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Universidad San Pedro

Facultad de Medicina Humana


Escuela de Medicina

ASIGNATURA:
FARMACOLOGIA
TEMA:

DOCENTE: M.C. Barreto

ALUMNOS:
RUIZ BACA JESUS

CICLO:

NUEVO CHIMBOTE PERU


Abril 2016

SEMINARIO N 06

1.

DESCRIBA LA ETIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y DEL


ALZHEIMER:

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:
ETIOPATOGENIA:
La atencin se ha centrado en las lesiones tpicas
y en sus componentes primarios: el pptido BA
de las PS (hiptesis de cascada amiloide) y la
protena tau de los ONF (hiptesis de
fosforilacin Tau).
Metabolismo beta amiloide: El pptido BA
constituye un pequeo fragmento de una protena
transmembranal de funcin desconocida
(posiblemente participe en la transduccin de
seales) llamada protena precursora amiloide
(APP) que se sintetiza en el cromosoma 21.
Dicha protena se encuentra en las membranas
citoplasmticas, endosomal y del sistema de
Golgi tanto del sistema nervioso como de las
clulas sanguneas. Ciertas isoformas del APP
tienen un dominio inhibidor de la proteasa de
Kunitz reguladora de la cascada de la
coagulacin. En los sujetos normales el pptido
BA es fragmentado por una protena secretasa
alfa que la divide en dos segmentos formando la
nexina II con accin moduladora de la
coagulacin y el pptido BA de 16 aminocidos
altamente soluble. Este pptido BA se une a la alfa 2 macroglobulina que sealiza a las protenas que
sern degradadas formando un complejo BA-A2M al que se une una proteasa. El producto de estas
interacciones es reintroducido a la clula nerviosa primero adhirindose a stas a travs de la A2M por el
receptor de membrana que es comn a la LDL y a la APOE. Existe una va alternativa que consiste en el
desprendimiento completo del pptido BA de 40 a 42 aminocidos. Esto ocurre por la accin de las beta
(escisin 1) y las gamma secretasas (escisin 40-42). Las gamma secretasas estn compuesta por cuatro
segmentos: presenilina, nicastrina, PEN-2 y APH-1, siendo la presenilina su sitio activo.4 La acumulacin
de fragmentos BA 1-42, insoluble en el intersticio sufre varias transformaciones. La primera es la prdida
de la conformacin helicoidal (alfa hlice) para pasar a la unin de varios pptidos (el centro del ncleo
est formado por AB 42 al que luego se adiciona el AB 40) en conformacin de hoja plegada, de difcil
degradacin. Estos complejos alcanzan mayor estabilidad por la asociacin con varias protenas, entre
ellas las SAP (Serum Amyloid Component) muy estables y slo degradables en el hgado y que
acompaan a los depsitos amiloides de cualquier origen5-7 (Figuras 1 y 2). La presencia de estos
cuerpos provocan la activacin del sistema inmune, en especial de la microglias, que perpetan la lesin
por seudo inflamacin y liberacin de radicales libres.
Metabolismo neurofibrilar: Los ONF estn compuestos principalmente por filamentos helicoidales
pareados formados por protenas Tau hiperfosforiladas. Tambin estn formados por otras protenas como
la MAP2 (predomina en dendritas), la ubiquitina, y los pptidos BA (lo que apoya la teora de la
amiloidognesis como lesin primaria).7 Las protenas Tau (predominan en los axones) forman el grupo
de las MAP (Microtubule Associated Protein) que interactan con los microtbulos durante los
movimientos y el transporte celular ensamblando o desarmando los microtbulos (acciones llamadas de

rescate y catstrofe respectivamente) en dependencia de si existe elongacin o acortamiento de las


prolongaciones, en especial en los axones.8 La hiperfosforilacin de estas protenas provoca su
precipitacin y auto agregacin formando, en el caso de la EA, filamentos helicoidales pareados que

entorpecen el transporte axonal con neurodegeneracin por posible apoptosis. Los compuestos
neurofibrilares son tan insolubles y difciles de proteilizar que aun despus de la muerte neuronal,
permanecen como el vestigio o el esqueleto de aquella. Un problema complejo es la determinacin de
cul es la lesin primaria y la relacin entre ambas. Existen algunos hechos que sugieren que lo primario
es la acumulacin BA. Por ejemplo, la acumulacin BA precede a la presencia de ONF. Tambin se han
logrado ratones K.O que producen acumulacin BA con todas las caractersticas de estas lesiones sin
degeneracin neurofibrilar. Dichos ratones presentan un dficit cognitivo superponible a la EA humana.
Por otro lado, la demostracin de la protena Tau como base de degeneraciones que cursan con demencia
(ALS + Alzheimer + Parkinson asociados al cromosoma 17, PSP y demencia de Pick) en ausencia de PS,
apoyan la segunda teora. Algunos investigadores sugieren que ambas lesiones son slo cicatrices de un
evento primario an no descrito. La posible relacin entre las PS y los ONF se postula en el dao que
ocasionan los fragmentos BA insolubles en su paso intracelular. Se cree que la respuesta inflamatoria
secundaria pudiera daar el metabolismo de la protena Tau. Dicha relacin no est completamente
probada y en contra de su existencia estn la presencia de unas lesiones sin las otras (en diferentes
patologas), as como la diferente distribucin de las lesiones en un mismo cerebro. Otros cambios que
pudieran tener algn peso en la prdida neuronal son los del metabolismo del Ca (cascada enzimtica), el
desequilibrio de los radicales libres, la toxicidad de algunos elementos como el aluminio. Los factores
vasculares11-14 estn recibiendo mayor atencin debido al efecto regulador de los ncleos colinrgicos
sobre el flujo vascular regional. Otros factores citados en la hiptesis neurovascular son la senescencia del
rbol vascular, la angiognesis aberrante y el fallo del aclaramiento de BA a travs de la barrera
hematoenceflica.14 Sin embargo, un estudio sugiere que la intensidad de hallazgos vasculares es
inversamente proporcional a la presencia de estadios de Braak en la EA.
FISIOPATOLOGA: Actualmente existen dos teoras que tratan de explicar los dficit cognitivos de la
EA: Teora de desconexin cortical y Teora colinrgica.
Teora de desconexin cortical:
La degeneracin neurofibrilar en la corteza entorrinal, portal cortical del hipocampo (HC), se distribuyen
en las cortezas II (que junto a la capa III forman la va perforante hacia el HC) y IV (que recibe la
eferencia desde el HC) de manera que el HC queda aislado de la neocorteza. Esto se une al dficit de
glutamato y otros neuropptidos (neuropptido Y, oxitocina, vasopresina y somatostatina) en las cortezas
de asociacin (desconexin crtico-cortical) que correlaciona con la afasia, la apraxia y la agnosia, as
como con los trastornos visuoespaciales y ejecutivos.

Teora colinrgica:
En estados avanzados se observa una disminucin de ms de 90% de la actividad de la acetilcolinesterasa
lo que identifica un compromiso dramtico del sistema colinrgico en esta enfermedad. Esto ocasiona el
deterioro mnsico inicial y progresivo. La degeneracin selectiva del ncleo basal de Meynert (principal
eferencia colinrgica hacia neocortex) y de los ncleos septal y de la banda diagonal de broca (eferencia
colinrgica subcortical, en especial hacia el HC) provocan un dficit progresivo de la memoria
antergrada. Existen evidencias de cambios tempranos en el flujo cerebral regional, lo que pudiera
relacionarse con la degeneracin en la poblacin colinrgica que tiene un efecto regulador. Esto se conoce
como teora colinrgico-vascular. Por otro lado los desequilibrios de otras vas neuroqumicas explican
mejor los sntomas no cognitivos. Como se mencion existe una afectacin de los ncleos superiores del
rafe, el ncleo cerleo y una conservacin relativa de la sustancia nigra.
Dficit de serotonina: Se relaciona con los sntomas depresivos as como con obsesin, compulsin y
agresividad. Esto se observa tanto en EA como en personas normales.
Dficit de noradrenalina: Se observa tambin asociada a la depresin y a la agitacin psicomotora.
Con este neurotransmisor ocurre algo singular pues a pesar de existir una depoblacin del ncleo cerleo
(donde se observan Cuerpos de Lewy), existe una hiperactividad noradrenrgica cortical, lo cual se
atribuye a un aumento de la sensibilidad cortical y a la produccin de noradrenalina (NA) en corteza. El
aumento de la sensibilidad se observa tanto en la corteza prefrontal como en el HC. Sin embargo, el
aumento de la concentracin de NA slo se encuentra en el cortex prefrontal. En los casos de depresin
existe disminucin de NA, mientras que en aquellos con agitacin existe un aumento de sta.
Dficit de acetilcolina: Como ya fue descrito, se asocia al deterioro cognitivo, especialmente con los
problemas de memoria. Sin embargo, se postula que para que se desarrolle la depresin debe existir
indemnidad o niveles de acetilcolina cercanos a la normalidad. Esto slo ocurre en los estadios iniciales.
Conservacin relativa de dopamina: Este hecho provoca un desequilibrio colina/dopamina con el
aumento relativo de esta ltima observndose alucinaciones, trastornos del sueo y psicosis. En un 30%
existe un dficit de dopamina con la aparicin de un sndrome parkinsoniano. Sin embargo la
preservacin de la postura y la marcha hasta estadios avanzados es una caracterstica de las demencias
corticales por lo que los pacientes deambulan sin fin.
ENFERMEDAD DE PARKINSON:
La Enfermedad de Parkinson, es una enfermedad neurodegenerativa, que afecta primariamente estructuras
como la sustancia negra y el estriado, suele comprometer tambin la corteza cerebral, el sistema lmbico y
el hipotlamo, tiene un origen desconocido, reconocindose mltiples factores en su aparicin con un
fuerte componente gentico cuya importancia puede variar en diversas situaciones. La EP es de carcter
crnico, progresivo y lento, que afecta a la zona del cerebro encargada del control y coordinacin del
movimiento, del tono muscular y de la postura. En esta zona, llamada sustancia negra, existe un
componente qumico, la dopamina, compuesto esencial para la regulacin de los movimientos, es decir,
para que los movimientos se realicen de una forma efectiva y armnica. As, en la EP se produce una
"degeneracin" de la sustancia negra (de causa desconocida) cuya consecuencia es la disminucin de la
dopamina. Es por ello que las principales manifestaciones de la enfermedad expresan un control
deficiente de los movimientos: Temblor, lentitud generalizada (bradicinesia), rigidez y alteraciones de la
postura y de la marcha. Parkinson describi la enfermedad que lleva su nombre como "Parlisis
Agitante", indicando los sntomas ms relevantes: disminucin del movimiento (parlisis) y "agitacin"
(temblor), aparece entre los 40 y los 70 aos de edad, con una mayor incidencia en la dcada de los 60
aos. Existe un "Temblor Familiar Benigno", de evolucin muy lenta y presentacin frecuente en
miembros de una misma familia. No es estrictamente un temblor de reposo, sino de actitud. Algunos
autores creen que es una forma benigna de la Enfermedad de Parkinson, pero el tratamiento es
radicalmente distinto. Si no es muy molesto, lo mejor es dejarlo sin tratamiento. Un rasgo conocido de ese
temblor es su desaparicin con pequeas dosis de alcohol (lo cual es peligroso). Los frmacos
bloqueadores de la adrenalina, que tambin se emplean en el tratamiento de la hipertensin y de la angina
de pecho, son la mejor alternativa.

Posible Etiologa y fisiopatologa de la enfermedad:


Parkinsonismo primario: Hay una prdida de neuronas pigmentadas de la sustancia negra, el locus
coeruleus y otros grupos celulares dopaminrgicos del tronco enceflico. La prdida de neuronas de la
sustancia negra que se proyectan hacia el ncleo caudado y el putamen origina una deplecin del
neurotransmisor dopamina en esas reas. En los casos postencefalticos (v. ms adelante), la regin del
mesencfalo que contiene la sustancia negra es destruida por un proceso inflamatorio. La enfermedad
suele iniciarse despus de los 40 aos, aumentando su incidencia en los grupos de edad ms avanzada.
Parkinsonismo secundario: Se debe a una prdida o una interferencia en la accin de la dopamina en los
ganglios basales, debido a enfermedades degenerativas idiopticas, frmacos o productos txicos
exgenos. La causa ms frecuente de parkinsonismo secundario es la ingesta de frmacos neurolpticos o
reserpina. Todos estos frmacos producen parkinsonismo a travs de sus propiedades de bloqueo de los
receptores dopaminrgicos. Sin embargo, la tioridazina (un frmaco que presenta una potente actividad
anticolinrgica) produce parkinsonismo con menor frecuencia que otros frmacos neurolpticos
tradicionales. An no se ha demostrado que la clozapina, un neurolptico atpico, produzca
parkinsonismo. Sin embargo, este frmaco se asocia a una incidencia baja, pero demostrada, de
agranulocitosis. Los neurolpticos con menor actividad anticolinrgica (haloperidol) son los que producen
mayor incidencia de parkinsonismo. La administracin simultnea de un frmaco anticolinrgico (como
la benzotropina, a dosis de 0,2-2 mg 3/d) o la amantadina (a dosis de 100 mg 2/d) puede mejorar la
situacin.
2. CLASIFIQUE LAS DROGAS ANTIPARKINSONIANAS Y REALICE UN ESQUEMA SOBRE
SU MECANISMO DE ACCION:

3. TERAPUTICA DEL ALZHEIMER DROGAS Y VAS DE ADMINISTRACIN:


Este tratamiento considera dos grupos de frmacos, los destinados a tratar trastornos conductuales y
aquellos que intentar mejorar la funcin cognitiva o al menos impedir que se siga perdiendo.
Los primeros incluyen medicamentos antidepresivos, tranquilizantes e inductores del sueo. En la EA es
relativamente frecuente que exista depresin, que se expresa cmo un trastorno del nimo, con tristeza e
incapacidad para disfrutar de nada. El tratamiento antidepresivo generalmente logra revertir estos
sntomas.
Entre los frmacos ms usados podemos mencionar sertralina, venlafaxina, citalopram y muchos otros.
Cuando el paciente presenta ideas delirantes (de robo, de celos) o trastornos de la percepcin que pueden
llevarlo a un estado de angustia o agitacin, es necesario usar tranquilizantes.
Estos cuadros suelen ser difciles de tratar y a veces es necesario probar varios medicamentos antes de
lograr los efectos deseados. Entre los tranquilizantes podemos mencionar haloperidol, quetiapina,
risperidona, olanzapina, y otros. Pueden causar efectos colaterales lo que obligan a un estricto control
mdico.
El tratamiento que ms nos interesa es el tratamiento que intenta revertir o atenuar la prdida de las
funciones cerebrales. Actualmente se cuenta con frmacos cuya eficacia es limitada pero comprobada.
Entre ellos contamos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa, que aumentan la disponibilidad de
acetilcolina en la corteza cerebral, se encuentran rivastigmina, donepezilo y galantamina. Otro frmaco
importante es la memantina, que modula los receptores de glutamato impidiendo el dao por
excitotoxicidad.
En los ltimos aos se ha demostrado que si un tratamiento inicial con donepezilo es ineficaz, puede ser
til su reemplazo por rivastigmina; y que donepezilo asociado a memantina puede ser ms eficaz que
donepezilo solo. Uno de los ltimos frmacos llegados es la cerebrolisina, que tiene un efecto trfico
sobre las neuronas y mostrara una eficacia similar a los anteriores. La intensidad de la investigacin
bsica y clnica nos permite suponer que en pocos aos ms se contar con otras terapias cuya eficacia
puede ser mayor. Entre esas posibilidades queremos mencionar 3:
a) la terapia inmunolgica (vacuna), que caus cuadros de tipo encefaltico en varios pacientes pero
que parece prometedora si se controlan esos efectos colaterales. En efecto, varios pacientes en quienes
aparecieron anticuerpos circulantes se deterioraron ms lentamente que otros.
b) la posibilidad de impedir el procesamiento anormal de la protena precursora del amiloide, que
lleva a la acumulacin del beta amiloide txico de las placas seniles. Se ha logrado identificar las
enzimas que causan el procesamiento normal y el patolgico, y se buscan inhibidores de este ltimo.
Adems se estudia la posibilidad de disolver las placas.
c) la posibilidad de implantar en el cerebro clulas del propio paciente, modificadas para que
produzcan un factor de crecimiento neural, que devuelve su vitalidad a las neuronas en vas de
degenerar. Hace poco se comunic que en varios casos los resultados eran favorables.
4. CLASIFIQUE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES Y USOS: