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CICLO DE KREBS

El ciclo de Krebs (ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos) es una ruta
metablica, es decir, una sucesin de reacciones qumicas, que forma parte de la
respiracin celular en todas las clulas aerbicas. En clulas eucariotas se realiza en la
mitocondria. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma,
especficamente en el citosol.
En organismos aerbicos, el ciclo de Krebs es parte de la va catablica que realiza la
oxidacin de glcidos, cidos grasos y aminocidos hasta producir CO2, liberando
energa en forma utilizable (poder reductor y GTP).
El metabolismo oxidativo de glcidos, grasas y protenas frecuentemente se divide en
tres etapas, de las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa,
los carbonos de estas macromolculas dan lugar a molculas de acetil-CoA de dos
carbonos, e incluye las vas catablicas de aminocidos (p. ej. desaminacin
oxidativa), la beta oxidacin de cidos grasos y la gluclisis. La tercera etapa es la
fosforilacin oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se
emplea para la sntesis de ATP segn la teora del acomplamiento quimiosmtico.

Etapas del ciclo de Krebs


Reaccin 1: Citrato sintasa (De oxalacetato a citrato)
El sitio activo de la enzima, activa el acetil-CoA para hacerlo afn a un centro
carbonoso del oxalacetato. Como consecuencia de la unin entre las dos molculas, el
grupo tioster (CoA) se hidroliza, formando as la molcula de citrato.
La reaccin es sumamente exoergnica (libera energa en forma de luz). El citrato
producido por la enzima, adems, es capaz de inhibir competitivamente la actividad
de la enzima. Incluso estando la reaccin muy favorecida (porque es exoergnica), la
citrato sintasa puede ser perfectamente regulada. Este aspecto tiene gran importancia
biolgica, puesto que permite una completa regulacin del ciclo de Krebs completo,
convirtiendo a la enzima en una especie de marcapasos del ciclo.
Reaccin 2: Aconitasa (De citrato a isocitrato)
La aconitasa cataliza la isomerizacin del citrato a isocitrato, por la formacin de cisaconitato. La enzima cataliza tambin la reaccin inversa, pero en el ciclo de Krebs tal
reaccin es unidireccional a causa de la ley de accin de masa: las concentraciones
(en condiciones estndar) de citrato (91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de
isocitrato (6%), empujan decididamente la reaccin hacia la produccin de isocitrato.
En el sitio activo de la enzima est presente un clster hierro-azufre que, junto a
algunos residuos de aminocidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unin al
sustrato se asegura por la presencia de un resto de serina, de arginina, de histidina y
de aspartato, que permiten slo la unin estereospecifica del citrato 1R,2S,
rechazando la forma opuesta.
Reaccin 3: Isocitrato deshidrogenasa (De isocitrato a oxoglutarato)

La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima dependiente de la presencia


de NAD+ y de Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, la enzima cataliza la oxidacin del
isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molcula de NADH a partir de NAD+.
Sucesivamente, la presencia de un in bivalente, que forma un complejo con los
oxgenos del grupo carboxilo en posicin alfa, aumenta la electronegatividad de esa
regin molecular. Esto genera una reorganizacin de los electrones en la molcula,
con la consiguiente rotura de la unin entre el carbono en posicin gamma y el grupo
carboxilo adyacente. De este modo se tiene una descarboxilacin, es decir, la salida
de una molcula de CO2, que conduce a la formacin de a-cetoglutarato,
caracterizado por dos carboxilos en las extremidades y una cetona en posicin alfa
con respecto de uno de los dos grupos carboxilo.
Reaccin 4: a-cetoglutarato deshidrogenasa (De oxoglutarato a Succinil-CoA)
Despus de la conversin del isocitrato en a-cetoglutarato se produce una segunda
reaccin de descarboxilacin oxidativa, que lleva a la formacin de succinil CoA. La
descarboxilacin oxidativa del a-chetoglutarato es muy parecida a la del piruvato, otro
a-cetocido.
Ambas reacciones incluyen la descarboxilacin de un a-cetocido y la consiguiente
produccin de una unin tioster a alta energa con la coenzima A. Los complejos que
catalizan tales reacciones son parecidos entre ellos.
La a-cetoglutarato deshidrogenasa (o, ms correctamente, oxoglutarato
deshidrogenasa), est compuesta de tres enzimas diferentes:
Subunidad E1: las dos cetoglutarato deshidrogenasas.
Subunidad E2: la transuccinilasa.
(La subunidad E1 y E2 presentan una gran homologa con las de la piruvato
deshidrogenasa.)
Subunidad E3: la dihidrolipoamida deshidrogenasa, que es el mismo polipptido
presente en el otro complejo enzimtico.
Reaccin 5: Succinil-CoA sintetasa (De Succinil-CoA a succinato)
El succinil-CoA es un tioster a alta energa (su ?G' de hidrlisis est en unos -33.5 kJ
mol-1, parecido al del ATP que es de -30.5 kJ mol-1). La citrato sintasa se sirve de un
intermediario con tal unin a alta energa para llevar a cabo la fusin entre una
molcula con dos tomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La
enzima succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energa para fosforilar un nuclesido
difosfato purinico como el GDP.
La energa procedente del tioster viene convertida en energa ligada a una unin
fosfato. El primer paso de la reaccin genera un nuevo intermediario a alta energa,
conocido como succinil fosfato. Sucesivamente, una histidina presente en el sitio
cataltico remueve el fosfato de la molcula glucdica, generando el producto
succinato y una molcula de fosfohistidina, que dona velozmente el fosfato a un
nuclesido difosfato, recargndolo a trifosfato. Se trata del nico paso del ciclo de
Krebs en el que se produce una fosforilacin a nivel de sustrato.

El GTP est implicado principalmente en las rutas de transduccin de seales, pero su


papel en un proceso energtico como el ciclo de Krebs es, en cambio, esencialmente
trasladar grupos fosfato hacia el ATP, en una reaccin catalizada por la enzima
nuclesido difosfoquinasa.
Reaccin 6: Succinato deshidrogenasa (De succinato a fumarato)
La parte final del ciclo consiste en la reorganizacin de molculas a cuatro tomos de
carbono hasta la regeneracin del oxalacetato. Para que eso sea posible, el grupo
metilo presente en el succinato tiene que convertirse en un carbonilo. Como ocurre en
otras rutas, por ejemplo en la beta oxidacin de los cidos grasos, tal conversin
ocurre mediante tres pasos: una primera oxidacin, una hidratacin y una segunda
oxidacin. Estos tres pasos, adems de regenerar oxalacetato, permiten la extraccin
ulterior de energa mediante la formacin de FADH2 y NADH.
La primera reaccin de oxidacin es catalizada por el complejo enzimtico de la
succinato deshidrogenasa, la nica enzima del ciclo que tiene como aceptor de
hidrgeno al FAD en vez de al NAD+. El FAD es enlazado de modo covalente a la
enzima por un residuo de histidina. La enzima se vale del FAD ya que la energa
asociada a la reaccin no es suficiente para reducir el NAD+.
El complejo enzimtico tambin es el nico del ciclo que pasa dentro de la membrana
mitocondrial. Tal posicin se debe a la implicacin de la enzima en la cadena de
transporte de los electrones. Los electrones pasados sobre el FAD se introducen
directamente en la cadena gracias a la unin estable entre la enzima y el cofactor
mismo.
Reaccin 7: Fumarasa (De fumarato a L-malato)
La fumarasa cataliza la adicin en trans de un protn y un grupo OH- procedentes de
una molcula de agua. La hidratacin del fumarato produce L-malato.
Reaccin 8: Malato deshidrogenasa (De L-malato a oxalacetato)
Consiste en la oxidacin del malato a oxalacetato. La reaccin, catalizada por la
malato deshidrogenasa, utiliza otra molcula de NAD+ como aceptor de hidrgeno,
produciendo NADH.
La energa libre de Gibbs asociada con esta ltima reaccin es decididamente positiva,
a diferencia de las otras del ciclo. La actividad de la enzima es remolcada por el
consumo de oxalacetato por parte de la citrato sintasa, y de NADH por parte de la
cadena de transporte de electrones.
Un balance posible de la degradacin total de la glucosa
Para calcular la energia que se obtiene de la glucosa se pueden establecer cuatro
instancias en su degradacion: glucolisis, decarboxilacion oxidativa del piruvato, ciclo
de Krebs y cadena respiratoria.
La cantidad de ATP generado difiere segun las lanzaderas implicadas y el tipo de
celula (procariota o eucariota). En el cuadro 1 se plantea un balance en una celula
eucariota, en la que opero solo la lanzadera del glicerol fosfato.

Resumen
El ciclo de los cidos tricarboxlicos es una sucesin cclica de reacciones catalizadas por enzimas, que
produce energa por degradacin del grupo acetilo de acetil-CoA a dixido de carbono.

Etapas
1. Acetil-CoA + oxalacetato + H2O ----> Citrato + CoA + (H+)
La enzima alostrica citrato sintasa une el grupo acetilo de acetil-CoA al grupo carbonilo del oxalacetato,
con adicin de agua, y forma citrato.
2. Citrato <-----> Isocitrato
La enzima aconitasa transforma reversiblemente el citrato en isocitrato.
3. Isocitrato + (NAD+) ------ (en presencia de Mg++) ------> -Cetoglutarato + CO2 + NADH
La enzima alostrica isocitrato deshidrogenasa oxida irreversiblemente el isocitrato a -cetoglutarato y CO2,
teniendo a (NAD+) como aceptor de electrones.
4. -Cetoglutarato + (NAD+) + CoA ---- (en presencia de Mg++, tiamina pirofosfato, FAD, cido lipoico y
otras dos coenzimas) ----> Succinil-CoA + CO2 + NADH
El complejo -cetoglutarato deshidrogenasa oxida irreversiblemente el -cetoglutarato a succinil-CoA y
CO2 , teniendo a (NAD+) como aceptor de electrones.
5. Succinil-CoA + GDP + Pi <------> Succinato + CoA + GTP
La enzima succinil-CoA sintetasa produce reversiblemente GTP, al romperse un enlace de alta energa del
succinil-CoA.
6. Succinato + E-FAD <-------> Fumarato + E-FADH2

La enzima succinato deshidrogenasa oxida el succinato a fumarato, teniendo a FAD (flavn adenn
dinucletido) como aceptor de tomos de hidrgeno.
7. Fumarato + H2O <-------> Malato
La enzima fumarasa hidrata reversiblemente el fumarato en malato.
8. Malato + (NAD+) <-----> Oxalacetato + NADH + (H+)
La enzima malato deshidrogenasa oxida reversiblemente el malato a oxalacetato, teniendo a NAD1 como
aceptor de electrones, y esta reaccin cierra el ciclo de los cidos tricarboxlicos.
Resumen del ciclo de los cidos tricarboxlicos:
Acetil-CoA + 2 H2O -----> 2 CO2 + CoA
3 (NAD+) --------------------> 3 NADH
FAD ---------------------------> FADH2
GDP + Pi ---------------------> GTP
Por cada grupo acetilo de acetil-CoA que es degradado a dos molculas de CO2, la energa obtenida se
almacena en tres molculas de NADH, una molcula de FADH2 y una molcula de GTP. Las molculas de
CO2 se difunden al exterior de la clula. NADH y FADH2 transfieren energa a la cadena respiratoria. La
energa del GTP es equivalente a la energa del ATP.

Ciclo de Krebs