Tolerancia autoinmunolgica

La tolerancia inmunolgica se define como la incapacidad de producir una

respuesta especfica frente a un determinado antgeno, ya sea propio o extrao,
inducida por el contacto previo con dicho antgeno. Los antgenos que inducen
este estado de tolerancia se denominan tolergenos, diferencindolos de los que
producen la respuesta inmune (inmungenos). La tolerancia se desarrolla de
modo natural. Cuando el sistema de autotolerancia falla, (incapacidad para
responder ante las propias clulas) se produce la aparicin de las enfermedades
autoinmunes.
Tolerancia: Incapacidad del sistema inmune para reaccionar frente a un antgeno
especfico (cuando un antgeno induce tolerancia se le denomina tolergeno). La
tolerancia puede desarrollarse para todos los epitopos de un antgeno o slo para
algunos de ellos.
Autotolerancia: Tolerancia frente a los antgenos del propio organismo (capacidad
del organismo para reconocer autoantgenos y no reaccionar frente a ellos). La
prdida de dicha tolerancia desencadena eventos adversos que conducen a
manifestaciones fisiopatolgicas tales como: infecciones, tumores malignos o
autoinmunidad
En condiciones fisiolgicas la tolerancia inmunolgica a los componentes propios se
adquiere en edades tempranas de la vida. Por ejemplo un injerto de piel entre
ratones que expresan distintas molculas de histocompatibilidad es rechazado de
manera sistemticas, pero cuando el injerto es realizado en ratones recin nacidos,
el injerto no es rechazado, lo que se interpreta como que ha habido una tolerancia al
mismo.
Con el fin de evitar eventos adversos perjudiciales para el organismo como
autorreactividad, las clulas T y B, respectivamente, logran desarrollar
autotolerancia durante estadios tempranos en el proceso de maduracin
intratmico y en la mdula sea. El repertorio de clulas T se logra gracias al
proceso de seleccin intratmica durante los mecanismos de tolerancia central, en
el cual son eliminadas la mayora las clulas T que desarrollan una alta
autorreactividad. Despus de salir del timo, las clulas T maduras son sometidas a
seleccin secundaria (tolerancia perifrica), por lo que la mayora de las clulas T
autorreactivas son suprimidas o adquieren anergia. En el riguroso proceso de
seleccin, la regulacin de la tolerancia central y perifrica juega un papel
importante; esto debido a la falta de coestimulacin por clulas presentadoras de
antgenos o por defectos en la expresin de marcadores de superficie.

Tolerancia central
El sistema inmune, en su fase inicial de maduracin, identifica los linfocitos
(timocitos) capaces de reconocer los antgenos propios que son presentados en el
contexto de molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH).
En este proceso de maduracin, conocido como seleccin positiva, los linfocitos
que reconocen con moderada afinidad los pptidos propios, logran llegar a su fase
final de maduracin para viajar finalmente por los conductos aferentes del timo y
establecerse en los rganos linfoides secundarios. Los timocitos que no logran
formar un receptor apto para el reconocimiento antignico mueren por apoptosis.
Entre los linfocitos que sobreviven al proceso de seleccin positiva hay una
poblacin que reacciona fuertemente ante los antgenos propios, la cual debe ser
eliminada o modificada ya que puede ser altamente perjudicial para el individuo.
Una vez identificados los linfocitos, se dan dos alternativas: eliminacin por
apoptosis, mecanismo conocido como seleccin negativa; o disminucin de la
afinidad del receptor, tambin denominado edicin del receptor.
Seleccin negativa: Los autoantgenos son presentados a los linfocitos T por las
clulas presentadoras. Hay dos factores que influyen en el destino del linfocito
tmico: la afinidad del receptor por el autoantgeno, en la que a mayor afinidad
mayor la probabilidad de su eliminacin; y la concentracin del autoantgeno en la
que a mayor concentracin es mayor la probabilidad de que el linfocito
autorreactivo sea eliminado por seleccin negativa
El mecanismo de edicin del receptor: Modifica la afinidad de algunos linfocitos
fuertemente autorreactivos y los convierte en linfocitos T reguladores
Aunque los mecanismos de tolerancia central son muy eficientes, estos no pueden
eliminar a todos los linfocitos autorreactivos, en parte porque no todos los
antgenos propios son expresados en el sitio primario de desarrollo de los
linfocitos. Por lo tanto, existen mecanismos de tolerancia perifrica y estos son
responsables de inducir tolerancia en aquellos linfocitos que por primera vez se
enfrentan a su antgeno propio fuera del rgano linfoide primario.
Tolerancia perifrica
Se han identificado mecanismos adicionales de control que actan en los rganos
perifricos. Estos mecanismos se han clasificado bajo el nombre de tolerancia
perifrica. A diferencia de la tolerancia central, los mecanismos de tolerancia
perifrica actan durante toda la vida del individuo y lo hacen sobre poblaciones
de linfocitos maduros completamente desarrollados. Dentro de los mecanismos

involucrados en la tolerancia perifrica se encuentran: la anergia, la

inmunoignorancia, la delecin clonal perifrica y las clulas T reguladoras.
Anergia: Es la inactivacin funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Es
inducida por el encuentro con antgenos en ciertas condiciones. La activacin
normal de las clulas T requiere dos seales:

Reconocimiento del antgeno peptdico asociado al Complejo Mayor de

Histocompatibilidad (que est en la superficie de las clulas presentadoras
de antgeno; CPA).
Reconocimiento de molculas coestimuladoras como B7 (que tambin son
presentadas por las CPA) mediante el receptor CD28 de las clulas T.

Una forma de induccin de anergia es mediante la utilizacin de molculas

bloqueadoras de los coestimuladores. Un ejemplo de esto son los anticuerpos anti
CD28 y anti CD154 que han sido utilizados para mejorar la supervivencia de
trasplantes
Delecin clonal perifrica: Este mecanismo implica la muerte de los linfocitos
autorreactivos al hacer contacto con el antgeno propio con una alta especificidad,
Impiden la activacin incontrolada de las clulas T activadas por antgeno. La
molcula Fas, perteneciente a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral
(TNF), ha sido identificada como un receptor de muerte celular en linfocitos, que
activa la apoptosis al encuentro con FasL, un homlogo de TNFa.
Tolerancia de clulas B
El desarrollo de las clulas B se genera a partir de un repertorio linfocitario
responsable de la diversidad de la respuesta inmune; sin embargo, dentro de este
repertorio tambin aparecen clulas B autorreactivas que, de no ser controladas,
pueden ocasionar respuestas perjudiciales para el individuo.

Belimumab
En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicine
Agency (EMA) aprueban el uso de belimumab, un anticuerpo monoclonal humano
que se une especficamente a la forma soluble de la protena estimuladora de
linfocitos B humanos, un factor de supervivencia de la clula B (BLyS, tambin
conocido como BAFF y TNFSF13B).
Belimumab bloquea la unin de la forma soluble de BLyS a su receptor en las
clulas B. Este bloqueo inhibe la supervivencia de las clulas B, incluyendo las
clulas B autorreactivas, y reduce la diferenciacin de clulas B a clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas.
Reduca la actividad
Cosas positivas

Consiguen una mayor estabilizacin de la enfermedad

Se utiliza como una actividad de la enfermedad tratamiento
complementario, la reduccin en el LES y sin grave riesgo para el paciente
No se ha visto que afecte a mujeres embarazadas

Cosas negativas

Aumentar el riesgo potencial de desarrollar infecciones, incluyendo

infecciones oportunistas (Los pacientes que reciben tratamiento para
infecciones crnicas no deben iniciar el tratamiento)
No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 das antes
Pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas
Tener precaucin en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o
cuando se contina el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia
maligna.
Puede producir reacciones de hipersensibilidad
Se ha observado una disminucin estadsticamente significativa de los
niveles de IgG, IgM e IgA
Se produjo insomnio
Nuseas y la diarrea