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ActasDermosifiliogr.200798:313
Resumen
La farmacogentica es el estudio de la respuesta farmacolgica del individuo segn el
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more efficient and safe personalized therapy. In the second part of this review, the molecular
methods of study in pharmacogenetics, including microarray technology or DNA chips, are
discussed. Among them we highlight the microarrays used to determine the gene expression
that detect specific RNA sequences, and the microarrays employed to determine the
genotype that detect specific DNA sequences, including polymorphisms, particularly single
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pharmacogenetics, DNA, molecular biology, microarrays, bioinformatics, genotype, gene
expression, polymorphisms, SNP
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no conduca a nada. Estudiar la expresin del genoma completo de gen en gen sera como
Lesintumoralderecienteaparicin
enpacienteinmunodeprimido
vaciar el ocano con una cucharilla. Sin embargo, las nuevas tcnicas de microarrays
permiten analizar miles de genes en un nico experimento 1. En un futuro se convertirn en
tcnicas de rutina. En la actualidad la tcnica ms empleada para llevar a cabo estos
estudios se realiza mediante la tecnologa de los microarrays o chips de ADN 2.
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Msimgenes.
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Msimgenes.
proveedores
emplean
mtodos
tambin
diferentes:
Affymetrix
comercializados.
Esta tcnica permite analizar el comportamiento, es decir, la induccin o represin de todos
los genes que se expresan en un tejido como consecuencia, por ejemplo, de una
enfermedad o un tratamiento. Detecta prdidas o ganancias cromosmicas, polimorfismos,
mutaciones y cambios en los niveles de expresin de los genes. Estos resultados nos
pueden permitir establecer si una persona tiene un patrn o perfil de enfermedad, es
susceptible de desarrollarla, o puede responder o no a un tratamiento.
Se distinguen tres tipos de microarrays:
1.Microarrays para determinar la expresin gnica: detectan secuencias especficas de ARN.
2.Microarrays para determinar el genotipo: detectan secuencias especficas de ADN.
3.Microarrays para determinar la resecuenciacin.
Dado que la expresin gnica, ms que la propia dotacin gnica, y los polimorfismos
existentes en ellos es lo que explica y condiciona las diferencias de los individuos en la
respuesta a los tratamientos, objeto de esta revisin, nos centraremos fundamentalmente en
los dos primeros tipos de estudios con microarrays.
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los dos primeros tipos de estudios con microarrays.
Anlisis de la expresin gnica
No todos los genes de los que el individuo es portador se expresan; slo lo hace una fraccin
de ellos. La expresin gnica es el mecanismo por el que la informacin contenida en el ADN
da lugar a ARN mensajero (ARNm) y, finalmente, este proceso se traduce en la sntesis de
una protena. La expresin gnica permite a la clula adaptarse y responder a los estmulos
procedentes de otras clulas o del ambiente. La importancia que tiene conocer cules son
los genes activos es trascendental para explicar el perfil gentico en cada situacin. Un
estudio fundamental con referencia a la determinacin de la expresin gnica mediante
tecnologa de microarrays de ADN fue llevado a cabo por Lockhart et al en 1996 6. En l,
oligonucletidos de ADN permitieron identificar unas pocas molculas de ARNm por clula.
En aquella poca, los microarrays de ADN podan detectar la expresin gnica de unos
1.000 genes. En la actualidad, los microarrays llevan sondas de todos los genes conocidos
hasta la actualidad (varios miles).
La expresin gnica se estudia midiendo la cantidad de copias de ARN que produce un gen
(gen activo). No detecta, por tanto, aquellos genes que, existiendo, permanecen inactivos.
Los anlisis de expresin gnica con microarrays con frecuencia se realizan a ciegas
inicialmente. Se estudia un panel amplio de genes y posteriormente se analizan los
resultados y su posible influencia en la enfermedad o en la respuesta teraputica. Permiten
al investigador comenzar sin una hiptesis concreta. Pueden medir la expresin gnica de
cada uno de los genes conocidos en el genoma humano completo, incluso de genes de los
que se desconoce su funcin. Simplemente comparando los patrones de expresin gnica
(por ejemplo pacientes con psoriasis respondedores a ciclosporina y no respondedores) se
pueden detectar diferencias en estos patrones. En el caso de que se demuestre una
diferencia de patrones en la expresin de los genes tiene sentido iniciar una investigacin
dirigida.
Los microarrays para determinar la expresin gnica se basan en la atraccin qumica
natural (llamada hibridacin) entre el ADN (en el array) y las molculas de ARN (en la
muestra de estudio) para determinar qu secuencias de ARN se estn expresando en una
determinada muestra y su nivel de expresin a partir de un determinado gen (qu ARN y la
cantidad de ARN que se est produciendo). Cuando una cadena de ADN fabrica una cadena
de ARN, las dos cadenas son complementarias porque los pares de bases se corresponden
(A, T, G y C en la cadena de ADN, con U, A, C y G en la cadena de ARN respectivamente).
Si las bases no son complementarias no se unirn el ADN y el ARN (una sola base que no
se complementa es capaz de impedir que se unan las dos cadenas).
Existen dos tipos de microarrays para determinar la expresin gnica. En la actualidad
ambas tecnologas tienen una distribucin similar en los laboratorios de investigacin del
mundo:
1.Microarrays de oligonucletidos de ADN. Se inmovilizan pequeos fragmentos de ADN
sintetizados qumicamente (oligonucletidos) especficos para cada gen expresado.
Actualmente por su homogeneidad, reproducibilidad y robustez son los ms usados. Existen
varios proveedores: Affymetrix (es la principal compaa proveedora de este tipo de
microarrays. Posee chips de alta densidad que con sus ms de 500.000 oligonucletidos
permiten analizar simultneamente la expresin de ms de 20.000 genes) (fig. 1), Agilent y
Roche.
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1.Extraccin y preparacin del ARN a partir de una muestra (sangre o tejido). Se obtiene el
ARN total a partir de los leucocitos en las muestras de sangre y/o del tejido tras un proceso
de machacado o molido (grinding) en estas ltimas.
2.Amplificacin y secuenciacin del ARN. Con el fin de facilitar la hibridacin, se realiza una
amplificacin (millones de copias) del ARN mediante PCR. Posteriormente se fragmentan las
cadenas de ARN en millones de secciones. Adems se aaden molculas de biotina que
actan como pegamento para molculas fluorescentes.
3.Identificacin del ARN. La determinacin de la expresin de los genes candidatos se
realiza mediante microarrays de oligonucletidos de alta densidad. Este microarray examina
prcticamente cada gen del genoma humano. Contiene ms de 45.000 fragmentos (probe
sets) que corresponden a 33.000 genes conocidos y 6.000 expressed sequence tags (EST),
es decir, aproximadamente todo el genoma humano. Ello permite la identificacin de aquellos
genes, conocidos o desconocidos previamente, que estn expresados, y tambin la
cuantificacin del nivel de expresin de cada uno de ellos.
En estos microarrays las sondas de ADN van colocadas en la superficie de una base de
cristal. Cada sonda contiene generalmente tan slo 25 bases de longitud que suponen una
pequea seccin, pero muy representativa de un gen completo con muchsimas ms bases.
Si una cadena de ARN se combina con estas 25 bases, se podr saber de qu gen concreto
se trata. El microchip es tan preciso que puede detectar incluso una sola molcula de ARN
especfico de un gen dentro de 100.000 ARN diferentes que tambin puedan estar presentes
en la muestra (sensibilidad de deteccin de aproximadamente 1:100.000).
La superficie de este microarray es como un tablero de damas de 1,25 1,25 cm. La
superficie total contiene hasta 1,3 millones de cuadrculas. Cada cuadrcula (feature) mide 11
11 micrometros y contiene millones de copias de cada sonda de un mismo ADN (fig. 2).
Las sondas se van apilando unas junto a otras por un mecanismo de sntesis fotolitogrfica.
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tienen un patrn caracterstico, frente a los no respondedores, podremos predecir qu
pacientes se beneficiarn de un frmaco y cules no. De esta forma valoramos eficacia. Si
realizamos lo anterior con diferentes dosificaciones de un frmaco, podremos tambin
comprobar qu dosis son necesarias para determinados patrones de pacientes (por ejemplo
aquellos con determinado patrn de expresin gnica no son respondedores a la dosis
habitual, pero s lo son a dosis ms altas). De esta manera podremos individualizar y ajustar
la dosis necesaria. Y lo mismo podramos decir de la toxicidad; podremos predecir qu
pacientes sufrirn efectos secundarios y cules no.
Anlisis del genotipo
Aunque la mayor parte de la secuencia del genoma es homognea, alrededor de uno de
cada 100-1.500 nucletidos es polimrfico, es decir, tiene una base en un cromosoma
distinta a la de otro cromosoma. Estas diferencias, llamadas polimorfismos, tienen
consecuencias sobre la expresin de la protena o sobre su estructura lo que hace que, en la
prctica, slo los gemelos monocigticos tengan una carga gentica altamente semejante,
mientras que hay diferencias muy notables entre los individuos de la especie humana. Cada
persona hereda dos copias de cada gen, una de cada uno de sus padres. Estas copias
pueden ser idnticas o diferentes. El conjunto de estas diferencias heredables constituye la
variacin gentica entre individuos. Muy pequeas diferencias en la secuencia de ADN
pueden tener grandes efectos en la salud y la enfermedad. Un gen que funciona
correctamente en una persona puede hacerlo de forma reducida o incluso no funcionar en
otra. Los polimorfismos genticos pueden ser definidos cuando existen variaciones
monognicas en la poblacin normal con una frecuencia mayor del 1 % 7. Los polimorfismos
pueden ser:
1.Mutaciones importantes del ADN, con repercusiones muy notables como: a) delecciones
(eliminacin de una o ms bases o segmentos de la secuencia de ADN). Generalmente tiene
una repercusin negativa importante en el gen afectado y en la protena que es codificada
por l; b) inserciones (se aade una base o una seccin de bases, extras, a la secuencia de
ADN). Puede tener lugar en la zona de codificacin del gen o no. Generalmente tienen
efectos extremadamente negativos sobre las protenas codificadas.
2.Pequeas mutaciones, con menor repercusin. Incluyen los polimorfismos de un nico
nucletido (SNP), el tipo ms frecuente de polimorfismo.
Los SNP son variaciones, homo o heterocigotos, de un solo par de bases en la secuencia de
ADN del genoma humano. Son la forma ms simple y frecuente de polimorfismos entre
individuos. Constituyen una de las herramientas ms poderosas para el anlisis de genomas.
La mayor parte de los SNP se encuentran fuera de las regiones codificadoras o promotoras
de los genes. Sin embargo, tanto los que se encuentran dentro como fuera de esas zonas
pueden tener influencia en la transcripcin de los genes. Las caractersticas ms importantes
de los SNP, que hacen de ellos unos marcadores genticos ideales en la bsqueda de genes
de susceptibilidad de una enfermedad o genes que determinan la respuesta a un frmaco
son: simplicidad, amplia distribucin, estabilidad y alta frecuencia a lo largo del genoma (se
estima que tienen una incidencia de aproximadamente un SNP por cada 1.000 pares de
bases) 8.
Se han identificado ms de 1,4 millones de SNP en la secuenciacin inicial del genoma
humano (con ms de 60.000 de ellos en las zonas de codificacin de los genes) 9, y se
estima que el genoma humano contiene unos 10 millones de SNP. En la actualidad, el
Consorcio SNP (grupo sin nimo de lucro formado por compaas farmacuticas, compaas
procesadoras de informacin, instituciones acadmicas y fundaciones de investigacin) ha
determinado un mapa de alta densidad con varios millones de SNP (http://snp.cshl.org).
Gracias a este mapa, actualmente miles de polimorfismos se pueden identificar y ordenar de
forma precisa.
En el pasado, y todava en el presente, para conseguir los objetivos de la farmacogentica se
seguan, y se siguen, los pasos detallados a continuacin: a) se analiza la distribucin de la
poblacin para la variacin en estudio utilizando una sonda vlida para detectar el
polimorfismo fenotpico (que afecta a > 1 % de la poblacin); b) se identifica el gen
responsable y sus variantes; c) se realizan estudios familiares y de gemelos para confirmar
sus caractersticas genticas (herencia dominante, recesiva, mendeliana, etc.); d) se
desarrollan ensayos genticos para las distintas variantes del ADN; e) se realiza la
correlacin entre el genotipo y el fenotipo, y f) se aplica a la prctica clnica.
De hecho, la mayora de los estudios de farmacogentica publicados estn basados en
correlacionar la respuesta del paciente con las variaciones en los genes involucrados en el
mecanismo de accin del frmaco o de su metabolismo con el fin de determinar el gen
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mecanismo de accin del frmaco o de su metabolismo con el fin de determinar el gen
candidato. Por el contrario, en la ltima dcada, los avances en la tecnologa de
secuenciacin molecular permiten, adems, una investigacin sistemtica para encontrar
variaciones funcionales significativas en las secuencias de ADN de los genes que influyen en
los efectos de diversos frmacos, para despus estudiar su repercusin fenotpica. Esto se
puede hacer hoy en da gracias nuevamente a los microchips de ADN para detectar SNP 8-10.
No es imprescindible conocer de antemano el gen responsable, sino que se puede llegar a l
desde el anlisis de las diferencias entre respondedores y no respondedores. Se basa en la
complementariedad, en la atraccin de una cadena de ADN con otra cadena de ADN (y en la
combinacin de pares de bases: ATCG con TAGC respectivamente). Para determinar el
genotipo se emplean chips de oligonucletidos de manera casi exclusiva. Affymetrix es
tambin el principal proveedor, con microchips que permiten analizar miles de SNP
conocidos en un nico experimento (actualmente se estn desarrollando microarrays de
hasta 100.000 SNP). Dado que el Proyecto Genoma Humano ha permitido secuenciar gran
parte del mismo, en el microarray est reflejado tal conocimiento y contiene las secuencias
de ADN (secuencias cortas pero representativas de los genes del genoma), de manera que
se podr detectar el genotipo completo (incluyendo los SNP) del individuo que aporte la
muestra.
Determinar el genotipo de un individuo slo tiene que realizarse una vez para un
determinado gen, porque, con excepcin de raras mutaciones, no suele cambiar (a diferencia
del anlisis de expresin del ARN, en el que la expresin gnica de los diferentes tipos
celulares y, por tanto, la produccin de ARN es variable) y adems se puede realizar en
cualquier tejido o fluido, ya que el ADN es comn a todas las clulas del organismo.
Metodologa de la tcnica de microarrays para la deteccin de polimorfismos de un nico
nucletido
La metodologa en la tcnica de microarrays para detectar SNP es similar a la descrita para
la expresin gnica:
1.Extraccin y multiplicacin del ADN a partir de una muestra (sangre o tejido).
2.Amplificacin y secuenciacin del ADN. Con el fin de facilitar la deteccin de los SNP se
realiza una amplificacin (millones de copias) de cada fragmento del ADN que contiene estos
polimorfismos de la muestra mediante PCR. Posteriormente se secuencia el ADN.
3.Identificacin del genotipo de ADN. La muestra obtenida anteriormente, con el ADN, se
introduce en un microarray para la deteccin de SNP. La estructura del microarray es similar
a la empleada en el anlisis de ARN, con sondas de oligonucletidos de ADN con 25 bases
dispuestas apiladas unas con otras en cientos de miles de cuadrculas (cada cuadrcula con
un solo tipo de sonda de ADN). Incluye la mayora de los genes del genoma humano.
Permite analizar miles de SNP conocidos en un nico experimento. El proceso de
identificacin del ADN sigue las mismas fases que para el ARN:
a)Colocacin del ADN en el microarray.
b)Aclarado del microarray (para seleccionar el ADN hibridado).
c)Observacin del ADN hibridado (fig. 6).
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nuevos mtodos.
Los dos principales centros que mantienen las bases de datos esenciales son el NCBI en
EE.UU. y el EBI-EMBL en Europa, aunque muchos otros producen bases de datos
focalizadas en diversos temas. Las principales bases de datos en biologa molecular y
biomedicina incluyen:
1.National Center for Biotechnology Information (NCBI). Parte de la National Library for
Medicine del NIH (www.ncbi.nlm.hih.gov).
2.European Bioinformatics Institute (EBI-MBL) (www. ebi.ac.uk).
3.Sanger Center (www.sanger.ac.uk).
4.Grupo de Diseo de Protenas (PDG, CNB-CSIC) (www.pdg.cnb.uam.es).
5.Secuencias de ADN (www.ebi.ac.uk.embl).
6.Secuencias de protenas (www.ebi.ac.uk.embl).
7.Dominios de protenas (www.ebi.ac.uk/interpro/index.html).
8.Estructuras tridimensionales (www.ebi.ac.uk/MSD).
9.Bases moleculares de enfermedades (www.ncbi.nlm. hih.gov/omim).
10.Un sistema para navegar entre bases de datos (http:// srs.ebi.ac.uk).
Por otra parte, varios sistemas pblicos y privados contienen mtodos para el anlisis de los
resultados de los microarrays de ADN, incluyendo la creacin de estndares para la
comparacin de resultados generados por distintos laboratorios.
En el caso concreto de la farmacogentica, la aportacin de la bioinformtica incluye: a)
organizacin y almacenamiento de la informacin experimental generada; b) diseo de bases
de datos adaptadas a la tecnologa empleada en farmacogentica; c) capacidad de
almacenar tanto imgenes como datos obtenidos en los estudios realizados; d) estimacin
de la significacin estadstica de los resultados; e) comparacin de los patrones de expresin
entre varias muestras (del mismo paciente o entre pacientes), y f) anlisis de resultados
incluyendo la comparacin de stos con la informacin sobre funciones, enfermedades y
medicamentos disponible, para predecir con una determinada fiabilidad estadstica la
efectividad de un medicamento y su tolerancia en un paciente determinado.
Farmacogentica y aspectos ticos
La utilizacin de pruebas genticas para diagnosticar o predecir enfermedades, para predecir
la respuesta a tratamientos o valorar los posibles efectos adversos a los mismos, constituir
en un futuro no muy lejano una herramienta mdica para mejorar la salud de la poblacin a
nivel individual, a partir del conocimiento de la susceptibilidad gentica para padecer ciertas
enfermedades o la respuesta teraputica. Ahora bien, la informacin que podra obtenerse
como consecuencia de la realizacin de estas pruebas genticas plantea problemas relativos
a esa misma informacin, a su acceso y a su utilizacin, pues pueden entrar en conflicto los
intereses del individuo afectado con los de otras personas o entidades. Las inquietudes se
centran en decidir quin, bajo qu circunstancias y con qu objetivos se podrn realizar
pruebas genticas tras la obtencin de muestras biolgicas para su realizacin; quin tendr
acceso a la informacin obtenida, a quin podr comunicarse y en qu circunstancias, qu
utilizacin se podr dar a la misma y qu medidas de proteccin a este respecto deberan
adoptarse
16
involucrados el diagnstico y prediccin del riesgo a padecer enfermedades (relacin con los
seguros de enfermedad, puestos de trabajo, etc.), tambin incumbe a la farmacogenmica y
la farmacogentica.
Por ello, es necesaria una regulacin legal que aborde estas cuestiones. El Estado espaol
ha dado ya pasos en este sentido a travs de la ratificacin del Convenio del Consejo de
Europa para la proteccin de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con
respecto a las aplicaciones de la biologa y la medicina, llevado a cabo en Oviedo el 4 de
abril de 1997 (BOE de 20 de octubre de 1999), y conocido como Convenio de Oviedo, que
establece de forma clara que el inters y el bien del ser humano deben prevalecer sobre el
solo inters de la sociedad y la ciencia. Dada la necesidad de respeto a la prevalencia de los
intereses individuales y el derecho a la libertad, el proceso de realizacin de una prueba
gentica debe ajustarse a las exigencias contempladas en la Ley General de Sanidad, de
1986, entre las que se encuentra el consentimiento informado, que debe incluir informacin
relativa a la naturaleza de los anlisis, los objetivos perseguidos con la prueba y las
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relativa a la naturaleza de los anlisis, los objetivos perseguidos con la prueba y las
consecuencias y posibilidades de actuacin que se pueden aplicar en caso de un resultado
positivo. Actualmente con el consentimiento se establece que el control de los datos
obtenidos corresponde al titular. El individuo tiene derecho a decidir por s mismo sobre la
utilizacin de los datos con la potestad de poder acceder a los mismos, al tiempo que
controla su existencia y veracidad, y autorizar su revelacin. Esto consagra la prevalencia del
derecho a la intimidad gentica sobre cualquier otro derecho. Ninguna persona fsica, ni
entidades pblicas o privadas, debern tener derecho a analizar la informacin gentica de
una persona sin su consentimiento. El propietario de la informacin gentica es la persona
fsica. Por tanto, cualquier decisin relativa a la difusin de dicha informacin a terceros,
incluyendo los familiares genticos, debe ser estrictamente personal 17.
La Ley Orgnica 15/1999 de Proteccin de Datos de Carcter Personal ampla la proteccin
a toda clase de datos de esta ndole, y no slo a los informatizados, lo que permite su
aplicacin a cualquier material de origen biolgico que contenga informacin personal
identificable, y legitima la existencia de bases de datos genticas con registros informticos.
Esto conlleva que si se establecen registros genticos, el almacenamiento de datos debera
ser voluntario y se debera garantizar la estricta confidencialidad de los mismos. Los
responsables del sistema deben garantizar la imposibilidad de acceder a los datos genticos
y personales, su destruccin o difusin sin el consentimiento expreso de la persona titular de
ellos 18.
Tambin, tanto el Convenio del Consejo de Europa (4 de abril de 1997) sobre Derechos
Humanos y Biomedicina (artculos 5, 10.1 y 12) como la Declaracin Universal sobre el
Genoma Humano y los Derechos Humanos (11 de noviembre de 1997) de la UNESCO
(artculo 5.b), establecen que en todos los casos se recabar el consentimiento previo, libre e
informado de la persona interesada, como derecho fundamental del individuo
19
. En este
Bibliografa
1
Biotechnol. 1996;14:1675-80.
http://www.actasdermo.org/es/farmacogeneticaiimetodosmolecularesestudio/articulo/13099342/
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Biotechnol. 1996;14:1675-80.
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polymorphisms. Nature. 2001;409: 928-33.
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Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev
Pharmacol Toxicol. 2001;41:101-21.
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