Al realizar una bsqueda exhaustiva en le PDB, se encontr que la enzima PTR1(pteridine reductase 1), tiene varias uniones con

posibles ligandos.
Al revisar varias de estas publicaciones, encontr que todas comparten tanto
aminocidos especficos como: el mismo ncleo base de 5-animo piridina, las
mismas interacciones que se forman, que son apantallamiento, principalmente
con el aminocido PHE-113 A y con una serina, esta ltima muy variada
respecto al inhibidor que se evala.
Tambin vemos que las interacciones que se conservan, son las de
apantallamiento con la PHE-113 A y los puentes de hidrgenos con el residuo
de serina.
Otra cosa que cabe resaltar, es que al evaluar las reacciones que se llevan a
cabo en la pteridina:
1) Esta es la reaccin general de la sntesis de folatos usando DHFR (dihidro
folato reductase)

En condiciones de tratamiento, el metrotexato acta inhibiendo la DHFR por lo

cual, la sntesis de grupos folatos y de aminocidos, con lo cual se da la muerte
y control del parasito. Sin embargo se han presentado evidencias que la PTR-1
est presente como una enzima que suple las necesidades de sntesis de

aminocidos del parasito, por lo cual se involucra la enzima a la resistencia

frente a este antibitico.
Cabe resaltar tambin, que la leishmania, no tiene como tal una ruta del PABA
propia, por lo cual se liga a la ruta de la misma que est presente en el
hospedero lo cual dificulta demasiado el manejo clnico del blanco con
frmacos que estn presentes en el mercado.
2) Ruta de la sntesis de aminocidos ms sencilla y con la presencia de los
tratamientos que se utilizan para tratar el blanco.

Esta es la estructura del cido flico que me interesa:

Es con base en esto que se tienen las siguientes reacciones asociadas a la

formacin de las metilpteridina.

Ergo se tiene:

Al revisar los esquemas, encontramos que la PTR-1 acta en la formacin de

pterinas por medio de la reduccin de biopterina a tetrahidrobiopterina.
Cabe resaltar que la tetrahidrobiopterina acta, en mamferos superiores,
principalmente en la conversin de fenilalanina a tirosina, por lo que una
funcin similar ha de estar presente en el ciclo del parasito.
Esta es la esencia de la resistencia a metrotexato por parte de la PTR-1, pues el
principal mecanismo de accin del metrotexato es la inhibicin de la DHFR ms
no de la PTR-1 directamente.
Cuando revisamos los diferentes artculos que montan en el PDB, encontramos
que varios de los inhibidores planteados tienen una similitud en la estructura al
metrotexato.

Podemos visualizar esto si vemos:

1E92 (complejo de la PTR-1 con el NADPH y la Bihidropterinia)

2BF7 (complejo de PTR-1 con NADPH y biopterina)

En las dos imgenes anteriores podemos observar la relacin que hay entre la
hidrofolato reductase (DHFR) y la PTR-1, como una primera aproximacin
podemos ver que tienen los mismos aminocidos en el sitio activo y por tanto,
la funcin es muy similar.
Es por esto que, los estudios posteriores se centran en el diseo de inhibidores
que tengan alguna caracterstica que se conserve frente a los ligandos que
realizan la funcin.
Entre los resultados que se reportan en el PDB, cabe resaltar:
2BFM (complejo del PTR-1 con trimetropin y NADPH)

1P33 (complejo de PTR-1 con metrotexato y NADPH)

2BFA (complejo de PTR-1 con NADPH y con un inhibidor CB3)

3H4V (identificacin y screening de posibles inhibidores de la PTR-1 (DVP))

2QHX (complejo de PTR-1 ligad a NADPH y un ligando FE1)

Al revisar todos estos resultados, podemos confirmar la presencia de:

a) La conservacin de los aminocidos PHE 113 A y de un aminocidos de
serina principalmente, lo cual nos lleva a un primer acercamiento en
cuanto a la eleccin de una posible estructura que tenga una actividad
sobre esta encima
b) La conservacin de la estructura de la 2,4-diamino pirimidina, esto es
bastante interesante porque nos lleva a ver que son los grupos aminos
los encargados de las interacciones de puentes de hidrgeno con los
residuos de serina (que son unos de los que nos interesan) y en el
puente que se forman entre la pirimidina y la pirazina, se presenta la
interaccin de apantallamiento con el residuo de fenilalanina.
Cabe tomarse un momento para analizar la 2QHX, esta estructura fue
analizada por la universidad militar nueva granada, en este articulo la
universidad militar toma como inhibidores siguiendo como ncleo base los
terpenos del kurano, lo cual es un buen punto de partida, pues en el artculo
demuestran que a partir de la adicin de un grupo carboxilo en el C19, se
pueden dar interacciones del tipo puentes de hidrgeno con los residuos de
SER-111 y PHE 113.
En contraste con los dems inhibidores reportados en el PDB, este articulo
muestra, de una manera elegante, que

RESULTADOS DEL DOCKING PARA EL LIGANDO (BIOPTERINA) CON LA PTR-1

RESULTADOS DEL DOCKING DEL METROTEXATO CON LA PTR-1

Cumarina 1

Cumarina 2

Cumarina 3

Cumarina 4

Cumarina 5

Cumarina 6

Cumarina 7

Cumarina 8

Cumarina 9

Cumarina 10

Cumarina 11

Cumarina 12

Cumarina 13

Cumarina 14

Cumarina 15

Cumarina 16

Cumarina 17

Cumarina 18

Cumarina 19

Cumarina 20

Docking del etrotexato con esta nueva caja

Docking de la biopterina con la nueva caja