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Reacciones de la gluconeognesis.

Conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato: piruvato carboxilasa & PEPCK


Necesitamos dos enzimas para pasar de piruvato a fosfoenolpiruvato (2 de las reacciones anaplerticas que reponen los intermediarios
del ciclo de Krebs), estas dos reacciones son exergnicas:
Fosfoenolpiruvatocarboxilasa (necesita biotina). Ocurre en la mitocondria.
Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK). Ocurre en el citosol.
RECUERDA! Para formar glucosa me hacen falta 2 piruvatos.
> Rutas alternativas desde el piruvato a fosfoenolpiruvato.
En funcin del precursor gluconeognico (lactato o piruvato) predomina una ruta u otra. La importancia de las rutas est determinada
por la disponibilidad de lactato y las necesidades citoslicas de NADH en la gluconeognesis.
El PEP sale de la mitocondria a travs de transportadores.
> Balance de la conversin de piruvato en PEP:
Piruvato + ATP + GTP PEP + ADP + GDP + Pi
Conversin de fructosa 1,6-bifosfato en fructosa 6P: fructosa bifosfatasa
La FBPasa-1 promueve la hidrlisis prcticamente irreversible del fosfato en C-1, en este casos no la transferencia de grupo fosforilo al
ADP.
Fructosa 1,6-bifosfato + H2O fructosa 6P + Pi
Conversin de glucosa 6P en glucosa: glucosa 6-fosfatasa
Se necesitan 5 protenas para transformar la G6P citoslica en glucosa libre. Varias protenas del RE (retculo endoplasmtico) juegan
su papel en la generacin de glucosa; T1 transporta la G6P al lumen del RE, mientras que T2 y T3 transportan P i y glucosa de vuelta al
citoplasma. La G6P se estabiliza gracias a una protena que une Ca 2+.
La G6Pasa est slo en las clulas del hgado, rin e intestino delgado. Qu implicaciones tiene el hecho de que la G6Pasa
est slo en esos rganos?
Que slo en estos rganos se va a liberar glucosa al torrente sanguneo, por lo tanto, no van a consumir la glucosa generada por
gluconeognesis. En los dems se va a consumir en algn paso anterior ya que al no tener esta enzima y fosforilar la glucosa segn
entra se aseguran de que no pueda escapar.

> Balance de la gluconeognesis.


2Piruvato + 2ATP + 2CO2 + 2GTP + 2H2O + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O

Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2GDP + 2CO2 + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ + 2Pi


2Piruvato + 4ATP + 2GTP + 4H2O + 2NADH + 2H+ Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+
La gluconeognesis no es el proceso inverso de la gluclisis ya que la clula tiene que gastar 6 enlaces fosfato ricos en energa, por lo
tanto es caro energticamente fabricar glucosa a partir de compuestos no carbohidratados.
> Regulacin coordinada de gluclisis & gluconeognesis.

Para evitar trabajo innecesario es necesaria la regulacin coordinada. La gluclisis y la gluconeognesis comparten 7 enzimas que
catalizan las reacciones reversibles de las rutas. En los tres pasos restantes, las reacciones directa e inversa estn catalizadas por
enzimas diferentes, siendo stos los puntos de regulacin de las dos rutas.
1. Nivel celular: necesidades energticas.
Se trata de una regulacin alostrica:
AMP, ADP, ATP, citrato[1], acetil-CoA
La gluconeognesis se regula a nivel de la PK, de la PEP carboxikinasa y de la fructosa 1,6biPasa mientras que la gluclisis dependa
fundamentalmente de la necesidad energtica, si hay mucho ATP se ralentiza la ruta a nivel de la PFK y si hay mucho AMP se acelera.
2. Nivel fisiolgico: niveles de glucosa en sangre. Se trata de una regulacin hormonal (insulina & glucagn) que se realiza a nivel:
a) Alostrico
b) Conversin Molecular Covalente (CMC)
c) Transcripcin
a)

Alostrico (mediante metabolitos).


Regulacin gluclisis:

La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propiedades cinticas relacionadas con su papel especial en el hgado: libera glucosa
a la sangre cuando la glucosa sangunea es baja y capta y metaboliza la glucosa cuando la glucosa sangunea es elevada.

La PFK-1 se inhibe alostricamente por el ATP y el citrato. En la mayora de los tejidos de mamfero, hgado incluido, la PFK-1
se activa alostricamente por la fructosa 2,6biP.

La piruvato quinasa se inhibe alostricamente por el ATP y el isozima heptico es tambin inhibido por fosforilacin
dependiente de cAMP.
Regulacin gluconeognesis:
Est regulada a nivel de la piruvato carboxilasa & fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (que es activada por acetil-CoA) y de
la FBPasa-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6biP y por el AMP).
Regulacin coordinada:

~El acetil-CoA (originado en la gluclisis y en la -oxidacin) coordina los 2 metabolismos:


Activa piruvato carboxilasa (activa la gluconeognesis)
Inhibe la PDH (inhibe la gluclisis)
~Para limitar el ciclado intil entre la gluclisis y la gluconeognesis, las dos rutas estn bajo control alostrico recproco que se
consigue mayoritariamente por los efectos opuestos de la fructosa 2,6biP sobre la PFK-1 y la FBPasa-1.
La regulacin de la F2,6biP en hgado como respuesta a las variantes de la [glucosa] en sangre:

PFK-2: fabrica la F2,6biP


FBPasa-2: elimina la F2,6biP
Los niveles de glucosa en sangre regulan esta enzima que regula la gluclisis/gluconeognesis.
~La xiulosa 5P o Xu 5P (intermediario de la ruta de las PPP) activa la fosfoprotena fosfatasa PP2A, que defosforila varias protenas
diana, entre ellas PFK-2 / FBPasa-2, inclinando el equilibrio hacia la captacin de glucosa, sntesis de glucgeno y sntesis de lpidos en
el hgado.
El glucagn o la adrenalina [cAMP] + fosforilar enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2 [fructosa 2,6biP]
La insulina activa una prot fosfatasa que defosforila enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2 [fructosa 2,6biP]
El nivel de fructosa 2,6bP es alto en el estado alimentado y bajo en ayuno. Durante el ayuno la inhibicin de la PK por fosforilacin es
otro control importante.
F2,6biPasa estimula la gluclisis & inhibe la gluconeognesis

c) Transcripcional (genes implicados en la ruta). Actan en el ncleo regulando la expresin de genes especficos que codifican enzimas
de las rutas glucoltica y gluconeognica. La insulina y glucagn actan de manera antagonista en la activacin de estos factores de
transcripcin, con lo que activan e inhiben gran nmero de genes. La insulina est regulada a nivel de la transcripcin por ms de 150
genes.
Regulacin del factor de transcripcin ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein). Activa la transcripcin de genes
implicados en el metabolismo de glcidos y grasas y as coordina la sntesis de algunos enzimas implicados en la sntesis de glcidos y
grasas.
Se expresa en hgado, tejido adiposo y rin.
Genes activados por ChREBP:
- Piruvato kinasa
- cido graso sintasa
- Acetil-CoA carboxilasa
La xilulosa 5P regula a 2 niveles.
Regulacin del factor de transcripcin FOXO1. FOXO1 estimula la transcripcin de los genes que codifican para PEPCK y G6Pasa
(enzimas gluconeognicos). La insulina inactiva a FOXO1 por lo que impide la gluconeognesis:
Insulina fosforilacin FOXO1 ubiquitina proteasoma no transcripcin de los genes
> Gluconeognesis: interacciones fisiolgicas.
En los seres humanos los rganos gluconeognicos son el hgado y los riones. Las clulas inmunes producen lactato, aspartato y
glutamato que van al hgado para la gluconeognesis. Tambin interviene el tejido adiposo que produce glicerol mediante degradacin
de grasas.

Ciclo de Cori.
Relaciona la gluclisis, gluconeognesis y el metabolismo del glucgeno con el metabolismo del msculo y el hgado . El lactato sale a la
sangre en direccin al hgado donde se transforma en glucosa y vuelve a la sangre en direccin al msculo. Cori fue la primera mujer en
recibir el premio Nobel de Medicina y Fisiologa.
El lactato que se forma por la actividad muscular se convierte en glucosa en el hgado. Este ciclo desplaza al hgado parte de la carga
metablica del msculo activo.

Gluconeognesis desde glicerol:


El glicerol proviene de la hidrlisis de triacilglicridos de los adipocitos que llegan al hgado dnde se transforma en glucosa mediante la
siguiente va:
Gluconeognesis desde alanina y otros aa:
Sistema de transporte del nitrgeno desde el msculo hasta el hgado. La alanina proviene de la transaminacin del piruvato con
glutamato lo que forma alanina y -cetoglutarato. Cuando la alanina llega al hgado participa en una reaccin semejante pero en sentido
contrario produciendo piruvato y glutamato. El piruvato ya puede entrar en la ruta gluconeognica.
Durante un sprint las clulas musculares transforman el glucgeno en glucosa y la consumen inmediatamente, produciendo piruvato y
lactato (porque no hay O 2 suficiente). El lactato tambin va al hgado dnde se transforma en piruvato para transformarse en glucosa
como la hace el glicerol, glucgeno y aa.
El msculo cardiaco necesita un aporte continuo de glucosa y la consume siempre en condiciones aerobias.
> Ciclos de sustrato o ciclos ftiles.
Son reacciones que suponen aparentemente un gasto intil de ATP.
Interconversin del reactante y producto de 2 enzimas, una de ellas cataliza la reaccin en una direccin mientras que el segundo
enzima cataliza la reaccin opuesta. Ejemplo de un ciclo aparentemente ftil:
Se defosforila/hidroliza el ATP sin trabajo metablico aunque ambas reacciones no son plenamente activas al misma tiempo gracias a la
coordinacin de gluclisis/gluconeognesis. Gracias a la actividad alostrica de los enzimas en la clula en la prctica este ciclo no
puede ocurrir.

Funciones de los ciclos de sustrato:


Generar energa en forma de calor debido a la hidrlisis del ATP (ejemplo: el abejorro mantiene la T para poder volar).
Amplificar las seales metablicas que es la funcin ms importante.