Está en la página 1de 35

Dr.

Valmore Bermdez Pirela

CAPTULO 4
SEALIZACIN INTRACELULAR :
LAS HORMONAS Y SU MECANISMO DE ACCIN
Dr. Valmore Bermdez Pirela

INTRODUCCION

inguna clula puede vivir aislada. En todos los organismos multicelulares la supervivencia
depende de una red de comunicacin muy intrincada que coordina el crecimiento,
diferenciacin y el metabolismo en toda la multitud de clulas que forman todos los tejidos y
rganos.
Es un hecho sorprendente comparar un organismo multicelular con una gran ciudad, la cual
puede considerarse como una macro entidad viviente. Una ciudad, est formada por una gran cantidad
de individuos, cada uno de los cuales tiene una funcin especfica. De la misma forma, en la ciudad
existe una gran variedad de elementos que generan seales, bien sea visuales (semforos, carteles,
avisos de trnsito, etc. ) auditivas (gritos, bocinas de automviles, etc.) y cualquier otra que estimule
los sentidos, que permiten que los individuos tomen conductas que propicien la organizacin de toda
esta masa humana para que se dirija ms o menos hacia la obtencin de un beneficio comn. Aqu un
individuo se puede comunicar con otro de manera directa o tambin a distancia, lo importante es, que
esta comunicacin mantiene en equilibrio a esta macroentidad y con una muy estrecha relacin de sus
elementos constituyentes. Si se perdiera la comunicacin la entidad se convertira en un caos por la
rpida desorganizacin de esta estructura (Fig.1).
En este corto anlisis se examinarn los diferentes
mecanismos mediante los cuales las clulas (as como los
individuos de una ciudad) se comunican entre s, principalmente a
travs de molculas de sealizacin denominadas HORMONAS.
Las hormonas son sustancias qumicas de naturaleza
orgnica que forman grupos heterogneos segn sus caractersticas
qumicas y que sirven como compuestos que relacionan una
clula o grupo de clulas con otras. Segn el concepto tradicional,
para poder considerar un compuesto como hormona debe ser
producido por un tejido especfico de donde es secretada al
torrente circulatorio el cual se encarga de transportarla (a
distancia) hasta el tejido blanco donde se observa el efecto
fisiolgico final. Sin embargo, muchos autores han ampliado este
concepto al incluir a ciertos factores, generalmente proteicos,
que son producidos por un tejido especfico pero que no son
vertidos a la sangre sino que actan sobre clulas muy cercanas o
paradjicamente sobre ellas mismas, por lo que no necesitan ganar la circulacin para poder ejercer su
Fig. 1

Las hormonas y su mecanismo de accin

efecto. Obviamente, cuando apareci el trmino hormona, hace ya varias dcadas, no se conocan estos
factores (citoquinas, factores de crecimiento, linfoquinas, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
) que actualmente se aceptan - aunque de manera parcial - como elementos que forman parte de
sistemas microendocrinos, motivo por el cual se les ha acuado el trmino de hormonas de accin
local o autoacoides.
Las hormonas son sintetizadas y liberadas por clulas denominadas sealizadoras y deben viajar
una distancia variable hasta llegar a su clula blanco o diana donde producen un respuesta especfica ya
que stas ltimas poseen receptores para las molculas sealizadoras. En realidad, la funcin
fundamental de una hormona es la de cambiar el patrn metablico de la clula blanco para que sta se
adapte a los diferentes cambios que pueden acontecer en el medio ambiente. Por ejemplo, cuando un
individuo se alimenta, la concentracin de glucosa en sangre se eleva alrededor de 3 - 4 veces del valor
basal, esto estimula la liberacin de la hormona insulina, cuyo efecto primario sobre las clulas blanco
(msculo, por ejemplo) es promover el ingreso de la glucosa a su interior, lo que provoca el descenso
de la concentracin sangunea de la misma a niveles normales. De esta manera, el cambio primario del
medio ambiente es el aumento desmedido de la concentracin de glucosa srica al alimentarnos, la
seal reguladora generada por este desequilibrio es la secrecin de Insulina y la respuesta final es la
captacin de glucosa por las clulas blanco y la disminucin de los niveles de glucosa. Esta secuencia
se repite para cada uno de los sistemas hormonales existentes, por lo que no es exclusivo para el
mecanismo de secrecin de la insulina mediado por la hiperglicemia.
Los seres vivos deben ser capaces de responder de manera instantnea a una gran variedad de
cambios en su medio interno y externo. Estas respuestas rpidas estn mediadas principalmente por
hormonas de tipo proteico y las catecolaminas. Las clulas productoras almacenan estas hormonas en
grnulos de secrecin ubicados justo debajo de la membrana celular. La cantidad de hormona
disponible en depsito es suficiente para los requerimientos de unas 24 horas para el caso de las
hormonas proteicas y para varios das en el caso de las catecolaminas. En el caso de las hormonas
esteroideas y tiroideas, la seal generada se inicia despus de varias horas de secretada la hormona y
puede persistir en muchos casos durante das.
El presente captulo estudiar de manera general las caractersticas de los principales sistemas
de regulacin hormonal as como las diferentes formas de clasificacin de las hormonas y la manera de
como estos importantes compuestos son capaces de interactuar con la clula para generar un cambio en
las funciones orgnicas que permiten a la clula sobrevivir en un medio que cambia continuamente.

LAS HORMONAS PUEDEN SER CLASIFICADAS DE DIFERENTES MANERAS


Debido a la gran heterogeneidad estructural de las diferentes hormonas, se ha intentado
clasificar a estos compuestos desde los ms diversos puntos de vista, como su solubilidad en agua o
lpidos, su tejido de origen, el segundo mensajero que interviene en la sealizacin intracelular, la
ubicacin de su o sus receptores, su naturaleza qumica, etc.
Las tablas 1, 2 y 3 resumen tres diferentes formas de clasificar a las hormonas, bien sea segn
su naturaleza qumica, segundo mensajero generado y el tejido de origen, sin embargo una forma muy
comn de clasificarlas es segn su solubilidad en diferentes solventes como:
a. Hormonas liposolubles: son aquellas hormonas que gracias a su naturaleza estructural, que
se deriva a partir de compuestos hidrocarbonados, son capaces de difundir a travs del
ambiente lipdico de la membrana de la clula blanco fcilmente. Se conocen 2 grupos:

Dr. Valmore Bermdez Pirela

1. Las hormonas esteroideas, que se derivan del ncleo denominado


ciclopentanperhidrofenantreno, las cuales se clasifican en cuatro subgrupos:
n Glucocorticoides: Cortisol, cortisona, corticosterona.
n Esteroides sexuales: estrogenos, progestgenos y testosterona
n Mineralocorticoides : Aldosterona
n 1,25-Dihidroxicolecalciferol (Calcitriol)
2. Los Eicosanoides, que se derivan de los cidos grasos esenciales de 20 tomos de
carbono: cido linolnico, linolico y araquidnico y que pueden dividirse en:
n Prostaglandinas, Leucotrienos y Tromboxanos
3. Hormonas derivadas de un aminocido
n Hormonas tiroideas
b. Hormonas hidrosolubles: Son aquellas que por poseer grupos qumicos cargados
elctricamente (Polares) son fcilmente solubles en agua, pero no pueden atravesar (debido a
la misma naturaleza polar) la membrana plasmtica. Por esta razn necesitan un receptor de
membrana y un segundo mensajero para la traslocacin de la seal al interior celular. Este
grupo est representado por las hormonas de naturaleza proteica y por las catecolaminas.
Las hormonas tambin pueden ser clasificadas segn el tipo de receptor que posee cada una de ellas:
1. Hormonas que poseen receptor de membrana:
Hormonas derivadas de 1 aminocido:
Catecolaminas
Hormonas Proteicas
Hormonas de naturaleza lipdica:
Prostanoides : El cual es un caso interesante, ya que a pesar que son
liposolubles poseen receptores de membrana.
2. Hormonas que poseen receptores citoplasmticos y/o nucleares:
Con receptores citoplasmticos y nucleares: Hormonas esteroideas
Con receptores nucleares: Hormonas tiroideas
Finalmente, existen una serie de sustancias de naturaleza proteica cuyo mecanismo de
generacin de seales son indistinguibles de los de las hormonas clsicas, por lo que algunos autores se
refieren a ellas como elementos de un sistema microendocrino de defensa, entre stas tenemos:
n Familia de las Interleucinas (IL)
IL1, IL-1, IL-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20
n Familia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
TNF- y TNF-
n Familia de los Interferones
INT-, INT-, INF-
n Familia de los factores estimulantes de colonias
MG-CSF, M-CSF, G-CSF

Las hormonas y su mecanismo de accin

Tabla 1
Clasificacin de las hormonas segn su naturaleza qumica
Tipo de Hormona

Ejemplos

Hormonas de naturaleza proteica

Insulina, glucagn, prolactina, TRH, tirotropina,


calcitonina, Hormona del crecimiento, GRH,
GnRH, ACTH, FSH, LH.

Hormonas de naturaleza lipdica

Estradiol, cortisol, progesterona, leucotrienos,


aldosterona, testosterona, tromboxanos.

Hormonas derivadas de 1 aminocido

T3, T4, adrenalina, noradrenalina,dopamina

Tabla 2
Clasificacin de las hormonas segn el segundo mensajero utilizado
Segundo Mensajero

Ejemplo

AMPc

Acetilcolina(Nic.), angiotensina II, LH, Glucagn,


Catecolaminas (Beta2) ADH, FSH, TSH, ACTH,

Calcio o un fosfoinositsido

Acetilcolina(muscarnico), Vasopresina, oxitocina,


CCK, Sustancia P, Gastrina, catecolaminas (Alfa)

Una fosfotirosinprotena
no enzimtica

Insulina, IGF-1 y 2, PDGF, Prolactina

Una tirosinfosfatasa

Protena leucocitaria CD-45

Una tirosincinasa

Eritropoyetina, interferones

Una serin/treonincinasa

Factor de crecimiento transformador beta

Tabla 3
Clasificacin de las hormonas segn el tejido de origen
H. hipotalmicas e
hipofisiarias

GRH, GNRH, CRH, PIH, GHRIH, vasopresina, oxitocina,


A C T H , G H , L H , F S H , P r o l a c t i n a , T S H , L P T , L P T ,
M S H , MSH, Endorfina , Endorfina .

H. suprarrenales

Corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides


sexuales, Adrenalina, noradrenalina, dopamina
GCH, SMTC

H. placentarias
H. gastrointestinales

Gastrina, secretina,PIG, EG, PP, CCK, glicentina, PIV,


bombesina, neurotensina

Pptidos neuroendocrinos

Sustancia P, somatostatina

H. del islote de
Langerhans
H. Tiroideas y de
paratiroides

Insulina, somatostatina, PP, glucagn


T3, T4, Calcitonina y PTH

Dr. Valmore Bermdez Pirela

VISION GENERAL DE LOS MECANISMOS DE SEALIZACION EXTRACELULAR


En los organismos superiores, las hormonas pueden ejercer sus efectos a largas, medianas y
muy cortas distancias. De esta forma, basados en la distancia recorrida por la hormona para actuar
sobre la clula blanco, se pueden diferenciar cuatro grandes mecanismos de accin hormonal:
a. Mecanismo endocrino: en el cual la hormona es liberada hacia el torrente circulatorio a
travs del cual llega a la clula blanco.
b. Mecanismo paracrino: en el cual la hormona es liberada hacia el espacio intersticial que
rodea a la clula productora y acta sobre otra clula situada muy prxima a ella.
c. Mecanismo autocrino: en el cual la clula que secreta la hormona responde, ella misma, al
producto que liber.
d. Mecanismo Yuxtacrino: La hormona est anclada en la membrana y all se une al receptor
situado muy cercano a la hormona en la misma membrana de la misma clula (Fig.2).
Algunas hormonas pueden actuar a
travs de dos o inclusive tres
mecanismos, como sucede por
ejemplo con el EGF (Factor de
crecimiento epidermal) que puede
actuar ya sea endocrina, paracrina o
autocrinamente.

Fig. 2

La respuesta de un tejido a una


hormona en particular depende de los
receptores que la clula posee y de las
reacciones intracelulares que se
inician cuando la hormona se une al
receptor. Diferentes tipos celulares
pueden tener diferentes juegos de
receptores para la misma hormona
cada uno de los cuales puede mediar
una respuesta diferente. De otra
manera, el mismo receptor puede
estar presente en diferentes tipos
celulares, y la unin de la misma
hormona puede provocar respuestas
diferentes en cada tejido. Por ejemplo,
los receptores para acetilcolina se
pueden encontrar, entre otros tejidos,
en la membrana celular de los
miocitos estriados, en las clulas
musculares del corazn y en las
clulas acinares del pncreas, sin
embargo, la secrecin de acetilcolina
desde una neurona cercana a cada uno

Las hormonas y su mecanismo de accin

de estos tejido provoca en el miocito estriado su contraccin, mientras que en el corazn disminuye su
frecuencia de contraccin y en la clula acinar pancretica produce la secrecin de enzimas digestivas.
Debido a sus potentes efectos, las hormonas y neurotransmisores deben estar cuidadosamente
reguladas en cuanto a su liberacin, distribucin y degradacin. En algunos casos la liberacin y
degradacin de algunos compuestos sealizadores son regulados para proporcionar efectos de manera
rpida y con una duracin corta de su efecto, y en otros casos, los efectos se producen en un lapso de
tiempo mayor y con una persistencia del efecto tambin mayor.
Como se coment antes, para que una hormona pueda ejercer su accin debe unirse a una
molcula orgnica de naturaleza proteica - el receptor - con gran especificidad y afinidad, dicha
interaccin involucra los mismos tipos de enlaces que caracterizan la unin especfica entre una enzima
y su sustrato o la de un antgeno con su anticuerpo. La especificidad de un receptor es un trmino que
relaciona la capacidad de ste de distinguir sustancias estrechamente relacionadas entre s; por ejemplo,
el receptor de insulina puede ligar con alta afinidad a la insulina y con una afinidad 1.000 veces menor
al IGF-1 y 2, pero no es capaz de ligar a otros pptidos.
Existen diferentes tipos de receptores segn su ubicacin en distintos sectores de la clula, de
esta manera se distinguen 3 poblaciones de receptores:
1. Receptores de membrana: Los cuales unen a las hormonas de tipo proteico, a las
catecolaminas y los Prostanoides.
2. Receptores Citoslicos: Los cuales ligan a las hormonas esteroideas.
3. Receptores Nucleares: los cuales ligan a las hormonas esteroideas y las hormonas tiroideas.
De todo lo expuesto se concluye que se deben seguir una serie de pasos para que la hormona
pueda ejercer su efecto. Estos pasos involucran muchas veces una gran diversidad de tejidos y
molculas que actan al unsono para regular la actividad del tejido blanco. As, de manera didctica, la
accin hormonal transcurre por lo siguientes eventos:
1.- Sntesis de la hormona en la clula sealizadora.
2.- Liberacin de la hormona desde la clula sealizadora
3.- Transporte de la seal a hacia la clula blanco
4.- Deteccin de la seal gracias a la presencia de un receptor en la clula blanco.
5.- Cambios en el metabolismo celular o en la expresin gentica (o ambos) en la clula
blanco.
6.- Remocin de la seal, lo que concluye con el efecto hormonal y por ende en la respuesta del
tejido a la misma, en un tiempo variable.
Si se analizan estos seis apartados, se puede deducir que una vez que una clula produce y libera
una hormona, esta recorre una distancia determinada hasta llegar a la clula blanco. Una vez que la
hormona toma relacin con dicha clula el siguiente evento depender de la naturaleza qumica del
receptor : si es una hormona de naturaleza proteica, derivada de un aminocido (catecolaminas) o un
prostanoide, esta se unir con un receptor de membrana ; pero si la hormona es esteroidea o tiroidea
(Derivada del aminocido Fenilalanina) puede atravesar libremente la membrana gracias a la
liposolubilidad de estas sustancias, por lo que obviamente no necesitan un receptor de membrana.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

El receptor de membrana es una estructura necesaria para aquellas hormonas que no pueden
atravesar la membrana plasmtica, bien sea por su tamao o por su carcter altamente polar (cargado
elctricamente). De esta forma, luego que estas hormonas se unen a un receptor de membrana, se debe
producir una respuesta que lleve la informacin de la hormona (primer mensajero) hacia el interior
celular, esta respuesta se denomina traslocacin de la seal, la cual est ntimamente relacionada con la
sntesis de una molcula denominada segundo mensajero, que finalmente transmite la seal a los
efectores finales de la accin hormonal: Protenas con capacidad cataltica, Protenas contrctiles,
Protenas con funcin de Factor de transcripcin o directamente al ADN (actuando como inductores o
represores de la transcripcin del ADN). De esta manera, se puede inferir que los mecanismos de
accin del grupo de las hormonas proteicas/catecolaminas es bastante diferente al del grupo hormonas
esteroideas/tiroideas.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS


Introduccin
Debido a su liposolubilidad, las hormonas esteroideas/tiroideas (HE/T) pueden atravesar
fcilmente el ambiente lipdico de la membrana por difusin simple, por lo que la seal o mensaje que
ellas transportan puede ser introducido al interior celular sin la necesidad de la sntesis de un segundo
mensajero. Es importante recordar que todas las hormonas esteroideas y tiroideas utilizan un
mecanismo clsico endocrino de accin, es decir, que son vertidas a la sangre desde el rgano
endocrino que la produce y se unen en el torrente circulatorio a una proteina transportadora que le
permite solubilizarse en el ambiente acuoso plasmtico.

PCT

PCT

Hormona

Citosol

Membrana
Nuclear

ADN

ERH

+
Gen

Fig. 3 Visin general del mecanismo de


accin de las hormonas esteroideas. Ntese
que la hormona esteroidea atraviesa
libremente la membrana plasmtica y se
une a un receptor a nivel del citosol. En
primera instancia el receptor forma
complejo con la protenas de choque
trmico (PCT) pero cuando la hormona se
une ocurren cambios conformacionales en
el receptor y ste se disocia de las PCT.
Posteriormente el complejo hormona
receptor dimeriza con otro idntico y se
dirige al ncleo y se une a una porcin
especfica de ADN que se denomina
elemento de respuesta a hormonas (ERH)
que regula la expresin de un gen
estructural blanco. Para ms informacin
vase el texto.

Ncleo

Una vez en el citosol de la clula blanco, la hormona esteroidea encuentra un receptor


especifico y de alta afinidad. A continuacin el complejo hormona-receptor sufre una reorganizacin

Las hormonas y su mecanismo de accin

que se denomina activacin, la cual le permite viajar hacia el ncleo y unirse a elementos especficos
de la cromatina activa para la transcripcin denominados elementos de respuesta a hormona (ERH).
Los ERH son porciones especficas de ADN que se encargan de regular la transcripcin un gen
especfico a ARNm y que, junto con el sitio promotor, amplificadores y silenciadores, toman la
denominacin general de elementos reguladores de la transcripcin.
El sitio promotor se encuentra a pocos pares de bases corriente abajo del comienzo del gen y
dicta la orden de donde comienza la transcripcin, es decir, son elementos proximales, mientras que
los elementos de respuesta a hormonas, amplificadores y silenciadores se encuentran generalmente
miles de pares de bases corriente abajo del comienzo del gen, dictando la orden cuantas veces o
frecuencia se va a transcribir el gen.
De esta manera, las hormonas esteroideas pueden afectar la sntesis proteica, ya que pueden
aumentar o disminuir la sntesis de una protena especifica y en consecuencia su concentracin. La
accin de controlar la cantidad o concentracin de una protena mediante el control en la sntesis de su
ARNm se denomina control de la expresin gentica: cuando un gen se expresa, debemos entender
que ste produce un patrn en forma de ARNm que se traduce en forma de una protena especifica.
Este hecho desde el punto de vista metablico es extremadamente importante si recordamos que las
enzimas son protenas y si una clula controla la cantidad de enzima sintetizada, podr aumentar o
disminuir la velocidad con que acontecen algunas reacciones qumicas en una va metablica
determinada: son los mecanismos de induccin y represin.(Fig. 3)
Las hormonas tiroideas no poseen receptores a nivel del citosol ni estn unidas a las protenas
de choque trmico (PCT, sin embargo, stas viajan directamente al ncleo y se unen a su receptor que
est en ntima relacin con el ADN, en pocas palabras, el receptor para hormona tiroidea est unido al
elemento de respuesta a hormona. (Fig. 4)

Hormona

Citosol

ADN

ERH

Gen

+
Membrana
Nuclear

ADN

ERH

Ncleo

Gen

Fig.4
Visin esquemtica del mecanismo de
accin de las hormonas tiroideas T3 y T4. La
hormona es capaz de atravesar libremente la
membrana plasmtica por su naturaleza apolar y su
bajo peso molecular. A diferencia de las hormonas
esteroideas, las hormonas tiroideas no poseen un
receptor a nivel citoplasmtico sino a nivel nuclear;
de esta forma, la hormona lega directamente al
ncleo y se une al receptor que se encuentra ya
unido al elemento de respuesta a hormonas y
generalmente dimerizado con el receptor para
rodopsina con el cual forma un complejo que posee
actividad silenciadora basal de la transcripcin.
Cuando la hormona se une, el receptor cambia de
conformacin, y de silenciador, se convierte en
estimulante de la transcripcin de un o varios genes
estructurales. Para una mayor informacin ver el
texto.

Estructura de los receptores para


hormonas esteroideas/tiroideas
La superfamilia de receptores de hormonas esteroideas/tiroideas es extremadamente amplia y
representa la familia ms grande conocida hasta ahora de factores de transcripcin (en realidad,

Dr. Valmore Bermdez Pirela

factores de transcripcin activados por ligandos) de clulas eucariticas, por lo que juegan un papel
importantsimo en la regulacin del crecimiento, desarrollo y duplicacin celular. Esta incluye los
receptores para estrgenos (RE), progesterona (RP), glucocorticoides (GC), mineralocorticoides (MC),
andrgenos (RA), receptor de hormonas tiroideas (RT), para vitamina D (RVD), cido retinoico (RAR)
y cido 9-cis retinico (RXR). En adicin a esto, se han identificado un nmero bastante amplio de
genes que tienen secuencias homlogas con el ADN de los receptores antes nombrados, pero
lamentablemente, an no se conoce el ligando para los productos proteicos de estos genes, motivo por
el cual se les conoce como receptores hurfanos.
El estudio de la secuencia de aminocidos indica que un receptor tpico se puede dividir en
varias regiones o dominios funcionalmente activos (Fig.5). El dominio A/B contiene el extremo
aminoterminal de la proteina receptora y es muy variable en extensin y en su secuencia de
aminocidos. Usualmente este contiene una secuencia que sirve para su transactivacin as como
secuencias de aminocidos importantes para el reconocimiento de elementos de respuesta a hormona
especficos (es decir, para distinguir las diferentes isoformas). La regin C contiene dos dedos de Zinc
tipo 2 que son los responsables del reconocimiento del ADN por parte del receptor y tambin del
fenmeno de dimerizacin de los receptores. La regin D ayuda al receptor a cambiar de conformacin
y contiene regiones para su fijacin en el ambiente nuclear y para la transactivacin. El dominio de
unin a la hormona se encuentra en la regin E, la cual es relativamente extensa y funcionalmente
compleja, ya que tambin tiene secuencias que intervienen en la asociacin con protenas de choque
trmico, dimerizacin, localizacin nuclear, transactivacin, silenciamiento intermolecular y represin
intramolecular. Sin embargo, es obvio pensar que la regin ms importante es el dominio de unin con
la hormona.
El mayor dominio para la dimerizacin de receptores se encuentra en el extremo terminal del
dominio E, esta regin contiene secuencias ricas en Leucina que forma interacciones hlice - hlice
para dimerizacin. En el extremo carboxilo terminal se puede encontrar una regin variable llamada F a
la cual hasta la fecha no se la ha atribuido ninguna funcin; su prdida no afecta la actividad del
receptor.
Fig. 5 Estructura esquemtica
de un receptor para hormona
esteroidea/tiroidea (RE/T). Se
pueden apreciar los diferentes
dominios activos de la protena
y su papel en la regulacin en
la actividad del mismo. Ntese
que el dominio o regin F no
tiene funcin conocida hasta el
momento y los estudios basados
en mutagnesis dirigida y
digestin con proteasas a este
nivel
han revelado que el
receptor
mantiene
su
funcionamiento normal a pesar
de la prdida de este segmento.

Las secuencias de
ADN que se unen y
responden a las hormonas esteroideas/tiroideas se denominan elementos de respuesta a hormonas
(ERH) y con mucho el mejor estudiado es el ERH para glucocorticoides, el cual est constituido por 2
cortas repeticiones de bases colocadas de manera invertida y separadas por 3 nucletidos. Esta

Las hormonas y su mecanismo de accin

organizacin se repite de manera ms o menos de la misma manera para los ERH de progesterona,
mineralocorticoides, andrgenos y estrgenos (Tabla 4). Esta conservacin en la estructura de los
diferentes HRE sugiere que los aminocidos del receptor que se une al HRE tambin deben estar muy
conservados, por lo menos, en lo que se refiere a la regin C o dominio de unin al ADN y solo
cambios menores en la secuencia de aminocidos dan cuenta de la especificidad a los diferentes
elementos de respuesta a hormonas. En este sentido es muy importante estudiar la estructura de la
regin C del receptor de hormonas E/T ya que sta es la que se encarga de interactuar con el ADN
(ERH).
Tabla 4
Receptores para hormonas esteroideas/tiroideas y la secuencia de aminocidos de la caja P de la regin C del
receptor y su correspondiente sitio de unin al ADN (ERH). En color verde se aprecia la secuencia de la caja P para
el receptor de glucocorticoides, comprese con la caja P de la figura 2 y ntese su correspondencia.

Tipo de receptor

Secuencia de aminocidos de la
caja P

TR, RAR, VDR, RXR, PPAR

CEGCKG

Secuencia de nucletidos del


elemento de respuesta a
hormona
AGGTCAXXXTGACCT

HNF4

CDGCKG

AGGTCAXXXTGACCT

EAR2

CEGCKS

AGGTCAXXXTGACCT

SF1

CESCKG

AGGTCAXXXTGACCT

GR,MR,PR,AR

CGSCKV

TGTTCTXXXAGAACA

ER

CEGCKA

AGGTCAXXXTGACCT

La regin C es una estructura globular que puede dividirse en dos mdulos (Fig.6). Cada
mdulo est formado por un complejo de coordinacin con un tomo de Zinc y una alfa hlice,
formando un dedo de Zinc. El primer mdulo contiene el primer dedo de zinc, el cual comienza con
un corto segmento de una hoja beta antiparalela y termina con la alfa hlice entre el segundo par de
cistenas coordinadas con el tomo de Zinc. La hoja plegada beta ayuda a orientar los residuos de
aminocidos que se ponen en contacto con la columna de fosfatos del ADN y la estructura helicoidal
fija el receptor a la hendidura mayor del ADN. El segundo mdulo tiene la misma organizacin
estructural del primero, pero adems de ayudar a la fijacin de la molcula receptora con los fosfatos
del ADN, tambin es de gran importancia para la dimerizacin de este receptor con otra proteina
receptora de la misma clase.
Es importante hacer notar que dentro de la estructura de estos dos mdulos existen regiones
denominadas cajas. En el primer mdulo se presenta la caja P (P-box) que est formada por seis
aminocidos y que para el receptor de glucocorticoides son cistena-glutamato-serina-cistena-lisinavalina formando la verdadera regin con la que interacta el receptor con el ADN. De la misma
manera, en el segundo mdulo se encuentra la caja D (D-box) que contiene siete aminocidos y es la
parte de este mdulo que interacta con el ADN. (Fig. 6)

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Los mecanismos mediante los cuales las hormonas esteroideas inducen la unin del complejo
hormona - receptor con el ADN son interesantes. Cuando el receptor no est ocupado por la hormona
dominio de unin al ADN (regin C) tiene una orientacin espacial desfavorable para la unin con el
ADN. Subsecuentemente, cuando se une la hormona con el receptor, ocurren cambios
conformacionales en la regin C que
provocan la exposicin del mismo al ERH en
el ADN. Algunos autores
tambin han
propuesto que los receptores para hormonas
esteroideas
cuando
no
estn
unidos a la hormona forman complejos con
las protenas de choque trmico (PCT), es
probable que la PCT bloquee el sitio de unin
al ADN. Otra posibilidad es que la asociacin
entre el receptor y la PCT formen un
complejo proteico tan grande que sea
imposible que este pueda atravesar los poros
de la membrana nuclear.

Papel del receptor en la activacin gentica y el silenciamiento


Despus de la unin con la hormona, el receptor se une al ADN y acta sobre la expresin de
genes blanco. El progreso en el entendimiento de los mecanismos de transactivacin se vieron un poco
retrasados por la carencia de un modelo apropiado in vitro. Hace varios aos, el desarrollo de sistemas
de transcripcin in vitro libre de clulas ha ayudado a demostrar la activacin de genes blanco por
medio de complejos receptor-hormonas esteroideas purificados.
En la figura 7 se resumen los mecanismos de activacin de la activacin de un gen gracias a la
induccin mediada por un receptor de hormona E/T activado (RE/T). Este esquema propone que el
receptor estimula la formacin de un complejo de pre-inicio bien sea por un incremento en la tasa de
ensamblaje de sus componentes y/o por la estabilizacin del complejo ya formado (Fig. 8).
La formacin del complejo de pre-inicio es un proceso secuencial en el cual interviene protenas
reguladoras de la transcripcin denominadas factores de transcripcin, enzimas como la ARN
polimerasa dependiente de ADN, el sitio promotor del ADN (caja TATA), el ERH y el complejo
hormona-receptor. En un primer paso, el factor de transcripcin IID (FTIID) reconoce la caja TATA
del sitio promotor y se une a ella (fig. 7a). Luego, el factor de transcripcin IIA (FTIIA) y el factor de
transcripcin IIB (FTIIB) se unen al ADN de manera independiente. Es importante recalcar en este
punto que cuando el FTIIB se une se forma un complejo que tiene alta afinidad por la ARN polimerasa,
lo que forma un macrocomplejo llamado ABDF-polimerasa-ADN, que finalmente sirve de anclaje al
resto de los factores de transcripcin como el TFIIE, IIH y IIJ, para formar as el complejo de pre-inicio
propiamente dicho, el cual es capaz de empezar la lectura y transcripcin del gen blanco para producir
ARNnh que luego de ser procesado generar ARNm maduro. (Fig.7b-d)

Las hormonas y su mecanismo de accin

ADN

Gen estructural

TATA

FTIID

FTIID
ADN

Gen estructural

TATA

B
TFIIA

TFIIB

FTIID
ADN

Gen estructural

TATA

C
FTIIE
FTIIJ

ARN pol

FTIIF

FTIID
ADN

TATA

Complejo de preinicio
de la transcripcin

Fig.7
El inicio de la transcripcin del ADN a
ARN nuclear heterogneo es un proceso complejo
y muy bien regulado que involucra una gran
cantidad de protenas y elementos reguladores
proximales y distales. La caja TATA es uno de los
elementos
reguladores
proximales
mas
importantes y se encuentra generalmente a pocos
pares de bases antes del comienzo del gen
estructural
sobre el cual se regula su
transcripcin. Esta caja tiene la capacidad de
dictar el sitio donde debe comenzar la
transcripcin gracias a su alta afinidad por un
grupo heterogneo de protenas que se denominan
en conjunto factores de transcripcin. Estos
compuestos generalmente presentan gran actividad
y afinidad por el ADN cuando son fosforilados por
cinasas del tipo MAP o por cinasas dependientes
de ciclinas, siendo su incorporacin a la caja
TATA es un evento secuencial como se muestra
en los paneles A-D. Los estudios mas recientes
indican que es bastante probable que la
incorporacin progresiva de los factores de
transcripcin a las cajas determinan un sitio de alta
afinidad y por lo tanto, fcilmente reconocible
para la ARN polimerasa dependiente de ADN la
cual es la enzima efectora clave en la sntesis de
ARNnh. Elementos reguladores distales como los
elementos de respuesta a hormonas (ERH),
silenciadores y amplificadores pueden interactuar
con estos elementos proximales para definir el
nmero de veces y el momento en el cual debe
detenerse la transcripcin.

Se ha considerado de manera general que para que un receptor de hormona esteroidea sea activo
debe estar unido a su hormona; es decir, que en ausencia de su ligando natural el receptor no se puede
unir al ADN permaneciendo de forma inactiva o silente. En contraste, los receptores para hormona
esteroidea pueden unirse al ADN en ausencia de su ligando a pesar que en la mayora de los casos no
son capaces de activar la expresin de genes. A pesar de esto, no se les puede considerar como simples
observadores en el control de la expresin gentica ya que en ausencia de la hormona esteroidea son
capaces de silenciar la actividad basal del sitio promotor es decir la actividad promotora basal (fig.9) .
La regin mas importante de la actividad silenciadora se encuentra ubicada en el extremo carboxilo
terminal de del dominio de unin a la hormona del receptor (regin E). La inhibicin de la actividad
promotora basal no parece estar asociada con la unin con el ADN. Al parecer, el silenciamiento es el
resultado de la interaccin directa del receptor con la maquinaria transcripcional, aparentemente a
travs de la inhibicin de la formacin del complejo de pre-inicio al interactuar ste con el FTIIB. La
evidencia experimental mas reciente apoya fuertemente la existencia de elementos de respuesta a
hormonas negativos, esto al menos, para el receptor de glucocorticoides y estn representados por
porciones especficas de ADN que poseen una alta afinidad por el receptor pero que le obligan a tomar
una conformacin espacial que exponen secuencias de aminocidos que silencian la transcripcin.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Complejo hormona-receptor

ERH
A

Complejo de preinicio
de la transcripcin
Inestable

ERH

TATA

Actividad silenciadora
basal

Complejo de preinicio
de la transcripcin
estable
Hormona
Receptor

ERH

ERH

TATA
Estabilizacin del
complejo de preinicio

Fig.8
Posible mecanismo de regulacin de la
transcripcin a travs de la interaccin del complejo
hormona-receptor con los elementos de respuesta a
hormona. El complejo H-R se une a sitios especficos
reguladores distales llamados elementos de respuesta a
hormonas o HRE (situados a miles de pares de bases
corriente abajo del gen estructural a ser regulado) y que
a diferencia de los elementos reguladores proximales
como la caja TATA, regula la frecuencia (nmero de
veces) que el gen estructural deber transcribirse. Es
bastante probable la interaccin del ERH con el
complejo H-R acte de dos maneras sobre el complejo
de preinicio: en primer lugar, puede aumentar la
velocidad de ensamblaje de los factores de transcripcin
o en segundo lugar, puede estabilizar el complejo una
vez que esta se ha ensamblado.

Se crea antiguamente que la actividad silenciadora se deba a elementos adyacentes en Cis que
eran ocupados por factores reguladores en trans lo que provocaba un efecto negativo por la interaccin
protena-protena entre el elemento regulador y el receptor. En la figura 9 se muestran las posibilidades
de cmo los receptores y los complejos H-R pueden regular la expresin gentica.

ERH

ERH

ERH

ERH

ERH

ERH
B

ERH

ERH
D

Fig. 9
Diferentes formas de interaccin del receptor
con el ADN y su influencia sobre la transcripcin. A :
Activacin clsica estimulada por la hormona, el
complejo H-R se une al ERH e induce la transcripcin
del gen blanco. B : Represin de la transcripcin por
silenciamiento basal debido a la unin del receptor
vaco (no ocupado por la hormona) al los HRE actuando
como un silenciador. C : Silenciamiento inducido por
un factor proteico (silenciador) que impide la activacin
completa del complejo H-R y por lo tanto la induccin.
D : ERH de tipo negativo que induce silenciamiento
debido a que provoca cambios conformacionales en el
complejo H-R que impide la transcripcin del gen
blanco.

Papel del ligando en la transformacin y activacin del receptor


Los receptores para hormonas E/T tiene una actividad neutral y/o de silenciamiento en ausencia
de ligando. Al momento de unirse a su ligando natural, se convierten generalmente en reguladores
positivos. El proceso de activacin del receptor se denomina transformacin. Los miembros de la
superfamilia de receptores de hormonas E/T se pueden dividir en dos grandes grupos segn sus
propiedades funcionales: el grupo A, que comprende a los receptores de mayor tamao (GR, AR, PR,
MR y ER) los cuales poseen grandes dominios A/B y que en ausencia de su ligando forman complejos
con las protenas de choque trmico (PCT) 90, 70 y 56. Para casi todos stos, en ausencia del ligando
no ocurre unin al ADN (al elemento de respuesta a hormonas) aparentemente porque mientras que no
se una la hormona al receptor ste permanece formando complejos de alto peso molecular con las PCT
que le impiden atravesar los poros nucleares, este hecho trae como consecuencia que no tengan a este
nivel ninguna actividad sobre la transcripcin de ARN. Despus de su unin con la hormona, las PCT
se disocian del receptor el cual es capaz de dimerizar con otro de igual familia (homodmero), o como

Las hormonas y su mecanismo de accin

tambin ocurre frecuentemente pueden formar heterodmeros con el receptor para el cido 9-cis
retinico (RXR) en el ncleo unindose al ADN en elemento de respuesta a hormonas. En contraste,
los receptores del grupo B (TR, RAR, VDR, RXR, PPAR) tienen dominios A/B pequeos, no se
asocian a las PCT por lo que tiene ubicacin nuclear y se pueden unir al ADN en ausencia de ligando
como silenciadores, pero, en presencia de ligando, se activan y pueden actuar como activadores o
represores de la expresin gentica. Estos receptores generalmente se encuentran unidos al elemento de
respuesta a hormonas en forma de heterodmeros con el RXR.
REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES PARA HORMONAS
ESTEROIDEAS/TIROIDEAS
a.- Isoformas de receptores para hormonas esteroideas/tiroideas
Es bien conocida la existencia de isoformas de receptores para cada una de las hormonas
esteroideas y se ha determinado que cada una de estas isoformas tiene actividad distinta, diferentes
afinidades por los elementos de respuesta a hormonas, grado de unin con protenas de choque trmico
e inclusive diferente capacidad de dimerizacin. En la mayora de las aves y mamferos el RP se
expresa en dos grandes isoformas, el RP-A y el RP-B. La nica excepcin ocurre en el conejo que solo
expresa el RP-B. Ambas formas se derivan del mismo gen. El RP-B del humano contiene una
secuencia extra de 164 aminocidos a nivel del extremo amino terminal. Ambas formas son
biolgicamente activas, pero su capacidad relativa de activar genes blanco difiere. Recientemente se ha
descubierto una tercera forma, el RP-C, pero lamentablemente an no se ha caracterizado
completamente.
Las isoformas A y B tambin se han reportado para el RA y en contraste con el RP, la isoforma
A se expresa a niveles mucho mas bajos que la forma B ; la contribucin de este hecho sobre la
regulacin de la accin de los andrgenos es un campo de intensa investigacin en la actualidad.
Junto con las variantes anteriormente expuestas se han descrito muchas isoformas para el RE
que se derivan cada una de la prdida de uno de los exones del gen del receptor. stos se detectaron
inicialmente a nivel de ARNm y su papel in vivo actualmente est sujeto a investigacin.
El RG tambin se expresa en dos isoformas RG y RG . La forma es la forma clsica del
receptor para glucocorticoides y la forma difiere de la anterior al nivel de la porcin carboxilo
terminal ya que no liga a los glucocorticoides reprimiendo la actividad de la forma RG . La expresin
relativa y la importancia de la forma an est por determinarse.
b.- Regulacin de la funcin del receptor a travs de interacciones fsicas o funcionales con
otras protenas
Muchos estudios han demostrado que la actividad de los receptores para hormonas esteroideas
pueden al menos ser reguladas en parte por protenas muy cerca (y a veces hasta solapan) los elementos
de respuesta a hormonas.
Se han descrito dos clases importantes de protenas que pueden interactuar con el complejo H-R
con el receptor mismo: Los co-activadores y los co-represores. Los co-activadores se unen al receptor
mismo y presumiblemente sirven de puente para que otros factores de transcripcin puedan unirse al
ADN. Aquellos que interactan con la porcin C terminal del receptor solo lo hacen cuando est

Dr. Valmore Bermdez Pirela

presente la hormona. Los co-represores solo interactan con el grupo B de receptores (receptores
nucleares que no se unen a las PCT) y generalmente se separan del receptor cuando el ligando natural
se une al receptor.
c.- Fosforilacin de los receptores para hormonas esteroideas/tiroideas
Adems de ser receptores, los RE/T (receptores para hormonas esteroideas/tiroideas) tambin
son fosfoprotenas y su funcin es en parte regulada por fosforilacin. Los estudios realizados con otros
factores de transcripcin han demostrado que la fosforilacin puede intervenir en la traslocacin
nuclear, la unin al ADN, la interaccin con otras protenas y la transactivacin. Los factores de
transcripcin frecuentemente estn fosforilados en muchos residuos de aminocidos y como en el caso
del c-Jun pueden contener sitios que aumentan su actividad as como sitios que la reducen. Las
reacciones de fosforilacin y defosforilacin son llevadas a cabo por una gran cantidad de enzimas
como las MAP-Cinasas, Cinasas dependientes de ciclinas y proteincinasas activadas por estrs, lo que
indica que la clula puede alterar la actividad de una protena en respuesta a diferentes vas de
sealizacin.
A pesar que la fosforilacin de RE/T no se ha estudiado a fondo an, se conoce que la
regulacin de la actividad del receptor es compleja e incluye muchos aspectos de la accin del mismo.
El hallazgo que algunos de estos receptores pueden activarse por fosforilacin en ausencia de hormona
indica que la presencia de esta ltima es solo un paso dentro de la aparicin de la respuesta biolgica
final y de una u otra forma este hecho ha ido forzando a una revisin en los mecanismos de accin de
los receptores para hormonas E/T(Fig. 8). En la tabla 5 se muestran los sitios de fosforilacin para
algunos de estos receptores en diferentes especies y la funcin que esta cumple a nivel del mismo.
Tabla 5
Receptores de hormonas E/T sitios de fosforilacin y funcin

Tipo

Animal

Secuencia

Funcin

Pollo

Sitios de
fosforilacin
4

RP

Ser-Prol

RG

Ratn

RE

Ratn

RA
RT

Humano
Ratn

3
?

Ser-Prol
Treonina
Tirosina
Ser-Prol
Ser-Prol
?

Act. Transcripcin
Unin al ADN y ;a hormona
Estabilidad y actividad del
receptor
Unin al ADN
Act. Transcripcin
Act. De la transcripcin?
Unin al ADN

Grupo de
Investigacin
Donner y cols.
Poletti y cols.
Bodwell y cols.
Aurichio y cols.
Arnold y cols.
Zhou y cols.
Bodwell y cols.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS PROTEICAS, CATECOLAMINAS Y


EICOSANOIDES

El mecanismo de accin de estas hormonas est ntimamente ligado con los eventos que
acontecen cuando stas se unen a su receptor de membrana generndose un segundo mensajero

Las hormonas y su mecanismo de accin

particular para cada complejo


de la seal (Fig. 8 y 9 ) :

hormona-receptor. Podemos distinguir varios sistemas de traslocacin

Hormona

Exterior

A
A
Receptor

G
G
Proteina G
acoplada al
receptor

M
M ee m
m bb rr aa nn aa pp ll aa ss m
m tt ii cc aa

C
C

Citosol
A T P

Respuesta
Metablica

A
AM
M PP cc

C a ++

Hormona

Receptor

G
G

P
P
L
L
C
C

P
P II P
P
IP3 + D A G

Proteina G
acoplada al
receptor

22

R
R ee ss pp uu ee ss tt aa
M
M ee tt aa bb ll ii cc aa

C a ++

C a++

C a++

C
C aa ll m
m oo dd uu ll ii nn aa
C a++

C a++

Enz

C a++

C a++
C a++

C
C aa ll m
m oo dd uu ll ii nn aa
C a++

C a++

C
C aa ll m
m oo dd uu ll ii nn aa

Fig. 8 Se aprecian los dos


principales
mecanismos
de
trasduccin de seal a travs de la
membrana
plasmtica
que
involucran a las protenas G. En el
panel 1 se observa que la activacin
de la protena G activa a la enzima
guanilato ciclasa cuyo producto
principal es el segundo mensajero
AMPc. En el panel 2 se evidencia
que la protena G es capaz de activar
a una enzima diferente, la fosfolipasa
C que cataliza la conversin del
fosfatidilinositol-P2
(PIP2)
en
Inositol
trifosfato
(IP3)
y
diacilglicerol,
dos
importantes
segundos mensajeros que son
responsables del aumento del influjo
de calcio al interior celular. El
aumento en la concentracin de
calcio en el citosol activa a la
protena Calmodulina, la cual es
capaz de formar complejos con
enzimas que aumentan su actividad
en gran medida. Este hecho es el
responsable
de
la
respuesta
metablica final.

1. Sistema de traslocacin de seal dependiente de receptores acoplados a Protena G y


produccin de AMPc como segundo mensajero.
2. Sistema de traslocacin de seal acoplado a protena G dependiente de Ca++,
Fosfoinositsidos y calmodulina.
3. Sistema de traslocacin de la seal dependiente de la sntesis de GMPc.
4. Sistema de traslocacin de seal dependiente de receptores tipo tirosincinasas y generacin
de fosfotirosinproteinas como segundos mensajeros.
5. Sistema de traslocacin de seal dependiente de receptores con capacidad de Treonin/serin
cinasas y generacin de fosfoserin y fosfotreoninproteinas como segundos mensajeros.
6. Sistema de traslocacin de seal dependiente de receptores con capacidad de tirosinfosfatasa
generando un segundo mensajero proteico defosforilado.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Hormona

Hormona
Receptor

Receptor
Membrana plasmtica
P Tir

Tir P

P Tir

Tir P

ATP

Activacin
ADP

Guanilato
Guanilato
Ciclasa
Ciclasa
II

22do Mensajero
Mensajero

do Mensajero
22do
Mensajero

Guanilato
Ciclasa
Ciclasa
A
A

GMPc

GTP

Hormona
Hormona

Receptor

ATP

ADP
Receptor
P
P

Enzima

Enzima

P
P

Protena

Protena

P
P

Pi

2do
Mensajero

2do
Mensajero

Pi

Pi

Fig. 9 En la grfica se pueden


apreciar otros mecanismos
importantes de traslocacin de
seal a travs de la membrana
plasmtica. En el panel 3 se
observa un receptor tipo
tirosincinasa autofosforilndose
y heterofosforilando al segundo
mensajero. En el panel 4, un
receptor acoplado a la enzima
guanilato ciclasa, enzima que
cataliza la produccin de GMPc
a partir de GTP. El panel 5
muestra a un receptor que
fosforila a una enzima y luego
sta ltima es capaz de
fosforilar al segundo mensajero
que se activa para llevar a cabo
su estimulacin de vas claves.
El panel 6 muestra un receptor
con actividad de fosfatasa
defosforilando a una protena
(2do
mensajero)
y
convirtindola de esta manera
en su forma activa. Para ms
detalles ver texto.

Pi

SISTEMA DE TR ASLOCACIN DE SEA L DEPENDIENTE DE RECEPTORES ACOPLADOS A


PROTENA G Y PRODUCCIN DE AMPc COMO SEGUNDO MENSAJERO
Una buena cantidad de hormonas que se unen a receptores de membrana activan el sistema de
traslocacin de seal mediado por protena G, que posteriormente activa a una enzima efectora que
genera un segundo mensajero intracelular, el AMPc.
A pesar que diferentes receptores de este tipo fijan hormonas diferentes, se pueden enumerar
varias caractersticas que son similares para todos ellos:
a. Los receptores son protenas integrales de membrana con tres dominios: el extracelular, que
contiene el extremo aminoterminal, el dominio trasmembrana, que esta constituido por siete
asas de aminocidos hidrofbicos enumeradas de H1 a H7, y un dominio intracitoplasmtico
que contiene el extremo carboxilo terminal.
b. En el lado citoplasmtico, entre las alfa hlices 5 y 6 se encuentra un asa llamada C3 la cual
se encarga de interactuar con la protena G (Fig.10).
c. La protena G asociada con el receptor es un apagador (on / off) intracelular, el cual se
encuentra apagada (sin transmitir seal) cuando esta unido al GDP y en posicin on o de
encendido (transmitiendo seal) cuando est unido al GTP.
d. La protena G activada (unida a GTP) se une y activa a una enzima efectora, la cual cataliza a
un segundo mensajero.

Las hormonas y su mecanismo de accin

e. La hidrlisis del GTP unido a la protena G, la convierte a su forma inactiva, terminando la


sealizacin.
E1

NH2

E2

E3
Dominio
Extracelular

Receptor

Membrana
Plasmtica

H1

H2

H3

H4

H5

H6

H7 Dominio
Trasmembrana
Dominio
Intracelular

C1

C2

C3

COO-

Fig. 10
Estructura general de un
receptor acoplado a protena G (seven
spanning receptor). Se pueden apreciar
los siete segmentos que cruzan
completamente
la
membrana
plasmtica y que determinan que cada
una tenga un dominio extracelular un
dominio trasmembrana (H1-H7) y otro
intracelular. Cada uno de estos
segmentos est conectado con el
siguiente a travs de asas de
aminocidos, algunas extracelulares
(E1,E2,E3) y otras intracelulares
(C1,C2,C3). La protena G se conecta
al receptor en el asa C3.

Protena G

La protena sealizadora G, que trasloca la seal desde los receptores antes nombrados, es una
protena de membrana constituida por 3 subunidades que forman un complejo trimrico entre s ,dichas
unidades son, la subunidad , subunidad y subunidad . La protena G se une al receptor de
membrana gracias al asa C3 que se encuentra entre las - hlices 5 y 6. La subunidad de la protena
G tiene la capacidad de fijar al GDP (forma inactiva) al GTP (forma activa de la protena G). La
unin de una hormona a su receptor provoca un cambio en la conformacin tridimensional del mismo
que produce un desplazamiento del GDP de la subunidad por el GTP, fenmeno que causa la
disociacin de la protena G en un dmero - y un monmero -GTP. Este ltimo es capaz de unirse
a la adenilato ciclasa (la enzima efectora de este sistema de segundo mensajero) activndola, lo que
concluye en la formacin de AMPc a partir del ATP. Esta activacin tiene una vida muy corta ya que la
subunidad -GTP hidroliza el GTP a GDP rpidamente, lo que provoca la reasociacin de la
subunidad -GDP con las subunidades y y la consecuente inactivacin de la adenilato ciclasa.
La subunidad Gs pertenece a una superfamilia de GTPasas (enzimas que hidrolizan el GTP a
GDP) cuyo conocimiento se ha derivado del estudio de otra protena muy relacionada, la protena RAS,
que al igual que la Gs se alterna entre una forma activa (RAS-GTP) y una forma inactiva (RASGDP), aceptndose en la actualidad que ambas pertenecen a la misma familia de GTPasas.
La protena RAS tiene 170aa y es ms pequea que la Gs (300aa) y en su estructura
tridimensional es idntica a la parte de la Gs que se une al GTP. La activacin del RAS ocurre
mediante 2 pasos :
1.- La disociacin del GDP de la protena RAS
2.- La unin del GTP a la misma.
La primera reaccin es acelerada en presencia de una protena denominada protena
intercambiadora de nucletidos de Guanosina o GEF el cual se une al RAS-GDP desplazando al GDP.
Debido a que el GTP est presente en las clulas en concentraciones mayores que el GDP, el GTP se

Dr. Valmore Bermdez Pirela

une espontneamente para llenar las molculas del RAS que no tienen nucletido, en este momento se
libera el GEF. De esta manera el GEF es un activador que promueve la formacin del RAS activo
(RAS-GTP).
El tiempo promedio de vida del RAS-GTP, lo que indica que la tasa de hidrlisis del GTP por el
RAS es mucho menor que en la Gs. La desactivacin del RAS, al igual que en su activacin, ocurre
gracias al cumplimiento de 2 pasos :
1.- La unin del complejo RAS-GTP con un protena GAP (protena activadora de GTPasa)
2.- Hidrlisis del GTP y liberacin de la GAP.
De esta forma la protena GAP se comporta como un inhibidor de la actividad del RAS ya que
promueve la formacin del complejo inactivo RAS-GDP.
Se ha propuesto un nuevo modelo para el funcionamiento de la subunidad Gs de la protena G
basado en la gran similitud, desde el punto de vista estructural y tridimensional con la protena RAS.
De acuerdo con este modelo la subunidad Gs est constituida por 2 dominios funcionales : un
dominio similar a la protena RAS, en el cual se incluye el sitio de unin al GTP y otro dominio de 133
residuos de aminocidos que funciona de manera similar a la protena GAP. En la Gs intacta el
dominio GAP se conecta con el dominio RAS exactamente donde el GAP se une al complejo RASGTP durante el ciclo de la protena RAS.
A diferencia del RAS, la activacin de la protena G no requiere de una molcula activadora
como la GEF. Como se dijo anteriormente la interaccin entre la hormona y el receptor provoca un
cambio conformacional en la Gs-GDP que facilita la liberacin del GDP, este cambio se puede
explicar a travs de un sencillo modelo de bisagra donde, los dos dominios de la protena Gs pivotean
en uno de sus extremos fenmeno que abre un canal entre ellas a travs del cual se libera el GDP con
unin subsecuente del GTP.
La gran similaridad entre la estructura y funcin de la protena RAS y la Gs y la identificacin
de ambas protenas en todas las clulas eucariticas, indican que estas se originaron a partir de un
precursor comn con actividad GTPsica muy temprano en la evolucin hacia los organismos
superiores en el planeta.
Estudios en bacterias han demostrado la existencia de diferentes tipos de protena G acopladas a
protenas efectoras. Ms recientemente el clonaje molecular ha llevado al aislamiento de un amplio
nmero de protenas relacionadas con las subunidades , y de las previamente caracterizada
protena G. En mamferos, por ejemplo, se han descubierto hasta ahora16 tipos diferentes de G, 4 G
y 5 G.
Actualmente est claro que diferentes tipos de protenas tipo G se pueden unir a diferentes tipos
de receptores de membrana tipo 7S y llevar la seal a diferentes tipos de protenas efectoras,
incluyendo a canales inicos, adenilato ciclasa, fosfolipasa C y algunas isoenzimas de la
fosfodiesterasa. El papel de estas protenas G trimricas en estas vas de sealizacin se ha demostrado
por inhibicin gracias a anlogos no hidrolizables de GTP. Debido a que una misma clula puede
expresar diferentes tipos de protenas G es difcil determinar cual protena G es la que media el efecto
de una hormona en particular.
La presencia de mltiples subunidades G en una misma clula aumenta la posibilidad que un
ligando nico pueda iniciar una seal a travs de ms de una protena efectora. Se han descrito muchos
ejemplos sobre estas mltiples vas sealizadoras pero los detalles de cuales protenas G y cuales
subunidades median estos efectos aun no se conocen. En algunas clulas la modulacin de los
diferentes efectores acoplados al mismo receptor de membrana puede ser distinta a diferentes
concentraciones de la hormona o de los receptores de membrana. La gran cantidad de posibilidades de

Las hormonas y su mecanismo de accin

combinaciones entre los diferentes tipos de subunidades, los tipos de receptores y las protenas
efectoras, capacita a una clula a una clula a responder de manera diferente a una misma hormona en
comparacin con otra clula, estableciendo as una diferencia para el control de su funcin y desarrollo.
Independientemente de la va de activacin de la Gs, el efecto final de esta ser la activacin
de una enzima que se encuentra en la cara citoslica de la membrana celular : la adenilato ciclasa, la
cual cataliza la conversin de ATP en AMPc, un importante segundo mensajero intracelular.
Los efectos del AMPc son mediados a travs de la accin de proteincinasas dependientes de
AMPc (conocida tambin como PKA) la cual modifica la actividad de enzimas especficas en varios
tipos celulares. Las proteincinasas transfieren el fosfato terminal del ATP al grupo hidroxilo en los
aminocidos Serina, Treonina y Tirosina en las protenas que le sirven de sustrato. La fosforilacin de
algunas de estas enzimas incrementa su actividad cataltica, mientras que la fosforilacin de otras
disminuye su actividad.
Las proteincinasas dependientes de AMPc son protenas tetramricas con 2 subunidades
reguladoras y 2 subunidades catalticas. En su forma tetramrica esta protena es inactiva
catalticamente hablando, pero la unin del AMPc a las subunidades reguladoras causa la separacin
del tetrmero, lo que libera a las subunidades catalticas, las cuales son libres en este momento para
catalizar reacciones de fosforilacin. Es importante hacer notar que cada unidad reguladora puede fijar
2 molculas de AMPc en un patrn cooperativo, lo que significa que la unin de la primera molcula
de AMPc disminuye el Kd para la unin de las siguientes. De esta forma, pequeos cambios en el nivel
de AMPc citoslico pueden provocar cambios grandes en la cantidad de unidades catalticas disociadas
aumentando la actividad de la cinasa dependiente de AMPc.
La cascada de cinasas permite la regulacin multienzimtica y amplifica la seal multienzimtica
Una cascada metablica se define como un conjunto de reacciones de fosforilacin y
defosforilacin que provocan una amplificacin de la seal enviada por una hormona hasta el efector
final, donde el producto de la primera reaccin activa (o inactiva) el paso subsiguiente.
La presencia de una cascada metablica cumple con el paradigma bioqumico de funcionalismo
con el mnimo consumo energtico, ya que esta en primer lugar ayuda a que un grupo de reacciones
catalizadas enzimticamente sean reguladas por un solo tipo de molcula. De esta manera por ejemplo,
las tres enzimas principales de la cascada de la glucogenolisis, la proteincinasa dependiente de AMPc,
la glucogenofosforilasa cinasa, y la glucgeno fosforilasa, estn todas reguladas directa o
indirectamente por el AMPc. En segundo lugar la cascada provee de puntos de amplificacin de una
seal que inicialmente es pequea : Los niveles de Epinefrina en sangre que estimulan la glucogenolisis
son muy pequeos (10-10 M) ya que su estimulo genera la produccin de AMPc en una magnitud de 106
M (una amplificacin de 10-4 ) y esta a su vez aumenta 10 veces la actividad del siguiente paso y 240
veces a nivel del efector final (glucgeno fosforilasa).
SISTEMA DE TRASLOCACIN DE SEAL ACOPLADO A PROTENA G CON PRODUCCIN DE
FOSFOINOSITSIDOS, DIACILGLICEROL Y AUMENTO DE CALCIO INTRACELULAR COMO
S E G U N D O S M E N S A J E R OS
La mayor parte del Calcio intracelular se encuentra almacenado en el interior de las
mitocondrias y en el retculo endoplasmtico liso. La concentracin citoslica del calcio libre es

Dr. Valmore Bermdez Pirela

alrededor de 0,2 uM. Las ATPasas de Calcio son las encargadas de bombear al mismo hacia el exterior
celular o hacia el interior de los depsitos, manteniendo as, a este ion en concentraciones normales.
En algunas clulas, pequeos incrementos en las concentraciones citoslicas de Ca++ pueden
conducir a muchas respuestas intracelulares, ya que, a estos niveles, el Ca++ se comporta como
segundo mensajero. En la mayora de los casos, el aumento de este elemento dentro del citosol se debe
a un aumento del IP3 (Inositol 1,4,5- Trifosfato). En clulas secretoras como por ejemplo las clulas
de los islotes de Langerhans, un aumento del Ca++ conduce a la exocitosis de las vesculas secretorias
y liberacin de Insulina. En el msculo liso o estriado, un aumento del Ca++ conduce a la contraccin.
Es pertinente en este momento plantear la pregunta : Que eventos producen la elevacin del
Ca++ intracelular ?
La unin de varios grupos de hormonas a su receptor de membrana inducen a una elevacin del
Ca++ intracelular, el cual proviene, como ya se dijo de diferentes sitios intra y extracelulares. Los
mecanismos por los cuales se establece una traslocacin de la seal hacia los efectores que median este
aumento de Ca++ se determinaron en los aos 80, cuando se logro demostrar que dicha elevacin de
calcio estaba precedida de por la hidrlisis de un fosfolpido de membrana, el Fosfatidilinositol 4,5bifosfato (PIP2).
La unin de la hormona al receptor es capaz de activar a una protena de membrana
perteneciente a la familia de la Protena G, que en este caso, no activa a la adenilatociclasa, sino a otra
protena de membrana denominada Fosfolipasa C, que cataliza la reaccin de hidrlisis del
Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato a Diacilglicerol (PIP2) y trifosfato de inositol (IP3), compuestos
considerados como segundos mensajeros.
El IP3 puede incrementar las concentraciones citoslicas de Ca++ al activar canales de IP3
sensibles tanto en la membrana celular como en las membranas mitocondriales y del retculo
endoplasmtico. Estos canales estn constituidos por cuatro subunidades idnticas entre s, las cuales
poseen un sitio de unin al IP3 situado a nivel del extremo aminoterminal de la protena.
El como diacilglicerol como segundo mensajero puede activar por un lado el canal de Calcio
situado en la membrana plasmtica y por el otro lado a la Proteinquinasa C, que se encuentra fijada en
la cara citoslica de la membrana y cataliza la fosforilacin de muchos sustratos intracelulares,
incluyendo enzimas.
Una vez que por medio de los mecanismos ya descritos aumenta el Ca++ intracelular, una
protena, la Calmodulina, puede intervenir tambin en la traslocacin de esta seal.
La Calmodulina, una protena pequea citoplasmtica de 148 aminocidos es la encargada de
mediar muchos de los efectos del Calcio. Cada molcula de Calmodulina puede ligar cuatro iones de
Calcio en un patrn cooperativo, es decir, que la unin del primer ion Calcio favorece la unin del resto
de los iones. Dicha unin es bastante especfica, ya que los sitios de unin para el calcio estn
representados por residuos de cido glutmico, cido asprtico y Asparagina, cuyas cadenas laterales
pueden establecer uniones inicas con este elemento. Una vez que el Ca++ ocupa sus sitios, la protena
sufre un cambio mayor conformacional en su estructura tridimensional caracterizado por la formacin
de lazos en los sitios de unin al Ca++ y conformacin - helicoidal en el resto del esqueleto de la
protena, lo que le permite a la misma activar enzimas al formar complejos con ellas (Por ejemplo
cinasas dependientes de Calmodulina). Debido a que la unin Ca++ - Calmodulina es cooperativa,
pequeos cambios en la concentracin de Ca++ producen cambios muy grandes en el nivel de
Calmodulina activa, con amplificacin de la seal originada primariamente.
Una estimulacin continuada por parte de la hormona puede depletar los depsitos
intracelulares de Calcio en muy pocos minutos, el mantenimiento de niveles elevados del ion necesita

Las hormonas y su mecanismo de accin

de un mecanismo que transporte el calcio a travs de la membrana al interior celular. Hay evidencia
que sugiere que este evento est mediado por el 1,3,4,5-inositol tetrafosfato, el cual se forma por la
fosforilacin del IP3 gracias a una cinasa especifica.
SISTEMA DE TRASLOCACIN DE SEAL DEPENDIENTE DE RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE
GUANILATO CICLASA
El GMPc es una molcula sealizadora intracelular de muy amplia distribucin y que es capaz
de regular canales inicos, la concentracin de AMPc (al regular la actividad de fosfodiesterasas) y la
actividad de proteincinasas. La sntesis de GMPc a partir del GTP es levada a cabo a partir de una
familia de enzimas que reciben el nombre genrico de guanilato ciclasas y que a su vez puede ser
dividida en dos grandes sub-familias (en mamferos) : La primera sub-familia comprende receptores de
membrana que contienen en su porcin citoslica un dominio con actividad tipo guanilato ciclasa;
dicho de otra manera, este tipo de receptor tambin es una enzima como ocurre por ejemplo

Domio de
unin a la
hormona

Membrana pasmtica
Dominio con
actividad tipo
proteincinasa

Dominio de
unin al hemo

Dominio
Cataltico

Dominio con
actividad tipo
Guanilatociclasa

Fig. 17 Caractersticas generales de las protenas


con actividad intrnseca de Guanilato ciclasa. La
figura A muestra un receptor de membrana en
cuyo segundo dominio citoplasmtico tiene la
capacidad de catalizar la conversin de GTP en
GMPc en presencia de una seal generada por una
hormona. Este tipo de receptor posee tamb in un
dominio regulador que tiene actividad tipo
proteincinasa y un dominio extracelular que tiene
como funcin unir a la hormona. La figura B
muestra la forma ms conocida y tpica de
guanilato ciclasa, es decir, una enzima intracelular
que posee dos dominios, uno cataltico, donde
reside la capacidad de ciclasa y otro activador,
donde se encuentra un grupo Hemo. En este caso,
una molcula activadora como el xido ntrico,
puede unirse al grupo hemo y provocar cambios
conformacionales en la enzima que favorezcan la
produccin de GMPc a expensas del GTP.

con el receptor para insulina que posee


actividad enzimtica tipo tirosincinasa. Estos receptores son activados por hormonas tipo peptdicas
como el factor natriurtico atrial (FNA) y generan GMPc como segundo mensajero. La segunda subfamilia comprende a un grupo de enzimas de localizacin citoslica que forman estructuras
heterodimricas que contienen al hemo como grupo prosttico y son activadas por agentes
vasodilatadores como el Nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina. El activador biolgico mas conocido
de estas enzimas es el xido ntrico (EDRF) que se une a nivel del grupo hemo de la misma
provocando cambios conformacionales que aumentan su actividad, generndose cantidades elevadas de
GMPc que finalmente median la relajacin de la musculatura lisa que conducen a vasodilatacin de
arterias y venas. Este segundo grupo de guanilato ciclasas sern estudiadas profundamente en el
captulo que versa sobre las bases moleculares de la hipertensin arterial. La figura 17 muestra las
caractersticas estructurales generales de estos grupos de enzimas.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD DE GUANILATO CICLASA


El primer receptor de membrana con actividad de guanilato ciclasa en ser descubierto,
purificado y clonado fue el receptor tipo guanilato ciclasa del espermatozoide de la anmona marina,
cuyo ligando natural es un pptido secretado por el ovocito de la anmona hembra. Posteriormente, el
ADNc preparado a partir del ARNm de este receptor se us como sonda para identificar y aislar los
receptores humanos acoplados a guanilato ciclasa, siendo el receptor GC-A el primero en ser
identificado y posteriormente los receptores GC-B y GC-C. Estudios posteriores demostraron que el
GC-A es el receptor para el factor natriurtico atrial (FNA), el GC-B es el receptor para el pptido
natriurtico tipo C y el GC-C es un receptor candidato para enterotoxinas estables al calor secretadas
por bacterias (Tabla 6).
Caractersticas estructurales
Todos los receptores de este tipo comparten una serie de caractersticas comunes. El peso
molecular de casi todos estn en el rango entre 110 - 180 kD presentando 3 dominios bien definidos :
uno extracelular o de unin a la hormona, otro trasmembrana y un tercero intracitoplasmtico (Fig.17).
Tabla 6
Diferentes formas de Guanilato ciclasa

Tipo de Guanilato ciclasa

Localizacin celular

Molcula reguladora

GC de retina
GC de anmona de Mar
GC-A
GC-B
GC-C

Membrana plasmtica
Membrana plasmtica
Membrana plasmtica
Membrana plasmtica
Membrana plasmtica

Ca++/recoverina
Pptidos del ovocito
PNA/ATP
PNC/ATP
Enterotoxinas estables al
calor

Dominio extracelular o de unin a la hormona


Esta es la regin ms divergente dentro de esta familia lo cual es un hecho de esperar debido a
que la conformacin estructural primaria y terciaria debe ser diferente en cada receptor debido a la
especificidad que este debe mostrar para su ligando especfico, esto implica, en primer lugar,
aminocidos diferentes en estos dominios y, como consecuencia de esto, una conformacin
tridimensional diferente en cada sitio de unin con la hormona. Sin embargo, a pesar de este hecho,
esta es una zona bastante conservada para un mismo tipo de receptor pero entre especies diferentes. Por
ejemplo, existe un 95 % de homologa entre los receptores GC-A de rata, ratn y humano.
Todos estos receptores tienen sitios potenciales para glucosilacin ( 6 en el GC-A de rata y 4 en
el humano) y una regin rica en cistena, pero aun no esta claro si stas se utilizan para formar puentes
disulfuro o si intervienen directamente en la unin del receptor con la hormona.
Dominio trasmembrana

Las hormonas y su mecanismo de accin

Esta formada por una cadena sencilla de aminocidos dispuesta en forma de una alfa hlice que
cruza una sola vez la membrana plasmtica. Este dominio es muy conservado ya que entre el GC-A y
el GC-B solo existe una diferencia de 5 aminocidos (la regin tiene 21 aminocidos en total). Este
dominio es mas divergente en el GC-C ya que solo coinciden con el GC-A o el GC-B solo 3 de los 21
aminocidos.
Dominio homlogo a proteincinasa
Este dominio esta constituido por una secuencia de 250 aminocidos y es extremadamente
parecido al mismo dominio del receptor para factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Al
comparar este dominio entre los diferentes receptores (GC-A, B y C) se ha encontrado que existe una
secuencia de 30 aminocidos llamada dominio no variable en la cual estos aminocidos adems de
ser idnticos ocupan la misma posicin relativa dentro de la molcula. A pesar de este gran parecido
con enzimas tipo proteincinasas hasta ahora no se ha evidenciado actividad enzimtica tipo cinasa
dentro de la molcula del receptor tipo guanilato ciclasa. Cuando se produce la deleccin de esta regin
en el GC-A por ejemplo, el receptor conserva su capacidad de unin con el PNA y su actividad de
guanilato ciclasa, pero aparentemente, tanto en presencia como en ausencia del ANP parece estar
constitutivamente activo, por lo que se especula que este dominio puede regular la actividad del
receptor de manera que cuando esta libre no se observa actividad de guanilato ciclasa.
Dominio con actividad de guanilato ciclasa
Esta regin est extremadamente conservada entre las diferentes formas de receptores (GCA,B,C) e inclusive entre especies. La porcin carboxilo terminal de este segmento contiene la
secuencia de aminocidos responsable de la actividad de ciclasa (los ltimos 293 aminocidos en el
receptor GC-A). Esta regin es homloga a dos dominios internos en la molcula del receptor tipo
guanilato ciclasa de cerebro de vaca e inclusive al de otras enzimas con actividad de guanilato ciclasa.
Los estudios mas recientes sugieren que la funcin de ciclasa aumenta cuando el receptor
dimeriza con otro de la misma clase, ocurriendo algo muy parecido a lo que pasa con el receptor para
factor de crecimiento epidermal, en el cual, la interaccin de dos receptores forma un homodmero en
el cual la actividad enzimtica aumenta entre 50 - 100 veces (Fig.18).

PO4

PO4

Fig. 18 En esta grfica se puede apreciar la capacidad


de dimerizacin que tiene este tipo de receptores, lo
cual es un hecho bastante comn a nivel de receptores
de membrana. Este proceso est ntimamente
involucrado con la autofosforilacin del receptor a
travs de la actividad intrnseca de proteincinasa del
receptor. Aparentemente, para que la catlisis sea
mxima se necesita la presencia del dmero, ya que,
secuencias de aminocidos especficas de cada
monmero son fundamentales para su funcin.

MECANISMOS DE REGULACIN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA CON


ACTIVIDAD DE GUANILATO CICLASA

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Es bien conocido el hecho que el ATP potencia la activacin del CG-A mediada por el PNA, al
menos, en preparados de membrana plasmtica. De esta manera, los cambios en la concentracin
intracelular de ATP pueden modular la activacin de este tipo receptor mediada por su ligando.
La activacin del CG-A es dependiente tanto del ligando como del ATP ya que ninguno de los
dos activa individualmente (de forma significativa) al CG-A. El papel del ATP dentro del contexto de
la trasduccin de la seal no parece ser el de servir de sustrato para la transfosforilacin de receptores.
La eficacia del ATP de mediar la activacin hecha por el ANP aparentemente radica en el grado de
hidrofobicidad del fosfato - del ATP ya que anlogos del ATP no hidrolizables ( y que no activan
receptores ATP dependientes tipo tirosincinasa como el receptor de la insulina) como el ATP--S y el
ATP--nitrofenil no activan receptores tipo tirosincinasa pero si a los receptores tipo guanilato ciclasa,
inclusive con una mayor eficacia que el ATP.
La identidad del sitio de unin al ATP an no se ha determinado de manera inequvoca. La
activacin del GC-A por el ATP y PNA es sensible a una serie de elementos como iones metlicos,
detergentes y procedimientos de lavado, por lo que se ha especulado que la parte del receptor que une
al ATP es una proteina accesoria separada del mismo. Por otro lado, la homologa que existe entre el
dominio tipo proteincinasa del receptor con otras proteincinasas de tipo intracelular ha llevado a dos
investigadores, Chinkers y Garbers a proponer que este dominio contiene el sitio de unin regulador
dependiente de ATP. Esta proposicin tiene tambin como soporte el hecho que el ATP disminuye la
capacidad de unin del receptor GC-A con el ANP.
Cuando se analiza la estructura de las Guanilato ciclasas citoslicas se puede observar que
estn constituidas por dos subunidades que forman un heterodmero, una denominada y otra que
aseguran, en conjunto, una mxima actividad de la enzima. Este hecho, unido a la evidencia que los
receptores GC-A pueden dimerizar, hace pensar que uno de los posibles mecanismos de regulacin es
a travs del proceso de dimerizacin. Todo esto, junto con la posibilidad que el dominio tipo
proteincinasa sea un regulador negativo del receptor ha servido para que Stephen K., F. Wong y L.
Garbers propusieran que en estado de reposo el receptor puede existir como monmeros o como
dmeros sin actividad de guanilato ciclasa apreciable. Cuando el PNA se une al receptor ocurren
cambios conformacionales en el mismo que provocan la activacin del dominio tipo proteincinasa con
fosforilacin del receptor a expensas del ATP, trayendo como consecuencia, la activacin de los
receptores por dimerizacin (Con activacin del dominio de ciclasa y sntesis de GMPc) y
posteriormente, disminucin de la afinidad del receptor por el ANP como consecuencia del mismo
proceso de autofosforilacin del receptor, hecho que provoca la desensibilizacin del mismo y
finalizacin de la estimulacin del receptor por su ligando (Fig.19).

Las hormonas y su mecanismo de accin

Fig.19 En este panel puede apreciar la


activacin y desensibilizacin del receptor
GC-A en conjunto y como la molcula de
ATP regula la actividad del mismo. Para mas
detalles ver el texto.

PNA

ATP

ATP

ADP

ADP

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

PO 4

GTP

GMPc

SISTEMA DE TRASLOCACIN DE SEAL DEPENDIENTE DE RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE


TIROSINCINASA O DE TIROSINFOSFATASA
La regulacin del crecimiento y la divisin celular por seales extracelulares (hormonas) es
actualmente el mayor campo en la investigacin bioqumica. Dentro de esta rea han recibido una
notable atencin las vas de sealizacin intracelular que son estimuladas de manera temprana en el
fenmeno de la mitognesis. Los mayores avances en esta lnea se han hecho a nivel de la activacin de
enzimas a travs de un mecanismo de modificacin covalente mediante la fosforilacin de residuos de
tirosina y desde el punto de vista histrico se puede decir, que de manera clsica, este es un mecanismo
que ha sido asociado a un grupo de hormonas mas o menos heterogneo denominadas factores de
crecimiento debido a los efectos que promueven a nivel celular (fig.20).
CH2

CH

OH

NH3

CH3

CH

CH

OH

NH3

OH

COO

Serina

CH2

COO

Treonina

CH
NH

COO
3

Tirosina

Fig. 20 Los aminocidos Serina, Treonina y Tirosina


tienen caractersticas estructurales especiales que les
permiten ser aminocidos claves en la regulacin de
la
actividad
enzimtica
por
modificacin
covalente. La caracterstica mas importante es la
presencia de grupos hidroxilo que participan en el
establecimiento de enlaces covalentes con grupos
fosfato para formar fosfotirosina, fosfotreonina o
fosfoserina, cambiando la disposicin espacial de
dominiois importantes para la actividad de enzimas
reguladas a travs de este mecanismo. Estos
aminocidos son de particular importancia en el
mecanismo de accin insulnico ya que el segundo
nivel de accin de sta se basa en una cascada de
fosforilacin en los aminocidos serina y treonina y el
primer nivel en fosforilaciones en el aminocido
tirosina.

Los receptores para este tipo de hormonas exhiben capacidad intrnseca de tirosincinasa, es
decir, tambin se comportan como enzimas, autofosforilndose, a expensas del ATP en residuos de
tirosina pudiendo fosforilar al mismo tiempo a otros sustratos intracelulares, generalmente protenas,
que se comportan como segundos mensajeros (Fig.21).
La estimulacin de este tipo de receptor cumple los mismo mecanismos bsicos que se han
estado analizando para otras hormonas, por lo que la unin de la hormona con el receptor provoca
cambios conformacionales en este ltimo que son los responsables de la generacin de segundos

Dr. Valmore Bermdez Pirela

mensajeros, siendo muy lgico pensar que estos cambios son muy diferentes en su origen a los que se
observan, por ejemplo, con los receptores acoplados a protena G.
Desde el punto de vista didctico es vlido clasificar los eventos celulares relacionados con
cualquier receptor tipo tirosincinasa en tres grandes niveles de accin : 1. Los eventos relacionados con
la unin de la hormona con el receptor y la generacin de segundos mensajeros fosforilados en residuos
de tirosina. 2. Los eventos relacionados con la activacin de un grupo de enzimas con capacidad de
serin/treonincinasa, como producto del paso anterior y 3. Los efectos biolgicos finales de la hormona
representados por la activacin/inactivacin
o induccin/represin de enzimas del metabolismo
intermediario o de protenas responsables de la regulacin del ciclo celular.

CH2 CH COO NH3


+

H2O

Fosfotirosina

Fig. 21 La fosfotirosina juega un papel fundamental


en todos los mecanismos de regulacin hormonal
donde estn involucrados los receptores tipo
tirosincinasa ya que en stos, la autofosforilacin
ante la seal hormonal y la heterofosforilacin en
residuos de tirosina forman parte de los primeros
eventos de la transmisin de la seal. De la misma
forma, la eliminacin de la seal primaria, luego que
se ha tenido el efecto deseado, se hace a travs de
enzimas del tipo de las fosfatasas que hidrolizan
estos enlaces covalentes y devuelven a estas
protenas a su conformacin nativa.

Una buena forma de estudiar los mecanismos intracelulares de sealizacin que se apoyan en la
activacin de un receptor de membrana tipo tirocinsinasa es tomando como ejemplo todos los
mecanismos moleculares implicados en la generacin de segundos mensajeros por la estimulacin de
la insulina sobre su receptor, que de hecho, es un receptor tipo tirosincinasa.
NIVELES DE ACCIN INSULNICA
El primer paso para la accin de la insulina es la unin con su receptor, fenmeno que fue
demostrado por primera vez en 1971 y que ha sido extensamente estudiado por muchos investigadores.
El receptor de insulina es una protena integral de membrana constituido por cuatro subunidades, 2
subunidades (PM = 135 kDa) que son completamente extracelulares y que se encargan de unir el
receptor con la hormona y 2 subunidades (PM = 95 kDa) que atraviesan completamente la
membrana. Durante la dcada de los ochenta Khan y cols. Demostraron que este receptor tambin es un
enzima, es mas, es miembro de una familia de enzimas que reciben el nombre de tirosincinasas y que
desde el punto de vista funcional se comporta como una enzima alostrica, donde las subunidades
representan la porcin cataltica y las subunidades la porcin reguladora. Cuando la hormona se une
al receptor ocurren cambios conformacionales en la subunidad que activan su capacidad intrnseca de
tirosincinasa que llevan a la transferencia de grupos fosfato del ATP a mltiples residuos de tirosina a
nivel del mismo receptor (autofosforilacin), de otros receptores de insulina que no estn ocupados por
la hormona (homofosforilacin) y a otros sustratos intracelulares (heterofosforilacin). Los datos mas
recientes indican que existen al menos seis residuos de tirosina que intervienen en el fenmeno de
autofosforilacin y que estn agrupados en tres dominios en la porcin intracelular de la cadena : 1.
El dominio yuxtamembrana, el cual contiene a la tirosina 960, 2. El dominio cataltico (con actividad
de tirosincinasa) que contiene las tirosinas 1146,1150 y 1151 y 3. El dominio carboxilo terminal que

Las hormonas y su mecanismo de accin

tiene las tirosinas1316 y 1322. El dominio que est alrededor de las tirosinas 1146,1150 y 1151
tambin se denomina regin reguladora porque la fosforilacin de estos residuos de tirosina permite
que el receptor sea capaz de fosforilar otros sustratos.
Cadena
Dominio rico en
cistena

Dominio
Yuxtamembrana
Dominio
Regulador

Dominio
COOH terminal

P
P Cadena
P
P
P
P

Fig.22 El receptor de insulina es un tpico


receptor de membrana constituido por 2
cadenas y 2 cadenas . La caracterstica
distintiva de este tipo de receptor es la de
poseer
actividad
enzimtica
tipo
fosfotransferasa, con la cual, a expensas del
ATP es capaz de transferir grupos fosfatos a
propios residuos de tirosina presentes en la
misma estructura del receptor, fenmeno
que se denomina autofosforilacin. De la
misma manera, tambin el receptor puede
fosforilar a otros receptores de insulina que
no estn ocupados por la hormona, lo cual se
denomina homofosforilacin de receptores.
La heterofosforilacin, es la capacidad que
tiene este receptor de fosforilar a sustratos
intracelulares, generalmente protenas, como
el IRS-1, el primer segundo mensajero de la
insulina.

Adems de todos estos sitios activos, existen otros dominios importantes desde el punto de vista
funcional como por ejemplo el dominio rico en cistena de la cadena , el cual se cree que es el punto
de unin entre la insulina y el receptor. Estudios bastante detallados de estructura/funcin de la cadena
han arrojado como resultado que una de las funciones mas importantes de la cadena es la de
suprimir la actividad fosforiladora de la cadena y estudios de mutagnesis dirigida y digestin
proteoltica de la cadena han comprobado que cuando la cadena es eliminada del receptor se
provoca una actividad fosforiladora constitutiva de la cadena es decir, fosforilacin sin freno. El
dominio yuxtamembrana de la cadena es especialmente interesante debido a que contiene las
secuencias requeridas para la interaccin y la fosforilacin de sustratos exgenos, as como las
secuencias responsables en la internalizacin del receptor. El dominio carboxilo terminal es la zona que
mas difiere entre los receptores de insulina y de factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF-1 e
IGF-2). Es muy probable que las diferencias a nivel de este dominio sean las responsables de que la
insulina exhiba una respuesta de tipo metablica y los factores de crecimiento provoquen una respuesta
de tipo proliferativa (Fig.22).

Dr. Valmore Bermdez Pirela

P
P
P

P
P
P

P
P
P

P
P
P

P
P
P

P
P
P

P
P

P
P

P
P

P
P

P
P

P
P

P
P

IRS-1

Fig.23
Visin esquemtica de un
grupo de receptores de insulina. Ntese
que el primer receptor de izquierda a
derecha est ocupado por la hormona.
En este caso, dicho receptor es el
primero en ser activado y por lo tanto
el primero que se autofosforila. Es
importante hacer notar que este
receptor inicia en primer trmino la
heterofosforilacin
del
IRS-1
activndolo, pero tambin inicia la
homofosforilacin del receptor que
est a su lado, iniciando una cascada
amplificadora que concluye en la
fosforilacin de una cantidad muy
grande de receptores y de muchas
molculas de IRS-1. Este fenmeno
explica fcilmente el hecho de cmo se
poda observar el efecto mximo de la
insulina con solo el 5 % de los
receptores ocupados por la hormona.
La transfosforilacin de receptores
actualmente es un hecho aceptado para
todos los receptores tipo tirosincinasa

El segundo mensajero de la insulina es una protena llamada IRS-1


Desde hace muchos aos se conoca el hecho que el receptor de insulina era capaz de fosforilar
a una gran cantidad de sustratos in vitro, pero la bsqueda de estos sustratos intracelularmente no haba
producido los resultados esperados, siendo involucradas una gran cantidad de sustancias como posibles
segundos mensajeros.
El primer paso firme hacia la determinacin de los segundos mensajeros insulnicos fue dado
por Morris White y Paul Rothemberg del Centro Joslin de Diabetes de la Universidad de Harvard,
quienes determinaron por electroforesis la presencia de fosfotirosinprotenas en hgados de rata antes y
despus de la estimulacin por insulina. Interesantemente, despus de la administracin de insulina se
report la aparicin de una fosfoprotena con un peso molecular de 185 kDa, reservndose como
nombre provisional para este compuesto : pp 185. Poco tiempo despus se cambia esta denominacin a
su nombre actual : IRS-1 Insulin Receptor Sustrate -1. (Fig.24).
El IRS-1 es una protena citoplasmtica con un peso molecular que vara entre 160-190 kDa
debido a su estado de fosforilacin, ya que este compuesto posee unos 22 sitios potenciales con
residuos de tirosina que pueden ser fosforilados por la accin de cinasa del receptor insulnico, as que,
entre mas fosforilada est la protena mayor ser su PM. El IRS-1 es sustrato no solo del receptor de
insulina, sino tambin para los receptores de IGF-1, IGF-2 en interleucina -4 (IL-4). Se expresa
ampliamnete en los tejidos y est muy conservado entre diferentes especies animales. La capacidad del
IRS-1 de ser un excelente sustrato para el receptor de insulina y por ende su primer segundo mensajero,
depende de la organizacin de los residuos de tirosina dentro de dos tipos de secuencias de cuatro
aminocidos cada una
altamente conservadas : Tirosina-Metionina-Cualquier AA-Metionina
y
Tirosina-Cualquier AA-Cualquier AA-Metionina. La fosforilacin de estas tirosinas conlleva a que
estos pequeos dominios del IRS-1 se unan a protenas intracelulares especficas corriente abajo en el

Las hormonas y su mecanismo de accin

mecanismo accin de la insulina. La pregunta lgica en este momento es Cual es el mecanismo


mediante el cual las fosfotirosinas del IRS-1 se unen a protenas blanco?

658

727

PI-3K

939

PI-3K

608

987

546

PI-3K

1010

460

1222

NH2

COOH

46,47

1172

426

107
999

578
147
745,746

895

SHPTP2

GRB2

Fig.24
Se puede apreciar una visin
esquemtica de la molcula del IRS-1. Este
compuesto posee alrededor de 21 sitios de
fosforilacin (con el aminocido tirosina)
mediada por el receptor de insulina. El IRS1 fosforilado es la forma activa de esta
molcula, pudiendo formar complejos
activos con otras protenas gracias a sus
residuos de tirosinas fosforiladas. Como se
puede apreciar en la figura, enzimas como la
fosfatidilinositol-3 cinasa y la fosfatasa
SHPTP2 pueden aumentar su capacidad de
catlisis hasta 20 veces al formar complejos
con el IRS-1. Otras protenas como la GRB2
no tiene funcin cataltica conocida, pero
sirven como protenas adaptadoras que sirve
de puentes al unir al IRS-1 con otras
protenas importantes como el RAS.

Las protenas con dominios SH2 se unen vidamente al IRS-1


La unin del IRS-1 con protenas citoplasmticas dentro de la clula ocurre gracias a la
presencia en las protenas blanco de dominios especficos llamados SH2 (src homology 2), nombre que
proviene de una protena producto de la expresin de un oncogen denominado src. De esta forma, este
dominio, es prcticamente idntico a la protena completa src. Durante los ltimos aos se han
identificado mas de 20 protenas con dominios rsc. Estn incluidas, por ejemplo, enzimas
modificadoras de lpidos como la fosfolipasa C y la fosfoinositol-3-cinasa, algunas tirosincinasas
intracelulares pequeas como la lck, fyn y abl ; dos fosfotirosinfosfatas llamadas SHPTP1 y SHPTP2
(que potencialmente pueden defosforilar al IRS-1 y al mismo receptor) y muchas molculas cuyas
estructuras solo estn constituidas por dominios SH2 y SH3 (src homology 3) que actan como
adaptadoras entre fosfotirosinprotenas con otras protenas citoplasmticas.

A.A.

Secuencia de unin del


IRS-1 con una protena con
dominio Sh2 (Tir-Met-AA-Met)

A.A.

Met

A.A

Tir

Met

Protena
GRB2

A.A.

A.A.

Fig.25 El IRS-1 es capaz de formar complejos con otras protenas


gracias a la presencia de una serie de secuencias de consenso formadas
por cuatro aminocidos. En este caso, la secuencia en el IRS-1 que le
permite unirse a la protena GRB2 es Tirosina-P-Metionina-CualquierA.A-Metionina. El lugar donde el IRS-1 encaja dentro de la GRB2 se
denomina dominio SH2, recibiendo este nombre porque su
conformacin primaria (secuencia de aminocidos) es idntica a una
protena que es el producto de la expresin del oncogen src. La unin
del IRS-1 con otras protenas como la fosfatidilinositol-3-K, la SHPTP2
la fosfolipasa C se hace siguiendo siempre este mismo patrn. Como
se ver mas adelante, en algunos casos la protena GRB2 se puede unir
directamente con las fosfotirosinas de algunos receptores sin
intervencin del IRS-1, este es el caso del receptor para el factor de
crecimiento epidermal EGF.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Protenas con dominios SH2

Fig.26

Enzimas
Tirosincinasas citoplasmticas
Fosfatidilinositol-3-cinasa
Fosfolipasa C-gamma
Protena activadora de la protena G (Gap)
PTPasas (Fosfatasas SPTPH1 y 2)

Molculas adaptadoras

Dominio SH2
de la GRB2

Protena
GRB2

GRB2
CRK
p85 beta

Dominio SH3
de la GRB2

Protenas estructurales
Espectrina
Miosina

Fig.27

Fig. 26 Esta figura muestra cmo el IRS-1 se une a la protena adaptadora GRB2 a travs del dominio SH2 de esta
protena. Ntese que en la unin solo aparecen haciendo unin con la GRB2 1 tirosina fosforilada (crculo amarillo) y una
Metionina, por lo que es obvio pensar que en este caso la secuencia de consenso del IRS-1 para la unin con la GRB2 es
Tirosina-P-Metionina- Cualquier AA-Metionina. Tambin se puede observar como la GRB2 se une al otro extremo con la
protena SOS mediante un dominio tipo SH3.
Fig. 27 Diferentes protenas que poseen dominios tipo SH2 y su funcin general dentro de la clula.

Algunas de estas protenas, como se ha visto, tienen funcin enzimtica y su unin con el IRS-1
aumenta la actividad de stas de 20 a 50 veces. En otros casos, la unin del IRS-1 se hace con protenas
que por s mismas no tienen actividad cataltica, si no mas bien una funcin adaptadora, mediante la
cual, se puede formar un macrocomplejo molecular entre el IRS-1 y dos o ms protenas. El IRS-1 al
poder unirse con una gran variedad de protenas es considerado como un entronque entre vas
metablicas mltiples. De todas estas ramificaciones, tal vez la mejor estudiada, es la que involucra la
unin del IRS-1 con la protena adaptadora GRB2.
La protena GRB2 es el puente de unin entre la activacin del receptor y la activacin de
la protena RAS
La protena GRB2 es una protena citoslica adaptadora formada por dos dominios
importantes : un dominio SH2 con el cual establece unin con el IRS-1 y un dominio SH3 que
establece unin con una protena llamada SOS (soon of sevenless). Toda la evidencia experimental
apunta al hecho que la GRB2 produce la traslocacin hacia la membrana, a modo de bisagra, de la
protena SOS para que esta pueda alcanzar a su sustrato natural, la protena RAS.
La protena Ras ha sido muy estudiada pero an est lejos el da de entenderla completamente.
Originalmente se descubri como el producto un oncogen, pero se sabe actualmente que juega un papel
importante en el control del crecimiento celular y el metabolismo intermediario, as como en la accin
de la insulina. Ras es una protena de membrana de 21 kDa, que como se dijo en el principio del
captulo, pertenece a la familia de las enzimas hidrolticas y al grupo de las GTPasas, ya que son
capaces de hidrolizar al GTP y convertirlo en GDP. Basado en mltiples estudios se sabe que la forma
activa del RAS es el complejo RAS-GTP y que la unin del GTP a esta protena es regulada por una
serie de protenas de bajo peso molecular llamadas en conjunto factores intercambiadores de
nucletidos de guanosinao GEFs, de los cuales el SOS uno de ellos. De la misma forma, a pesar que
RAS pp21 por s solo tiene actividad GTPsica, la hidrlisis del GTP puede ser fuertemente aumentada

Las hormonas y su mecanismo de accin

gracias a otros factores proteicos llamados protenas GAP. De este hecho se concluye que Ras puede
fluctuar entre dos estados ; uno en el cual est unido al GDP y otro en el cual est unido al GTP. El
intercambio de GDP por GTP es llevado a cabo gracias a la protena SOS y la posterior hidrlisis del
GTP es facilitada por la protena GAP.
De esta manera, el nivel uno de la accin insulnica involucra la autofosforilacin del receptor y
fosforilacin del IRS-1 que forma complejo con la protena GRB2 gracias a su dominio SH2, y por
medio del dominio SH3 la GRB2 se une a su vez con la protena SOS, que es traslocada a la membrana
y puesta en presencia de la protena RAS. En este momento, la SOS intercambia, en la protena RAS, el
GDP por GTP, convirtiendo a esta ltima en el complejo RAS-GTP activo, proceso que concluye con
el nivel 1 de la accin insulnica.

Pi
Receptor de
insulina

RAS

GTP

GDP
Membrana plamtica

GAP

SOS

RAS
GTP

RAS

Fig.28

Fig.29
GDP

GTP

Fig. 28 Resumen del primer y segundo nivel de accin insulnica. Obsrvese como el receptor activado por la insulina
fosforila al IRS-1, accin que provoca la formacin del complejo IRS-1GRB2SOS, el cual es capaz de activar a la
protena RAS al facilitar el intercambio de GDP por GTP gracias a la cualidad de la protena SOS de servir como un factor
de intercambio de nucletidos de guanosina (GEFs).
Fig.29 Representacin del ciclo de actividad de la protena RAS. Esta protena oscila entre dos formas interconvertibles
enzimticamente, una inactiva (RAS-GDP) y otra activa (RAS-GTP). Se debe recordar que la protena RAS por s misma es
una GTPasa, es decir, tiene la funcin de una enzima hidroltica. Sin embargo, la velocidad de la hidrlisis se ve muy
aumentada en presencia de una protena auxiliar llamada GAP, la cual incrementa la velocidad de la hidrlisis hasta 100
veces. Una vez hidrolizado el GTP a GDP el RAS disminuye en mucho su actividad. Aparentemente la funcin de esta
protena dentro del mecanismo de sealizacin intracelular de la insulina es la de unirse y activar a una enzima del tipo de
las serin/treonincinasas llamada RAF, la cual forma parte del segundo nivel de accin insulnica.

La activacin de RAS al complejo RAS-GTP permite que esta protena inicie el segundo nivel
de la accin insulnica, que no es mas que una cascada de fosforilaciones sucesivas que activan
enzimas del tipo de las treonin/serincinasas. RAS-GTP es capaz de unirse y activar a una
serin/treonincinasa llamada RAF, que en su forma activa fosforila en residuos de serina y treonina y a
expensas del ATP a otra enzima llamada MAPcinasa-cinasa (MAPKK) que al mismo tiempo fosforila a
la MAP cinasa (MAPK). Como se puede observar, esta cascada de fosforilaciones no es mas que una
clara representacin de regulacin enzimtica por modificacin covalente, al igual que por ejemplo, la
que podemos observar con la protena G. La MAPcinasa es la ltima enzima de este nivel y tiene como
funcin fosforilar a enzimas blanco de muchas vas metablicas pertenecientes al tercer nivel de accin

Dr. Valmore Bermdez Pirela

insulnica, como por ejemplo, a la proteinfosfatasa-1, que en su forma fosforilada es muy activa y que
se encarga de defosforilar a la glucgeno sintetasa, convirtindose en enzima activa. Como se puede
observar, la va de la MAPcinasa es un camino diametralmente opuesto, en este caso por lo menos, a
las vas estimuladas por la protena G.

Membrana plamtica

RAS
GTP

Raf
ADP

ATP
MAPKK

MAPKK

P
ADP

ATP
MAP K

Proteinfosfatasa-1

MAP K

Proteinfosfatasa-1
P

Glucgeno
Sintetasa
(Inactiva)

Glucgeno
Sintetasa
(activa)

Fig.30 Cascada de fosforilaciones desencadenada por la activacin de la protena RAF al interactuar con la protena RAS.
La fosforilacin de RAF activa su capacidad de treonin/serincinasa, lo que provoca la fosforilacin a expensas del ATP de
la MAPKK (MAPcinasacinasa) que a su vez, tambin a expensas del ATP, fosforila a la MAPK (MAPcinasa). La enzima
MAPcinasa es una serin/treonincinasa que juega un papel fundamental en el segundo nivel de la accin insulnica ya que es
la encargada de fosforilar a la mayor parte de las enzimas y otras protenas que forman parte del tercer nivel de accin. En la
ilustracin se puede apreciar que la MAPK fosforila a la enzima efectora Proteinfosfatasa-1, que es la responsable de
defosforilar en ltima instancia a la enzima del metabolismo de carbohidratos Glucgeno sintetasa, la cual es activa en su
forma desfosforilada.

Las hormonas y su mecanismo de accin

Tabla 7
Principales abreviaturas utilizadas en el estudio de los mecanismos de transduccin mediada por receptores tipo
tirosincinasa. Debido a la cantidad de abreviaturas, generalmente de tres letras, los autores norteamericanos le han
llamado pesadilla de tres letras
FAK
GAP
GEF

GRB2

IRS-1
MAP-Kinase

PI
PI-3-Cinasa
PTPasa
Rab
Rad
RAF
RAS
Dominio SH2

Dominio SH3

shc

SHPTP2
SOS
Tirosincinasa

Focal adhesion kinase


Cinasa de adherencia focal
G-protein activating protein
Protena activadora de protena G
Guanine nucleotide exchange factor
Factor de intercambio de nucletidos de
Guanosina
Growth factor receptor binding protein 2
Protena enlazadora 2 del receptor de
factores de crecimiento

Proteintirosincinasa de membrana de unos 125 kDa presente


en casi todas las clulas.
Es una protena reguladora de la actividad de RAS que
promueve la hidrlisis del GTP unido al RAS, inactivndolo.
Protena que activa al RAS mediante la promocin de la
liberacin del GDP y la unin subsiguiente del GTP. Tambin
se le denomina GNRFs (Guanine nucleotide release factor).
Protena adaptadora de 23 kDa que contiene un dominio SH2
que se une a una fosfotirosinprotena y dos dominios SH3 que
unen al SOS, acoplando as a las fosfotirosinprotenas con la
va RAS.
Insulin receptor sustrate-1
Es el principal sustrato citoslico del receptor de insulina y de
Sustrato 1 del receptor de insulina
los IGF-1 e IGF-2.
Microtubule-associated
protein
or Es una familia de serinproteincinasas capaces de fosforilar y
mitogen-activated protein kinase
activar a otras proteincinasas. Llamadas anteriormente ERK
Proteincinasa asociada a los microtbulos (Extracelular-regulated kinases)
Fosfatidilinositol
Un fosfolpido de membrana que sirve de sustrato a la PI-3cinasa
Fosfatidilinositol-3-cinasa
Una enzima que fosforila el PI en posicin 3
Phospotirosinphosphatase
Una enzima capaz de hidrolizar el fosfato presenta en
Fosfotirosinfosfatasas
fosfotirosinprotenas.
Ras associated binding proteins
Protenas relacionadas con RAS que se cree que juegan algn
Protenas de unin asociadas a RAS
papel en el transporte de vesculas a la membrana celular.
RAS associated with diabetes
Protenas relacionadas con RAS cuya expresin est
RAS asociado con la diabetes
aumentada en individuos con diabetes tipo 2.
Serincinasa citoplasmtica activada por RAS que es capaz de
fosforilar cinasas corriente abajo de RAS.
Es una familia de GTPasas identificadas originalmente en
clulas tumorales como productos proteicos de oncogenes.
src homology 2 domain
Es una regin de una protena que tiene similitud con la
Dominio homlogo al src2
oncoprotena viral src y que es capaz de unirse a residuos de
tirosinas fosforiladas en protenas intracelulares.
src homology 3 domain
Es una regin de una protena que tiene similitud a la
Dominio homlogo al src3
oncoprotena viral src y que es capaz de unirse a dominios
especficos de otras protenas.
Es una molcula adaptadora y sustrato del receptor de insulina
que es capaz de unirse con SOS y GRB2 para activar a RAS
sin la intervencin del IRS-1.
Es una fosfotirosinfosfatasa con dominios SH2 que es
activada por el IRS-1. Antiguamente llamada syp.
Son-of-sevenless
Es un factor de intercambio de nucletidos de guanosina que
acelera la liberacin del GDP de RAS.
Una enzima capaz de transferir un fosfato del ATP a residuos
de tirosina en una protena.

Dr. Valmore Bermdez Pirela

Literatura recomendada para este captulo


1.
2.
3.
4.
5.
6.

Stephen K. Receptor guanylyl cyclases. J. Clin. Inv. Vol 90 August 1992.


Chinkers, B. et al. Signal trnasduction by guanylyl cyclases. Annu. Rev. Biochem.1993. 60 :553-575.
Brenner, B et al. Diverse biological action of atrial natriuretic peptide. Physiol. Rev. 1994.70 :665-669.
Yuen, P et al. The guanylyl ciclase receptor family. Annu. Rev. Neurosci. 1995.15 :193-225.
Palmer, R. et al. Nitric oxide release accounts for the biological activity of the EDRF. Nature, 327 :524-526.1996
Kamisaki, Y. et al. Soluble guanylate cyclase from rat lung exist as a heterodimer. J. Biol.Chem.1994
261 :7236 :-7241.
7. Hayashi, F et al. Polymorfism in purified forms of guanilate ciclase from vertebrate rod photoreceptor. Proc.
Natl. Acad Sci. USA. 1993.88 :4746-4750.
8. Stryer, L et al. Visual excitation and recovery. J. Biol. Chem. 1991. 266, 10711-10714.
9. Radany, E et al. 1983.Purification and identification of particulate guanilate cyclase from sea urchin spermatozoa.
J. Biol. Chem. 258 :8346-8351.
10. Khan R. Insulin action, diabetogenes and the cause of type II diabetes. Diabetes. Vol 43. August 1994.
11. Murray R. ; Granner D. ; Mayes P. Harpers Biochemistry. Lange medical Book. 24th edition.1996.

Este material forma parte del libro :


Bases moleculares de la enfermedad
que est siendo preparado por los profesores de la Ctedra de Bioqumica de la Facultad de
Medicina de la Universidad del Zulia.
Maracaibo, 10 de Mayo de 1999
+++++++++++++++++++++++