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Agentes inmunosupresores en el transplante

de rganos slidos

CYA
La CyA es un pequeo pptido cclico extrado de un hongo que bloquea la
activacin de los linfocitos T. El efecto inmunosupresor es dependiente de la
formacin de un complejo, con protenas receptoras citoplasmticas
(inmunofilinas), que se une a la calcineurina e impide el paso del factor
nuclear de las clulas T activadas (NF-AT) dentro del ncleo, inhibiendo
tanto la expresin de novo de protenas reguladoras nucleares, como a los
genes de activacin de los linfocitos T (que codifican citokinas, protooncogenes, o receptores de citokinas). Adems se ha aadido una nueva
hiptesis que considera que inhibe la proliferacin celular mediante la
produccin de citokinas inhibidoras del crecimiento (TGF-b)
Se introdujo en la clnica en 1979 modificando de forma radical la historia
de los TX por su eficacia en la profilaxis del rechazo agudo del injerto.
Era administrada por va intravenosa durante los primeros das post TX
hasta que el paciente poda tolerar alimentacin oral o enteral, siendo
entonces administrada por esta va en forma de solucin lipdica. Su
absorcin era escasa, alrededor del 30%, y precisaba la presencia de bilis y
cidos biliares en intestino delgado, por lo que el drenaje de Kehr impeda la
obtencin de niveles adecuados antes del clampaje de este. Hoy da, slo en
casos de intolerancia digestiva se utiliza por va intravenosa.
Recientemente se ha introducido una nueva formulacin como micro
emulsin, que conservando sus propiedades inmunosupresoras mejora
importantes aspectos farmacocinticas al presentar mejor absorcin, y
puede ser administrada desde el momento del TX, puesto que no precisa de
la presencia de sales biliares para su absorcin, alcanzando niveles
teraputicos desde el primer da sin necesidad de CyA intravenosa. A igual
dosis alcanza mayor pico de concentracin, en estado estable alrededor del
39% ms que la CyA estndar, es ms precoz (tmax alrededor de 1.6 0.5
horas), y presenta una mayor exposicin al frmaco como corresponde al
mayor rea bajo la curva (AUC), aproximadamente 15% ms que la
formulacin estndar.
El perfil de concentracin es ms estable, y se afecta en menor medida por
la presencia o no de alimentos. Tambin se absorbe de forma adecuada en
pacientes trasplantados hepticos con drenaje biliar externo, demostrando
escasa dependencia de la bilis para su absorcin, si bien el pico de
concentracin se alcanza a las 3.4 0.8 h de la administracin. Tiene una
vida media alrededor de 12 h.

En sangre perifrica entre el 40-60 % de la CyA se une a los hemates, 10%


a leucocitos, y el resto a lipoprotenas.
La CyA se metaboliza en el hgado, a nivel del citocromo P-450, por lo que
tendr interacciones con todos los frmacos que se metabolizan a ese nivel.
Se elimina por la bilis junto a sus metabolitos. Menos del 10% de la CyA oral
se elimina por la orina, por lo que la insuficiencia renal no afecta de forma
significativa a los niveles de CyA, y no es preciso modificar las dosis si el
fallo renal no es producido por nefrotoxicidad, aunque se aconseja mantener
niveles de 150-200 ng/mL en sangre completa cuando la filtracin
glomerular disminuye de 30 mL/min o en pacientes trasplantados con
sndrome hepatorrenal. No se elimina mediante dilisis. En casos de
insuficiencia heptica o colestasis su metabolismo o excrecin pueden estar
alterados, existiendo un desplazamiento de la relacin droga
madre/metabolitos, y es preciso ajustar los niveles para evitar toxicidad.
Los efectos secundarios en el periodo postoperatorio precoz son frecuentes.
Existe
alta
incidencia
de
nefrotoxicidad,
hipertensin
arterial,
hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hiperglucemia e hipomagnesemia. La
administracin prolongada puede producir adems hipertricosis e
hiperplasia gingival.
La monitorizacin de los niveles es necesaria, y puede realizarse en sangre
completa mediante cromatografa lquida de alta resolucin o ms
fcilmente mediante inmunofluorescencia de luz polarizada con Ac
monoclonales especficos (miden la droga madre) o inespecficos (que
miden tambin los metabolitos).

TACROLIMUS
El tacrolimus presenta un mecanismo inmunosupresor similar a la CyA.
Tambin forma un complejo de unin con protenas especficas (FKBPs) que
se une posteriormente a la calcineurina, e inhibe la transcripcin de IL-2, y
otras citokinas (IL-3, IL-4, GM-CSF, GSF, TNF e IFN-g) que impiden la
activacin precoz de los linfocitos T y su proliferacin.
El tacrolimus se introdujo en clnica como tratamiento inmunosupresor
cuando la CyA haba fallado, produca nefrotoxicidad o ambas cosas, siendo
posteriormente aprobado para profilaxis anti rechazo. Tambin se ha
demostrado eficaz como terapia de rescate del rechazo agudo corticoresistente en pacientes trasplantados hepticos. La diferencia entre CyA y
tacrolimus estriba en trminos de potencia relativa, siendo el tacrolimus
aproximadamente 100 veces ms potente. Ambas drogas parecen actuar
sobre la fase aferente de la respuesta inmune, puesto que son incapaces de
inhibir la actividad de las clulas T que ya han sido estimuladas.
Despus de la administracin oral es rpidamente absorbido, alcanzando el
pico plasmtico en la primera hora en pacientes trasplantados renales. La

biodisponibilidad media es del 29% (rango= 5-67%), disminuyendo esta


cuando se administra junto a comidas grasas, hidrxido de aluminio o
bicarbonato sdico. El clampaje del tubo en T en trasplantados hepticos
apenas modifica su absorcin. La concentracin en sangre completa es 1030 veces mayor que en plasma. El 24% de tacrolimus en sangre va unido a
lipoprotenas. Alcanza altas concentraciones orgnicas en pulmn, bazo,
corazn, rin, pncreas, cerebro, msculo e hgado. Atraviesa la barrera
placentaria y se elimina con la leche materna. Se metaboliza en hgado a
nivel del citocromo P-450 por lo que presenta interacciones farmacolgicas
con todos aquellos frmacos que comparten va de metabolizacin o
producen induccin enzimtica. La administracin de eritromicina,
clotrimazol, fluconazol o metilprednisolona aumentan las concentraciones
de tacrolimus al inhibir el sistema enzimtico del citocromo P-450. Se
elimina por la bilis como tacrolimus o sus metabolitos en menos del 1% de
los niveles plasmticos. La vida media de eliminacin es de 12 h (rango= 441 h) influyendo el tipo de TX y la funcin heptica del paciente. La
disfuncin heptica, sobre todo en las formas colestsicas, produce un
incremento muy importante de los niveles sanguineos. Es preciso ajustar las
dosis en los mismos casos que la CyA y presenta antagonismo con ella. La
vida media de la administracin intravenosa es de 9-12 h.
Ambas drogas han probado su eficacia en mltiples trabajos, existiendo
algunas diferencias en los estudios comparativos. Aunque no existen
diferencias en la supervivencia de los pacientes ni de los injertos, la
potencia inmunosupresora del tacrolimus parece ser mayor que la de CyA,
dado que muestra menor incidencia de rechazos agudos (9.3%, 95% IC=
0.9-17.8%), rechazos cortico resistentes y crnicos, pero con una mayor
incidencia de efectos adversos. Se ha mostrado eficaz como terapia de
rescate en pacientes tratados con CyA que presentan episodios de rechazo
agudo del injerto, por lo que ha de considerarse indicado en estos casos el
cambio de rgimen inmunosupresor.
La toxicidad neurolgica y renal son los principales y ms graves efectos
secundarios de ambos inmunosupresores, mientras que la toxicidad sobre
otros rganos, incluyendo pncreas, hgado y tracto gastrointestinal, se
observa con menos frecuencia y gravedad. Parece ser que la toxicidad est
relacionada con la droga madre, y no con sus metabolitos, pero no es una
cuestin resuelta.
Los sntomas neurolgicos son frecuentes, alrededor del 25-30% (rango 647%), son inespecficos y pueden presentar muy amplio espectro, desde
formas leves de obnubilacin, temblor o confusin, hasta formas
moderadas-graves, que incluyen convulsiones, hemiparesias, disfasias,
afasias motoras y expresivas, sntomas cerebelosos o sndromes cerebrales
orgnicos que comprenden varios grados de coma , as como trastornos de
la atencin, ideacin, concentracin, percepcin alteraciones del ritmo de
sueo, orientacin, memoria reciente y actividad psicomotriz. Son ms
frecuentes y de mayor intensidad con tacrolimus y comienzan alrededor del

4 da de postoperatorio (DPO) (rango: 1-14 DPO). La duracin de los


sntomas es variable. Responden generalmente bien a la disminucin o
supresin de la droga, pero en ocasiones precisa la sustitucin por CyA o Ac
antilinfocitarios para evitar el rechazo agudo y medicacin adicional como
haloperidol, diacepan, fenitoina o valproato para controlar los sntomas. Los
principales factores de riesgo para la presentacin de complicaciones
neurolgicas son el estado general deteriorado del receptor, la
encefalopata previa, la disfuncin heptica y la hipocolesterolemia. Es difcil
adscribir a CyA o tacrolimus la causa nica de la neurotoxicidad puesto que
generalmente puede ser multifactorial. Tambin se ha publicado mayor
incidencia de neurotoxicidad moderada-grave en pacientes trasplantados de
hgado por cirrosis de etiologa viral C.
La nefrotoxicidad relacionada con los frmacos inmunosupresores en el
periodo postoperatorio precoz es difcil de precisar puesto que existen
mltiples factores de riesgo potenciales que influyen sobre los parmetros
de funcin renal, como son el estado previo del paciente, la funcin renal
preoperatoria, los episodios isqumicos perioperatorios, la necesidad de
reintervencin por hemorragia, o la politransfusin de hemoderivados. El
tacrolimus al igual que la CyA disminuye la tasa de filtracin glomerular, al
disminuir el flujo sanguineo renal por aumento de la resistencia de la
arteriola aferente. El tratamiento concomitante con antiinflamatorios noesteroideos, aminoglucsidos o anfotericina B, aumentan el riesgo de
nefrotoxicidad. La reduccin de la dosis de los inmunosupresores mejora la
funcin renal, as como el tratamiento con bajas dosis de dopamina,
furosemida, o antagonistas del calcio. La asociacin de dopamina y
furosemida parece tener efecto beneficioso sinrgico.
La eleccin entre CyA o tacrolimus como inmunosupresor primario todava
no est resuelta, si bien pueden ser interconvertibles dependiendo de la
evolucin de los pacientes.

CORTICOIDES
Los esteroides entran en la membrana celular y se unen a receptores
especficos citoplasmticos, formando un complejo que penetra en el
ncleo. La secuencia de eventos entre la unin nuclear y la respuesta
subsiguiente es desconocida. Inhiben la proliferacin de linfocitos T, la
inmunidad dependiente de los linfocitos T y la transcripcin de genes que
codifican citokinas como IL-1, IL-2, IL-6, IFN-g y TNF.

Distintas variables afectan a la corticosensibilidad de los leucocitos. Cuando


se valora la capacidad de los corticoides para lisar a los linfocitos, se
observa que los linfocitos humanos son corticorresistentes, hacindose
corticosensibles en la fase de proliferacin, y alcanzando de nuevo
corticorresistencia al llegar al estadio efector de clula madura. La
administracin de glucocorticoides produce linfopenia como resultado de
una redistribucin diferencial de los linfocitos, que alcanza el efecto mximo
en 4-6 horas y desaparece tras 24 h. La rpida entrada de neutrfilos en el
torrente intravascular desde la mdula sea en respuesta a este proceso
acenta la linfopenia, eosinopenia y monocitopenia. Parece que los linfocitos
T supresores son resistentes a la accin de los glucocorticoides por lo que se
invierte el cociente CD4/CD8 durante el tratamiento, y existe una gran
variabilidad en la disminucin de la produccin de Ac en respuesta a los
esteroides. La inhibicin de la produccin de citokinas y la redistribucin de
los linfocitos representan las bases cientficas para el uso de los corticoides
en el control del rechazo agudo.
La prednisolona es el esteroide inmunosupresor ms activo. Se metaboliza
en el hgado a prednisona y se unen en plasma a albmina y transcortina,
siendo activa la fraccin libre. Las concentraciones de las protenas
transportadoras pueden estar alteradas en las enfermedades hepticas y
renales, producindose una disminucin del aclaramiento de la
prednisolona/prednisona. La aparicin de efectos secundarios est en
relacin con el aumento de la fraccin libre.
Los azoles, fundamentalmente el ketoconazol, incrementan las
concentraciones plasmticas de los corticosteroides, mientras que los
frmacos que producen induccin de los enzimas microsomales hepticos
(fenitoina, barbitricos, carbamacepinas o rifampicina) disminuyen su
concentracin.
El ajuste de la dosis depende de la aparicin de efectos secundarios y/o
complicaciones. Los corticoides producen frecuentes complicaciones
metablicas, como hiperglucemia y glucosuria; trastornos psquicos con
alteraciones del estado de humor generalmente con tendencia a la euforia,
sobre todo a altas dosis, y tras la administracin prolongada se observa
inhibicin de la fibrognesis, retardando la cicatrizacin de las heridas;
aumentan la incidencia de lcera pptica, de hipertensin arterial por
retencin de sodio y producen alteraciones del metabolismo lipdico
(hipercolesterolemia), osteoporosis, catarata subscapular, y supresin del
eje hipotlamo-hipofisario-adrenal, por lo que ante situaciones que
comporten estrs (como reintervencin quirrgica, parto, etc.) puede ser
necesario aumentar las dosis.
AZATIOPRINA
Es el derivado imidazlico de la 6-mercaptopurina (6-MP), sintetizado con la
finalidad de hacer que se libere ms lentamente la molcula activa. La 6-MP

es un anlogo de la base purnica hipoxantina y se comporta como un


antagonista impidiendo la proliferacin celular mediante la inhibicin
competitiva de la sntesis de purinas necesaria para la formacin de cidos
nucleicos.
En el hombre a dosis terapeticas es particularmente activa sobre las
clulas T citotxicas y tiene escaso efecto sobre la produccin de Ac.
Su metabolismo y mecanismo de accin son complejos y no completamente
conocidos. Se absorbe rpidamente por va digestiva (>80%), alcanzando el
pico de concentracin en las 2 primeras horas. Es metabolizada
principalmente en el hgado a 6-mercaptopurina por rotura del grupo nitroimidazol, reaccin catalizada por la glutation-transferasa heptica. La
azatioprina es degradada rpidamente a 6-MP (metabolito inmediato), la
cual es metabolizada parcialmente ya en las clulas del intestino y
hepticas, y convertida a: primero, nucletidos de 6-tioguanosina (NTG) por
la accin de la enzima hipoxantin-guanosin-fosforibosil transferasa;
segundo, a cido 6-tiodrico por efecto de la xantin-oxidasa (producto final);
y tercero, a 6-metilmercaptopurina por la accin de la enzima tiopurina
metiltransferasa (TPMT). La azatioprina precisa convertirse en los
ribonucletidos de guanosina (NTG) para ser metablicamente activa. Los
NTG se comportan como falsos nucletidos, actuando de forma competitiva
con la hipoxantina, e inhiben de forma reversible la sntesis de cidos
nucleicos.
El alopurinol bloquea el catabolismo de la azatioprina al inhibir la
xantinoxidasa, causando un aumento dramtico de la inmunosupresin por
toxicidad en la mdula sea. Los metabolitos finales, producidos en el
hgado, son inactivos y se excretan por la orina. No precisa ajustar las dosis
en el fallo renal. Tiene una vida media de aproximadamente 12 h,
desapareciendo su efecto en 24-36 h. En la insuficiencia heptica disminuye
la produccin de metabolitos activos, y puede haber un exceso de
degradacin, por lo que puede ser necesario corregir las dosis.
La azatioprina es bien tolerada en general, pero puede producir importantes
efectos secundarios. El ms importante es la depresin medular, que afecta
primero a la leucopoyesis y posteriormente a la trombopoyesis y a la
produccin de hemates. La leucopenia es dosis dependiente, pero existe
susceptibilidad interindividual que puede estar en relacin con la
biodisponibilidad del frmaco. Se aconseja disminuir o suspender la dosis
cuando los leucocitos disminuyen por debajo de 4.000 leuc/mL. Es rara la
aparicin de aplasia medular, que es reversible al suspender el frmaco.

La elevacin de las enzimas de colestasis y de la bilirrubina es frecuente (520% de los pacientes), pero generalmente se normalizan en pocas semanas
sin modificar las dosis. Otros efectos secundarios son la predisposicin a
infecciones virales y a la aparicin de tumores malignos, que son

potenciados por la administracin conjunta de corticoides. Es posible


monitorizar el efecto inmunosupresor inducido por la azatioprina mediante
el estudio enzimtico de la TPMT.

MOFETIL MICOFENOLATO
Es un derivado semisinttico de un antifngico. Precisa ser metabolizado a
cido micofenlico (MPA) para ser activo. Mientras que la azatioprina es un
anlogo de las purinas y produce inhibicin competitiva de la sntesis de
purinas, el MPA bloquea la sntesis de novo de los nucletidos de guanosina
por inhibicin no-competitiva de la inosin-monofosfato deshidrogenasa
expresada en los linfocitos T y B activados. No afecta a la va salvage de
sntesis de purinas.
El mecanismo de accin del MPA es debido a la deplecin del pool
intracelular de guanosin-trifosfato (GTP) y deoxi-GTP (dGTP), e inhibe de
forma relativamente selectiva la proliferacin de los linfocitos T y B
estimulados, adems disminuye la generacin de clulas T citotxicas en
respuesta a la estimulacin antignica del injerto y suprime la formacin de
Ac. El MPA no inhibe las fases precoces de la activacin de los linfocitos,
incluyendo la produccin de citokinas y linfokinas. A concentraciones
teraputicas se ha observado que suprime la proliferacin de clulas de
msculo liso arterial humano, por lo que podra disminuir el riesgo de
arteriopata proliferativa en los receptores a largo plazo.
Se absorbe bien en tracto gastrointestinal, aunque su absorcin es
interferida por la alimentacin, por lo que se recomienda darla en ayunas.
Se metaboliza en hgado y se elimina glucoronoconjugado por va biliar.
Es sinrgico con CyA y ha probado su eficacia en dos estudios multicntricos
en pacientes trasplantados renales.
El mofetil micofenolato a dosis de 20 mg/Kg/da no se asoci a
nefrotoxicidad significativa, toxicidad medular ni hepatotoxicidad. A dosis
ms altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas
(hasta 4 semanas). Se recomienda disminuir o suspender la dosis cuando el
contaje absoluto de neutrfilos es menor de 1.3x103/mL. Dos gramos
diarios parecen ser la dosis ptima, con casi la misma eficacia y menores
efectos txicos que con dosis diarias de 3 gr. Alcanza el estado estable de
concentracin a la semana aproximadamente de comenzar su

administracin. Es posible medir los niveles plasmticos de MPA de forma


ms fcil mediante Ac monoclonales (EMIT assay) que con HPLC con buena
sensibilidad y especificidad, si bien la monitorizacin habitual es clnica,
como con azatioprina.

Presenta mayor incidencia de diarrea, esofagitis y gastritis que la


azatioprina, siendo la incidencia de leucopenia e infecciones oportunistas
similares. Puede producir lesiones teratgenas por lo que se recomienda
evitar el embarazo durante su administracin.
La disfuncin renal disminuye la absorcin y produce alteracin de su
metabolismo.
Se ha utilizado en combinacin con prednisona, como una alternativa a la
triple terapia, cuando el paciente no tolera CyA o FK506 por neurotoxicidad.
OTROS INMUNOSUPRESORES
Existen muchos otros inmunosupresores en fase de investigacin clnica,
entre ellos destacaremos por su mecanismos de accin y asociaciones al
brequinar sdico y la rapamicina.
El brequinar sdico inhibe de forma no-competitiva y reversible la accin de
la dihidroorotato deshidrogenasa; enzima necesaria para la sntesis de novo
de pirimidinas. Por ello inhibe la proliferacin de clulas T y B al impedir la
sntesis de DNA y RNA, aunque de una forma menos especfica que el MPA.
El brequinar sdico tiene aspectos comunes con el mofetil micofenolato y, al
igual que l, bloquea el efecto de las citokinas que promueven la
diferenciacin de las clulas B en clulas productoras de Ac, y no inhibe la
sntesis de IL-2. Es ms mielotxico y afecta en mayor medida al epitelio
gastrointestinal, precisando de monitorizacin de niveles sanguneos por
presentar una estrecha ventana teraputica. Parece revertir rechazos ya
iniciados y es una de las drogas ms efectivas en el tratamiento de los
rechazos mediados por Ac, como son el rechazo de aloinjerto acelerado y el
rechazo en xenotrasplante.
La rapamicina tiene una estructura molecular parecida en parte al FK506,
por lo que se une tambin a las inmunofilinas FKBP para formar un complejo
activo. Pero no inhibe la actividad de la calcineurina, ni la sntesis de

citokinas dependientes de los linfocitos T. Bloquea la proliferacin celular


causada por factores de crecimiento bloqueando la diferenciacin celular
desde la fase G1 a fase S. La rapamicina afecta tanto a las clulas T como B,
bloquea la activacin de ambas y evita la produccin de citokinas. Parece
ser capaz de bloquear slamente la proliferacin de clulas estimuladas por
factores de crecimiento, por lo que su accin parece ms selectiva que la de
otras drogas antiproliferativas que paran la divisin de todas las clulas. La
rapamicina al bloquear el efecto de la IL-2 podra ser utilizada como
tratamiento adyuvante de CyA o FK506, que inhiben la sntesis de IL-2, para
prevenir el rechazo agudo, puesto que se ha observado efecto sinrgico
entre ellas.
Otros autores han propuesto la triple combinacin de CyA, rapamicina y
brequinar dado que presentan actividad sinrgica. La CyA acta en fase G0,
la rapamicina en fase G1 y el brequinar en fase S.

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Existen actualmente mltiples estudios de Ac monoclonales (AcMo) contra
diversos receptores de superficie o CD de las clulas T (CD4, CD25) , as
como contra receptores de IL-2 si bien en nuestro pas, slo est
comercializado el OKT3.
Muromonab CD3, ms conocido como OKT3, es un Ac monoclonal dirigido
contra el antgeno CD3 de los linfocitos T humanos perifricos maduros. Su
mecanismo de accin no es completamente conocido, pero modula el
complejo CD3/TCR resultando en un fallo del reconocimiento antignico, y
produce la opsonizacin de los linfocitos que provoca su retirada de la
circulacin por el sistema reticuloendotelial, tambin se ha propuesto un
mecanismo de apoptosis.
En pacientes trasplantados renales tras una dosis de 5 mg presentan
concentraciones plasmticas despus de una hora prxima a 1 mg/L,
concentracin necesaria para bloquear in vitro las funciones de los linfocitos
citotxicos, y concentraciones valle a las 24 h de 0.1 mg/L. El estado estable
se alcanza entre 2 y 4 das de administracin, consiguindose
concentraciones de 0.5-1 mg/L, por lo que es evidente que existe
acumulacin de la droga tras dosis repetidas. La vida media de eliminacin
es de 18 a 36 h, dependiendo de si la administracin es como tratamiento
de rechazo o como profilaxis, siendo ms prolongada en este ltimo caso.La
aparicin de Ac (IgG) contra el OKT3 reducen la actividad de este, por lo que
han de ser monitorizados en caso de fallo de la terapia.

Aunque su uso clnico como tratamiento de los episodios de rechazo agudo


del injerto, o como terapia de rescate de los rechazos cortico-resistentes
est bien establecido, no lo es as para su uso como profilaxis del rechazo
agudo del injerto. La alta incidencia de infecciones virales y neoplasias,
fundamentalmente sndromes linfoproliferativos, ha originado una
disminucin importante de su utilizacin. En la actualidad es muy utilizado
como profilaxis dentro de un esquema de cudruple terapia secuencial, con
inicio retrasado de CyA hasta que la funcin renal sea adecuada, en
pacientes con TX doble rin-pancreas.
Los efectos secundarios son frecuentes. Pueden ser precoces, como Efecto
primera-dosis, asociado a un sndrome de liberacin de citokinas, que
produce un cuadro pseudogripal, generalmente leve que consiste en fiebre y
escalofrios, a veces junto a disnea y sntomas gastrointestinales, aparece en
la primera hora tras la administracin y dura de 2 a 48 h. Puede ser
prevenido mediante la administracin previa de corticoides, antipirticos y
antihistamnicos. Raramente produce sntomas ms graves como meningitis
asptica, convulsiones o edema pulmonar potencialmente fatal. Es ms
frecuente en pacientes con factores de riesgo como diabetes mellitus,
disfuncin renal, mala funcin del injerto o sobrecarga lquida.
Otros efectos secundarios tardos son: las infecciones, principalmente
virales, con alta incidencia de infecciones por citomegalovirus sobretodo en
receptores seronegativos, pero tambin aumenta la frecuencia de
infecciones bacterianas y fngicas y las neoplasias, con alta incidencia de
sndromes linfoproliferativos
Si bien parece que est ms en relacin con el alto grado de
inmunosupresin que con la droga per se, la duracin de la terapia con
OKT3, la dosis acumulada, y mltiples cursos de tratamiento son factores de
alto riesgo para que aparezcan neoplasias.

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