that
apoptotic cells are not immunologically neutral, but, depending on the
microenvironment in which the process is carried out, presenting cell type
and besides the presence or absence of danger signals, these are tolerogenic,
or immunogenic. The immune system uses to eliminate apoptosis of
autoreactive B-cell clones and T so that defects in this system contribute to
the persistence of these clones and could cause autoimmune diseases. Scl-3
gene has a role in the control of apoptosis, accelerates the LES, and also
activates dendritic cells, with increased secretion of pro-inflammatory
cytokines. In patients with SLE observed an increased number of apoptotic
cells. It has been demonstrated that the balance of TNF-alpha and its soluble
inhibitor is altered in favor of the latter active lupus, this supports the idea
that the decreased activity of TNF-alpha is associated with increased activity
in nephritis. Serum levels of IL-10 are elevated in patients with lupus and
correlate with activity; Serum alpha interferon also are elevated in SLE
patients.

8
vii

CAPTULO I
DESARROLLO DEL TEMA

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

1. DEFINICIN
El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una enfermedad
autoinmune compleja, que se caracteriza por la presencia de
muchos autoanticuerpos, algunos de ellos claramente relacionados
con manifestaciones tpicas de la enfermedad.1
Esta enfermedad provoca o desencadena mltiples sntomas que se
pueden confundir con otras patologas inmunes que afecta a la
mayora de jvenes de sexo femenino, ya que en diferentes
individuos en LES se presenta con diferente sintomatologa. 1
En las personas con lupus, el sistema inmunitario del cuerpo, es
quien se encarga de proteger al organismo de diversos agentes
patgenos. En algunos casos nuestro organismo se vuelve
hiperactivo, formando anticuerpos que afecta a mltiples rganos y
sistemas, con manifestaciones, curso y pronstico variable. 2

A. PREVALENCIA
La

causa

desencadenante

del

LES

an

permanece

desconocida, ya que aunque existan muchas observaciones

que sugieren que en su gnesis intervienen factores genticos,
hormonales y ambientales. En LES es el prototipo de
enfermedad autoinmune, caracterizada por una excesiva
produccin de autoanticuerpos, la formacin de complejos
inmunes y el desarrollo de dao tisular mediado por
mecanismos inmunolgicos. 3,4
Cuando hablamos de prevalencia se refiere a la proporcin de
individuos de un grupo o una poblacin que presentan una
caracterstica o evento determinado en un momento o en un
perodo determinado ("prevalencia de periodo"), en este caso l
LES. 3,4
10

Teniendo en cuenta estos criterios y sobre todo la bibliografa

consultada, la prevalencia de esta enfermedad en la poblacin
general se encuentra entre 4 y 250 casos por cada 100.000
habitantes; sin embargo, estas estadsticas varan a travs del
mundo, encontrndose que en Norteamrica, Asia y en el norte
de Europa afecta a 40 de cada 100.000 habitantes, con una
mayor incidencia entre la poblacin hispana y afroamericana.
Los sujetos pertenecientes a estos grupos raciales suelen
manifestar una enfermedad de curso ms grave. Cerca del
80% de los casos corresponde al grupo de mujeres en
edad frtil, de tal manera que se estima que 1 de cada
1.000 mujeres jvenes se ve afectada por la enfermedad. 3,4
En Estados Unidos se ha reportado de 14.6 a 50.8 casos por
100.000 personas. Un estudio en Mxico reporto una
prevalencia de 0.06%. La incidencia se ha estimado de 1.8 a
7.6 casos por 100.000 personas/ao. Suele comenzar entre los
diecisiete a treinta y cinco aos, con una relacin mujer:
hombre de 10:1, esta relacin es menos marcada cuando la
enfermedad inicia en edad peditrica o despus de los 60
aos. Ms de la mitad de los enfermos desarrollan dao
permanente en diferentes rganos y sistemas. 5
La sobrevida a 10 y 20 aos es de 80% y 65%
respectivamente. Sin embargo la mortalidad es todava un
problema mayor, la cual es tres veces mayor que en la
poblacin general. La mortalidad en etapas tempranas est
asociada con actividad de la enfermedad e infecciones,
mientras que la mortalidad tarda a enfermedad vascular por
ateroesclerosis. 5
Incluso, en determinados pases de Extremo Oriente, como
China o el sudeste Asitico, l LES es una enfermedad muy
comn, por lo que se ha convertido en la enfermedad
autoinmune sistmica ms diagnosticada. La frecuencia del
LES est en aumento, fundamentalmente porque se detectan
11

cada vez ms casos de formas leves. Las tasas de incidencia y

prevalencia difieren dependiendo de las zonas estudiadas. 5
Tambin hay que tener en cuenta que en Europa la prevalencia
del lupus eritematoso sistmico es de alrededor de 50 casos
por cada 100.000 habitantes; anualmente se detectan entre
cinco y 10 nuevos casos por cada 100.000 personas. l LES es
ms frecuente en las mujeres en edad reproductiva: la
incidencia es diez veces mayor que en los hombres. Adems
esta enfermedad es ms habitual en determinados grupos de
poblacin (por ejemplo, afroamericanos), mientras que apenas
se registran casos en algunas regiones (como frica central). 5

B. FACTORES EPIDEMIOLGICOS
La prevalencia del Lupus Eritematoso en la poblacin general
es de 20 a 150 casos por cada 100.000 habitantes
dependiendo de la zona geogrfica y el origen tnico. Factores
dependientes del sexo y la raza influyen de modo notable en la
mayor o menor incidencia de la enfermedad en diversos
subgrupos.6

Sexo: La incidencia del LES es 10 veces ms alta en

las mujeres que en los hombres, correspondiendo el
90% de los casos a mujeres en edad reproductiva. La
mayor prevalencia en mujeres se atribuye, al menos en
parte, al efecto hormonal de los estrgenos; as en
nios

en

los

que

el

efecto

hormonal

es

presumiblemente pequeo la relacin mujer/hombre es

3:1, en los adultos en especial en las mujeres en edad
de procrear es de 7:1 a 15:1, y en los individuos de
ms edad en especial mujeres postmenopusicas es
de 8:1. 6

Factores tnicos: El Lupus Eritematoso tiene una

distribucin universal, afectando a todas las razas y
12

estando

presente

en

todos

los continentes.

Sin

embargo, de igual modo que hay diferencias segn el

sexo, tambin hay diferencias raciales y geogrficas.
As, el LES es 2-3 veces ms frecuente en las mujeres
de

color

que

en

las

caucsicas, aunque,

en

comparacin, el LES ocurre con menor frecuencia en

los negros en frica que en Norte Amrica.6

Edad de inicio: El comienzo de la enfermedad en el

65% de los casos es entre los 16 y 65 aos, frente a un
20% de inicio antes de los 16 aos y un 15% despus
de los 55 aos. Las manifestaciones clnicas de la
enfermedad y la gravedad de las mismas pueden ser
distintas en diversos subgrupos segn la raza, el sexo y
la edad de comienzo. As, las manifestaciones clnicas
del lupus tienden a ser ms leves en los pacientes de
ms edad, con una forma de presentacin similar a la
observada en el Lupus Eritematoso inducido por
frmacos.6

C. FACTORES GENTICOS

Para el estudio gentico del LES se utiliza fundamentalmente

estudios de asociacin y expresin, basndose en dos estrategias
principales que son anlisis de genes candidato y escaneo
completo del genoma. Estas investigaciones hace referencia a las
causas y mecanismos de cmo se produce l LES.7
Los genes candidato no son muy utilizado, ya que cuando se
quiere obtener la muestra adecuada por que se encarga de la
eleccin de enfermedades complejas, ya sea por los dos estudios
mencionados. Para la identificacin de genes candidato se utiliza
el estudio de anlisis de ligamiento que fueron los primeros
abordajes.7

13

Se dice que en la actualidad se asocia el LES a los genes

candidato, porque estos genes codifican protenas de complejo
principal de histocompatibilidad de clase II (HLA-II), ITGAM,
activacin de clulas B (FCGR2A), componente de la va de
sealamiento tipo I, protenas reguladoras de la transduccin de
seales en clulas B y T y otras protenas asociadas a la
regulacin inmune, inflamacin y perdida de la tolerancia
inmunolgica.7
La HLA se encarga de la regulacin de la respuesta inmune y sta
participa en la susceptibilidad a LES. Actualmente no se conoce el
por qu la HLA causa esta reaccin en el LES, pero se da un caso
hipottico que esta influya en la regulacin inmunolgica.

En el LES tambin se caracteriza por la sobreexpresin de las

respuestas inmune e inflamatorias como la interleucina 12(IL12),
(IL-6) y TNF-.8

D. IMPACTO EN LA SALUD

En la actualidad, una persona diagnosticada con LES, debe tener

un estilo de vida activo, deportista y saludable, evitando as ciertas
complicaciones con problemas cardiacos. As tambin debemos
eliminar hbitos malos como el beber alcohol y fumar, comer
comidas chatarras, frituras y excesos de azucares, con el fin de
cumplir este estilo de vida saludable. Debemos tener en cuenta
tambin el evitar problemas de presin arterial y colesterol para no
originar complicacin con esta enfermedad crnica. 9
Este punto de vista de tener este estilo de vida saludable es
importante no solo en las personas que padecen de esta
enfermedad, sino tambin en aquellas que no, ya que el Lupus
eritematoso sistmico, aunque no se encuentre activado en
algunas

personas,

mas

adelante

puede

tener

serias

complicaciones con consecuencias graves, como es la presencia

14

de una ateroesclerosis, trayendo consigo problemas cardiacos y

algunos accidentes cerebros vasculares, generalmente este
problema ataca ms al sexo femenino.9
Adems LES puede ocasionar una enfermedad renal, la cual puede
la cual terminara en una insuficiencia y habra la necesidad de
someterse a dilisis. Por esto es necesario estar pendientes ante
cualquier sntoma que sean motivo de sospecha como por ejemplo:

Hipertensin
Hinchazn de pies y manos
Hinchazn alrededor de los ojos
Cambios en la orina (observa sangre o espuma en la
orina, va al bao ms a menudo por la noche, siente
dolor al orinar o tiene dificultades para hacerlo)

As esta enfermedad puede afectar diversamente la Calidad de

Vida Relacionada con la Salud (CVRS) de quienes padecen esta
enfermedad, a un nivel fsico, sexual, mental y social. 9
La calidad de vida relacionada con la salud es la valoracin que
cada persona se realiza a s misma, de acuerdo con sus propios
criterios del estado fsico, emocional y social en que se encuentra,
y refleja el grado de satisfaccin con una situacin personal a nivel:
fisiolgico
situacin

(sintomatologa
analtica,

sueo,

general,

discapacidad

respuesta

sexual),

funcional,
emocional

(sentimientos de tristeza, miedo, inseguridad, frustracin), y social

(situacin laboral o escolar, interacciones sociales en general,
relaciones familiares, amistades, nivel econmico, participacin en
la comunidad, actividades de ocio, entre otras).

10

La percepcin de calidad de vida en pacientes con LES en edades

ms tempranas de infancia y adolescencia es vulnerable, sobre
todo el desarrollo psicoevolutivo, afectando la autoimagen y los
procesos de socializacin, de adaptacin y ms adelante la vida
laboral y profesional. Por esto, en pacientes adultos jvenes la
calidad de vida es percibida ms negativa que incluso otras

15

enfermedades crnicas como hipertensin, diabetes, infarto de

miocardio y paro cardaco congestivo, he aqu donde radica el
mayor impacto de la salud en esta enfermedad.10
En relacin con los sntomas psicolgicos que tienen mayor
prevalencia en pacientes con LES son:
Disfuncin cognoscitiva leve como dificultades en la

atencin y concentracin.
Alteraciones en la memoria verbal y no verbal a largo
plazo y compromiso de la memoria viso-espacial a

largo plazo.
Delirio
Ansiedad
Trastornos del estado de nimo
Psicosis.

2. ANTICUERPOS EN EL LES Y DAO TISULAR MEDIADO POR

ANTICUERPOS
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad
autoinmune multisistmica, con actividad perenne, que conlleva al
desarrollo de dao orgnico. Debido a las mltiples formas de
presentacin y la variedad puede afectar virtualmente cualquier
rgano o sistema, evoluciona con exacerbaciones y remisiones
serolgicamente se caracteriza por la presencia de anticuerpos
antinucleares (AAN), anti-DNA nativo y anti-Sm. (11)
El anticuerpo antirribosomal P es un anticuerpo dirigido contra una
familia de fosfoprotenas asociadas a la subunidad ribosomal. Los
anticuerpos estn dirigidos contra tres fosfoprotenasP0 (38 kD), P1
(19 kD), y P2 (17 kD) .(12)
La enfermedad en los pacientes con LES juvenil es ms grave, los
tratamientos utilizados son ms agresivos y acumulan mayor dao
durante su evolucin. Esto se debe a una mayor incidencia de
compromiso renal y del sistema nervioso central observado en
pacientes menores de 16 aos.12

16

Se ha reportado en la literatura una elevada prevalencia de

anticuerpos antirribosomal P en algunas series de pacientes con
LES juvenil mientras que otros grupos han encontrado una mayor
prevalencia de anti-ADN nativo, anti-nRNP y anti-Sm12, 13. La
prevalencia de anticuerpos antirribosomal P en pacientes con LES
vara dependiendo de la etnia, la edad y las variables clnicas
analizadas. (12)
Los anticuerpos antirribosomal P se han asociado con la presencia
de nefritis.
Existe gran discrepancia respecto a la asociacin entre el
anticuerpo antirribosomal P y las diferentes manifestaciones
clnicas en los LES juveniles., hallaron que el antirribosomal P se
asoci al compromiso renal. Otros, quienes describieron que la
presencia del antirribosomal P en ausencia de anti-DNA se
comportaba como protector del compromiso renal. En la poblacin
de LES del adulto, encontraron asociacin entre antirribosomal P y
la presencia de nefropata membranosa.13
Tambin es el prototipo de enfermedad autoinmune en la cual los
tejidos y las clulas son daados por auto anticuerpos y complejos
inmunes dirigidos contra componentes del ncleo celular.13
Las

alteraciones

inmunolgicas

en

el

lupus

involucran

primordialmente a la inmunidad adaptativa. Sin embargo, es

importante mencionar que la inmunidad innata tambin se
encuentra implicada con los mecanismos inmunolgicos que
desarrollan las manifestaciones clnicas. (13)

A) CRITERIOS DE CLASIFICACIN PARA EL LES:

Los criterios para clasificacin del LES propuestos por el
Colegio Americano de Reumatologa:

Erupcin malar
Eritema malar
17

Lupus discoide
Manchas eritematosas,

folicular
Fotosensibilidad
Irritacin drmica/ocular a la exposicin solar
lceras orales
Habitualmente indoloras en el paladar duro, que

descamacin,

taponamiento

permanecen durante algunos das o incluso ms de un

mes
Artritis
Compromiso no erosivo de dos o ms articulaciones

perifricas
Serositis
Pleuritis o pericarditis, ascitis, etctera
Trastornos renales
Proteinuria > 0.5 g/da o > 3 + o cilindros celulares
Trastornos neurolgicos
Convulsiones, derrames cerebrales o psicosis sin otra

causa aparente
Trastornos hematolgicos
Anemia hemoltica, leucopenia < 4,000, linfopenia
< 1,500 o trombocitopenia < 100,000
Trastornos inmunolgicos
Anticuerpos anti-DNA, anti-Sm o anticuerpos
antifosfolpidos, VDRL falso positivo, niveles
anormales de anticuerpos anti-cardiolipina IgM o IgG
anticoagulante lpico
Anticuerpos antinucleares

Ttulos anormales de ANA > 1:40

Se ha hipotetizado que el desarrollo de LES inicia con el
rompimiento de la tolerancia inmunolgica hacia ciertos
antgenos propios, con la consiguiente aparicin de disfuncin
inmune identificada por el laboratorio clnico, tal como
anticuerpos antinucleares, lo que evidencia la participacin del
sistema inmune adaptativo. 12, 13
En los ltimos diez aos se ha generado mayor evidencia de
que la inmunidad innata tambin est implicada en las
alteraciones inmunolgicas del LES.13
18

Las

clulas

PMN

exhiben

propiedades

fagocticas

quimiotcticas reducidas en el LES. Se encontr afectacin en

la degranulacin de PMN secundaria a la actividad aumentada
de colagenasa en pacientes con LES.13
Los elementos ms importantes del complemento involucrados
en el desarrollo del LES son C1, C3 y C4. Se ha comprobado
que la reduccin de la absorcin de las clulas apoptticas en
l LES se asocia con la disminucin de los niveles de C1q, C4
y C3. (13)
Las deficiencias en los componentes del complemento pueden
contribuir en la patognesis del LES a travs de su efecto
sobre el aclaramiento de clulas apoptticas por fagocitosis. La
asociacin ms fuerte se observ en los pacientes con prdida
de la funcin de las mutaciones biallicas en C1q,la primera
parte

de

la va

clsica

del

complemento,

los cuales

desarrollaron LES .Seguido a ellos, la deficiencia de C4 alberga

un riesgo para el desarrollo de LES. La deficiencia de C2 est
asociada con una prevalencia estimada. La deficiencia de C3
muy raramente se asocia con el desarrollo de LES. Los casos
de LES asociados a deficiencia heredada del complemento son
extremadamente raros. Apoyados por los hechos anteriores,
los genes de C1 o C4sugieren ser los principales factores
genticos de susceptibilidad en l LES.

(13)

TLR-7 y TLR-9 son de gran inters, ya que pueden contribuir a

la respuesta inmunolgica en l LES contra antgenos propios,
tales como RNA de una sola hebra y el DNA, respectivamente.
13

Gran parte de la evidencia del papel para los TLRs en l LES

es generada mediante modelos murinos. Datos recientes
sugieren que el TLR9 tiene un papel regulador, porque el TLR9
en ratones muestra mayor gravedad en la presentacin del
LES; esto correlaciona con aumento en la activacin de las

19

clulas dendrticas y en las clulas T, as como el aumento de

IgG en suero e IFN-.57 Sin embargo, la generacin de
anticuerpos anti-DNA se inhibe en ratones con TLR9. A pesar
de la falta de anticuerpos anti-DNA de doble cadena, ratones
con TLR9 desarrollan LES.47 Debido a lo anterior, se ha
propuesto que el gen TLR9 es una de las regiones de
susceptibilidad para el LES.14
Los niveles elevados de IFN en el suero de un subgrupo de
pacientes con LES correlacion con la actividad clnica de la
enfermedad. Se ha demostrado que el IFN tipo I est asociado
con autoinmunidad por varios mecanismos, entre los que se
promueve la maduracin de clulas dendrticas, as como la
presentacin de autoantgenos por clulas presentadoras que
no llevan a cabo supresin por clulas T reguladoras y la
induccin de la diferenciacin de clulas plasmticas. 14

En el lupus eritematoso sistmico se encontraran:

-

14

Anticuerpos antinucleares positivos: se refieren como ANA y

estn presentes en casi todos los pacientes con lupus .

Ciertos anticuerpos que muestran un problema del sistema

inmunolgico :
o anti - doble cadena de ADN (llamados anti- dsDNA )
o anti -Smith ( denominado anti- Sm ) o anticuerpos anti
fosfolpidos ,
o o un anlisis de sangre de falsos positivos para la sfilis (
lo que significa que en realidad no tienen esta infeccin )

Los anticuerpos antifosfolpidos

o anticoagulante lpico (AL) y anticuerpos anticardiolipina
(aCL).

20

se encuentran a menudo juntos, pero tambin se

pueden detectar por s solo en un individuo.

o anti-beta 2 glicoprotena 1 (anti-2 GPI), antiprotrombina

La presencia de un anticuerpo antifosfolpido tales como el

anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina en un
individuo se asocia con una predisposicin para cogulos de
sangre. Los cogulos de sangre pueden formarse en cualquier
parte del cuerpo y puede provocar un derrame cerebral,
gangrena, ataque cardaco, y otras complicaciones graves. 14
Las

personas

que

sufren

complicaciones

partir

de

anticuerpos antifosfolpidos son diagnosticados con sndrome

de anticuerpos antifosfolpidos (APS). Esta condicin puede
ocurrir tanto en personas con lupus y los que no tienen
lupus. El cincuenta por ciento de las personas con lupus tienen
APS. 14
Los anticuerpos contra antgenos nucleares son los mejores
marcadores de la enfermedad y constituyen la prueba ms
importante para el diagnstico. Tres hacen parte de los nuevos
criterios de la ARA para el diagnstico de LES . Aunque los
pacientes con LES pueden producir autoanticuerpos contra
cualquier elemento celular, los principales reaccionan con el
DNP e histonas, DNA de cadena doble (nativo), DNA de
cadena

sencilla

(desnaturalizado)

ribonucleoprotenas

nucleares y citoplasmticas. (14)

La mayora de los estudios de dao tisular mediado por
autoanticuerpos en pacientes con lupus se han enfocado a los
anticuerpos anti-DNA de doble cadena, esencialmente para
nefritis lpica. Existen 2 teoras principales, ambas comentan

21

que los anticuerpos anti-DNA de doble cadena por s solos, no

determinan el punto crtico del dao tisular.14

B) MECANISMO DE ACCIN :
En condiciones normales, el sistema inmunolgico es el
sistema de defensa del organismo. Cuando est sano, el
organismo produce anticuerpos (protenas de la sangre) que
atacan grmenes extraos y cnceres con el fin de proteger el
cuerpo. El lupus impide que el sistema inmunolgico logre su
objetivo. En lugar de producir anticuerpos protectores, se
produce

una

enfermedad

autoinmune

que

crea

"autoanticuerpos" que atacan los propios tejidos del paciente. 15

1. Los anticuerpos dsDNA entrar en las clulas y ejercen
directamente efectos citopticos a travs de la induccin
de la apoptosis despus de participar ADN celular.
2. Los anticuerpos anti-dsDNA tambin pueden ejercer
efectos patgenos de una manera indirecta a travs de
los complejos antgeno-anticuerpo circulantes que se
forman durante el curso de la enfermedad.
De todos los rganos que pueden resultar afectados en el
lupus, se han desarrollado estudios de forma ms intensa en
los riones y la piel, en ambos casos predominan los
fenmenos inflamatorios, el depsito de anticuerpos y factores
del complemento. Los anticuerpos anti DNA de doble cadena
son los que han sido identificados como como auto anticuerpos
que conservan la capacidad de unirse a cualquier antgeno,
siendo en este caso las clulas y los tejidos de los pacientes
lupicos. 15
Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los anticuerpos
ms extensamente estudiados en lupus, constituyen un
subgrupo de anticuerpos antinucleares que pueden unirse al

22

DNA de una cadena, al DNA de doble cadena o a ambos y

suelen ser anticuerpos IgM o IgG.15
La mayora de las personas sanas tienen en su suero
inmunoglobulinas IgM anti-DNA de una sola cadena, que
pertenecen a los auto anticuerpos naturales presentes en todas
las personas. Estos anticuerpos tienen una baja afinidad hacia
el DNA y otros autoantgenos como la tiroglobulina o la
miosina. 15
Por el contrario, la IgG anti-DNA de doble cadena no suele
estar presente en los individuos sanos, y muestra una alta
afinidad hacia el DNA y otros antgenos.

15

La presencia de autoanticuerpos se ha asociado con diversas

manifestaciones y presentaciones clnicas del LES, entre las
cuales sobresale la estrecha asociacin entre los anticuerpos
anti-ADNdc y la nefritis lpica.4 Aunque se han comunicado
otras asociaciones entre las especificidades anti-nucleares y
las manifestaciones clnicas del LES, su relacin definitiva an
no ha sido establecida. Al respecto, se ha reconocido que la
expresin clnica y el perfil de autoanticuerpos presente en los
pacientes con LES pueden estar determinados por diferencias
tnicas. (15)
La

presencia

de

los

distintas

especificidades

de

autoanticuerpos en el LES es variable. Sus niveles pueden

fluctuar en el curso de la enfermedad en el mismo paciente,
entre los pacientes, y entre las diferentes poblaciones, lo que
depende de factores genticos y ambientales. Los resultados
destacan a los anticuerpos anti-Nuccomo los de mayor
frecuencia en los pacientes con LES, frecuencia que supera
con amplio margen a la de los anti-ADNdc.La alta sensibilidad
de los anti-Nuc para el LES ha sido advertida en numerosos
estudios realizados en poblaciones tnicamente diferentes.6-13
Los resultados de un meta-anlisis que ha mostrado una

23

exactitud diagnstica mayor de los anticuerpos anti-Nuc

respecto a los anti-ADNdc obligan a cuestionar la vigencia de
los anticuerpos anti-ADNdc y dar paso a los anti-Nuc para el
diagnstico del LES.15
Las especificidades antinucleares como el anti-ADNdc, antiNuc, anti-Sm, anti-RNP y anti-Topo 1 se asociaron a diversas
afectaciones clnicas de pacientes cubanos con LES. Nuestros
datos sealan a los anticuerpos anti-Nuc como los de mayor
asociacin con las afectaciones orgnicas del LES.

15

La asociacin de las citopenias con la presencia de cinco

especificidades antinucleares. Se requiere un estudio a mayor
escala para confirmar y precisar las asociaciones encontradas
con el fin de identificar los pacientes con LES de mayor
probabilidad de compromiso orgnico.

(15)

3. EL PAPEL DE LAS CLULAS T Y CITOCINAS EN L LES:

El lupus eritematoso sistmico es una enfermedad reumtica
autoinmune

con

una

amplia

variedad

de

anormalidades

inmunolgicas. Los anticuerpos brindan un efecto de protector sin

necesidad de causar dao en personas sanas. La activacin e
hiperproduccin de autoanticuerpos esta mediada por la produccin
de los linfocitos B los cuales fueron estimulados por los linfocitos T. (11)
Como tal, LES clsico pens que era una clula de B por la
enfermedad. Convincente la evidencia reciente ha demostrado que
las clulas T son realmente cruciales en la patogenia de la LES en
que realzan la produccin de autoanticuerpos ofreciendo ayuda
sustancial a las clulas B a travs de estimular estos ltimos
diferenciar, proliferan y maduran, adems de su apoyo en la
conmutacin de clase de autoanticuerpos que las clulas B se
expresan. (11)

24

El trmino antigen-driven se refiere al proceso en el cual el antgeno

se une a la inmunoglobulina en la superficie de los linfocitos B,
estimulando la proliferacin celular. Cuanto mayor es la afinidad de la
inmunoglobulina de superficie al antgeno, ms se estimulan las
clulas y ms proliferan. En presencia del antgeno estimulante, existe
una presin selectiva continua que favorece que las clulas B se
dispongan sobre su superficie y secreten inmunoglobulina con una
elevada afinidad por ese antgeno. Pero este proceso solo tiene lugar
si los linfocitos B son adems estimulados por los linfocitos T. El
concepto linfocitos T colaboradores (helper) es importante para
comprender la patognesis del lupus.

(13)

A) IMPLICACIONES DE LA INMUNIDAD INNATA

La

inmunidad

innata

est

implicada

en

las

alteraciones

inmunolgicas del LES, sta dando la primera lnea de defensa

inmunolgica contra infecciones, no es especfica y carece de
memoria, pero es capaz de diferenciar patrones de estructuras
microbianas conservadas (PAMP) a travs de sus receptores de
reconocimiento de patrones (RRP), activando mecanismos
intracelulares que condicionan y orientan la respuesta inmune
adaptativa del LES. (11)
Constituyentes de Inmunidad Innata en LES:

Monocitos / Macrfagos:
Los monocitos-macrfagos en pacientes con LES son
menos capaces de fagocitar clulas apoptticas, debido a
algn defecto intrnseco en funciones celulares, como
defectos de adherencia, reduccin de expresin de
receptores de superficie y la tendencia a disminuir la
induccin oxidativa luego de la fagocitosis, la alteracin
funcional de estas, es ms evidente en los pacientes con
la enfermedad activa y se ha identificado un gen de
expresin de interfern en proporcin significativa en
estos pacientes. (12)

25

PMN:
Propiedades fagociticas y quimiotacticas reducidas en
LES,

mala

degranulacion

en

pacientes

LES

con

colagenasa aumentada, mal reconocimiento de patgenos

(expresin de receptores de superficie de C3b del SC esta
disminuida), descenso de produccin de citosinas; IL-12 e
IL-8(pacientes activos) en PMN. (12)

NK:
Hay disminucin de n de NK o dbil capacidad citotxica
de esta en sangre perifrica de pacientes con LES, esto
est reflejado en transporte de estas a los tejidos
afectados

se

correlaciona

tambin

con

algunas

manifestaciones clnicas del LES, como la nefritis lpica o

la trombocitopenia y la actividad global de la enfermedad,
tambin a su alta sensibilidad a apoptosis causando por
la deficiencia en la expresin de CD226.

(12)

Receptores TOLL:
Los TL4 7 y -9, son de gran inters ya que contribuyen
a la respuesta inmunolgica en el LES contra antgenos
propios, tales como RNA de una sola hebra y DNA, el
TLR-9 tiene un papel regulador en ratones muestra mayor
gravedad en presentacin de LES, esto est relacionado
con el aumento en activacin de clulas dendrticas y T,
aumento de IgG en suero e IFN alfa. (12)

Inflamosoma:
Complejo multimolecular, activacin de caspasa 1,
enzima responsable de activacin de citocinas pro
inflamatorias como IL 1Beta e IL-8, IFN-I; importantes en
patognesis del LES, se deben realizar a futuro estudios,
para la inhibicin de este complejo, porque podra
funcionar como blanco teraputico en desarrollo del LES.
(12)

Interfern:

26

Los niveles elevados de IFN, en suero de subgrupo de

pacientes con LES los correlacionaron con la actividad
clnica

de

la

enfermedad,

IFN-I

asociado

con

autoinmunidad por varios mecanismos, maduracin de

clulas dendrticas, presentacin de autoantgeno por
clulas presentadoras que no llevan a cabo supresin por
clulas T reguladoras y la induccin de diferenciacin de
clulas plasmticas.
Los complejos inmunes con unin del complemento
puede inducir liberacin de otras citosinas, IL-1 y TNF,
esto demuestra que la orientacin por los anticuerpos
monoclonales puede ser un beneficio teraputico en el
LES. (12)
B) MECANISMOS DE LA FISIOLOGA DE LAS CLULAS T
PERTURBADAS

Clulas T , sus receptores y sealizacin en

situaciones normales y LES
Las clulas T reconocen antgenos presentados a ellos por
el complejo mayor histocompatibilidad de presentadoras de
antgeno las clulas por medio de los TCRs expresados en
su superficie. Estimulacin del TCR al atascamiento del
antgeno activa vas de sealizacin corriente abajo que
permite diversas funciones fisiolgicas de las clulas T. (13)

Alteraciones en los receptores de clulas T y sus vas

de sealizacin:
La reduccin de la estabilidad y aumento de la degradacin
de CD3 en clulas de lupus T son evidentes. Para
reemplazar

las

deficiente

CD3

subunidades,

FcR

receptores son recprocamente activa y expresados en

clulas de T del lupus. Otro mecanismo por el que las
clulas de lupus T exhiben un menor umbral de activacin
es la presencia de las balsas lipdicas en su membrana
celular. Las balsas de lpidos son reas ricas en lpidos en

27

la superficie celular donde se concentra la TCR y las

molculas de sealizacin asociadas.

(13)

Balsas lipdicas agrupado mejoran umbral inferior de

transduccin

de

las

molculas

necesarias

para

la

activacin del receptor estn fsicamente agrupadas en

clulas de lupus T. Para probar estos mecanismos posibles,
la

administracin

intraperitoneal

de

compuestos

farmacolgicamente activos que interrumpen

y mejorar

lpidos balsa agrupamiento demostr reduccin y la

promocin de la activacin de clulas T. (14)

Otras vas de sealizacin anormales en las clulas de

T del Lupus:
Defectos en la activacin de clulas T en pacientes con
SLE han sido identificados cada vez ms. Debilitacin del
monofosfato de adenosina cclico dependiente debido a la
reduccin de los niveles de la protena kinasa.14
Inhibicin

farmacolgica

de

PI3K

puede

mejorar

glomerulonefritis y disminuir la mortalidad en el modelo de

lupus murino.14
Se reduce la actividad de las quinasas de protenas
activadas por mitgenos, que es crucial en la proliferacin y
apoptosis de clulas T. (14)

Alteraciones en la expresin gnica en parte debido a

la metilacin del ADN reducida:
Reduccin de la produccin de IL-2 en pacientes con SLE
mejora la expansin de la poblacin Th17, que promueve la
inflamacin local y reclutamiento de immunocitos en parte
debido a la mayor produccin de IL-17. Expresin de IL-2
por las clulas de T de hecho es regulada firmemente por
el elemento de campo de la respuesta de los factores de
transcripcin. El estrs oxidativo induce la actividad de
xido ntrico y la elevacin de potencial transmembrana
mitocondrial que conducen a la activacin de la protena
28

quinasa llamada mitocondrial transmembrana potencial y

mamfero objetivo de rapamicina (mTOR) en clulas de
lupus T, cada clula T es portadora de una molcula del
receptor de superficie con capacidad para interactuar mejor
con un antgeno, en particular al ser presentada al receptor
de clulas T en un complejo con una molcula CMH sobre
la superficie de una clula presentadora de antgeno. La
presentacin sola del complejo antgeno-complejo CMH no
es suficiente para estimular a las clulas T sino que
tambin

debe

producirse

una

segunda

interaccin

molecular con los linfocitos T a travs de la coestimulacin.

(14)

Ya es conocido el papel de los Linfocitos T en la produccin

de autoanticuerpos. Se ha establecido desde hace tiempo
que las clulas T proporcionan ayuda a las clulas B a
producir anticuerpos anti- dsDNA. Tanto CD4 + y CD3
+CD4 CD8- (doble negativo) las clulas T, que se
expanden en los pacientes con LES, puede ayudar a las
clulas B. El ligando CD40 / CD40 (CD40L / CD40) do se
encuentra entre los dominantes pares de co -estimuladoras
de las molculas, y CD40L se incrementa en la superficie
de las clulas T. El aumento de la expresin de CD40L en
la membrana celular de las clulas T est activado por
aumento de la transcripcin de CD40L, que es causada por
la hipo metilacin del CD40L gen y el aumento de unin del
factor nuclear de clulas T activadas. (14)
Tanto las clulas B especficas autoantgeno como las
clulas T que interactan para producir autoanticuerpos
causantes de lesin tisular no se hallan en las personas
sanas. Varios son los mecanismos posibles en ausencia de
dichas clulas: eliminacin (delecin) de las clulas B
autorreactivas, inactivacin de las clulas de manera que
siguen en el organismo pero son anrgicas o, un cambio en
29

la cadena liviana de anticuerpos expresado por los

linfocitos B autorreactivos (receptor editing), de manera
que el anticuerpo pierde la capacidad para unirse al
autoantgeno. (15)

C) RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA LOS LINFOCITOS T

Para que en una respuesta inmune adaptativa los Linfocitos T,
respondan efectivamente debe recibir dos seales, una
antgeno especifica por el receptor T (TCR) la cual conoce al
antgeno presentado por una CPA con participacin del CMH II,
y otra No antgeno-especifica, que es dependiente de los
diferentes pares de moleculas presentes que interactan en los
Linfocitos T. Estas no solo producen seales, sino adhesin,
regulan tanto el brazo humoral como el brazo celular de la
respuesta inmune especifica.

(15)

Actan las CD40, expresada en Linfocitos T CD4 + plaquetas

encontradas en la superficie de CPA, es esencial para la
activacin de Linfocitos T, del complejo CD40:CD40L, en LES
se ha encontrado un incremento en CD: 40L por parte de los LT
y LB. Acta tambin la va CTLA-4 donde estn los CD 28, que
se expresan consecutivamente en los Linfocitos T. La
estimulacin de estos, induce la expresin de la IL-2 que es
fundamental en el crecimiento de LT. La estimulacin de LT, en
ausencia del coestimulante CD28 puede llevar la muerte
celular. El bloqueo d CD28 se puede conseguir con la
administracin de CTLA-4Ig en modelos marinos, se consigui
la disminucin de anti- dsDNA que es de gran importancia en
LES. (15)
Los Linfocitos T, tienen un papel protagonista. El Lupus
eritematoso Sistmico, presenta anomalas en la sealizacin
intracelular de clulas, as como en TCR y molcula CD23,
haciendo una anormal expresin de citocinas por la exagerada
30

sealizacin, es asi que ocurre un aumento en la estimulacin

de LB y por lo tanto en produccin de anticuerpos. Para
obtener una deplecin de LT participan agentes biolgicos,
entre ellos, anti CD52 con molcula CD52, expresada en la
superficie de cel B as como T CD4 Y TCD8, NK, Clulas
dendrticas y timocitos. Anti CD53 con molcula CD53, junto
con TCR forman el complejo TCR. Posee un mecanismo que
activa el bloqueo CD3 adems induce a apoptosis a los que ya
han tenido un contacto con el complejo, mas no a los T
vrgenes.(16)
Participan las clulas T de regulacin, adems los LT vrgenes,
que proliferan y se diferencian, en subtipos de herper, 1, 2,17 o
ya se cel T reguladoras, actuando aqu los marcadores CD4 y
CD25, adems del FOXP3. Cabe resaltar que algunas
funciones no estn bien especficas. En este caso, resalta la
Rapamicina, inhibidora de la protena mTOR, este aumenta la
activacin de la Treg por tanto restaura y/o incrementa la
actividad de las T supresoras, que en LES, disminuye la
actividad de la enfermedad. Otro destacado es la IL-2 que es el
factor principal de supervivencia de las cel T reg. 16
En el caso de las citocinas, han sido estudiadas como dianas
teraputicas en LES, etas juegan un papel importante adems
de tener funcin inmunoreguladora, algunas citocinas que
participan son FNT-ALFA, IL-6 IL-10 IL-1.16
En FNT-ALFA, un aspecto importante a tener en cuenta es, el
bloqueo de este, es un posible desarrollo de anticuerpos
antinucleares anti DNA y anti fosfolpidos.

(16)

En IL-6 acta estimulando las clulas plasmticas, produciendo

IG, promoviendo la diferenciacin T virgen a Th17 para dar
pase a la produccin de IL-17 y IL-10 por medio de
diferenciacin de las T vrgenes de las T h17. Es una diana
teraputica, buena para LES por la inhibicin de IL-6 IL-10 e I-

31

17. La I-10 suprime los LT y CPA, en LES se muestra un

incremento en esta interleucina, esta acelera el de la
enfermedad, as como la IL-17 posee un contenido de A y F,
acta contra bacterias extracelulares y hongos. En LES esta
aumentada, estimula a su vez los LB y la produccin de
anticuerpos.

Actualmente

se

ha

desarrollado

que

la

participacin de IC as como IFN-ALFA, disminuye la capacidad

antiinflamatoria de la IL-10. Por otro lado la IL-12 y

23,

as como la IL-21 se encuentran incrementadas en plasma,

cuando nos referimos a LES, activa proliferando los L B y en la
diferenciacin de clulas plasmticas.(17)
A su vez actan las quimiocinas, las cuales se caracterizan por
el efecto quimio tctico que poseen distintos tipos de clulas,
reclutamiento y activacin de las mismas. En ellas destaca la
activacin de CXCR3 perteneciente a las CXC, siendo el
receptor de esta, una diana importante en LES.

(17)

Por medio de la ruta de sealizacin, destacan sucesin de

reacciones bioqumicas de fosforilacin y desfosforilacin en el
medio intracelular, como son las Janus cinasas, JAK1, JAK2,
JAK3 , TyK2, estas junto con STAT forman el sistema JACK
STAT, inhibe la activacin de linfocitos, siendo la supresin de
estas, beneficiosa para las enfermedades autoinmunes.
Destaca Seliciclib (protena), la CDK, proteincinasa, inhibidora
de esta protena. En Lupus murino, reduce la produccin de
anticuerpos anti-ADNdc al inhibirse sera beneficioso para LES.
(16)

Actualmente se han diseado diversos ensayos para los

efectos de LES, interactuando dianas terapeuticas. Resulta
importante el estudio a moleculas que bloqueen la va de
sealizacin intercelular, como proteincinasas, januncinasas
cabe resaltar que sera de gran importancia, conseguir el
bloqueo y/o destruccion de las clulas plasmticas de larga
vida, ya que tienen una gran importancia en LES.
32

18

4. MUERTE CELULAR:
Las clulas mueren por necrosis o apoptosis. Esto depende del
desencadenante inicial; las clulas que mueren normalmente son
fagocitadas por macrfagos especializados o menos frecuentemente
por CD inmaduras, o bien por neutrfilos. Si las clulas apoptticas no
son eliminadas adecuadamente, llegan a un estado de necrosis
secundaria, frente a lo cual pueden aparecer nuevas reacciones
autoinmunes en relacin a los componentes celulares recientemente
lisados. De esta manera, la alteracin en la eliminacin de clulas
apoptticas puede jugar un rol importante en la etiopatogenia de las
enfermedades autoinmunes, por ejemplo, en LES. 19
En los ltimos aos, la incidencia de las enfermedades autoinmunes
(EA) se ha incremento significativamente. 20
El desarrollo de estas enfermedades multifactoriales se debe a la
combinacin de diversos factores, entre los cuales se encuentran los
genticos, los ambientales, de gnero, edad, etc.

20

Hay una tendencia marcada respecto al gnero, y son las mujeres las
que se ven principalmente afectadas. 23
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad caracterizada
por la prdida de la tolerancia hacia antgenos propios que conlleva a la
aparicin de autoanticuerpos contra antgenos nucleares y dao de
rganos asociado. Durante la apoptosis se expone al sistema inmune a
mltiples antgenos nucleares y se piensa que alteraciones en la
remocin de cuerpos apoptticos pueden iniciar o perpetuar una
respuesta autoinmune. 21
Las clulas mueren por necrosis o apoptosis lo cual depender del
desencadenante inicial. Estas clulas mueren normalmente fagocitadas
por macrfagos especializados y en menos frecuencia por CD
inmaduras, o neutrfilos. 20

33

A. MUERTE POR NECROSIS:

En la muerte por necrosis, las clulas que no han alcanzado su
tiempo de vida completo y que por medio de un estmulo externo
(como un antgeno patgeno o el estrs oxidativo) son forzadas
a interrumpir sus funciones vitales y alterar su integridad fsica,
liberando

al

ambiente

extracelular

sus

componentes

intracelulares ( fluidos intracelulares, protenas y organelos) que

pueden desencadenar respuestas inflamatorias, las que a su vez
pueden daar los tejidos.21

El factor de necrosis tumoral en el LES

El papel del TNF- en el LES humano es controversial.
Esta citocina se ha encontrado en mayores cantidades
en pacientes con LES que en controles.

(22)

Uno de los estudios correlaciona los niveles altos de

TNF- con la actividad de la enfermedad, mientras que
otro muestra que los mismos niveles de TNF- no
correlacionan con la actividad de la enfermedad, sino
con su inactividad, teniendo de esta manera un papel
protector ante el LES. (22)
Por otra parte, el TNF-, adems de estar involucrado
en la sntesis de otras citocinas proinflamatorias,
tambin induce la expresin gnica de molculas de
adhesin celular y de anticuerpos contra ADN de doble
cadena,

antinucleares

anticardiolipinas

(caractersticas del LES). (22)

Se ha comprobado que la sntesis local de TNF-, a
diferencia de la sistmica, ejerce un papel importante
en la patognesis del LES, especialmente en el rin.
(22)

34

B. MUERTE POR APOPTOSIS:

La apoptosis, es fundamental para el funcionamiento biolgico
normal de organismos multicelulares. Este proceso de muerte
celular es complejo y comprende mltiples etapas y participantes
moleculares. Una caracterstica clave de la apoptosis es la
degradacin de protenas del citoesqueleto por medio de
proteasas aspartato especficas, las cuales inducen el colapso
de

componentes

subcelulares.

Otras

caractersticas

fundamentales son la condensacin de la cromatina, la

fragmentacin nuclear y la formacin de burbujas de membrana
plasmtica. Si las clulas apoptticas no son eliminadas
adecuadamente, llegan a un estado de necrosis secundaria,
frente

lo

autoinmunes

cual
en

pueden
relacin

aparecer
a

los

nuevas

reacciones

componentes

celulares

recientemente lisados. De esta manera, la alteracin en la

eliminacin de clulas apoptticas puede jugar un rol importante
en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes como el
LES.22
La apoptosis normalmente resulta en una rpida captacin y
depuracin no inflamatoria de clulas apoptticas y sus
contenidos.22
Sin embargo, existe evidencia creciente de que los cambios
proteolticos y morfolgicos que ocurren durante este proceso
tienen el potencial de generar autoantgenos que rompen la
tolerancia cuando este proceso de eliminacin de desechos es
defectuoso. Se mantiene la integridad de las membranas,
previniendo que se liberen los componenetes intracelulares que
podran daar los tejidos en forma directa o inducir una
respuesta inmune o inflamatoria. . Durante la apoptosis los
contenidos celulares se redistribuyen y se producen burbujas de
membrana

sobre

la

superficie

celular.

Muchos

de

los

autoantgenos implicados en el LES son empaquetados y

35

concentrados sobre estas burbujas y pueden as ser accesibles

a los autoanticuerpos en los diferentes rganos blanco.

22

Adems de permitir el acceso de los autoanticuerpos a los

antgenos intracelulares, la redistribucin celular que ocurre
durante la apoptosis puede generar complejos potencialmente
inmunognicos sobre la superficie de la clula apopttica.

23

Tambin podemos resaltar la necesidad urgente de encontrar

biomarcadores que permiten identificar y predecir las fases de
actividad del lupus eritematoso sistmico y poder mejorar el
manejo clnico de los pacientes. 23
Con respecto a los autoanticuerpos en el LES, hay ms de 100
distintos en los pacientes, esto se debe a que los anticuerpos
antinucleares (ANA) hace que haya una superproduccin de
estos. Los ANA reconocen antgenos intracelulares, nucleares,
citoplasmticos. Y estos estn dirigidos a la cromatina y sus
componentes individuales como el cido desoxirribonuclico de
doble cadena (ADNdc) y de simple cadena (ADNsc) y las
histonas, y algunas ribonucleoprotenas. 24
La unin
nucleares

de estos autoanticuerpos
,

dar

correspondientes

como

lugar

inmunocomplejos

con los antgenos

que
(IC)

se

formen

los

principalmente

ADN/anti-ADN que tiene la capacidad para depositarse en los

tejidos y con la ayuda del sistema de complemento provocaran
lesiones como en el glomrulo renal.

23

Estos inmunocomplejos son captados por las clulas dendrticas

plasmocitoides (CDP) (estas CDP : son las productoras
profesionales de IFN- alfa y, en menor medida, de otras
citocinas proinflamatorias como la IL-6) por medio de los
receptores Fc-gama-IIAr e interiorizados en los endosomas.
Estos receptores toll-like (TLR) 7 y 9, anclados en la membrana
del endosoma, son activados por estos IC (inmunocomplejos) e
36

inician la cascada de la transduccin que conduce a la activacin

de los factores de transcripcin IRF 7/5 y NFkB y va a dar lugar
a la produccin de grandes cantidades de IFN-alfa.

25

Adems, los ANA no son exclusivos del LES, hay tambien

enfermedades

reumticas

donde

constituyen

tambin

biomarcadores serolgicos de gran valor para el diagnstico y

pronstico.
A diferencia de otras enfermedades reumticas en las que el
papel de los ANA es an desconocido, l LES constituye un
ejemplo en el cual ha quedado demostrado el papel de estos
autoanticuerpos en la patogenia de la enfermedad.

25

A diferencia de otras enfermedades reumticas en las que el

papel de los ANA es an desconocido, el LES constituye un
ejemplo en el cual ha quedado demostrado el papel de estos
autoanticuerpos en la patogenia de la enfermedad. Teniendo
entre ellos a los anticuerpos anti-ADNdc y los anticuerpos
antiU1RNP que penetran en clulas vivas con induccin de la
disfuncin celular y apoptosis. 25

5. INMUNOGENECIDAD Y TOLERANCIA:
La tolerancia inmunitaria se define como la ausencia especfica de
respuesta del sistema inmunitario frente a un antgeno, ya sea propio
o extrao, inducida por el contacto previo con dicho antgeno. Se
trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta),
dotado de especificidad y de memoria. Esta tolerancia tiene una
importancia capital en el proceso de trasplante de rganos.
Los antgenos que inducen este estado de tolerancia se denominan
"tolergenos", para distinguirlos de los que provocan respuesta
inmunitaria (inmungenos). 28

37

La tolerancia se puede desarrollar de un modo no natural, como

cuando un animal en desarrollo deja de responder a sus propias
molculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen
patologas

por

autoinmunidad.

La

tolerancia

inducida

experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un

antgeno que normalmente sera inmunognico. Para ello, el
antgeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones. 28
La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato, que se
induce ms fcilmente en linfocitos inmaduros, que se induce
cuando no hay seal coestimulatoria, y que requiere que el antgeno
persista para que dicho estado permanezca.Esta tolerancia se
puede adquirir por una exposicin prolongada a una determinada
cantidad de virus o bacterias, y puede mantenerse en el tiempo,
incluso tras la desaparicin del patgeno.

26

El sistema inmunitario podra fallar y, en vez de reaccionar solo

contra los antgenos extraos enfoca su ataque en antgenos
propios.Esta situacin, que en sus primeros estudios se denomin
horror autotxico, puede dar por resultado varias enfermedades
crnicas y agudas, como artritis reumatoide, esclerosis mltiple,
lupus eritematoso y determinados tipos de diabetes. Dicho en
trminos simples, estas enfermedades se deben a incapacidad de
los sistemas inmunitarios humoral y celular del hospedador de
distinguir lo propio de lo ajeno, de lo que resulta el ataque de clulas
y rganos propios por autoanticuerpos y clulas T autorreactivas.
Existen varios mecanismos que protegen al individuo contra
linfocitos potencialmente autorreactivos; se les da el nombre general
de tolerancia. Un mecanismo primario denominado tolerancia
central elimina clonas de clulas T o B antes de que las clulas
maduren si poseen receptores que reconocen antgenos propios con
afinidad mayor que un nivel bajo de afinidad umbral. La tolerancia
central se presenta en los rganos linfoides primarios, la mdula
sea y el timo .Dado que la tolerancia central no es perfecta y
algunos linfocitos autorreactivos logran llegar a los tejidos linfoides
38

perifricos, existen

salvaguardas adicionales para limitar su

actividad. Entre estas precauciones de apoyo se incluye la

tolerancia perifrica, que torna inactiva o anrgicos a los linfocitos
presentes en tejidos linfoides secundarios .

Propiedad de una

sustancia (inmungeno) que le proporciona la capacidad de proveer

una respuesta inmunitaria especifica.

26

Las enfermedades autoinmunitarias como en el caso de LUPUS

ERITEMATOSO SISTEMATICO, son un grupo de trastornos en los
que existe un fallo en la tolerancia inmunitaria, de lo que se deriva un
estado de inflamacin crnica y un potencial dao multiorganico y un
tratamiento es las propiedades inmunomoduladoras de las clulas
madres mesnquimales, en la autoinmunidad existe una respuesta
inmunitaria innata y adquirida dirigida contra antgenos propios de la
enfermedad , en si esta enfermedad hace una respuesta inmunitaria
en donde no lo hay es por eso que hay una falla en alguno de los
mecanismos de tolerancia inmunitaria, con lo que los distintos
elementos del sistema inmunitario reaccin frente a clulas y tejidos
propios. 27
Entonces la tolerancia inmunolgica se define como reconocimiento
por parte del sistema inmunitario, de los antgenos propios, lo que le
permite destruir parte de los elementos extraos que invaden el
cuerpos sin atacar a este ; como las clulas B y clulas T las que
hacen un reconocimiento de los rganos primarios como el timo y
medula sea , eliminndose estas clulas mediante apoptosis y
induccin de energa,

De esta manera el mantenimiento de la

tolerancia inmunitaria se consigue gracias a que cada mecanismo

filtra los errores producidos en las etapas anteriores , de modo que
el

fallo

de

estos

mecanismo

produce

estas

enfermedades

inflamatorias . 28
Las clulas mueren por necrosis o apoptosis. Esto depende del
desencadenante inicial; las clulas que mueren normalmente son
fagocitadas por macrfagos especializados o menos frecuentemente
por CD inmaduras, o bien por neutrfilos. Si las clulas apoptticas
39

no son eliminadas adecuadamente, llegan a un estado de necrosis

secundaria, frente a lo cual pueden aparecer nuevas reacciones
autoinmunes en relacin a los componentes celulares recientemente
lisados. De esta manera, la alteracin en la eliminacin de clulas
apoptticas puede jugar un rol importante en la etiopatogenia de las
enfermedades autoinmunes, por ejemplo, l LES. Lupus eritematoso
sistmico es una enfermedad autoinmunitaria en la que los rganos,
tejidos y clulas se daan por adherencia de diversos anticuerpos y
complejos inmunitarios. De todos los rganos que pueden resultar
afectados en el lupus se han desarrollado estudios de forma ms
intensa en riones y piel, en ambos casos predominan los
fenmenos inflamatorias, el depsito de anticuerpos y factores del
complemento. Hay algunos patrones de reconocimiento moleculares
que ayudaran a la diferenciacin del material apoptticas del
necrtico. Entre ellos encontramos los factores quimio tcticos de
fagocitos y otros reguladores que se liberan desde las clulas en
proceso de muerte; por ejemplo, HMGB1 es una protena que
diferencia las clulas apoptticas de las necrticas. Se ha
demostrado que HMGB1 se libera desde las clulas en necrosis
primaria y adems, sta se encuentra congelada en la cromatina de
las clulas apoptticas y que permanece inmvil en condiciones de
necrosis secundaria.Inmunogenicidad En otros modelos se ha
demostrado como las clulas apopt- ticas pueden generar
autorreactividad. Experimentalmente demostraron que las clulas T
autoreactivas pueden reconocer autoantgenos modificados a travs
de la accin de las caspasas y presentadas por CD. An cuando en
trminos generales la interaccin entre las clulas apoptticas y las
CPA pareciera resultar la mayora de las veces en tolerancia, existe
cierta evidencia que sugiere que los interferones tipo 1 actuaran
como seales que cambian el curso de la interaccin hasta la
inmunizacin. Existen teoras acerca de que existiras circunstancias
en las cuales el debris en LES podra ser exageradamente
inmunognico. La opsonizacin de clulas apoptticas por parte de
anticuerpos antinucleares preformados como los que existen en el
40

LES, promueve la ingestin de cuerpos apoptticos a travs de

receptores

Fc

del

complemento

estimularan

mayor

autoinmunizacin 29
La LES es una enfermedad multisistmica, de etiologa desconocida,
caracterizada por la produccin de auto anticuerpos, que se
presenta en huspedes susceptibles en los cuales probablemente
existe una alteracin en la homeostasis de los linfocitos y la
tolerancia perifrica inducida por o asociada a un proceso apopttico
incrementado y con defectos en la remocin de los auto antgenos
generados.La

LES

es

primariamente

una

enfermedad

con

anormalidades en la regulacin inmune. Estas anormalidades son

secundarias a una prdida de la tolerancia a lo propio, de modo que
los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune
(contra antgenos propios).Adems, en modelos lpicos en ratones y
posiblemente tambin en humanos hay un defecto en la apoptosis
que resulta en una muerte celular programada anormal. Las clulas
apptoticas expresan antgenos nucleares en su superficie, las que
junto con los detritus celulares son deficientemente aclaradas en el
LEG. Su fagocitosis resulta en una estimulacin de la respuesta
inmune

contra

los

autoantgenos

derivados

de

las

clulas

apoptticas.Estos mltiples defectos causan eventos en cascada

que comienzan con una degradacin celular anormal y termina con
la produccin de auto anticuerpos.30
Algunas enfermedades autoinmunes se relacionan con genes que
codifican las molculas MHC clase I (Espondilitis anquilosante y
Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II (Lupus Eritematoso
Sistmico y Poliarteritis Nodosa). La asociacin con estos alelos es
multifactorial, esto es, con una combinacin de alelos y no con uno
de ellos en particular. Por ejemplo, los individuos que heredan las
especificidades definidas serolgicamente HLA A1, B8 y DR3 tienen
mayor suceptibilidad de padecer Diabetes tipo I, Miastenia Gravis y
Lupus Eritematoso Sistmico.31

41

Otros autores han postulado que la mayor susceptibilidad que

presentan las personas con estos alelos se debe a cierto grado de
homologa con algunos virus. As por ejemplo, al comparar la
estructura del DQ beta de estos alelos con la de genomas virales, se
ha visto que el genoma del virus Epstein Barr y de la Rubeola tienen
secuencias de alta homologa con el DQ 3.2. Este alelo est
presente en el 65% de los pacientes con Diabetes tipo I. De esta
manera, una infeccin viral podra originar respuestas de anticuerpos
que reaccionan con molculas MHC propias. 32

6. DAO TISULAR:
A) ENFERMEDAD

CUTNEA

AMPOLLOSA

EN

LUPUS

ERITEMATOSO SISTEMICO
El lupus eritematoso sistmico ampolloso es una manifestacin
infrecuente del lupus eritematoso sistmico, causada por
autoanticuerpos

contra

el

colgeno

tipo

VII

otros

componentes esenciales de la unin dermoepidrmica. El

diagnstico diferencial incluye otras enfermedades ampollosas
autoinmunes como el penfigoide ampolloso, la epidermlisis
ampollosa adquirida, la dermatosis ampollosa IgA lineal y la
dermatitis herpetiforme las cuales tambin han sido informadas
en LES.33
Las lesiones cutneas se van a manifestar en un 90% y son las
primeras manifestaciones en el lupus eritematoso sistmico,
stas lesiones se manifiestan en especficas, aqu encontramos
el lupus eritematoso cutneo aguda, subagudo y crnico; e
inespecficas,

encontramos

lupus

eritematoso

sistmico

ampolloso (rara enfermedad causada por anticuerpos). Esta

enfermedad se va a ver caracterizada por vesculas y ampollas
o se puede presentar con caractersticas inmunolgicas
parecidas a las de la epidermlisis ampollosa adquirida.

42

33

El lupus eritematoso sistmica ampollosa se encuentra

asociado a la autoinmunidad contra el colgeno tipo VII. En
cuanto a los criterios inmunopatologicos: los depsitos de
inmunoglobulinas y complemento se van a localizar en la
membrana basal. El lupus eritematoso sistmico ampolloso
afectra a los jvenes, sus lesiones no dejan cicatrices y sta
responde a dapsona. SE considera que es una enfermedad
heterogenea, la cual va a comprender todas las enfermedades
ampollosas como respuesta inmune dirigida a elementos de la
membrana basal. 33
B) INMUNOPATOLOGA
La caracterstica inmunopatolgica en el Lupus eritematoso
sistmico ampollosa es el depsito de reactantes inmunes a los
largo de unin dermoepidrmica. Lo depsitos inmunes
contienen IgG( presente en todos los casos), IgM (en la mitad
de ellos), IgA (frecuentes en lupus ampolloso que en el no
ampolloso).33
En cuanto a los depsitos de reactantes inmunes en la
membrana basal, tiene dos patrones: Lineal (60%) y granular
(40%). La IFD puede ser utilizada para descartar la DH, en la
cual sern ms caractersticos los depsitos granulares de IgA
y de C3 localizados en la punta de la dermis papilar.33
Si los depsitos de IgA son lineales y homogneos se debe
plantear el diagnstico de una dermatosis ampollosa IgA lineal.
La presencia concomitante de IgG e IgM en la zona de la
membrana basal est a favor del diagnstico de LESA. Sin
embargo, la IFD y la IFI no distinguen entre LESA y PA en la
piel intacta. Utilizando como sustrato piel separada en NaCl 1
M, se pueden observar en la IFD los depsitos de anticuerpos
en el techo de la ampolla en el PA, mientras que en el LESA se
observan en el piso o lado drmico de la ampolla. En estudios
ultraestructurales el depsito de reactantes inmunes se localiza

43

en la lmina densa o por debajo de ella, a semejanza de lo

observado en la EBA En pacientes con hallazgos clnicos,
histolgicos e inmunofluorescentes de LESA, los resultados de
la IFI en piel normal son contradictorios con respecto a la
presencia de anticuerpos circulantes antimembrana basal, lo
cual

ha

llevado

establecer

dos

subtipos

de

LESA

inmunolgicamente diferentes, I y II, segn la presencia o

ausencia de anticuerpos circulantes o unidos al tejido dirigidos
contra el colgeno tipo VII de la membrana basal. 33
C) LUPUS ERITEMATOSO EN CEREBRO
El lupus eritematoso sistmico es una enfermedad autoinmune
caracterizada por la prdida de tolerancia a antgenos propios,
produccin de autoanticuerpos patognicos es por ello que en
un inicio resulta difcil su diagnstico por lo que se utiliza el
reibergrama o grafica de las razones de Reiber,estos
diagramas analizan de forma integrada la funcionalidad de la
barrera sangre- lquido cefalorraqudeo y la sntesis intratecal
de las inmonoglobulinas mayores IgM,IgG e IgA adems se
utiliza para el estudio de la IgE, C4 de la cascada de
complemento y el componente C3c que es un producto de la
degradacin del factor C3 del sistema de complemento y su
sntesis en el LCR.2
Entre

los

mecanismo

del

lupus

eritematoso

sistmico

encontramos que los efectos de las citoquinas tienen un papel

importante en la patognesis de esta enfermedad. Se han
encontrado niveles de IL-2, IL-10, IFN alfa y gamma elevados
en el suero de pacientes con LES e IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10
TNF- e IFNa en el lquido cefalorraqudeo.34
Los pacientes con Les contienen anticuerpos de doble cadena
de ADN,los cuales actan contra constituyentes normales de
las celulas y tejidos enfermos,estos anticuerpos son los
causantes del dao en el cerebro.34

44

La presencia de anticuerpos contra los receptores N-metil-Daspartato(NMDAR) este es un aminocido liberado por las
neuronas que junto con otros anticuerpos anti-ADN activan la
cascada inflamatoria en el cerebro.34
El Lupus eritematoso sistmico afecta el sistema nervioso
central pero hay una respuesta favorable al uso de esteroides
endovenoso, inmunomoduladores, anticoagulantes, terapia
sintomtica

(anticonvulsivantes

antidepresivos).

Las

manifestaciones neurolgicas del lupus no se relacionan con

un tipo especfico de cefalea. La cefalea puede estar asociada
a ansiedad y depresin. Teniendo en cuenta lo anterior, la
cefalea en un paciente con LES debe valorarse y clasificarse
igual que en un paciente sin LES.34
D) LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO EN PULMN
Dentro de los cambios clnicos del LES los de ms frecuentes y
los de mayor importancia en cuanto al pronstico en general
son el dao renal y las alteraciones neurolgicas, cardiacas y
pulmonares. Dentro de los daos pulmonares la principal es la
hemorragia pulmonar, para esta existen diversas causas la ms
comn es la infiltracin de neutrfilos en los vasos ms
pequeos, eritrocitos intersticiales, depsito de hemosiderina y
oclusin capilar.3
En el LES hay presencia de hemorragia pulmonar en un 2 5%
con una mortalidad de un 70 90%. Para el diagnstico de
sta es esencial la presencia de la triada clsica que consta de
insuficiencia respiratoria aguda, descenso de la cifra de
hemoglobina (>3 g/dl) y la infiltracin de alveolares difusos en
de los campos pulmonares .En etapas precoces del
descenso de la hemoglobina puede ser mucho menor y los
infiltrados pueden abarcar menos de las partes del
parnquima pulmonar.En estos casos el diagnostico consistira
en una broncosopia o tomografa computarizada de alta

45

resolucin. Por otra parte 75 al 93% de los casos de HP en

lupus

se

presenta

como

un

sndrome

pulmn-rin

La hemorragia pulmonar se presenta como un patrn muy

variado puesto que puede mostrarse desde algo muy endmico
hasta

un

cuadro

demasiado

grave,

dentro

de

sus

manifestaciones clnicas est el descenso de la hemoglobina,

insuficiencia respiratoria aguda, la hemoptisis que viene ser
expectoracin de esputo

hemoptoico o

de sangre fresca

procedente del aparato respiratorio.35

7. PRUEBAS CLNICAS Y MARCADORES SEROLGICOS PARA LA

DETECCIN TEMPRANA Y CONFIRMACIN DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO

El lupus eritematoso sistmico (LES) es la enfermedad autoinmune de

mayor heterogeneidad tanto por sus manifestaciones clnicas como
inmunolgicas. La evolucin del LES es impredecible, tiene perodos de
exacerbacin o actividad que alternan con perodos de remisin o
relativa inactividad. 36
Se caracteriza por su gran diversidad en manifestaciones clnicas y
serolgicas, y un curso no siempre predecible que puede ir desde
sntomas inespecficos y vagos hasta falla orgnica multisistmica. La
morbilidad y mortalidad del LES van de la mano del dao acumulado en
los diferentes sistemas que compromete y este dao es producto de la
lesin tisular que tiene lugar durante los perodos de actividad. 10
El lupus eritematoso sistmico es posiblemente la enfermedad ms
serolgicamente y clnicamente diversa autoinmune, con anomalas
inmuno

patognicos,

que

continua

siendo

descubiertos

las

manifestaciones clnicas son muy variables en los pacientes individuales.

33

Hasta ahora, los niveles altos de anticuerpos anti-DNAdc y cifras bajas

del complemento srico son considerados como los marcadores
inmunolgicos ms valiosos de la actividad del LES.
46

34

A) SEGUIMIENTO

INMMUNOLGICO

DEL

LUPUS

ERITEMATOSO SISTMICO
El seguimiento inmunolgico depende de la identificacin de
biomarcadores

que

reflejen

fielmente

las

alteraciones

patolgicas y clnicas del LES3 y permitan no solo medir el

grado de actividad de la enfermedad, sino predecir las
recadas clnicas. Un biomarcador es la medicin de un
evento

gentico,

biolgico,

bioqumico,

molecular

imagenolgico cuyas alteraciones se correlacionan con la

patognesis de la enfermedad y puede ser evaluable en los
laboratorios3. En LES no hay un biomarcador nico 46. Una
determinacin de laboratorio debe cumplir con varios criterios
para que pueda ser considerada como un biomarcador
confiable:
Ser relevante biolgica y patolgicamente.
Ser simple para permitir su aplicacin en la prctica
rutinaria.
Reflejar de forma exacta y sensible los cambios en la
actividad de la enfermedad.38
Actualmente, se realizan de forma rutinaria la medicin de los
niveles de complemento (C3 y C4) y de anti-DNA de doble
cadena (antiDNAds) con base en estos parmetros se aplican
instrumentos que buscan estratificar la actividad de la
enfermedad de forma global y rgano especfico, pueden
predecir el dao y la mortalidad, Dada la importancia de la
deteccin oportuna de actividad lpica, es fundamental la
bsqueda

de

herramientas

tempranamente las recadas.46

47

que

predigan

detecten

La activacin del complemento puede realizarse a travs de la

va clsica respondiendo a complejos inmunes, a travs de la
va alterna. Producto de esta activacin se generan
fragmentos proteolticos como C3a, C4a y C5a que son
anafilotoxinas y quimioatrayentes llevando a la liberacin de
numerosos mediadores inflamatorios. El C3 es la protena
ms abundante del complemento y es indispensable en las 3
vas y C4 es la segunda ms abundante y es fundamental en
la va clsica y de la lectina. Se sabe que la patognesis del
LES involucra alteraciones en la activacin del complemento y
en la depuracin de complejos inmunes por los eritrocitos. Se
ha demostrado que la incubacin de eritrocitos de pacientes
con LES, a diferencia de controles sanos, lleva al depsito de
fragmentos de C4d en la superficie celular y que estos
glbulos

rojos

(GR)

presentan

como

consecuencia

disminucin significativa de la capacidad de cambios en la

forma de su membrana con alteraciones de la fosforilacin de
protenas del citoesqueleto que, finalmente, llevan a la
produccin de xido ntrico. Este fenmeno afecta la entrega
tisular de oxgeno36. Es por esto que en la prctica clnica la
medicin de C3 y C4 es rutinaria como parte del seguimiento
de los pacientes. Adems algunos grupos de estudios han
encontrado que los niveles de CH50, C3 y C4 bajos se
correlacionan con actividad renal. El papel de los CB-CAP
diferentes a la serie eritroide, enfocndose en la serie
linfoide43, encontrando que el C4d unido a linfocitos T (T C4d)
y a linfocitos B (B-C4d) tiene mayor sensibilidad para el
diagnstico de LES en la consulta clnica, comparado con el
anti DNA nativo, y que la determinacin conjunta de los tres
brinda

la

mayor

sensibilidad

especificidad

para

el

diagnstico de la enfermedad46.
B) AUTOANTICUERPOS
SISTMICO

48

EN

EL

LUPUS

ERITEMATOSO

La diversidad inmunolgica del LES se expresa en la presencia

de ms de 100 autoanticuerpos distintos en los pacientes. 40 Sin
duda, el papel protagnico en la "superproduccin" de
autoanticuerpos en el LES le corresponde a los anticuerpos
antinucleares (ANA). Los ANA forman una familia diversa de
autoanticuerpos que reconocen antgenos intracelulares, tanto
nucleares como citoplasmticos. Los ANA estn dirigidos a la
cromatina y sus componentes individuales como el cido
desoxirribonucleico de doble cadena (ADNdc) y de simple
cadena (ADNsc) y las histonas, as como a algunas
ribonucleoprotenas que tienen la propiedad de ser extrables
en soluciones salinas (ENA). 40
Aunque identificamos el LES con la presencia de ANA, muchas
otras especificidades de autoanticuerpos son producidas por
las clulas B en esta enfermedad, como los anticuerpos antifosfolpidos, anti-hemates, anti-linfocitos, anti-tiroideos, antihemocianina, anti-protenas del complemento y otros. Las
evidencias actuales sealan que la produccin de las
especificidades

no

nucleares

de

autoanticuerpos

puede

significar la progresin de la enfermedad en la etapa

preclnica.41
Las evidencias del papel patognico de los autoanticuerpos
han sido fundamentales para considerar a los ANA y algunas
de sus especificidades como los anticuerpos anti-ADNdc y antiSm

como

criterios

de

clasificacin

LES. 6 Estos

del

anticuerpos, biomarcadores inmunolgicos de gran valor

diagnstico en el LES difieren en su especificidad y expresin.
Los

anticuerpos

anti-ADNdc

estn

dirigidos

frente

determinantes del cido nucleico, mientras que los anticuerpos

anti-Sm estn dirigidos frente a protenas de los complejos
protena-cido
ribonucleoprotenas

ribonucleico
nucleares

49

(ARN),
pequeas

llamados

(snRNPs).

Los

anticuerpos anti-ADNdc tienen la particularidad de que su

expresin es variable en el tiempo y la fluctuacin de sus
niveles con frecuencia se correlaciona con la actividad de la
nefritis lpica. Sin embargo, los niveles de los anticuerpos antiSm son predominantemente estticos en el curso de la
enfermedad, apenas varan, incluso con los tratamientos
citotxicos, que causan un poderoso impacto sobre las
poblaciones de clulas B.40
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad
inflamatoria compleja que se caracteriza por la produccin de
diversas especificidades de autoanticuerpos anti-nucleares. 40
Los anticuerpos anti-cido desoxirribonucleico de doble cadena
(ADNdc)

anti-Sm

(Smith)

forman

parte

los

criterios

establecidos y renovados de la clasificacin del LES, mientras

que otras especificidades anti-nucleares como los antinucleosoma

(Nuc),

anti-RNP,

antiRo,

anti-La

anti-

topoisomerasa 1 (topo 1) tambin integran con frecuencia el

perfil serolgico de los pacientes con LES. La presencia de
estos

autoanticuerpos

se

ha

asociado

con

diversas

manifestaciones y presentaciones clnicas del LES, entre las

cuales sobresale la estrecha asociacin entre los anticuerpos
anti-ADNdc y la nefritis lpica. 40
C) IFN TIPO I COMO BIOMARCADOR
El tipo 1 de interfern (IFN), es una fuente de biomarcadores
lupus potenciales. Nosotros y otros identificado un grupo de
tipo 1 IFN genes de respuesta que se regula positivamente en
las clulas de sangre perifrica de ms del 50% de los casos
de lupus adultos y la mayora de los pacientes con LES
peditricos. La firma del gen IFN se correlaciona con la
actividad de la enfermedad actual visita y complicaciones
graves, incluyendo renal, sistema nervioso central, y la
enfermedad inmunolgica. 44
50

El IFN de tipo I activa la va en el lupus humano y el factor

IRF5 IFN fue identificado recientemente como un gen de
riesgo importante para SLE. IFNs de tipo I pueden estimular la
proliferacin de clulas B y la diferenciacin en clulas
plasmticas secretoras de anticuerpos, y la diferenciacin de
los monocitos inmaduras en clulas dendrticas presentadoras
de

antgeno. Estas

linfocitos

clulas

autorreactivos

dendrticas
promover

la

pueden

activar

produccin

de

autoanticuerpos. Estas funciones de IFN tipo I, junto con el

aclaramiento de deterioro de los desechos de apoptosis en
pacientes con LES, promueven la formacin de complejos
inmunes, que son potentes inductores de IFN tipo I. La
produccin inapropiada IFN y / o una incapacidad para
amortiguar respuestas a IFN tanto, puede iniciar un bucle de
retroalimentacin positiva, lo que resulta en la perpetuacin
de la respuesta autoinmune. 44

D) AUTO-ANTICUERPOS

COMO

BIOMARCADORES

DE

ACTIVIDAD: ANTICROMATINA Y ANTI-C1Q

Los

auto-anticuerpos

dirigidos

contra

componentes

nucleares son un rasgo caracterstico del LES. Dado que los

anticuerpos contra el ADN nativo de doble cadena (Anti
ADNds) se encuentran en casi todos los pacientes con LES
activo, se han considerado marcadores serolgicos de la
enfermedad. El nucleosoma es el autoantgeno principal de
las clulas T y B en LES 46. El nucleosoma, un auto-antgeno
importante, se libera en pacientes con LES como resultado
de una alteracin en la apoptosis o un aclaramiento
insuficiente de los desechos apoptticos. Los anticuerpos
anti-C1q estn dirigidos contra el primer componente de la
va clsica del complemento. Que los anticuerpos anti-C1q
estn presentes en la NL proliferativa difusa y se asocian de

51

manera fuerte con actividad de la enfermedad o predictor de

exacerbacin renal46.
E) CITOQUINAS Y QUIMIOQUINAS COMO BIOMARCADORES
Con un creciente nmero de citoquinas y quimioquinas
identificadas y la comprensin de la biologa de citoquinas
mejorado, estas molculas se han convertido en actores
importantes en la patognesis del LES o marcadores
indirectos que reflejan las respuestas inmunes 45.
Los niveles de quimioquinas IFN-regulada en suero como
biomarcadores para la actividad de la enfermedad en el
LES. Las quimiocinas regulados IFN tambin parecen servir
como marcadores predictivos de futuro brote de lupus. Es
importante

destacar

que,

aunque

los

niveles

de

quimioquinas y pruebas clnicas de laboratorio demostraron

correlaciones similares con actividad de la enfermedad en
algunos

anlisis

quimiocinas

transversales,

superaron

los

niveles

significativamente

los

de

estas

ensayos

clnicos de laboratorio en anlisis longitudinales. Niveles de

quimioquinas suero pueden por lo tanto ser clnicamente til
como un indicador objetivo de la actividad, y tienen el
potencial de mejorar la gestin de la enfermedad y la toma
de decisiones teraputicas.

44

F) INTERLUCINA-17 COMO BIOMARCADOR

Las citoquinas han sido identificadas como potenciales
biomarcadores de la actividad del SLE. Entre ellos, las
citoquinas de la familia IL-17 han recibido atencin
reciente. La familia IL-17 consta de IL-17A, IL-17-B, IL-17C,
IL-17D, y la IL-17F, con IL-17A siendo el miembro ms
destacado y bien caracterizado de la familia. Los niveles
sricos elevados de IL-17A y aumento del nmero de clulas
productoras de IL-17 han sido reportados en pacientes con
52

SLE IL-17A se produce principalmente por CD4 + T helper T

17 (H 17) clulas, clulas T, y CD4-CD8 las clulas T. En
SLE, T H 17 clulas y particularmente las clulas DN T puede
infiltrarse en los tejidos y estimular a las clulas del estroma
y otras clulas inmunes para producir citocinas adicionales,
promoviendo

as

la

inflamacin

de

los

tejidos

lesiones. Aunque sricos elevados de IL-17 niveles han sido

reportados en pacientes con LES.

45

G) INMUNOGLOBULINA M COMO BIOMARCADOR

Se identificaron peptoides que podran identificar a los
sujetos con LES y afines sndromes con una alta sensibilidad
(70%) y especificidad (97,5%). Peptoides inmovilizados
fueron utilizados para aislar Ig G tanto de sujetos sanos y
pacientes con LES que reaccionaron con protenas de unin
de ARN conocidos.44
la unin de IgG predominantemente IgG1 e IgG2 en los
pacientes con lupus fue significativamente mayor que la
unin de IgG a partir de los individuos de control.

demostrando una fuerte correlacin entre su presencia y

posiblemente el compromiso renal en estos pacientes 46.

53

CAPTULO II
CONCLUSIONES

54

 El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune

multisistmica, con actividad perenne, que conlleva al desarrollo de dao
orgnico. Debido a las mltiples formas de presentacin y la variedad
puede afectar virtualmente cualquier rgano o sistema, evoluciona con
exacerbaciones y remisiones serolgicamente se caracteriza por la
presencia de anticuerpos antinucleares (AAN), anti-DNA nativo y antiSm.
A diferencia de otras enfermedades reumticas en las que el papel de
los ANA es an desconocido, el LES constituye un ejemplo en el cual ha
quedado demostrado el papel de estos autoanticuerpos en la patogenia
de la enfermedad. Teniendo entre ellos a los anticuerpos anti-ADNdc y
los anticuerpos antiU1RNP que penetran en clulas vivas con induccin
de la disfuncin celular y apoptosis
Se ha reportado en la literatura una elevada prevalencia de anticuerpos
antirribosomal P en algunas series de pacientes con LES juvenil
mientras que otros grupos han encontrado una mayor prevalencia de
anti-ADN nativo, anti-nRNP y anti-Sm12,13. La prevalencia de
anticuerpos antirribosomal P en pacientes con LES vara dependiendo
de la etnia, la edad y las variables clnicas analizadasEn el lupus
eritematoso sistmico se encontraran:anticuerpos antinucleares
positivos: se refieren como ANA y estn presentes en casi todos los
pacientes con lupus ciertos anticuerpos que muestran un problema del
sistema inmunolgico : anti - doble cadena de ADN (llamados antidsDNA )anti -Smith ( denominado anti- Sm ) o anticuerpos anti
fosfolpidos , o un anlisis de sangre de falsos positivos para la sfilis ( lo
que significa que en realidad no tienen esta infeccin )
La presencia de un anticuerpo antifosfolpido tales como el
anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina en un individuo se
asocia con una predisposicin para cogulos de sangre. Los cogulos
de sangre pueden formarse en cualquier parte del cuerpo y puede
provocar un derrame cerebral, gangrena, ataque cardaco, y otras
complicaciones graves.
Los anticuerpos contra antgenos nucleares son los mejores marcadores
de la enfermedad y constituyen la prueba ms importante para el
diagnstico. Tres hacen parte de los nuevos criterios de la ARA para el
diagnstico de LES . Aunque los pacientes con LES pueden producir
autoanticuerpos contra cualquier elemento celular, los principales
reaccionan con el DNP e histonas, DNA de cadena doble (nativo), DNA
de cadena sencilla (desnaturalizado) o ribonucleoprotenas nucleares y
citoplasmticas.La mayora de los estudios de dao tisular mediado por
autoanticuerpos en pacientes con lupus se han enfocado a los
anticuerpos anti-DNA de doble cadena, esencialmente para nefritis
lpica.
Los autoanticuerpos producidos ocasionan la formacin de
inmunocomplejos que, al acumularse en tejidos y rganos conducen a
las lesiones sintomticas ms o menos extensas. Los rganos ms

55

afectados por estos depsitos son los glomrulos, la piel, los pulmones,
el lquido sinovial y otros muchos otros sitios. La respuesta inmunolgica
anormal incluye una hiperactividad de los linfocitos T y B y una
regulacin inadecuada de dicha hiperactividad.
Podemos concluir que la tolerancia se define como un mecanismo
primario al individuo contra linfocitos potencialmente autorreactivos.
Existen dos tipos de tolerancia que son : tolerancia central y tolerancia
perifrica.
La tolerancia central es un mecanismo primario encargado de eliminar
clonas de clulas T o B antes de que las clulas maduren si poseen
receptores que reconocen antgenos propios con afinidad mayor que un
nivel bajo de afinidad umbral
La tolerancia perifrica, Es un mecanismo de apoyo que torna inactiva o
anrgicos a los linfocitos presentes en tejidos linfoides secundarios dado
que la tolerancia central no es perfecta y algunos linfocitos
autorreactivos logran llegar a los tejidos linfoides perifricos, existen
salvaguardas adicionales para limitar su actividad.
Entre los diferentes biomarcadores tenemos: ANTICROMATINA Y ANTIC1Q, IFN tipo I, IL-17 y la Inmunogloblina M

56

CAPTULO III
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