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CYA
La CyA es un pequeo pptido cclico extrado de un hongo que bloquea la
activacin de los linfocitos T. El efecto inmunosupresor es dependiente de la
formacin de un complejo, con protenas receptoras citoplasmticas
(inmunofilinas), que se une a la calcineurina e impide el paso del factor
nuclear de las clulas T activadas (NF-AT) dentro del ncleo, inhibiendo
tanto la expresin de novo de protenas reguladoras nucleares, como a los
genes de activacin de los linfocitos T (que codifican citokinas, protooncogenes, o receptores de citokinas). Adems se ha aadido una nueva
hiptesis que considera que inhibe la proliferacin celular mediante la
produccin de citokinas inhibidoras del crecimiento (TGF-b)
Se introdujo en la clnica en 1979 modificando de forma radical la historia
de los TX por su eficacia en la profilaxis del rechazo agudo del injerto.
Era administrada por va intravenosa durante los primeros das post TX
hasta que el paciente poda tolerar alimentacin oral o enteral, siendo
entonces administrada por esta va en forma de solucin lipdica. Su
absorcin era escasa, alrededor del 30%, y precisaba la presencia de bilis y
cidos biliares en intestino delgado, por lo que el drenaje de Kehr impeda la
obtencin de niveles adecuados antes del clampaje de este. Hoy da, slo en
casos de intolerancia digestiva se utiliza por va intravenosa.
Recientemente se ha introducido una nueva formulacin como micro
emulsin, que conservando sus propiedades inmunosupresoras mejora
importantes aspectos farmacocinticas al presentar mejor absorcin, y
puede ser administrada desde el momento del TX, puesto que no precisa de
la presencia de sales biliares para su absorcin, alcanzando niveles
teraputicos desde el primer da sin necesidad de CyA intravenosa. A igual
dosis alcanza mayor pico de concentracin, en estado estable alrededor del
39% ms que la CyA estndar, es ms precoz (tmax alrededor de 1.6 0.5
horas), y presenta una mayor exposicin al frmaco como corresponde al
mayor rea bajo la curva (AUC), aproximadamente 15% ms que la
formulacin estndar.
El perfil de concentracin es ms estable, y se afecta en menor medida por
la presencia o no de alimentos. Tambin se absorbe de forma adecuada en
pacientes trasplantados hepticos con drenaje biliar externo, demostrando
escasa dependencia de la bilis para su absorcin, si bien el pico de
concentracin se alcanza a las 3.4 0.8 h de la administracin. Tiene una
vida media alrededor de 12 h.
TACROLIMUS
El tacrolimus presenta un mecanismo inmunosupresor similar a la CyA.
Tambin forma un complejo de unin con protenas especficas (FKBPs) que
se une posteriormente a la calcineurina, e inhibe la transcripcin de IL-2, y
otras citokinas (IL-3, IL-4, GM-CSF, GSF, TNF e IFN-g) que impiden la
activacin precoz de los linfocitos T y su proliferacin.
El tacrolimus se introdujo en clnica como tratamiento inmunosupresor
cuando la CyA haba fallado, produca nefrotoxicidad o ambas cosas, siendo
posteriormente aprobado para profilaxis anti rechazo. Tambin se ha
demostrado eficaz como terapia de rescate del rechazo agudo corticoresistente en pacientes trasplantados hepticos. La diferencia entre CyA y
tacrolimus estriba en trminos de potencia relativa, siendo el tacrolimus
aproximadamente 100 veces ms potente. Ambas drogas parecen actuar
sobre la fase aferente de la respuesta inmune, puesto que son incapaces de
inhibir la actividad de las clulas T que ya han sido estimuladas.
Despus de la administracin oral es rpidamente absorbido, alcanzando el
pico plasmtico en la primera hora en pacientes trasplantados renales. La
CORTICOIDES
Los esteroides entran en la membrana celular y se unen a receptores
especficos citoplasmticos, formando un complejo que penetra en el
ncleo. La secuencia de eventos entre la unin nuclear y la respuesta
subsiguiente es desconocida. Inhiben la proliferacin de linfocitos T, la
inmunidad dependiente de los linfocitos T y la transcripcin de genes que
codifican citokinas como IL-1, IL-2, IL-6, IFN-g y TNF.
La elevacin de las enzimas de colestasis y de la bilirrubina es frecuente (520% de los pacientes), pero generalmente se normalizan en pocas semanas
sin modificar las dosis. Otros efectos secundarios son la predisposicin a
infecciones virales y a la aparicin de tumores malignos, que son
MOFETIL MICOFENOLATO
Es un derivado semisinttico de un antifngico. Precisa ser metabolizado a
cido micofenlico (MPA) para ser activo. Mientras que la azatioprina es un
anlogo de las purinas y produce inhibicin competitiva de la sntesis de
purinas, el MPA bloquea la sntesis de novo de los nucletidos de guanosina
por inhibicin no-competitiva de la inosin-monofosfato deshidrogenasa
expresada en los linfocitos T y B activados. No afecta a la va salvage de
sntesis de purinas.
El mecanismo de accin del MPA es debido a la deplecin del pool
intracelular de guanosin-trifosfato (GTP) y deoxi-GTP (dGTP), e inhibe de
forma relativamente selectiva la proliferacin de los linfocitos T y B
estimulados, adems disminuye la generacin de clulas T citotxicas en
respuesta a la estimulacin antignica del injerto y suprime la formacin de
Ac. El MPA no inhibe las fases precoces de la activacin de los linfocitos,
incluyendo la produccin de citokinas y linfokinas. A concentraciones
teraputicas se ha observado que suprime la proliferacin de clulas de
msculo liso arterial humano, por lo que podra disminuir el riesgo de
arteriopata proliferativa en los receptores a largo plazo.
Se absorbe bien en tracto gastrointestinal, aunque su absorcin es
interferida por la alimentacin, por lo que se recomienda darla en ayunas.
Se metaboliza en hgado y se elimina glucoronoconjugado por va biliar.
Es sinrgico con CyA y ha probado su eficacia en dos estudios multicntricos
en pacientes trasplantados renales.
El mofetil micofenolato a dosis de 20 mg/Kg/da no se asoci a
nefrotoxicidad significativa, toxicidad medular ni hepatotoxicidad. A dosis
ms altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas
(hasta 4 semanas). Se recomienda disminuir o suspender la dosis cuando el
contaje absoluto de neutrfilos es menor de 1.3x103/mL. Dos gramos
diarios parecen ser la dosis ptima, con casi la misma eficacia y menores
efectos txicos que con dosis diarias de 3 gr. Alcanza el estado estable de
concentracin a la semana aproximadamente de comenzar su
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Existen actualmente mltiples estudios de Ac monoclonales (AcMo) contra
diversos receptores de superficie o CD de las clulas T (CD4, CD25) , as
como contra receptores de IL-2 si bien en nuestro pas, slo est
comercializado el OKT3.
Muromonab CD3, ms conocido como OKT3, es un Ac monoclonal dirigido
contra el antgeno CD3 de los linfocitos T humanos perifricos maduros. Su
mecanismo de accin no es completamente conocido, pero modula el
complejo CD3/TCR resultando en un fallo del reconocimiento antignico, y
produce la opsonizacin de los linfocitos que provoca su retirada de la
circulacin por el sistema reticuloendotelial, tambin se ha propuesto un
mecanismo de apoptosis.
En pacientes trasplantados renales tras una dosis de 5 mg presentan
concentraciones plasmticas despus de una hora prxima a 1 mg/L,
concentracin necesaria para bloquear in vitro las funciones de los linfocitos
citotxicos, y concentraciones valle a las 24 h de 0.1 mg/L. El estado estable
se alcanza entre 2 y 4 das de administracin, consiguindose
concentraciones de 0.5-1 mg/L, por lo que es evidente que existe
acumulacin de la droga tras dosis repetidas. La vida media de eliminacin
es de 18 a 36 h, dependiendo de si la administracin es como tratamiento
de rechazo o como profilaxis, siendo ms prolongada en este ltimo caso.La
aparicin de Ac (IgG) contra el OKT3 reducen la actividad de este, por lo que
han de ser monitorizados en caso de fallo de la terapia.