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Agentes inmunosupresores en el transplante

de órganos sólidos

CYA
La CyA es un pequeño péptido cíclico extraído de un hongo que bloquea la
activación de los linfocitos T. El efecto inmunosupresor es dependiente de la
formación de un complejo, con proteínas receptoras citoplasmáticas
(inmunofilinas), que se une a la calcineurina e impide el paso del factor
nuclear de las células T activadas (NF-AT) dentro del núcleo, inhibiendo
tanto la expresión de novo de proteínas reguladoras nucleares, como a los
genes de activación de los linfocitos T (que codifican citokinas, protooncogenes, o receptores de citokinas). Además se ha añadido una nueva
hipótesis que considera que inhibe la proliferación celular mediante la
producción de citokinas inhibidoras del crecimiento (TGF-b)
Se introdujo en la clínica en 1979 modificando de forma radical la historia
de los TX por su eficacia en la profilaxis del rechazo agudo del injerto.
Era administrada por vía intravenosa durante los primeros días post TX
hasta que el paciente podía tolerar alimentación oral o enteral, siendo
entonces administrada por esta vía en forma de solución lipídica. Su
absorción era escasa, alrededor del 30%, y precisaba la presencia de bilis y
ácidos biliares en intestino delgado, por lo que el drenaje de Kehr impedía la
obtención de niveles adecuados antes del clampaje de este. Hoy día, sólo en
casos de intolerancia digestiva se utiliza por vía intravenosa.
Recientemente se ha introducido una nueva formulación como micro
emulsión, que conservando sus propiedades inmunosupresoras mejora
importantes aspectos farmacocinéticas al presentar mejor absorción, y
puede ser administrada desde el momento del TX, puesto que no precisa de
la presencia de sales biliares para su absorción, alcanzando niveles
terapéuticos desde el primer día sin necesidad de CyA intravenosa. A igual
dosis alcanza mayor pico de concentración, en estado estable alrededor del
39% más que la CyA estándar, es más precoz (tmax alrededor de 1.6 ± 0.5
horas), y presenta una mayor exposición al fármaco como corresponde al
mayor área bajo la curva (AUC), aproximadamente 15% más que la
formulación estándar.
El perfil de concentración es más estable, y se afecta en menor medida por
la presencia o no de alimentos. También se absorbe de forma adecuada en
pacientes trasplantados hepáticos con drenaje biliar externo, demostrando
escasa dependencia de la bilis para su absorción, si bien el pico de
concentración se alcanza a las 3.4 ± 0.8 h de la administración. Tiene una
vida media alrededor de 12 h.

y otras citokinas (IL-3. puesto que son incapaces de inhibir la actividad de las células T que ya han sido estimuladas. hipertensión arterial. GSF. También forma un complejo de unión con proteínas específicas (FKBP’s) que se une posteriormente a la calcineurina. La CyA se metaboliza en el hígado. Ambas drogas parecen actuar sobre la fase aferente de la respuesta inmune. a nivel del citocromo P-450. Se elimina por la bilis junto a sus metabolitos. TNF e IFN-g) que impiden la activación precoz de los linfocitos T y su proliferación. GM-CSF. 10% a leucocitos. IL-4. Después de la administración oral es rápidamente absorbido. También se ha demostrado eficaz como terapia de rescate del rechazo agudo corticoresistente en pacientes trasplantados hepáticos. y el resto a lipoproteínas. Existe alta incidencia de nefrotoxicidad. El tacrolimus se introdujo en clínica como tratamiento inmunosupresor cuando la CyA había fallado. En casos de insuficiencia hepática o colestasis su metabolismo o excreción pueden estar alterados. siendo el tacrolimus aproximadamente 100 veces más potente.En sangre periférica entre el 40-60 % de la CyA se une a los hematíes. La monitorización de los niveles es necesaria. y es preciso ajustar los niveles para evitar toxicidad. alcanzando el pico plasmático en la primera hora en pacientes trasplantados renales. Menos del 10% de la CyA oral se elimina por la orina. por lo que tendrá interacciones con todos los fármacos que se metabolizan a ese nivel. producía nefrotoxicidad o ambas cosas. e inhibe la transcripción de IL-2. hiperglucemia e hipomagnesemia. La diferencia entre CyA y tacrolimus estriba en términos de potencia relativa. TACROLIMUS El tacrolimus presenta un mecanismo inmunosupresor similar a la CyA. Los efectos secundarios en el periodo postoperatorio precoz son frecuentes. No se elimina mediante diálisis. neurotoxicidad. por lo que la insuficiencia renal no afecta de forma significativa a los niveles de CyA. y puede realizarse en sangre completa mediante cromatografía líquida de alta resolución o más fácilmente mediante inmunofluorescencia de luz polarizada con Ac monoclonales específicos (miden la droga madre) o inespecíficos (que miden también los metabolitos). La administración prolongada puede producir además hipertricosis e hiperplasia gingival. existiendo un desplazamiento de la relación droga madre/metabolitos. aunque se aconseja mantener niveles de 150-200 ng/mL en sangre completa cuando la filtración glomerular disminuye de 30 mL/min o en pacientes trasplantados con síndrome hepatorrenal. y no es preciso modificar las dosis si el fallo renal no es producido por nefrotoxicidad. siendo posteriormente aprobado para profilaxis anti rechazo. hepatotoxicidad. La .

Son más frecuentes y de mayor intensidad con tacrolimus y comienzan alrededor del . Alcanza altas concentraciones orgánicas en pulmón. Aunque no existen diferencias en la supervivencia de los pacientes ni de los injertos. memoria reciente y actividad psicomotriz. rechazos cortico resistentes y crónicos. Es preciso ajustar las dosis en los mismos casos que la CyA y presenta antagonismo con ella.9-17. corazón. La administración de eritromicina. alrededor del 25-30% (rango 647%). hasta formas moderadas-graves. percepción alteraciones del ritmo de sueño. hemiparesias. pero con una mayor incidencia de efectos adversos. Se metaboliza en hígado a nivel del citocromo P-450 por lo que presenta interacciones farmacológicas con todos aquellos fármacos que comparten vía de metabolización o producen inducción enzimática. produce un incremento muy importante de los niveles sanguineos. sobre todo en las formas colestásicas. temblor o confusión. Ambas drogas han probado su eficacia en múltiples trabajos. Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la leche materna. hígado y tracto gastrointestinal.8%). dado que muestra menor incidencia de rechazos agudos (9. son inespecíficos y pueden presentar muy amplio espectro. disfasias. afasias motoras y expresivas. por lo que ha de considerarse indicado en estos casos el cambio de régimen inmunosupresor. y no con sus metabolitos. la potencia inmunosupresora del tacrolimus parece ser mayor que la de CyA. riñón. existiendo algunas diferencias en los estudios comparativos. La disfunción hepática. mientras que la toxicidad sobre otros órganos. síntomas cerebelosos o síndromes cerebrales orgánicos que comprenden varios grados de coma . 95% IC= 0. pero no es una cuestión resuelta. concentración. La toxicidad neurológica y renal son los principales y más graves efectos secundarios de ambos inmunosupresores. cerebro. ideación. incluyendo páncreas. se observa con menos frecuencia y gravedad. La concentración en sangre completa es 1030 veces mayor que en plasma. El 24% de tacrolimus en sangre va unido a lipoproteínas. así como trastornos de la atención.biodisponibilidad media es del 29% (rango= 5-67%).3%. que incluyen convulsiones. La vida media de la administración intravenosa es de 9-12 h. bazo. Se ha mostrado eficaz como terapia de rescate en pacientes tratados con CyA que presentan episodios de rechazo agudo del injerto. músculo e hígado. páncreas. hidróxido de aluminio o bicarbonato sódico. El clampaje del tubo en T en trasplantados hepáticos apenas modifica su absorción. clotrimazol. Los síntomas neurológicos son frecuentes. fluconazol o metilprednisolona aumentan las concentraciones de tacrolimus al inhibir el sistema enzimático del citocromo P-450. La vida media de eliminación es de 12 h (rango= 441 h) influyendo el tipo de TX y la función hepática del paciente. Parece ser que la toxicidad está relacionada con la droga madre. Se elimina por la bilis como tacrolimus o sus metabolitos en menos del 1% de los niveles plasmáticos. orientación. disminuyendo esta cuando se administra junto a comidas grasas. desde formas leves de obnubilación.

Responden generalmente bien a la disminución o supresión de la droga. o la politransfusión de hemoderivados. pero en ocasiones precisa la sustitución por CyA o Ac antilinfocitarios para evitar el rechazo agudo y medicación adicional como haloperidol. la encefalopatía previa. También se ha publicado mayor incidencia de neurotoxicidad moderada-grave en pacientes trasplantados de hígado por cirrosis de etiología viral C. CORTICOIDES Los esteroides entran en la membrana celular y se unen a receptores específicos citoplasmáticos. formando un complejo que penetra en el núcleo. como son el estado previo del paciente. aumentan el riesgo de nefrotoxicidad. los episodios isquémicos perioperatorios. La duración de los síntomas es variable. la función renal preoperatoria. la disfunción hepática y la hipocolesterolemia. La asociación de dopamina y furosemida parece tener efecto beneficioso sinérgico. . La elección entre CyA o tacrolimus como inmunosupresor primario todavía no está resuelta. La nefrotoxicidad relacionada con los fármacos inmunosupresores en el periodo postoperatorio precoz es difícil de precisar puesto que existen múltiples factores de riesgo potenciales que influyen sobre los parámetros de función renal. Inhiben la proliferación de linfocitos T. Es difícil adscribir a CyA o tacrolimus la causa única de la neurotoxicidad puesto que generalmente puede ser multifactorial. diacepan. al disminuir el flujo sanguineo renal por aumento de la resistencia de la arteriola aferente. La secuencia de eventos entre la unión nuclear y la respuesta subsiguiente es desconocida. así como el tratamiento con bajas dosis de dopamina. la inmunidad dependiente de los linfocitos T y la transcripción de genes que codifican citokinas como IL-1. Los principales factores de riesgo para la presentación de complicaciones neurológicas son el estado general deteriorado del receptor. si bien pueden ser interconvertibles dependiendo de la evolución de los pacientes. El tratamiento concomitante con antiinflamatorios noesteroideos. IL-2. o antagonistas del calcio. La reducción de la dosis de los inmunosupresores mejora la función renal. aminoglucósidos o anfotericina B.4º día de postoperatorio (DPO) (rango: 1-14 DPO). fenitoina o valproato para controlar los síntomas. El tacrolimus al igual que la CyA disminuye la tasa de filtración glomerular. IL-6. IFN-g y TNF. furosemida. la necesidad de reintervención por hemorragia.

Distintas variables afectan a la corticosensibilidad de los leucocitos. Cuando se valora la capacidad de los corticoides para lisar a los linfocitos. haciéndose corticosensibles en la fase de proliferación. osteoporosis. y tras la administración prolongada se observa inhibición de la fibrogénesis. sobre todo a altas dosis. etc. La inhibición de la producción de citokinas y la redistribución de los linfocitos representan las bases científicas para el uso de los corticoides en el control del rechazo agudo. AZATIOPRINA Es el derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). catarata subscapular. La rápida entrada de neutrófilos en el torrente intravascular desde la médula ósea en respuesta a este proceso acentúa la linfopenia. como hiperglucemia y glucosuria.) puede ser necesario aumentar las dosis. Los azoles. de hipertensión arterial por retención de sodio y producen alteraciones del metabolismo lipídico (hipercolesterolemia). incrementan las concentraciones plasmáticas de los corticosteroides. que alcanza el efecto máximo en 4-6 horas y desaparece tras 24 h. mientras que los fármacos que producen inducción de los enzimas microsomales hepáticos (fenitoina. y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. La 6-MP . Las concentraciones de las proteínas transportadoras pueden estar alteradas en las enfermedades hepáticas y renales. siendo activa la fracción libre. El ajuste de la dosis depende de la aparición de efectos secundarios y/o complicaciones. produciéndose una disminución del aclaramiento de la prednisolona/prednisona. La aparición de efectos secundarios está en relación con el aumento de la fracción libre. se observa que los linfocitos humanos son corticorresistentes. carbamacepinas o rifampicina) disminuyen su concentración. fundamentalmente el ketoconazol. La prednisolona es el esteroide inmunosupresor más activo. trastornos psíquicos con alteraciones del estado de humor generalmente con tendencia a la euforia. y alcanzando de nuevo corticorresistencia al llegar al estadio efector de célula madura. La administración de glucocorticoides produce linfopenia como resultado de una redistribución diferencial de los linfocitos. Los corticoides producen frecuentes complicaciones metabólicas. eosinopenia y monocitopenia. aumentan la incidencia de úlcera péptica. parto. sintetizado con la finalidad de hacer que se libere más lentamente la molécula activa. por lo que ante situaciones que comporten estrés (como reintervención quirúrgica. Parece que los linfocitos T supresores son resistentes a la acción de los glucocorticoides por lo que se invierte el cociente CD4/CD8 durante el tratamiento. barbitúricos. y existe una gran variabilidad en la disminución de la producción de Ac en respuesta a los esteroides. retardando la cicatrización de las heridas. Se metaboliza en el hígado a prednisona y se unen en plasma a albúmina y transcortina.

e inhiben de forma reversible la síntesis de ácidos nucleicos. En la insuficiencia hepática disminuye la producción de metabolitos activos. En el hombre a dosis terapeúticas es particularmente activa sobre las células T citotóxicas y tiene escaso efecto sobre la producción de Ac. la cual es metabolizada parcialmente ya en las células del intestino y hepáticas. El alopurinol bloquea el catabolismo de la azatioprina al inhibir la xantinoxidasa. Es metabolizada principalmente en el hígado a 6-mercaptopurina por rotura del grupo nitroimidazol. que es reversible al suspender el fármaco. a ácido 6-tiodrico por efecto de la xantin-oxidasa (producto final). que afecta primero a la leucopoyesis y posteriormente a la trombopoyesis y a la producción de hematíes. La leucopenia es dosis dependiente. La azatioprina es bien tolerada en general. por lo que puede ser necesario corregir las dosis. desapareciendo su efecto en 24-36 h. nucleótidos de 6-tioguanosina (NTG) por la acción de la enzima hipoxantin-guanosin-fosforibosil transferasa. pero puede producir importantes efectos secundarios. son inactivos y se excretan por la orina. y convertida a: primero. Se aconseja disminuir o suspender la dosis cuando los leucocitos disminuyen por debajo de 4. pero generalmente se normalizan en pocas semanas sin modificar las dosis. a 6-metilmercaptopurina por la acción de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). La azatioprina precisa convertirse en los ribonucleótidos de guanosina (NTG) para ser metabólicamente activa. que son . Tiene una vida media de aproximadamente 12 h. y tercero. alcanzando el pico de concentración en las 2 primeras horas. segundo. No precisa ajustar las dosis en el fallo renal. reacción catalizada por la glutation-transferasa hepática.es un análogo de la base purínica hipoxantina y se comporta como un antagonista impidiendo la proliferación celular mediante la inhibición competitiva de la síntesis de purinas necesaria para la formación de ácidos nucleicos. actuando de forma competitiva con la hipoxantina. La azatioprina es degradada rápidamente a 6-MP (metabolito inmediato). causando un aumento dramático de la inmunosupresión por toxicidad en la médula ósea. Se absorbe rápidamente por vía digestiva (>80%). pero existe susceptibilidad interindividual que puede estar en relación con la biodisponibilidad del fármaco. y puede haber un exceso de degradación.000 leuc/mL. La elevación de las enzimas de colestasis y de la bilirrubina es frecuente (520% de los pacientes). Su metabolismo y mecanismo de acción son complejos y no completamente conocidos. producidos en el hígado. Los metabolitos finales. Los NTG se comportan como falsos nucleótidos. Otros efectos secundarios son la predisposición a infecciones virales y a la aparición de tumores malignos. Es rara la aparición de aplasia medular. El más importante es la depresión medular.

No afecta a la vía salvage de síntesis de purinas. con casi la misma eficacia y menores efectos tóxicos que con dosis diarias de 3 gr. A dosis más altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas (hasta 4 semanas). por lo que se recomienda darla en ayunas. Dos gramos diarios parecen ser la dosis óptima. por lo que podría disminuir el riesgo de arteriopatía proliferativa en los receptores a largo plazo. toxicidad medular ni hepatotoxicidad. El MPA no inhibe las fases precoces de la activación de los linfocitos. El mecanismo de acción del MPA es debido a la depleción del pool intracelular de guanosin-trifosfato (GTP) y deoxi-GTP (dGTP). A concentraciones terapéuticas se ha observado que suprime la proliferación de células de músculo liso arterial humano. aunque su absorción es interferida por la alimentación. e inhibe de forma relativamente selectiva la proliferación de los linfocitos T y B estimulados. además disminuye la generación de células T citotóxicas en respuesta a la estimulación antigénica del injerto y suprime la formación de Ac. Es posible monitorizar el efecto inmunosupresor inducido por la azatioprina mediante el estudio enzimático de la TPMT. Mientras que la azatioprina es un análogo de las purinas y produce inhibición competitiva de la síntesis de purinas. El mofetil micofenolato a dosis de 20 mg/Kg/día no se asoció a nefrotoxicidad significativa. Es sinérgico con CyA y ha probado su eficacia en dos estudios multicéntricos en pacientes trasplantados renales. Se absorbe bien en tracto gastrointestinal. Precisa ser metabolizado a ácido micofenólico (MPA) para ser activo.3x103/mL. Se recomienda disminuir o suspender la dosis cuando el contaje absoluto de neutrófilos es menor de 1.potenciados por la administración conjunta de corticoides. Se metaboliza en hígado y se elimina glucoronoconjugado por vía biliar. el MPA bloquea la síntesis de novo de los nucleótidos de guanosina por inhibición no-competitiva de la inosin-monofosfato deshidrogenasa expresada en los linfocitos T y B activados. MOFETIL MICOFENOLATO Es un derivado semisintético de un antifúngico. Alcanza el estado estable de concentración a la semana aproximadamente de comenzar su . incluyendo la producción de citokinas y linfokinas.

Se ha utilizado en combinación con prednisona. por lo que se une también a las inmunofilinas FKBP para formar un complejo activo. cuando el paciente no tolera CyA o FK506 por neurotoxicidad. bloquea el efecto de las citokinas que promueven la diferenciación de las células B en células productoras de Ac.administración. El brequinar sódico tiene aspectos comunes con el mofetil micofenolato y. ni la síntesis de . OTROS INMUNOSUPRESORES Existen muchos otros inmunosupresores en fase de investigación clínica. como son el rechazo de aloinjerto acelerado y el rechazo en xenotrasplante. precisando de monitorización de niveles sanguíneos por presentar una estrecha ventana terapéutica. La disfunción renal disminuye la absorción y produce alteración de su metabolismo. El brequinar sódico inhibe de forma no-competitiva y reversible la acción de la dihidroorotato deshidrogenasa. aunque de una forma menos específica que el MPA. y no inhibe la síntesis de IL-2. La rapamicina tiene una estructura molecular parecida en parte al FK506. esofagitis y gastritis que la azatioprina. Pero no inhibe la actividad de la calcineurina. entre ellos destacaremos por su mecanismos de acción y asociaciones al brequinar sódico y la rapamicina. Parece revertir rechazos ya iniciados y es una de las drogas más efectivas en el tratamiento de los rechazos mediados por Ac. Puede producir lesiones teratógenas por lo que se recomienda evitar el embarazo durante su administración. Es más mielotóxico y afecta en mayor medida al epitelio gastrointestinal. siendo la incidencia de leucopenia e infecciones oportunistas similares. Es posible medir los niveles plasmáticos de MPA de forma más fácil mediante Ac monoclonales (EMIT assay) que con HPLC con buena sensibilidad y especificidad. Presenta mayor incidencia de diarrea. al igual que él. si bien la monitorización habitual es clínica. enzima necesaria para la síntesis de novo de pirimidinas. como con azatioprina. Por ello inhibe la proliferación de células T y B al impedir la síntesis de DNA y RNA. como una alternativa a la triple terapia.

Otros autores han propuesto la triple combinación de CyA. por lo que es evidente que existe acumulación de la droga tras dosis repetidas. Su mecanismo de acción no es completamente conocido. por lo que han de ser monitorizados en caso de fallo de la terapia. concentración necesaria para bloquear in vitro las funciones de los linfocitos citotóxicos. consiguiéndose concentraciones de 0. pero modula el complejo CD3/TCR resultando en un fallo del reconocimiento antigénico. que inhiben la síntesis de IL-2.citokinas dependientes de los linfocitos T. y concentraciones valle a las 24 h de 0. La CyA actúa en fase G0. La vida media de eliminación es de 18 a 36 h. CD25) .La aparición de Ac (IgG) contra el OKT3 reducen la actividad de este. La rapamicina afecta tanto a las células T como B. Muromonab CD3. para prevenir el rechazo agudo. la rapamicina en fase G1 y el brequinar en fase S. más conocido como OKT3. Parece ser capaz de bloquear sólamente la proliferación de células estimuladas por factores de crecimiento.1 mg/L. En pacientes trasplantados renales tras una dosis de 5 mg presentan concentraciones plasmáticas después de una hora próxima a 1 mg/L. dependiendo de si la administración es como tratamiento de rechazo o como profilaxis. así como contra receptores de IL-2 si bien en nuestro país. es un Ac monoclonal dirigido contra el antígeno CD3 de los linfocitos T humanos periféricos maduros. sólo está comercializado el OKT3. siendo más prolongada en este último caso. Bloquea la proliferación celular causada por factores de crecimiento bloqueando la diferenciación celular desde la fase G1 a fase S. . ANTICUERPOS MONOCLONALES Existen actualmente múltiples estudios de Ac monoclonales (AcMo) contra diversos receptores de superficie o CD de las células T (CD4. por lo que su acción parece más selectiva que la de otras drogas antiproliferativas que paran la división de todas las células. rapamicina y brequinar dado que presentan actividad sinérgica.5-1 mg/L. también se ha propuesto un mecanismo de apoptosis. El estado estable se alcanza entre 2 y 4 días de administración. La rapamicina al bloquear el efecto de la IL-2 podría ser utilizada como tratamiento adyuvante de CyA o FK506. puesto que se ha observado efecto sinérgico entre ellas. bloquea la activación de ambas y evita la producción de citokinas. y produce la opsonización de los linfocitos que provoca su retirada de la circulación por el sistema reticuloendotelial.

la duración de la terapia con OKT3. con alta incidencia de síndromes linfoproliferativos Si bien parece que está más en relación con el alto grado de inmunosupresión que con la droga per se. La alta incidencia de infecciones virales y neoplasias. ha originado una disminución importante de su utilización. a veces junto a disnea y síntomas gastrointestinales. convulsiones o edema pulmonar potencialmente fatal. que produce un cuadro pseudogripal. con inicio retrasado de CyA hasta que la función renal sea adecuada. Puede ser prevenido mediante la administración previa de corticoides. . como Efecto primera-dosis. la dosis acumulada. mala función del injerto o sobrecarga líquida.Aunque su uso clínico como tratamiento de los episodios de rechazo agudo del injerto. antipiréticos y antihistamínicos. disfunción renal. Es más frecuente en pacientes con factores de riesgo como diabetes mellitus. no lo es así para su uso como profilaxis del rechazo agudo del injerto. fundamentalmente síndromes linfoproliferativos. Los efectos secundarios son frecuentes. Otros efectos secundarios tardíos son: las infecciones. y múltiples cursos de tratamiento son factores de alto riesgo para que aparezcan neoplasias. con alta incidencia de infecciones por citomegalovirus sobretodo en receptores seronegativos. en pacientes con TX doble riñón-pancreas. En la actualidad es muy utilizado como profilaxis dentro de un esquema de cuádruple terapia secuencial. asociado a un síndrome de liberación de citokinas. o como terapia de rescate de los rechazos cortico-resistentes está bien establecido. principalmente virales. Raramente produce síntomas más graves como meningitis aséptica. aparece en la primera hora tras la administración y dura de 2 a 48 h. generalmente leve que consiste en fiebre y escalofrios. pero también aumenta la frecuencia de infecciones bacterianas y fúngicas y las neoplasias. Pueden ser precoces.