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Gua de prctica clnica de la EASL: Tratamiento de la infeccin

por el virus de la hepatitis C


European Association for the Study of the Liver*
Introduccin
La infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de hepatopata crnica en todo el mundo. Las repercusiones que tiene a largo plazo la infeccin por VHC son muy
variables, y van desde alteraciones mnimas hasta la fibrosis extensa y la cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). El nmero de personas con infeccin crnica en todo el mundo se estima en 160 millones, pero la mayora de ellas no son conscientes
de la presencia de la infeccin. La aplicacin de unos criterios ampliados para el examen de deteccin sistemtica del VHC, como el
abordaje de cohortes de nacimiento, es objeto de un intenso debate entre las diversas partes involucradas. La asistencia clnica de
los pacientes con hepatopata asociada al VHC ha avanzado considerablemente durante las dos ltimas dcadas gracias a un mejor
conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad, y debido a los
avances que se han producido en las tcnicas diagnsticas y las
mejoras del tratamiento y la prevencin.
Esta Gua de Prctica Clnica (GPC) de la EASL tiene como finalidad facilitar a los mdicos y otros profesionales de la asistencia
sanitaria, as como a los pacientes y otras personas interesadas, el
proceso de toma de decisiones clnicas mediante la descripcin
del manejo ptimo de los pacientes con infecciones agudas y crnicas por el VHC. La gua es aplicable a los tratamientos que estn
autorizados en el momento de su publicacin. Hay dos inhibidores de proteasa (IP) para los que se ha completado el desarrollo de
fase III en pacientes infectados por el VHC genotipo 1, y que estn
autorizados actualmente para el uso en Europa y otros lugares. En
consecuencia, esta GPC de la EASL sobre el tratamiento de la infeccin por VHC ha sido actualizada para incluir directrices sobre el
uso de estos dos frmacos y se ir actualizando de manera regular
Recibido el 5 de noviembre de 2013; aceptado el 5 de noviembre de 2013
Autores: David Mutimer (Coordinador), Alessio Aghemo, Helmut Diepolder,
Francesco Negro, Geert Robaeys, Stephen Ryder, Fabien Zoulim.
Revisores: Markus Peck, Antonio Craxi, Michael Fried, Stefan Zeuzem.
* Correspondencia: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Suiza. Tel.:
+41 22 807 0360; fax: +41 22 328 0724.
Correo electrnico: easloffice@easloffice.eu
Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; ALT, alanina aminotransferasa; IMC, ndice de masa corporal; BOC, boceprevir; RV, recada viral; GPC, Guas de Prctica
Clnica; CYP3A4, citocromo p450 3A4; AAD, antiviral de accin directa; RVTa, respuesta virolgica tarda; EIA, enzimoinmunoanlisis; EPO, eritropoyetina; RVRe,
respuesta virolgica rpida extendida; RVTe, respuesta virolgica temprana;
G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; VHB, virus de la hepatitis
B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de la hepatitis C; CDI, consumo de
drogas intravenosas/inyectadas; IFN, interfern; UI, unidades internacionales;
MRH, medida de la rigidez heptica; TH, trasplante heptico; TSO, tratamiento/
terapia sustitutivo de opiceos/opioides; PegIFN/RBV, interfern- pegilado y ribavirina; IP, inhibidor de proteasa; PQID, personas que se inyectan drogas; RVR, respuesta virolgica rpida; RACG, reaccin adversa cutnea grave; RVS, respuesta
virolgica sostenida; TSH, hormona tirostimulante; TVR, telaprevir.

a medida que se autoricen nuevos tratamientos y se disponga de


experiencia clnica con ellos. Adems, los consumidores de sustancias se consideran cada vez ms un grupo de pacientes en riesgo tratables. Se ha actualizado la GPC de la EASL a este respecto. La
GPC previa sobre el VHC se public hace poco tiempo, en 2011 [1].
Esta GPC actualizada se ha basado en el trabajo publicado anteriormente, de manera que una gran parte se mantiene inalterada.
Concretamente, la terapia doble contina siendo el tratamiento
estndar de referencia en los pacientes con infeccin por un genotipo distinto del 1 y en algunos pacientes con infeccin por el genotipo 1. Los autores de la presente GPC reconocen el trabajo realizado por el Profesor Craxi y los autores de la GPC de 2011, que
constituye la base de la presente revisin.
Contexto
Epidemiologa
Se estima que aproximadamente 160 millones de personas, es decir, un 2,35% de la poblacin mundial, sufren una infeccin crnica
por VHC [2]. Las estimaciones actuales indican que hay entre 7,3 y
8,8 millones de personas infectadas por el VHC en la Unin Europea, es decir, el doble de lo que se estimaba que haba en 1997 [3].
Globalmente, la prevalencia del VHC en los diversos pases europeos oscila entre el 0,4% y el 3,5%, con amplias diferencias geogrficas y unas tasas ms altas en el sur y en el este [4-6].
El VHC es un virus RNA de cadena positiva, caracterizado por
una elevada heterogeneidad de secuencia. Se han descrito siete
genotipos del VHC, designados con los nmeros 1 a 7, y una gran
cantidad de subtipos [7]. Los genotipos y los subtipos (que se
identifican con letras minsculas) difieren entre s en alrededor
de un 30% y 20% de sus secuencias, respectivamente. El genotipo 1
es el de mayor prevalencia en todo el mundo, con un porcentaje
superior del subtipo 1b en Europa y del 1a en los EEUU. El genotipo 3a tiene una prevalencia elevada en la poblacin de personas
que se inyectan drogas (PQID) en Europa. Este grupo est experimentando actualmente un incremento de la incidencia y prevalencia de las infecciones por el VHC genotipo 4. El genotipo 2 se
observa en agrupaciones de casos en la regin mediterrnea,
mientras que los genotipos 5 y 6 son muy poco frecuentes en Europa [8]. El nuevo genotipo 7 se identific en pacientes de Canad
y Blgica, posiblemente infectados en frica Central [9]. La identificacin de los genotipos y subtipos del VHC no solo tiene inters
epidemiolgico, sino que determina el tipo y la duracin del tratamiento antiviral a utilizar, incluido el riesgo de seleccionar variantes asociadas a resistencia durante el tratamiento.
Hasta la dcada de 1990, las principales vas de infeccin por
el VHC fueron las transfusiones de sangre, las tcnicas de inyeccin poco seguras y el consumo de drogas intravenosas (CDI). Se

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infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

Guas de Prctica
Clnica

Guas de Prctica Clnica

Guas de Prctica
Clnica

Guas de Prctica Clnica


estima que, en conjunto, estas vas son responsables de aproximadamente el 70% de los casos crnicos en los pases desarrollados.
Sin embargo, en la actualidad, el examen de deteccin sistemtica
del VHC en los productos hemoderivados mediante enzimoinmunoanlisis (EIA) y anlisis de cidos nucleicos ha erradicado prcticamente la hepatitis C asociada a las transfusiones. De igual
modo, en los pases desarrollados, es infrecuente que las nuevas
infecciones por el VHC estn relacionadas con tcnicas mdicas o
quirrgicas poco seguras. La diseminacin de la infeccin en la
comunidad de PQID (facilitada por el hecho de compartir dispositivos, el alojamiento poco estable, el consumo frecuente de cocana y los antecedentes de encarcelamiento) explica actualmente la
inmensa mayora de los casos incidentes en los pases desarrollados. La amplia cobertura de los programas combinados de reduccin del dao (por ejemplo, tratamiento sustitutivo de opiceos y
programas de intercambio de agujas) puede reducir la incidencia
del VHC en la comunidad de PQID, y algunos estudios de modelizacin sugieren que la aplicacin del tratamiento para el VHC
puede reducir incluso la transmisin dentro de esta poblacin
[10]. Otras conductas invasivas, como los tatuajes o la acupuntura,
realizados con materiales poco seguros, estn involucradas tambin en transmisiones ocasionales del VHC. El riesgo de transmisin perinatal y heterosexual del VHC es bajo, mientras que la actividad homosexual masculina ha pasado a ser una va de
transmisin importante en los pases occidentales [11]. En cambio, la situacin es muy diferente en los pases con pocos recursos,
en donde la falta de concienciacin pblica y el uso continuado de
instrumentos mdicos poco seguros contina explicando una parte considerable de las nuevas infecciones por el VHC.
Evolucin natural y carga de salud pblica
La hepatitis aguda C rara vez es grave, y produce sntomas en un
10% a 50% de los casos. En Europa, la infeccin por VHC es responsable de alrededor de un 10% de los casos de hepatitis aguda [12].
La incidencia de infecciones agudas por VHC ha disminuido y actualmente es de alrededor de 1/100.000 al ao, aunque esta cifra
constituye probablemente una infravaloracin ya que se refiere
principalmente a los pacientes sintomticos. La progresin a una
infeccin persistente o crnica se produce en alrededor de tres
cuartas partes de los casos, se ve influida por el genotipo IL28B, y
se asocia a una hepatitis crnica en un grado variable y muestra
porcentajes variables de progresin a la cirrosis. Tan solo excepcionalmente se produce una eliminacin espontnea de la infeccin en el estadio crnico. La hepatitis crnica C evoluciona hacia
la cirrosis a lo largo de varias dcadas. En promedio, un 10% a 20%
de los pacientes desarrollan cirrosis a lo largo de un periodo de
2030 aos de infeccin [13]. En un metaanlisis de estudios
transversales de PQID con infeccin por VHC, la prevalencia de la
cirrosis a 20 aos fue del 15% [14]. Una vez en el estadio cirrtico,
el riesgo de desarrollar un CHC es de aproximadamente un 1% a 5%
al ao. Los pacientes a los que se ha diagnosticado un CHC tienen
una probabilidad de muerte del 33% durante el primer ao siguiente al diagnstico [15].
En Europa, y en funcin de la proporcin relativa de pacientes
con infeccin por virus de la hepatitis B (VHB) en la misma zona
geogrfica, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC en los pacientes con cirrosis oscila entre el 11% y el 61% [16]. De igual modo, la
prevalencia de los anticuerpos anti-VHC en pacientes con CHC oscila entre el 18% y el 64% [16]. Globalmente, la tasa de mortalidad
estandarizada en los individuos anti-VHC-positivos oscila entre
1,6 y 4,5, y fue de hasta 25 en un reciente estudio realizado en
2

Escocia [17]. Se ha estimado que, en los pases en los que el consumo de drogas inyectadas (CDI) constituye el principal factor de
riesgo para la infeccin por VHC, un 20% a 25% de las muertes que
se producen en individuos con infeccin por VHC se deben a la
hepatopata y un 15% a 30% se deben a causas relacionadas con las
drogas, aunque el riesgo de muerte atribuible vara y est relacionado con la edad [18].
Adems de la carga que supone para la asistencia sanitaria la
monoinfeccin por VHC, Europa tiene una poblacin considerable
de personas con coinfeccin por VHC/VIH. Aunque representan un
pequeo porcentaje del total de individuos VHC-positivos, esta
poblacin tiende a presentar una lesin heptica ms avanzada y
(hasta la fecha) ha mostrado unas tasas de respuesta al tratamiento antiviral desalentadoras.
La progresin de la hepatitis C a la cirrosis es muy variable, y
depende de la presencia de cofactores capaces de acelerar el proceso fibrtico. Los cofactores demostrados para la progresin a la
fibrosis son la edad avanzada en el momento de la infeccin, el
sexo masculino, el consumo crnico de alcohol, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, y la inmunosupresin
(como la que se produce despus del trasplante de un rgano slido y en la infeccin por VIH no tratada). Es importante sealar
que, a pesar de la lenta progresin de la enfermedad producida
por el VHC a lo largo de los primeros 20 aos de la infeccin, la
edad avanzada puede acelerar la progresin a la fibrosis [19]. Fumar tabaco puede aumentar la inflamacin y acelerar la fibrosis
[20]. De igual modo, el consumo diario de cannabis se ha asociado
a una fibrosis heptica ms avanzada, aunque algunos datos recientemente publicados han puesto en duda tal asociacin [21]. El
consumo de caf se asocia a una menor actividad inflamatoria,
menos fibrosis avanzada y una reduccin del riesgo de desarrollar
un CHC [22-24]. Por todas las razones citadas, la modificacin de
los cofactores constituye una piedra angular en el tratamiento del
VHC. Una consideracin adicional es el hecho de que muchos de
esos cofactores pueden reducir tambin la tasa de respuesta al
tratamiento basado en interfern (IFN).
Tratamiento estndar actual y tratamientos en fase de desarrollo
El objetivo principal del tratamiento del VHC es la curacin de la
infeccin, que generalmente se asocia a la resolucin de la hepatopata en los pacientes sin cirrosis. Los pacientes con cirrosis continan teniendo un riesgo de complicaciones con peligro para la
vida, aunque con una frecuencia inferior, incluso despus de erradicada la infeccin viral. La infeccin se cura en ms del 99% de los
pacientes que alcanzan una respuesta virolgica sostenida (RVS),
definida como un RNA de VHC indetectable 24 semanas despus
de finalizado el tratamiento. Hasta el ao 2011, la combinacin de
interfern- pegilado (IFN- pegilado) y ribavirina (a la que se designa en adelante como PegIFN/RBV) fue el tratamiento aprobado
para la hepatitis crnica C [24]. Con dicho tratamiento, los pacientes con infeccin por el VHC de genotipo 1 presentaban tasas de
RVS de aproximadamente un 40% en Norteamrica y del 50% en
Europa Occidental. Se alcanzaron tasas de RVS superiores en los
pacientes con infeccin por VHC de los genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta
un 80%, y mejores para el genotipo 2 que para los genotipos 3, 5 y
6) y se obtuvieron tasas de RVS intermedias en los pacientes con
el VHC de genotipo 4 [7]. En 2011 se autoriz el uso de telaprevir
(TVR) y boceprevir (BOC) para la infeccin por el VHC de genotipo
1. Estos dos frmacos son antivirales de accin directa (AAD) de
primera generacin, y ambos van dirigidos a la serina proteasa
NS3/4A del VHC, por lo que se les denomina inhibidores de pro-

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teasa (IP), es decir, tanto TVR como BOC deben administrarse en


combinacin con PegIFN/RBV. Estas pautas de terapia triple han
resultado eficaces en pacientes que no han recibido tratamiento
previo y en pacientes que ya han sido tratados, incluidos los pacientes sin ninguna respuesta previa a la terapia doble de PegIFN/
RBV. Se detallan a continuacin las indicaciones para el tratamiento, la posologa, las pautas de administracin los efectos secundarios y las precauciones.
Existen otros AAD que se encuentran en diferentes fases de
desarrollo clnico, algunos de los cuales van dirigidos contra el
VHC de genotipo 1 y tambin a otros genotipos. Entre los frmacos
en fase de investigacin se encuentran los inhibidores de la serina
proteasa NS3/4A de segunda generacin, los inhibidores nuclesidos/nucletidos y no nuclesidos de la RNA polimerasa dependiente del RNA de VHC y los inhibidores de NS5A. Adems, los
frmacos antivirales dirigidos contra el husped (ADH), como los
inhibidores de ciclofilina, actan de forma especfica sobre funciones de la clula husped que participan en el ciclo de vida del
VHC. Las nuevas estrategias teraputicas tienen como objetivo alcanzar una mayor eficacia, una actividad pangenotpica, una menor duracin del tratamiento, una mayor facilidad de administracin y una mejora de la tolerabilidad y la adherencia de los
pacientes al tratamiento [25]. Es muy probable que las pautas de
tratamiento que no usan IFN o reducen su uso, con o sin ribavirina,
y que estn siendo evaluadas en ensayos clnicos, se introduzcan
en la prctica clnica en pocos aos. Las decisiones acerca de la
necesidad y el momento adecuado para aplicar el tratamiento antiviral debern tomarse teniendo en cuenta este rpido cambio
que se est produciendo.
Metodologa
Esta GPC de la EASL ha sido elaborada por un panel de expertos
nombrado por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomendaciones fueron objeto de una revisin externa por parte de otros
expertos y fueron aprobadas por el Consejo de Gobierno de la
EASL. La GPC se elabor con el empleo de datos obtenidos en bsquedas en las bases de datos PubMed y Cochrane. La GPC se ha
basado en la medida de lo posible en la evidencia procedente de
las publicaciones existentes y, si no haba evidencia disponible, en
la experiencia personal y la opinin de los expertos. Cuando ello
es posible se indica el nivel de la evidencia y la recomendacin. A
la evidencia y las recomendaciones que constan en esta gua se les
han asignado grados segn el sistema Grading of Recommenda-

tions Assessment Development and Evaluation (GRADE). As pues,


la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia
subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE
[26]. La calidad de la evidencia en esta GPC se ha clasificado en
uno de los tres niveles siguientes: alta (A), moderada (B) o baja (C).
El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendacin: intensa
(1) o dbil (2) (Tabla 1). La GPC considera, pues, la calidad de la
evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, ms probable es que est justificada una recomendacin fuerte; cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto
mayor es la incertidumbre, ms probable es que est justificada
una recomendacin ms dbil.
Los miembros del panel de GPC de HVC consideraron las siguientes cuestiones:
- Cmo debe diagnosticarse la hepatitis C aguda y crnica?
- Cules son los objetivos y los parmetros de valoracin del tratamiento?
- Cules son los resultados de los tratamientos actuales y qu
factores predicen la respuesta?
- Cmo debe evaluarse a los pacientes antes del tratamiento?
- Cules son las contraindicaciones para el tratamiento?
- Qu pacientes deben ser tratados con los frmacos actualmente autorizados?
- En qu pacientes puede aplazarse el tratamiento?
- Qu tratamiento de primera lnea debe prescribirse?
- Cmo debe supervisarse el tratamiento?
- Cmo debe individualizarse el tratamiento en funcin de la
respuesta virolgica?
- De qu forma pueden mejorarse las tasas de RVS del tratamiento antiviral?
- Cmo debe realizarse el seguimiento de los pacientes con
RVS?
- Qu tratamiento debe ofrecerse a los pacientes que no alcanzan una RVS?
- Cmo deben ser tratados los pacientes con una hepatopata
grave?
- Cmo deben ser tratados los pacientes de grupos especiales?
- Cmo deben ser tratados los pacientes que presentan una infeccin tras el consumo de sustancias?
- Cmo debemos tratar a los pacientes con hepatitis aguda C?
- Cmo debe realizarse el seguimiento de los pacientes no tratados y de los que presentan una respuesta no sostenida?
- Qu perspectivas existen respecto a nuevos tratamientos?

Tabla 1. Grados de la evidencia utilizados en la Gua de Prctica Clnica del VHC en la EASL (adaptado del sistema GRADE).

Calidad de la evidencia

Notas

Grados

Alta

Es muy improbable que una mayor investigacin modifique la confianza atribuida a la


estimacin del efecto
Es probable que una mayor investigacin tenga una influencia importante en la confianza
atribuida a la estimacin del efecto y pueda modificarla
Es muy probable que una mayor investigacin tenga una influencia importante en la
confianza atribuida a la estimacin del efecto y es probable que pueda modificarla.
Cualquiera cambio de la estimacin es incierto

Recomendacin

Notas

Grados

Potente

Los factores que influan en la fuerza de la recomendacin fueron la calidad de la


evidencia, los resultados de presunta importancia para el paciente y el coste

Dbil

Variabilidad en preferencias y valores o mayor incertidumbre. La recomendacin se hace


con menor certidumbre, mayor coste o consumo de recursos superior

Moderada
Baja

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B
C

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Guas de Prctica
Clnica

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Guas de Prctica
Clnica

Guas de Prctica Clnica


Gua
Diagnstico de la hepatitis C aguda y crnica
El diagnstico de la infeccin aguda y crnica por el VHC se basa
en la deteccin del RNA de VHC con un mtodo molecular sensible
(lmite inferior de deteccin < 15 unidades internacionales [UI]/
ml). Los anticuerpos anti-VHC son detectables mediante un enzimoinmunoanlisis (EIA) en la inmensa mayora de pacientes con
infeccin por VHC, pero los resultados del EIA pueden ser negativos en la fase inicial de la hepatitis aguda C y en los pacientes con
una profunda inmunosupresin. Tras la eliminacin del virus espontnea o inducida por el tratamiento, los anticuerpos anti-VHC
persisten sin que haya RNA de VHC pero pueden reducirse y acabar desapareciendo en algunos individuos [27,28].
El diagnstico de la hepatitis aguda C tan solo puede realizarse
de manera fiable si se puede documentar una seroconversin a
anticuerpos anti-VHC, puesto que no existe ningn marcador serolgico que demuestre que la infeccin por VHC se encuentra en
la fase aguda. Alrededor de un 50% de los pacientes con hepatitis
aguda C sern anti-VHC-positivos en el momento del diagnstico.
En tales casos, puede sospecharse una hepatitis aguda C si los signos y sntomas clnicos son compatibles con una hepatitis aguda C
(alanina aminotransferasa [ALT] > 10 el lmite superior de la normalidad, ictericia) en ausencia de antecedentes de hepatopata
crnica u otras causas de hepatitis aguda, y/o si puede identificarse un origen reciente probable de transmisin. En todos los casos,
puede detectarse el RNA de VHC durante la fase aguda, aunque
puede haber periodos breves de RNA de VHC indetectable.
El diagnstico de hepatitis crnica C se basa en la deteccin tanto de anticuerpos para el VHC como de RNA de VHC en presencia de
signos de hepatitis crnica, sea por elevacin de aminotransferasas,
sea por las observaciones histolgicas. Dado que en los casos de
infeccin por VHC contrada de forma reciente la eliminacin espontnea del virus es muy poco frecuente despus de entre cuatro
y seis meses de infeccin, puede establecerse un diagnstico de hepatitis crnica C despus de ese periodo de tiempo.
Recomendaciones






Los anticuerpos anti-VHC son la prueba diagnstica de


primera lnea para determinar la infeccin por VHC
(recomendacin A1)
En caso de sospecha de hepatitis aguda C o en pacientes
inmunodeprimidos, el anlisis de RNA de VHC debe
formar parte de la evaluacin inicial
(recomendacin A1)
Si se detectan anticuerpos anti-VHC, debe determinarse
elRNA de VHC con un mtodo molecular sensible
(recomendacin A1)
En los individuos anti-VHC-positivos, y RNA de
VHC-negativos debe repetirse el anlisis de RNA de VHC
3 meses despus, para confirmar la recuperacin de la
infeccin
(recomendacin A1)

Objetivos y criterios de valoracin en el tratamiento del VHC


El objetivo del tratamiento es erradicar la infeccin por VHC con
objeto de prevenir las complicaciones de la enfermedad heptica
4

y extraheptica asociada al VHC, incluida la necroinflamacin heptica, fibrosis, cirrosis, CHC y muerte.
El criterio de valoracin del tratamiento es la RVS, que se define por un RNA de VHC indetectable 24 semanas despus del final
del tratamiento, segn lo indicado por un mtodo molecular sensible con un lmite inferior de deteccin < 15 UI/ml (RVS24). Los
estudios de seguimiento a largo plazo han puesto de manifiesto
que una RVS corresponde a una curacin definitiva de la infeccin
por VHC en ms del 99% de los casos [29]. La validez del uso del
RNA de VHC indetectable a las 12 semanas del final del tratamiento (RVS12) ha sido aceptada por las autoridades reguladoras de
EEUU y Europa, dado que su coincidencia con la RVS24 es del 99%
[30]. Esta concordancia deber ser validada ms ampliamente en
los ensayos clnicos en curso.
Recomendaciones

El objetivo del tratamiento consiste en erradicar la


infeccin por VHC con objeto de prevenir la cirrosis
heptica, el CHC y la muerte. El criterio de valoracin del
tratamiento es el RNA de VHC indetectable en un anlisis
sensible (< 15 UI/ml) 12 y 24 semanas despus del final
del tratamiento (es decir, una RVS)
(recomendacin A1)
En los pacientes con cirrosis, la erradicacin del VHC
reduce la tasa de descompensaciones y proporcionar
una disminucin, aunque no una abolicin, del riesgo de
CHC. En estos pacientes debe continuarse el uso de
exmenes de deteccin sistemtica
(recomendacin (A1)

Evaluacin preteraputica
Debe establecerse la relacin causal entre la infeccin por VHC y
la hepatopata, debe evaluarse la gravedad de la hepatopata, y
deben determinarse los parmetros virolgicos iniciales que resultarn tiles para un ajuste individualizado del tratamiento.
Bsqueda de otras causas de hepatopata
Debe investigarse sistemticamente la posible presencia de otras
causas de hepatopata crnica, o de factores que sea probable que
afecten a la evolucin natural o la progresin de la hepatopata, y
en todos los pacientes deben realizarse anlisis para la deteccin
de otros virus hepatotrpicos, en especial el VHB. Debe evaluarse
y cuantificarse el consumo de alcohol, y deben hacerse recomendaciones especficas respecto a la interrupcin de todo consumo
de alcohol. Es preciso evaluar tambin las posibles comorbilidades, como alcoholismo, coinfeccin por el VIH, autoinmunidad,
hepatopatas genticas o metablicas (por ejemplo, hemocromatosis gentica, diabetes u obesidad), as como la posibilidad de
una hepatotoxicidad inducida por frmacos o drogas.
Evaluacin de la gravedad de la hepatopata
Se recomienda realizar una evaluacin de la gravedad de la hepatopata antes del tratamiento. La identificacin de los pacientes
con cirrosis es de especial importancia, puesto que la probabilidad
de respuesta al tratamiento y el pronstico posterior al mismo son
proporcionales al estadio de la fibrosis. La ausencia de una fibrosis
significativa puede tener tambin importantes consecuencias respecto a la eleccin del tratamiento o del momento de aplicacin
del mismo. La evaluacin del estadio de la fibrosis mediante biop-

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sia no es necesaria en los pacientes con signos clnicos de cirrosis.


Los pacientes con una cirrosis probable requieren un examen de
deteccin del CHC. Dado que puede haber una fibrosis significativa en pacientes con una ALT repetidamente normal, debe realizarse una evaluacin de la gravedad de la enfermedad con independencia de los patrones observados en los valores de ALT.
La biopsia heptica contina siendo el mtodo de referencia.
El riesgo de complicaciones graves es muy bajo (1/4.000 a
1/10.000). Segn indica la abundante literatura existente al respecto, en la hepatitis crnica C, actualmente pueden usarse mtodos alternativos, no invasivos, en vez de la biopsia heptica para
evaluar la gravedad de la hepatopata antes del tratamiento, con
un nivel de predictibilidad suficientemente seguro. La medida de
la rigidez heptica (MRH) puede usarse para evaluar la fibrosis
heptica en pacientes con hepatitis crnica C, siempre que se tengan en cuenta los factores que pueden influir negativamente en su
utilidad, como la obesidad. Tambin pueden aplicarse paneles
bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la MRH
como los biomarcadores dan buenos resultados en la identificacin de la cirrosis o la ausencia de fibrosis, pero los resultados no
son tan buenos por lo que respecta a esclarecer los grados intermedios de fibrosis.
La combinacin de biomarcadores sanguneos o la combinacin de MRH y un anlisis de sangre mejora la exactitud y reduce
la necesidad de biopsias hepticas para resolver las situaciones
poco claras [31,32]. Estas pruebas tienen especial inters en los
pacientes con trastornos de la coagulacin, aunque la biopsia heptica transyugular puede usarse tambin de manera segura en
estos casos, con la ventaja de que permite determinar tambin la
presin portal. En caso de que se obtengan resultados contradictorios con el empleo de marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia heptica. Adems, puede ser necesario un examen
histolgico en los casos de etiologa mixta conocida o sospechada
(por ejemplo, infeccin por VHC con infeccin por VHB, sndrome
metablico, alcoholismo o autoinmunidad).
Determinacin de ttulo y genotipo de VHC
La cuantificacin del VHC est indicada en los pacientes a los que
se puede administrar un tratamiento antiviral. La cuantificacin
del VHC debe realizarse con un anlisis sensible y fiable, y los niveles deben expresarse en UI/ml. Debe determinarse tambin el
genotipo del VHC antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tratamiento actual para los pacientes con infecciones por el genotipo
1 incluye el uso de IP de primera generacin, la determinacin del
subtipo es relevante tambin. La determinacin del subtipo de genotipo 1a/b proporciona una informacin relevante respecto a las
diferentes tasas de respuesta y las barreras genticas a la resistencia a los IP cuando se utilizan como componentes de una terapia
triple para la infeccin por el genotipo 1 [33]. Por ejemplo, los datos que estn aportando los ensayos clnicos indican que el subtipo 1a puede ser menos sensible que el subtipo 1b al tratamiento
con ciertas combinaciones de frmacos AAD.
Determinacin de la gentica del husped
La determinacin del genotipo IL28B puede aportar una informacin til para la toma decisiones clnicas en pacientes seleccionados que presentan infecciones por los genotipos 1 o 4. El valor
predictivo negativo de un genotipo IL28B desfavorable no basta
para que se considere una regla de futilidad. Un genotipo IL28B
favorable (IL28B CC) identifica a pacientes en los que es ms probable que se alcance una respuesta virolgica rpida (RVR) y que
tengan una probabilidad de curacin significativa con la terapia

doble [34,35]. En casos seleccionados infectados por el genotipo 1,


puede ser til al mdico y al paciente en la toma de decisiones
teraputicas.
Recomendaciones

Debe establecerse la relacin causal entre la infeccin por


VHC y la hepatopata
(recomendacin A1)

Debe evaluarse la contribucin de las comorbilidades a la


progresin de la hepatopata y deben aplicarse las
medidas correctoras apropiadas
(recomendacin A1)

Debe evaluarse la gravedad de la hepatopata antes del


tratamiento. La identificacin de los pacientes con cirrosis
es de especial importancia, puesto que su pronstico, su
probabilidad de respuesta y la duracin del tratamiento se
modifican
(recomendacin A1)

El estadio de la fibrosis puede evaluarse inicialmente con


mtodos no invasivos, reservando la biopsia heptica para
los casos en los que existen dudas o posibles etiologas
adicionales
(recomendacin B1)

La deteccin y cuantificacin del RNA de VHC deben


hacerse con un anlisis sensible (lmite inferior de
deteccin de < 15 UI/ml)
(recomendacin A1)

Debe determinarse el genotipo del VHC antes del inicio


del tratamiento y ello determinar la eleccin del
tratamiento, la dosis de ribavirina y la duracin del
tratamiento
(recomendacin A1)

La determinacin del subtipo de genotipo 1a/1b puede ser


relevante para la terapia triple basada en IP
(recomendacin B2)

La determinacin del genotipo IL28B no es un requisito


previo para el tratamiento de la hepatitis C
(recomendacin B2)

Contraindicaciones para el tratamiento


IFN- y ribavirina
El tratamiento de la hepatitis crnica C con pautas que contengan
PegIFN/RBV tiene una contraindicacin absoluta en los siguientes
grupos de pacientes: depresin no controlada, psicosis o epilepsia; mujeres embarazadas o parejas que no desean utilizar una
anticoncepcin suficiente; enfermedades mdicas simultneas
graves; hepatopata descompensada (si bien el tratamiento de los
pacientes con hepatopata avanzada cuyos parmetros superen
las recomendaciones establecidas puede ser viable en centros con
experiencia y bajo una vigilancia cuidadosa).
Terapia triple basada en telaprevir o boceprevir
Generalmente, son aplicables a la terapia triple basada en TVR o
en BOC las mismas contraindicaciones que a la terapia doble con
PegIFN/RBV (vase IFN- y ribavirina, ms arriba). En pacientes

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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

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con cirrosis compensada, el tratamiento debe aplicarse con especial precaucin, ya que la incidencia de efectos secundarios (especialmente trastornos hematolgicos e infecciones graves) aumenta significativamente con la terapia triple en comparacin con la
terapia doble de PegIFN/RBV, sobre todo cuando la albmina en
suero es de < 3,5 g/dl o las plaquetas son < 100.000 antes de iniciar
el tratamiento [36].
Indicaciones para el tratamiento: qu pacientes deben ser
tratados?
En todos los pacientes con hepatopata crnica compensada asociada al VHC no tratados con anterioridad que deseen recibir tratamiento y que no presenten contraindicaciones para ello, debe
considerarse la posibilidad del tratamiento. El tratamiento debe
programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con fibrosis
avanzada (puntuacin METAVIR F3 a F4) y en los que presentan
manifestaciones extrahepticas clnicamente significativas (crioglobulinemia sintomtica o nefropata por inmunocomplejos de
VHC). En los pacientes con una fibrosis mnima o nula, el momento de aplicacin del tratamiento es discutible, y puede aplazarse a
la espera de que se desarrollen y aprueben nuevas terapias. La decisin de aplazar el tratamiento de un paciente concreto debe tener en cuenta tambin las preferencias y prioridades del paciente,
la evolucin natural y el riesgo de progresin de la enfermedad, la
presencia de comorbilidades y la edad del paciente. Los pacientes
en los que se aplace el tratamiento deben ser evaluados de forma
regular para identificar posibles signos de progresin, reconsiderar la indicacin del tratamiento y comentar los nuevos tratamientos a medida que aparezcan.
En los pacientes con infeccin por el VHC de genotipo 1 en los
que no se ha logrado erradicar el VHC con el tratamiento previo
con PegIFN/RBV o con una combinacin de IFN- no pegilado y
ribavirina debe contemplarse el posible uso de una terapia triple
basada en IP. En este contexto, la terapia triple produce tasas de
RVS del 29% al 88%, segn cul sea el tipo de falta de respuesta
previa y la fase de la hepatopata. Un nuevo tratamiento con PegIFN/RBV, sin la adicin de un IP, se asocia a unas tasas de RVS bajas.
En los pacientes con VHC de otros genotipos distintos del 1 en
los que ha fallado un tratamiento previo basado en IFN- puede
contemplarse un tratamiento con PegIFN/RBV con una evaluacin
cuidadosa de factores como la idoneidad del tratamiento previo y
el estadio de la hepatopata. La decisin de tratar o esperar debe
tener en cuenta tambin la probable disponibilidad de nuevos frmacos antivirales.
Recomendaciones

En todos los pacientes con una enfermedad por VHC


compensada que no han recibido tratamiento debe
considerarse la posible conveniencia del tratamiento
(recomendacin A1)

El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en


los pacientes con una fibrosis significativa (puntuacin
METAVIR F3 a F4)
(recomendacin A1)

En los pacientes con una enfermedad menos grave, la


indicacin para el tratamiento y el momento de aplicarlo
pueden individualizarse
(recomendacin B1)

Tratamiento de primera lnea de la hepatitis crnica C:


Resultados de los tratamientos actuales y factores predictivos
de la respuesta
Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con
infeccin por el genotipo 1 no tratados con anterioridad
En los ensayos de fase III de BOC y TVR en pacientes con VHC-1
notratados con anterioridad, las pautas de terapia triple alcan
zaron unas tasas de RVS superiores a las de la terapia doble de
PegIFN/RBV.
En el estudio SPRINT-2 de BOC, se asign aleatoriamente a los
pacientes a tres grupos de tratamiento [37]. Todos los pacientes
recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFN/RBV en la fase
de preinclusin. El tratamiento posterior se determin en funcin
de los resultados obtenidos con el tratamiento asignado en los
tres grupos de aleatorizacin. Los pacientes del grupo 1 (grupo de
control) recibieron otras 44 semanas de PegIFN/RBV ms placebo.
Los pacientes del grupo 2 (grupo de tratamiento basado en la respuesta a BOC) recibieron PegIFN/RBV ms BOC 800 mg tres veces
al da. La duracin del tratamiento vino dada por la respuesta virolgica con el tratamiento, de tal manera que los pacientes con
RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 24 suspendieron todos
los frmacos en la semana 28, mientras que los pacientes con
RNA de VHC detectable en alguno de los momentos de valoracin
entre las semanas 8 y 24 suspendieron el BOC en la semana 28,
pero luego continuaron con PegIFN/RBV durante un periodo de
tratamiento total de 48 semanas. Los pacientes del grupo 3 (grupo de duracin fija de BOC) recibieron 44 semanas de PegIFN/RBV
ms BOC. Las tasas de RVS fueron del 38%, 63% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (Tabla 2). Se alcanzaron unas tasas
de RVS similares en los pacientes de los grupos 2 y 3 sin deteccin
de RNA de VHC de la semana 8 a la semana 24, tanto si suspendan todos los frmacos en la semana 28 despus de 24 semanas
de terapia triple (parte del grupo 2) como si continuaban con el
tratamiento hasta la semana 48 con 44 semanas de terapia triple
(grupo 3) (tasas de RVS del 96% en ambos grupos). Sin embargo,
en los pacientes en los que el RNA de VHC se continuaba detectando en la semana 8, las tasas de RVS fueron inferiores cuando se
suspendi el BOC en la semana 28 (con mantenimiento de la terapia doble) en comparacin con lo observado cuando se continu como terapia triple hasta la semana 48 (tasas de RVS, 66%
frente a 75%). A la vista de estos resultados y de los de un anlisis
post hoc de datos de pacientes individuales llevado a cabo por la
Agencia Europea del Medicamento (EMA), el tratamiento guiado
por la respuesta que se recomienda para los pacientes con VHC-1
no tratados anteriormente a los que se administra BOC como parte de una terapia triple es el siguiente:
(1) Los pacientes con un RNA de VHC indetectable en la semana
8 que contina siendo indetectable en la semana 24 pueden
suspender toda la medicacin en la semana 28.
(2) Los pacientes con un RNA de VHC detectable en algn momento entre las semanas 8 y 24, deben continuar con la terapia triple hasta la semana 36; a continuacin debe suspenderse el BOC y debe continuarse el tratamiento con
PegIFN/RBV hasta la semana 48.
(3) El tratamiento guiado por la respuesta debe evitarse en presencia de cirrosis, en la que la pauta de tratamiento es una
fase de preinclusin de 4 semanas con PegIFN/RBV seguido
de 44 semanas de PegIFN/RBV ms BOC. Esta recomendacin se basa en la precaucin ms que en datos detallados
sobre esta categora de pacientes.

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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

Tabla 2. Tasas de respuesta virolgica sostenida en ensayos clnicos de fase III de boceprevir y telaprevir en pacientes con infeccin por VHC de genotipo 1 no
tratados con anterioridad.

Estudio

Respuesta virolgica
sostenida (%)

SPRINT-2
PegIFN/RBV 48 sem
PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC con duracin guiada por la respuesta
PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC 44 sem

38
63
66

ADVANCE
PegIFN/RBV 48 sem
PegIFN/RBV + TVR 8 sem seguido de PegIFN/RBV con duracin guiada por la respuesta
PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV con duracin guiada por la respuesta

44
69
75

ILLUMINATE (pacientes con RVRe solamente)


PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 12 sem
PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 36 sem

92
88

La fase de preinclusin de 4 semanas con PegIFN/RBV permite


una evaluacin de la adherencia del paciente y la tolerancia que
tiene al tratamiento, as como una evaluacin de la denominada
sensibilidad al IFN- del paciente, lo cual aporta una cierta estimacin de las posibilidades de obtencin de una RVS en los pacientes que no han recibido tratamiento previo a los que se administra BOC. En el estudio SPRINT-2, los pacientes con una
disminucin de menos de 1 log10 UI/ml del RNA de VHC en la semana 4 presentaron unas tasas de RVS del 4%, 28% y 38% en los
grupos 1, 2 y 3, respectivamente. En cambio, las tasas de RVS fueron altas en los pacientes con una disminucin de ms de 1 log10
UI/ml: 51%, 81% y 79% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. De
hecho, las tasas de RVS en los pacientes que alcanzaron un RNA de
VHC indetectable durante la fase de preinclusin no aumentaron
con la adicin de BOC: 97%, 90% y 90% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente.
El empleo de TVR en pacientes no tratados con anterioridad se
investig en dos ensayos de fase III, los estudios ADVANCE y ILLUMINATE. En el ADVANCE [38], se incluyeron pacientes no tratados
con anterioridad que fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento: Los pacientes del grupo 1 (control, PR) recibieron PegIFN/RBV ms placebo durante 48 semanas. Los pacientes del grupo 2 (T8PR) recibieron 8 semanas de terapia triple con
TVR 750 mg/cada 8 horas ms PegIFN/RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la
respuesta. Los pacientes del grupo 3 (T12PR) recibieron 12 semanas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas ms PegIFN/
RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con
PegIFN/RBV guiado por la respuesta. En los grupos de T8PR y
T12PR, la duracin del tratamiento se bas en los valores de RNA
de VHC de las semanas 4 y 12. Los pacientes en los que el RNA de
VHC fue indetectable en las semanas 4 a 12, es decir con la denominada respuesta virolgica rpida extendida (RVRe; Tabla 3), se
suspendi el tratamiento en la semana 24, mientras que los pacientes en los que hubo un RNA de VHC detectable en alguno de
esos dos momentos de valoracin se continu con PegIFN/RBV
hasta la semana 48. Las tasas de RVS fueron del 44%, 69% y 75% en
los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente (Tabla 2). Los
pacientes con una RVRe alcanzaron unas tasas de RVS extremadamente altas con el grupo de tratamiento de 24 semanas tanto en
el grupo de T8PR (83%) como en el de T12PR (89%). En los pocos
pacientes del grupo de PR que alcanzaron una RVRe (solamente

un 8%), la tasa de RVS fue tambin extremadamente alta (97%). En


los pacientes sin una RVRe, las tasas de RVS fueron del 39%, 50% y
54% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente.
Estos datos fueron la base del estudio de optimizacin de fase
III ILLUMINATE [39], en el que se utiliz un diseo aleatorizado
para evaluar el beneficio relativo obtenido en los pacientes que
alcanzaron una RVRe tras 12 semanas de terapia triple de TVR ms
PegIFN/RBV con 12 o 36 semanas de terapia doble con PegIFN/
RBV. Todos los pacientes recibieron 12 semanas de TVR 750 mg/
cada 8 horas ms PegIFN/RBV. Los pacientes con una RVRe fueron
asignados aleatoriamente al tratamiento con otro periodo complementario de 12 semanas de PegIFN/RBV (T12PR24) o a un periodo complementario de 36 semana de PegIFN/RBV (T12PR48).
En el 60% de los pacientes con una RVRe, las tasas de RVS fueron
del 92% en la cohorte de T12PR24 y del 87,5% en la cohorte de
T12PR48 (Tabla 2). A la vista de los resultados de estos dos estudios, la duracin global del tratamiento con la terapia triple con
contenido de TVR puede reducirse a 24 semanas en los pacientes
con una RVRe no tratados con anterioridad, mientras que debe
continuarse hasta la semana 48 en los pacientes sin RVRe. En los
pacientes con cirrosis, el tratamiento con PegIFN/RBV debe continuarse hasta la semana 48, con independencia de la cintica del
RNA de VHC, puesto que en el ensayo ILLUMINATE la tasa de RVS
en los cirrticos con una RVRe fue superior cuando se mantuvo el
tratamiento hasta la semana 48 (92% frente a 67%). As pues, teniendo en cuenta los resultados de estos tres estudios de fase III,
en los que se evalu el empleo de BOC o TVR en pacientes con el
genotipo 1 no tratados con anterioridad, cabe concluir que la terapia triple formada por PegIFN/RBV junto con uno de los dos IP es
el tratamiento de eleccin.
Doble papel de la terapia dual en la infeccin por el genotipo 1
La terapia doble puede ser apropiada para pacientes no tratados
con anterioridad seleccionados, que tengan unas caractersticas
iniciales que predigan una alta probabilidad de RVR y RVS a PegIFN/RBV. Es preciso tener en cuenta el ahorro de costes y la mejor
tolerabilidad de la terapia dual. Adems, hay pacientes ocasionales que pueden presentar comorbilidades que requieran una medicacin de la que se sabe o se predice que tendr interacciones
farmacolgicas adversas con los IP de primera generacin. En los
ensayos clnicos fundamentales de registro de la terapia con PegIFN/RBV, se alcanz una RVS en el 46% y el 42% de los pacientes

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Tabla 3. Supervisin de la respuesta durante el tratamiento con terapia doble o triple: definiciones de niveles de respuesta virolgica.

Combinacin de frmacos/nivel de respuesta

Abreviatura

Definicin

PegIFN/RBV
Respuesta virolgica rpida

RVR

RNA de VHC indetectable con un mtodo de anlisis sensible a las


4semanas de tratamiento
RNA de VHC detectable en la semana 4 pero indetectable en la
semana 12, mantenido hasta el final del tratamiento
Disminucin de ms de 2 log10 UI/ml del RNA de VHC en la semana
12 respecto al valor inicial, pero con un valor detectable, seguido
de un nivel indetectable en la semana 24 y un mantenimiento hasta
el final del tratamiento

Respuesta virolgica temprana

RVTe

Respuesta virolgica tarda

RVTa

Respuesta nula

RN

Respuesta parcial

RP

Recada*

RV

Disminucin de menos de 2 log10 UI/ml del nivel de RNA de VHC


respecto al valor inicial, a las 12 semanas de tratamiento
Disminucin de ms de 2 log10 UI/ml del nivel de RNA de VHC en la
semana 12 de tratamiento respecto a la situacin basal, pero con
un RNA de VHC detectable en la semana 24
Reaparicin del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento
despus de un resultado negativo o aumento de 1 log10 UI/ml
respecto al valor mnimo

PegIFN/RBV + TVR
Respuesta virolgica rpida extendida

RVRe

RNA de VHC indetectable con un mtodo de anlisis sensible a las


4 y12semanas de tratamiento

PegIFN/RBV + BOC
Respuesta temprana

RTe

Respuesta tarda

RTa

RNA de VHC indetectable con un mtodo de anlisis sensible a las


8semanas de tratamiento (despus de 4 sem de BOC)
RNA de VHC detectable en un anlisis sensible en la semana 8 de
tratamiento, pero negativo en la semana 12 (despus de 8 sem de
BOC)

La definicin se aplica tambin a las pautas de TVR y BOC.

infectados por el VHC de genotipo 1 cuando se les trat con IFN2a pegilado o con IFN-2b pegilado y ribavirina, respectivamente [40-42]. Las tasas de RVS en estos pacientes fueron ligeramente
superiores en Europa en comparacin con los EEUU. Estos resultados fueron confirmados en el ensayo IDEAL en el que se compararon dos pautas de tratamiento autorizadas en los Estados Unidos:
un 41% de los pacientes alcanzaron una RVS cuando se les trat
con IFN-2a pegilado (180 g/semana) ms ribavirina ajustada
para el peso corporal (1,0 o 1,2 g/da) durante 48 semanas, en
comparacin con el 40% de los pacientes tratados con IFN-2b pegilado (1,5 g/kg/semana) ms ribavirina ajustada para el peso
corporal (0,8 a 1,4 g/da) durante el mismo periodo (tasas de RVS
sin diferencias significativas) [43].
Adems, en los pacientes en los que puede haber una contraindicacin para el tratamiento con IP, la terapia doble con PegIFN/
RBV puede alcanzar unas tasas muy altas de RVS en pacientes seleccionados con infecciones muy sensibles al IFN-, y este enfoque del tratamiento puede evitar el coste y los efectos secundarios
adicionales asociados al tratamiento con IP [44]. Por ejemplo, un
anlisis de subgrupos posthoc puso de manifiesto que, en los pacientes con VHC de genotipo 1 con el genotipo favorable IL28B, la
terapia doble obtuvo unas tasas de RVS similares a las de la terapia
triple con inclusin de BOC. Esto se produjo tambin en los pacientes que alcanzaron una RVR durante la fase de preinclusin de
4 semanas con PegIFN/RBV. Tambin puede usarse TVR con un
periodo de preinclusin de 4 semanas con terapia doble, posiblemente en los pacientes con un genotipo favorable IL28B. En esta
situacin, la obtencin de una RVR podra justificar la continua8

cin de la terapia doble de PegIFN/RBV sin la adicin de TVR. En


esta categora de pacientes con una gran respuesta al IFN-, la
principal ventaja de la terapia triple es la posibilidad de acortar
laduracin total del tratamiento a 24 semanas con la pauta que
incluye TVR y a 28 semanas con la pauta que incluye BOC. Con la
terapia doble, el tratamiento solamente debe acortarse si el nivel
inicial de RNA de VHC es inferior a 400.000 UI/ml, se alcanza una
RVR y no hay ningn otro factor predictivo de un resultado negativo del tratamiento.
Posologa de la medicacin en el tratamiento del VHC genotipo 1
El IFN-2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 g/semana,
mientras que el IFN-2b pegilado se emplea en dosis basadas en el
peso de 1,5 g/kg/semana. En la terapia triple, la dosis de ribavirina
debe ser de 10001200 mg/da en funcin del peso corporal para el
IFN-2a pegilado, y de 8001400 mg/da en funcin del peso corporal para el IFN-2b pegilado. La dosis de TVR es de 750 mg/cada
8 h, aunque en un ensayo clnico recientemente presentado se ha
observado que la administracin cada 12 horas (1125 mg cada 12
horas) no tiene una eficacia inferior a la de la pauta de tratamiento
autorizada (750 mg cada 8 horas) [45]. La dosis de BOC es de 800
mg/cada 79 h. Ambos IP deben tomarse con la comida. Cada dosis
de TVR debe tomarse con un tentempi que contenga 20 g de grasas. En los estudios de fase III, el tratamiento con TVR se asoci al
de IFN-2a pegilado, mientras que el tratamiento con BOC se estudi con los dos IFN pegilados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento con TVR alcanz unas tasas de RVS equivalentes cuando se
utiliz con cualquiera de estos dos IFN pegilados [46].

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infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

Recomendaciones

La combinacin de PegIFN/RBV y TVR o BOC es el


tratamiento estndar aprobado para la hepatitis crnica C
de genotipo 1 (recomendacin A1). No disponemos de
ninguna comparacin directa que permita establecer una
recomendacin respecto a la preferencia del tratamiento
con TVR o con BOC

Los pacientes con cirrosis no deben recibir nunca un


tratamiento abreviado en las pautas de BOC o TVR
(recomendacin B1)

En pacientes seleccionados con una alta probabilidad de


RVS a PegIFN/ RBV o con contraindicaciones para el uso
de BOC o TVR puede usarse una terapia doble

Cuando se utilice un periodo de preinclusin para


identificar a los pacientes con una infeccin sensible al
IFN-, debe comentarse con el paciente la posibilidad de
continuar con una terapia doble, antes de iniciar el
tratamiento
(recomendacin B2)

Las dos molculas disponibles de IFN- pegilado, el


IFN-2a pegilado (180 g/sem) y el IFN-2b pegilado
(1,5g/kg/sem), pueden utilizarse para la terapia doble
otriple
(recomendacin B1)

La administracin de ribavirina debe realizarse siguiendo


lo indicado en el prospecto del IFN- pegilado para la
terapia triple
(recomendacin B2)

La administracin de ribavirina debe realizarse en dosis


ajustadas segn el peso, de 15 mg/kg, en la terapia doble
(recomendacin B2)
Pacientes con los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6 no tratados
conanterioridad
En pacientes con infeccin por VHC de los genotipos 2 y 3, se alcanz una RVS en los ensayos fundamentales de registro en el 76%
y 82% de los casos con el empleo de IFN-2a pegilado ms ribavirina y con IFN-2b pegilado ms ribavirina, respectivamente. En
algunos estudios realizados en la prctica clnica real recientemente publicados, se han descrito tasas de RVS inferiores para la
infeccin por el genotipo 3 [47,48].
Los pacientes con el VHC de genotipo 4 estuvieron infrarrepresentados en los ensayos fundamentales de registro de PegIFN/
RBV. En consecuencia, la mayora de los datos sobre las tasas de
RVS proceden de estudios posteriores. Las tasas de RVS descritas
van del 43% al 70% con la pauta de tratamiento de 48 semanas con
IFN- pegilado ms ribavirina en dosis ajustadas segn el peso.
Algunos estudios han indicado unas tasas de RVS inferiores en los
pacientes de origen europeo con el VHC de genotipo 4, en comparacin con los pacientes de otras reas geogrficas [49].
En los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 2,
3, 4, 5 o 6, la pauta de tratamiento estndar consiste en la combinacin de uno u otro IFN- pegilado con ribavirina. El IFN-2a
pegilado debe usarse a la dosis de 180 g/semana, mientras que el
IFN-2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 g/
kg/semana. La dosis de ribavirina depende del genotipo del VHC.
Los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 4, 5 o 6

deben recibir un tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas segn el peso, es decir, 15 mg/kg de peso corporal. Los pacientes con
infecciones por los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados con una
dosis fija de 800 mg de ribavirina al da, pero los que tienen un
ndice de masa corporal (IMC) superior a 25 o presentan factores
de riesgo basales que sugieren una baja capacidad de respuesta
(resistencia a la insulina, sndrome metablico, fibrosis grave o
cirrosis, edad avanzada) deben recibir dosis de ribavirina ajustadas segn el peso.
No hay ninguna indicacin para el uso de IP de primera generacin en pacientes con infecciones por el VHC de genotipos distintos al 1.
Recomendaciones

La combinacin de IFN- pegilado y ribavirina es el


tratamiento estndar aprobado para la hepatitis crnica C
de los genotipos 2, 3, 4, 5 y 6
(recomendacin A1)

Ribavirina debe administrarse en dosis ajustadas segn el


peso, de 15 mg/kg, para los genotipos 4, 5 y 6, o bien en
dosis fijas de 800 mg/da para los genotipos 2 y 3
(recomendacin A2)

Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 que


presentan factores basales que sugieren una baja
capacidad de respuesta deben ser tratados con ribavirina
en dosis ajustadas segn el peso, de 15 mg/kg
(recomendacin C2)

Supervisin del tratamiento


La supervisin del tratamiento incluye la vigilancia de la eficacia y
la de la seguridad y los efectos secundarios.
Supervisin de la eficacia del tratamiento
La supervisin de la eficacia del tratamiento se basa en determinaciones repetidas de los niveles de RNA de VHC. Debe utilizarse
un mtodo de anlisis sensible y exacto, con un rango de cuantificacin dinmico amplio. Debe utilizarse el mismo mtodo de anlisis, a poder ser del mismo laboratorio, en cada paciente individual, para la determinacin del RNA de VHC en diferentes
momentos, con objeto de asegurar la consistencia de los resultados [50-52]. Para supervisar la eficacia del tratamiento y orientar
las decisiones o la duracin del tratamiento, las determinaciones
del nivel de RNA de VHC deben realizarse en momentos especficos a lo largo del tiempo. Solamente deben realizarse determinaciones en el caso de que el resultado de estas vaya a tener alguna
influencia en la pauta de tratamiento, es decir, si el resultado determinara que debe abandonarse el tratamiento (reglas de futilidad), que el tratamiento puede acortarse (tratamiento guiado por
la respuesta) o que el tratamiento ha tenido xito (evaluacin de
la RVS al final del tratamiento y despus del tratamiento).
En la terapia doble, deben determinarse los niveles de RNA de
VHC en la situacin inicial, en la semana 4, en la semana 12, en la
semana 24, al final del tratamiento, y 12 o 24 semanas despus del
final del tratamiento, con objeto de evaluar la RVS. En la terapia
triple con BOC, debe determinarse el RNA de VHC en las semanas
4, 8, 12, 24, al final del tratamiento, y a 12 o 24 semanas despus
del final del tratamiento. Para el tratamiento con BOC, tanto aqu
como en otros lugares de la gua, el momento indicado para la

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cuantificacin del RNA se indica mediante las semanas transcurridas tras el inicio del periodo de preinclusin con la terapia doble.
En la terapia triple con TVR (suponiendo en este caso que no hay
un periodo de preinclusin con terapia doble), el RNA de VHC
debe determinarse en las semanas 4, 12, 24, al final del tratamiento, y a las 12 o 24 semanas despus del final del tratamiento.
En los pacientes tratados con la terapia doble, puede utilizarse
como gua para la toma de decisiones basadas en la respuesta virolgica durante el tratamiento el valor inicial bajo o alto de RNA de
VHC. En la actualidad no existe un consenso respecto a cul es el
nivel de RNA de VHC con mejor capacidad de discriminacin, y las
cifras oscilan entre 400.000 y 800.000 UI/mL (5,65,9 log10 UI/ml)
[40,53-59].
Reglas de detencin (futilidad)
Con la terapia doble, el tratamiento debe detenerse en la semana
12 si la disminucin del RNA de VHC es inferior a 2 log10 UI/ml. La
tasa de RVS alcanzada con la continuacin del tratamiento en estos pacientes es inferior al 2%. En los pacientes con un RNA de VHC

detectable en la semana 24, hay una baja probabilidad de RVS


(1%3%) y debe detenerse el tratamiento [40,53,58,60]. Esta regla
de detencin se defini mediante el anlisis de los datos en un
momento en el que los mtodos de anlisis de deteccin eran menos sensibles que los mtodos analticos actualmente existentes.
Lgicamente, el tratamiento debe continuarse en los pacientes
con un RNA indetectable con el uso de los mtodos de anlisis
actuales.
En la terapia triple con BOC, las reglas de detencin se han
establecido retrospectivamente a partir del anlisis del estudio
SPRINT-2. Deben interrumpirse todos los frmacos si el RNA de
VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento, si el RNA de
VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento, y en caso de
recada viral (RV) posteriormente.
En las pautas de tratamiento basadas en TVR, las reglas de deteccin se basaron en un modelo elaborado retrospectivamente a
partir de la base de datos del estudio ADVANCE. Deben interrumpirse todos los frmacos si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en la
semana 4 o 12 de tratamiento, y en caso de RV posteriormente.

PegIFN/RBV + TVR

Semana

VHC
RNA

PegIFN/RBV

12

24

No detectado

No detectado
RVRe

24 sem de
tratamiento*

Detectado
< 1000 UI/mL

No detectado

No detectado
48 sem de tratamiento
No detectado

Detectado
< 1000 UI/mL
A

DetectadoPegIFN/RBV
> 1000 UI/mL DETENCIN

PegIFN/RBV + TVR

Semana

VHC
No detectado
RNA
Detectado

> 1000 UI/mL

DETENCIN

Detectado
< 1000 UI/mL

Detectado
> 1000 UI/mL

PegIFN/RBV

VHC
RNA

24 sem de
tratamiento*

No detectado

No detectado

Detectado
< 1000 UI/mL

No detectado

PegIFN/RBV
+Detectado
BOC
DETENCIN

Semana

No detectado
RVRe

Detectado
> 1000 UI/mL

VHC B
RNA

24

Detectado

No detectado
RTe
Detectado
RTa
Detectado

DETENCIN

12

DETENCIN

No detectado
4
RTe 8

24

PegIFN/RBV + BOC

24

28 sem de tratamiento*

No detectado

No detectado

No detectado

48 sem de tratamiento

Detectado
< 100 UI/mL
Detectado

> 100 UI/mL

No detectado

Detectado

No detectado
DETENCIN

DETENCIN

Detectado
> 100 UI/mL

Detectado

DETENCIN

DETENCIN

Figura1. Algoritmos de tratamiento. Para el uso de la terapia triple que incluye PegIFN/RBV y o bien (A) TVR o bien (B) BOC.
ta virolgica rpida extendida; RTe, respuesta temprana; RTa, respuesta tarda

10

48 sem de tratamiento

No detectado

No detectado

Detectado
< 100 UI/mL
*solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados
anteriormente y pacientes con recada
o
estadio de fibrosis y duracin de BOC guiada por la respuesta previa

28 sem de tratamiento*

No detectado

12

RTa

*solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados


anteriormente y pacientes con recada
o
estadio de fibrosis y duracin de BOC guiada por la respuesta previa

DETENCIN

48 sem de tratamiento

PegIFN/RBV

Semana

12

DETENCIN

, suspender el tratamiento; RVRe, respues-

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DETENCIN

Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

Terapia triple guiada por la respuesta virolgica


La evidencia y los principios de la terapia guiada por la respuesta en
los pacientes no tratados con anterioridad se comentan en el apartado de Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes
con infeccin por el genotipo 1 no tratados con anterioridad.
Los algoritmos de tratamiento para BOC y TVR, incluida la terapia guiada por la respuesta y las reglas de detencin, se presentan en la Figura 1A y B.
Terapia doble guiada por la respuesta virolgica
La duracin del tratamiento con PegIFN/RBV puede individualizarse
en funcin de la respuesta virolgica durante el tratamiento. Durante el tratamiento, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en
tres momentos de valoracin, sea cual sea el genotipo del VHC: inicio y semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente proporcional a la rapidez de desaparicin del RNA de VHC (Figura 2).
El tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminucin del RNA de VHC es inferior a 2 log10 UI/ml. Los pacientes con
una reduccin de ms de 2 log10 o con un RNA de VHC indetectable
en la semana 12 pueden clasificarse en los tres grupos siguientes
segn su respuesta virolgica (Tabla 3).
(1) La respuesta virolgica rpida (RVR) se define como un RNA
de VHC indetectable en la semana 4 de tratamiento.
(2) La respuesta virolgica temprana (RVTe) se define como un
RNA de VHC, que es indetectable en la semana 12. En algunas
publicaciones, a esto se le denomina RVTe completa (RVTec).
(3) La respuesta virolgica tarda (RVTa) se define como una
disminucin de ms de 2 log10 con un RNA de VHC detectable en la semana 12, y un RNA de VHC indetectable en la
semana 24. En algunas publicaciones, a esto se le denomina
RVTe parcial (RVTep).
La reaparicin del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento despus de la respuesta virolgica se clasifica como una
recada (RV).
Deben aplicarse las siguientes duraciones del tratamiento segn la respuesta virolgica obtenida:

(1) Los pacientes con infecciones por el VHC de genotipo 1, que


presentan una RVR pueden ser tratados durante 24 semanas.
Un reciente metaanlisis ha sugerido que esto es aplicable
tan solo a los que presentan un nivel de RNA de VHC inicial
bajo. Dado que continan existiendo incertidumbres respecto a qu umbral debe utilizarse para diferenciar los niveles
iniciales de RNA de VHC altos y bajos, los pacientes con infeccin por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente tambin los
infectados por el genotipo 4) que tienen un nivel inicial del
virus < 400.000 UI/ml deben ser tratados durante 24 semanas, mientras que parece razonable prolongar el tratamiento
durante un total de 48 semanas en los pacientes con un nivel
inicial de RNA de VHC superior [41,56,57,59,61,62]. Algunos
autores sugieren el uso de un umbral ms alto.
(2) Los pacientes con una infeccin por el VHC de genotipo 1 (y
posiblemente tambin los infectados por el genotipo 4)
y que alcanzan una RVTe sin una RVR deben ser tratados
durante 48 semanas [61,63-68].
(3) Los pacientes con VHC de genotipo 1 y una respuesta virolgica tarda (RVTa) pueden ser tratados durante 72 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24. Los datos existentes para otros genotipos son
insuficientes [61,63-68]. (Las recomendaciones (2) y (3) se
refieren claramente a los pacientes con infeccin por el genotipo 1 que estn siendo tratados en un contexto en el que
no se dispone de IP o estos frmacos estn contraindicados.)
(4) En los pacientes infectados por el VHC de los genotipos 2 y 3,
con una RVR y una carga viral inicial baja (< 400.000 UI/ml),
cabe contemplar un acortamiento de la duracin del tratamiento a 16 semanas, a costa de una probabilidad ligeramente superior de recada despus del tratamiento [54,69-72].
(5) En los pacientes con el VHC de los genotipos 2 y 3 que presentan fibrosis avanzada, cirrosis o cofactores que afectan a
la respuesta (resistencia a la insulina, sndrome metablico,
esteatosis no viral) no debe contemplarse un acortamiento
del tratamiento a 16 semanas, ni siquiera en los casos con
un RNA de VHC inicial bajo y una RVR. La evidencia existente respecto a una eficacia igual es insuficiente [55,73-75].

RNA de VHC
Fase 1 (24-48 h)
Fase 2

Lmite de deteccin
50 (UI/ml)

RVR

RVTe

RVTa

Eliminacin de
clulas infectadas
0

12

24

Semanas

48

72

Probabilidad de RVS
RVTa, respuesta virolgica tarda; RVTe, respuesta virolgica temprana; RVR, respuesta virolgica rpida.
Figura 2. Probabilidad de RVS segn la respuesta viral en las primeras semanas de terapia doble con PegIFN/RBV.

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Guas de Prctica
Clnica

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En los pacientes que reciben una terapia doble con PegIFN/
RBV, los perfiles de tratamiento guiado por la respuesta se presentan en la Figura 3 para el VHC de genotipo 1 y en la Figura 4 para
el VHC de los genotipos 2 y 3.

(6) Los pacientes con los genotipos 2 y 3, sin RVR y con cofactores negativos que afectan a la respuesta podran ser tratados
durante 48 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24 [41,76].

RNA de VHC
Semana

Neg
(RVR)

12

Pos

24

Pos
reduccin
< 2 log (RN)

Detener
Tto

Pos
(RP)

Pos
reduccin
> 2 log
Neg
(RVTa)
Neg
(RVTe)
48 semanas
de tratamiento

24 semanas de tratamiento,
solamente si CVB*
en la situacin inicial

72 semanas
de tratamiento

*CVB (carga viral baja) <400.000-800.000 UI/ ml


Figura 3. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con el genotipo 1 que reciben terapia doble con PegIFN/RBV (se aplica tambin al genotipo 4 con un grado
de evidencia B2). RVTa, respuesta virolgica tarda; RVTe, respuesta virolgica temprana; Neg, RNA de VHC no detectado; RN, respuesta nula; Pos, RNA de VHC detectado;
RP, respuesta parcial; RVR, respuesta virolgica rpida; Tto, tratamiento.

RNA-VC
Semana

Neg
(RVR)

12

Pos
Pos

Factores
de riesgo
(fibrosis, RI)

12-16 semanas
de tratamiento*

Pos reduccin
< 2 log o positivo
en la semana 24

Detener
Tto

Pos reduccin
> 2 log pero luego
negativo (RVTa)
Neg
(RVTe)

24 semanas
de tratamiento

48 semanas
de tratamiento

*Marginalmente menos eficaz debido a tasas de recidiva mayores, sobre todo para G3 con carga viral alta
Figura 4. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con los genotipos 2 y 3 tratados con la terapia doble de PegIFN/RBV (se aplica tambin a los genotipos 5 y
6, excluidas las semanas 1216, con un grado de evidencia C2). RVTa, respuesta virolgica tarda; RVTe, respuesta virolgica temprana; RI, resistencia a la insulina; Neg,
RNA de VHC no detectado; Pos, RNA de VHC detectado; RVR, respuesta virolgica rpida; Tto, tratamiento.

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Recomendaciones

Debe utilizarse un anlisis de PCR en tiempo real con un


lmite inferior de deteccin de < 15 UI/ml para la supervisin
de la terapia triple (recomendacin B1)

Durante la terapia triple en pacientes con el VHC de


genotipo 1, deben realizarse determinaciones del RNA de
VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, y al final del tratamiento
cuando se emplee BOC; o en las semanas 4, 12, 24, y al
final del tratamiento cuando se utilice TVR
(recomendacin A2)

Durante la terapia doble en cualquier genotipo del VHC,


deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la
situacin inicial, en las semanas 4, 12 y 24, y al final del
tratamiento
(recomendacin A2)

Debe evaluarse la respuesta virolgica al final del


tratamiento y la RVS a las 12 o 24 semanas de finalizado
eltratamiento (recomendacin A1)

El hecho de que el nivel inicial de RNA de VHC sea bajo o


alto puede ser un criterio til como gua de las decisiones
de tratamiento durante la terapia doble (recomendacin
B2). El nivel umbral que es ms seguro para diferenciar el
RNA de VHC inicial bajo y alto es el de 400.000 UI/ml
(recomendacin C2)

La terapia doble de todos los genotipos del VHC debe


interrumpirse en la semana 12 si la disminucin del RNA de
VHC es inferior a 2 log10 UI/ml, y en la semana 24 si el RNA
de VHC contina siendo detectable
(recomendacin B1)

La terapia triple con BOC debe interrumpirse si el RNA de


VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento o si el
RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento
(recomendacin B1)

La terapia triple con TVR debe interrumpirse si el RNA de


VHC es > 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12 de tratamiento
(recomendacin B1)

La duracin de la terapia doble debe individualizarse segn


la respuesta virolgica durante el tratamiento en las
semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente
proporcional a la rapidez de desaparicin del RNA de VHC
(recomendacin B1)

En los pacientes tratados con una terapia doble que


alcanzan una RVR y que tienen un ttulo vrico basal bajo
(<400.000 UI/ml), cabe contemplar un tratamiento durante
24 semanas (genotipo 1) o durante 16 semanas (genotipos
2/3). Si hay factores predictivos de una respuesta negativa
(es decir, fibrosis avanzada/cirrosis, sndrome metablico,
resistencia a la insulina, esteatosis heptica), no
disponemos de evidencia publicada respecto a la igual
eficacia de un tratamiento abreviado (recomendacin B2)

Los pacientes tratados con terapia doble por infecciones


por los genotipos 2 o 3, con algn factor predictivo adverso
respecto a la RVS, que alcanzan una RVTe o una RVTa sin
RVR, pueden ser tratados durante 48 semanas
(recomendacin B2)

Los pacientes con el genotipo 1 que reciben una terapia


doble y muestran una RVTa pueden ser tratados durante
72semanas, siempre que el RNA de VHC sea indetectable
en la semana 24
(recomendacin B2)

Supervisin de la seguridad del tratamiento


La presencia de sntomas pseudogripales es frecuente tras las inyecciones de IFN- pegilado. Se controlan con facilidad con paracetamol y tienden a mitigarse tras 46 semanas de tratamiento.
En cada visita, deben evaluarse en los pacientes los posibles efectos secundarios clnicos, como fatiga intensa, depresin, irritabilidad, trastornos del sueo, reacciones cutneas y disnea. Deben
determinarse los niveles de hormona tirostimulante (TSH) cada
12 semanas durante el tratamiento [77].
Los efectos secundarios hematolgicos del tratamiento con
IFN- pegilado y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia. Estos parmetros deben evaluarse en las
semanas 1, 2 y 4 de tratamiento, y a intervalos de 4 a 8 semanas a
partir de entonces. Tanto BOC como TVR aumentan el riesgo de
anemia, especialmente en pacientes con cirrosis heptica.
Los acontecimientos adversos (AA) dermatolgicos son frecuentes durante el tratamiento del VHC, tanto en las pautas de terapia doble como en las que incluyen IP. El tratamiento con TVR
puede causar erupciones cutneas, que pueden ser intensas y pueden obligar a interrumpir prematuramente la administracin del
componente de TVR de la terapia. En los ensayos de TVR, los AA
dermatolgicos con la terapia triple basada en TVR fueron, en general, similares a los observados con PegIFN/RBV, pero aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con TVR refirieron una
erupcin [38]. Ms del 90% de ellas fueron de grado 1 o 2 (leves/
moderadas), y en la mayora de los casos no se produjo una progresin a un grado superior. En un reducido nmero de casos (6%), la
erupcin motiv una interrupcin del tratamiento con TVR, con lo
cual se resolvieron habitualmente los sntomas. Unos pocos casos
se clasificaron como reacciones adversas cutneas graves (RACG),
que constituyen un grupo de trastornos muy poco frecuentes que
pueden poner en peligro la vida del paciente. La informacin de la
ficha tcnica de TVR no sugiere interrumpir el empleo de este frmaco ante una erupcin de grado 1 o 2, que puede tratarse con
emolientes/humidificantes y corticosteroides tpicos. En las erupciones de grado 3, la informacin de la ficha tcnica exige una interrupcin inmediata de la administracin de TVR, con interrupcin
de la ribavirina (con o sin IFN- pegilado) en un plazo de 7 das tras
la suspensin del TVR si no se observa una mejora (o antes si hay
un empeoramiento). En caso de sospecha o diagnstico confirmado de RACG, deben interrumpirse todas las medicaciones.
Recomendaciones
Reducciones de dosis del tratamiento
La dosis de IFN- pegilado debe reducirse en caso de efectos secundarios intensos, como sntomas clnicos de depresin grave,
y si el recuento absoluto de neutrfilos se reduce a menos de
750/mm, o el recuento de plaquetas llega a ser inferior a 50.000/
mm. Cuando se emplea IFN-2a pegilado, la dosis puede reducirse de 180 g/semana a 135 g/semana, y luego a 90 g/semana.
Cuando se emplea IFN-2b pegilado, la dosis puede reducirse de
1,5 g/kg/semana a 1,0 g/kg/semana, y luego a 0,5 g/kg/semana.
La administracin de IFN- pegilado debe interrumpirse en caso
de depresin intensa, si el recuento de neutrfilos llega a ser inferior a 500/mm o si el recuento de plaquetas desciende a menos de
25.000/mm. Si los recuentos de neutrfilos o plaquetas aumentan
respecto a estos valores mnimos, puede reanudarse el tratamiento
aunque a una dosis reducida. Las interrupciones del tratamiento
con interfern deben ser tan breves como sea posible. Una interrupcin prolongada de la administracin de IFN reducir la eficacia del tratamiento y puede contribuir a la aparicin de resistencia

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a los IP durante la terapia triple. As pues, en los casos en los que los
recuentos de neutrfilos y plaquetas determinan que debe retardarse de manera notable la reanudacin del IFN, debe abandonarse
el tratamiento. Una terapia doble prolongada con ribavirina y un IP
de primera generacin, sin IFN no tiene aplicacin alguna en la infeccin por el genotipo 1. Si se produce una anemia importante
(hemoglobina < 10 g/dl), debe ajustarse la dosis de ribavirina con
reducciones de 200 mg cada vez. La disminucin de la hemoglobina se acelera con la adicin de los IP de primera generacin a la
terapia de PegIFN/RBV. Puede ser necesaria una reduccin de la
dosis ms rpida en los pacientes que presentan un descenso rpido de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina inicial era baja,
y en especial durante la terapia triple. La administracin de ribavirina debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 8,5 g/dl. Otra posibilidad es el empleo de factores de crecimiento para permitir continuar utilizando dosis altas de IFN-
pegilado y/o ribavirina (vase ms adelante) [40,41,53,77-82].
El tratamiento debe detenerse de inmediato en caso de exacerbacin de la hepatitis (niveles de ALT superiores a 10 veces el
valor normal, si no estaban presentes ya en el momento de iniciar
el tratamiento) o si se produce una infeccin bacteriana grave en
cualquier localizacin, sea cual sea el recuento de neutrfilos.
Las dosis de BOC o TVR no deben reducirse durante el tratamiento, puesto que ello favorecer el desarrollo de una resistencia
a la medicacin antiviral. Con ambos IP, el tratamiento debe interrumpirse por completo, a causa de los efectos secundarios, o continuarse con la misma dosis siempre que se prescriba un tratamiento adyuvante. La decisin debe tomarse teniendo en cuenta
el tipo de efectos secundarios y la probabilidad de alcanzar una
RVS con el tratamiento que se est aplicando. Una vez interrumpida la administracin de BOC o TVR, estos frmacos no debern
reintroducirse nunca en la misma tanda de tratamiento.
Medidas para mejorar las tasas de xito del tratamiento
Deben aplicarse algunas medidas sencillas para potenciar la adherencia al tratamiento, puesto que se ha demostrado que ello se
asocia a unas tasas de RVS significativamente superiores.
Adherencia al tratamiento
Una adherencia plena tanto al IFN- pegilado como a la ribavirina
se asocia a una mejora de las tasas de RVS. Se recomienda volver a
examinar las reducciones de dosis y restablecer la dosis ptima
tan pronto como sea posible, con objeto de alcanzar y sostener la
exposicin mxima a cada frmaco. La adherencia el tratamiento
del VHC se ha definido como la utilizacin de 80% de las dosis de
IFN- pegilado y ribavirina durante 80% del periodo de tratamiento, pero esta definicin no diferencia las dosis no tomadas de
las interrupciones del tratamiento [83]. La exposicin subptima
al IFN se debe principalmente a las interrupciones tempranas del
tratamiento y no al hecho de que se dejen de tomar dosis de manera ocasional [84]. Es de destacar que tanto los mdicos [85]
como los propios pacientes [86] sobreestiman la adherencia al
tratamiento del VHC. Una exposicin subptima a IFN puede permitir tambin la aparicin de variantes asociadas a resistencia en
las pautas que contienen un AAD, en especial durante la fase inicial del tratamiento.
Antes de iniciar un tratamiento antiviral, se debe informar a
los pacientes sobre la pauta de tratamiento y los efectos secundarios que cabe prever durante el tratamiento. Tambin se debe informar a los pacientes acerca de las medidas preventivas y teraputicas que pueden usarse para aliviar estos efectos secundarios,
14

como por ejemplo el uso de antipirticos, analgsicos o antidepresivos (vase ms adelante). Deben programarse visitas de seguimiento regulares con objeto de poder comentar el progreso del
tratamiento y los efectos secundarios del mismo. Debe facilitarse
un fcil acceso a los mdicos o al personal de enfermera especializado en el caso de que se produzcan efectos secundarios, con
objeto de reducir al mnimo las tasas de abandono del tratamiento. Deben aplicarse mtodos de recordatorio para los pacientes en
los casos de falta de asistencia a las visitas programadas.
Como ejemplos de estrategias que han resultado eficaces para
mejorar la evaluacin clnica, la adherencia al tratamiento y la obtencin de una RVS cabe citar la asistencia integrada de base hospitalaria [87] y en atencin primaria [88], la teleasistencia en la
comunidad [89], la educacin sanitaria impartida por personal de
enfermera [90], la psicoeducacin [91], el tratamiento bajo observacin directa [92-95], los grupos de apoyo de otros pacientes
[88,96] y los asistentes de apoyo a pacientes [97]. El elemento clave de un tratamiento clnico efectivo del VHC en todos estos contextos es el acceso a un equipo multidisciplinario, que incluye generalmente una evaluacin y vigilancia de los mdicos clnicos y
del personal de enfermera, servicios orientados a los problemas
de consumo de drogas y alcohol, servicios psiquitricos y asistencia social y otros servicios de apoyo social (incluido el apoyo de
otros pacientes, si se dispone de ello). Las medidas para aumentar
la adherencia son los servicios de vigilancia y de educacin sanitaria sobre el VHC multidisciplinarios, y en especial la ayuda de una
enfermera especializada en ello [98,99]. En el caso de pacientes
extranjeros, deben abordarse las dificultades de idioma y de comprensin antes de iniciar el tratamiento.
Con objeto de optimizar la probabilidad de obtencin de un
efecto beneficioso en los pacientes que inician una nueva pauta de
tratamiento para el VHC, deben dedicarse recursos a la evaluacin y
preparacin del paciente previas al tratamiento, as como a la supervisin y apoyo a la adherencia durante el tratamiento [100,218].
Recomendaciones

El tratamiento para el VHC debe aplicarse en un contexto de un


equipo multidisciplinario
(recomendacin A1)

A los pacientes con infeccin por VHC se les debe asesorar


respecto a la importancia de la adherencia para alcanzar una
RVS
(recomendacin A1)

En los pacientes con dificultades socioeconmicas y en los


inmigrantes, los servicios de apoyo social deben formar parte
de la asistencia clnica para el VHC
(recomendacin B2)

En las personas con un consumo activo de drogas inyectadas,


es imprescindible el acceso a programas de reduccin del dao
(recomendacin A1)

Deben evaluarse las medidas de apoyo de otros pacientes


como medio de mejorar el tratamiento clnico del VHC
(recomendacin B2)

Cabe considerar tambin el tratamiento del VHC en pacientes


con un consumo activo de drogas, siempre que deseen recibir
tratamiento y sean capaces y estn dispuestos a acudir a visitas
concertadas regulares. Adems, es preciso tener en cuenta la
posibilidad de interacciones con otros frmacos prescritos o no
(recomendacin A1)

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Correccin de cofactores
Peso corporal. Un peso corporal (IMC) elevado influye negativamente en la respuesta al tratamiento de PegIFN/RBV, incluso despus de introducir ajustes en la dosis [101]. Se recomienda una
reduccin del peso corporal antes del tratamiento, pero los datos
que sugieren que esto puede asociarse a mejores tasas de RVS son
escasos.
Lpidos. El ciclo de vida del VHC est estrechamente ligado el metabolismo lipdico. As, se ha demostrado que algunos frmacos
hipocolesterolemiantes inhiben la replicacin del VHC y pueden
mejorar la tasa de respuesta al tratamiento, aunque los datos al
respecto son limitados.
Alcohol. El consumo de alcohol tiene influencia en la adherencia al
tratamiento [102]. Por consiguiente, debe recomendarse a los pacientes que interrumpan por completo o reduzcan el consumo de
alcohol antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con VHC que
consumen alcohol pero son capaces de mantener la adherencia a
una tanda completa de tratamiento del VHC tienen unas tasas de
RVS similares a las de los no consumidores de alcohol [103,104]. El
tratamiento de los pacientes que no son capaces de mantener la
abstinencia de consumo de alcohol debe individualizarse, centrndose en su capacidad de adherencia a la medicacin y a las visitas
programadas. En los pacientes con hepatitis C que mantienen un
consumo de alcohol durante el tratamiento puede aportar un beneficio el apoyo adicional durante el tratamiento antiviral [102-105].
Sndrome metablico. La resistencia a la insulina y la diabetes tipo
2, con independencia de su patogenia, aceleran la progresin de la
hepatopata y aumentan el riesgo de desarrollo de un CHC. Adems, reducen la respuesta a la combinacin estndar de PegIFN/
RBV. Sin embargo, parece improbable que puedan reducir tambin la respuesta a las pautas que contienen IP [106]. La infeccin
por VHC no comporta de por s un aumento del riesgo de sndrome metablico, pero s es capaz de alterar la homeostasis de la
glucosa a travs de mecanismos directos e indirectos que conducen a una resistencia insulnica heptica y extraheptica. Esto se
traduce en un aumento del riesgo de desarrollar una diabetes tipo
2 en los individuos susceptibles. El VHC puede causar tambin esteatosis heptica, sobre todo en pacientes con infecciones por el
genotipo 3, aunque las consecuencias clnicas de la esteatosis viral son objeto de controversia. Posiblemente como resultado de
una resistencia a la insulina inducida por el VHC, y a pesar de un
perfil lipdico paradjicamente favorable, el riesgo cardiovascular
est moderadamente aumentado en la hepatitis crnica C. As
pues, est justificado un estilo de vida dirigido y el uso de medidas
farmacolgicas en los pacientes con hepatitis crnica C y alteraciones metablicas. Sin embargo, los resultados que se han obtenido en los intentos de aumentar la tasa de RVS al tratamiento de
PegIFN/RBV con el uso de sensibilizadores a la insulina no han
sido concluyentes y no justifican el uso de esta clase de frmacos
para tal fin [107].
Terapia de apoyo
Factores de crecimiento. Se ha sugerido que el uso de factores de
crecimiento hematolgicos puede ser til para limitar la necesidad de reducciones de las dosis del tratamiento. El uso de eritropoyetina (EPO) recombinante puede ser til para mantener o mejorar los niveles de hemoglobina con objeto de evitar las
reducciones de dosis o interrupciones del tratamiento de ribavirina. Aunque hasta la fecha no se han diseado ensayos prospecti

vos para demostrar de manera definitiva que el uso de EPO tiene


una repercusin positiva en la RVS, la EPO se utiliza ampliamente
para permitir un mantenimiento de dosis altas de ribavirina y
para mejorar la calidad de vida durante el tratamiento [108]. Puede administrarse EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a
menos de 10 g/dl, y puede ajustarse la dosis para mantener los
niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl. Sin embargo, no existe
un consenso general respecto al uso de EPO, en especial por lo que
respecta a su posologa ptima, los beneficios aportados por el
tratamiento, los posibles riesgos y la relacin coste-efectividad; y
el coste del tratamiento con EPO no es reembolsado en muchos
pases europeos [109,110]. La anemia es ms profunda durante la
terapia triple basada en IP que durante el tratamiento con PegIFN/
RBV. En un estudio prospectivo, en el que se compar la administracin de EPO frente a la reduccin de la dosis de ribavirina en
respuesta a la anemia durante una terapia triple basada en BOC, la
tasa de RVS no se vio afectada por la reduccin de la dosis de ribavirina. Los resultados obtenidos implican que la reduccin de la
dosis de ribavirina debe ser la respuesta inicial a la anemia en este
contexto, y que las reducciones de dosis motivadas por la anemia
no comprometen la probabilidad de obtencin de una RVS [111].
Por el momento no disponemos de una evidencia clara que
indique que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/
RBV tenga efectos adversos. Aunque la administracin de factor
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) puede permitir a
los pacientes continuar o reanudar un tratamiento ptimo para el
VHC, en una revisin sistemtica se observ una evidencia dbil
respecto a que ello mejore la probabilidad de RVS en comparacin
con la reduccin de la dosis de IFN. Los efectos adversos del G-CSF
son leves. Una evaluacin econmica realizada al respecto no obtuvo resultados concluyentes [112].
Las tasas de interrupcin del tratamiento a causa de la trombocitopenia son muy bajas, y en los pacientes con un recuento
plaquetario bajo generalmente puede iniciarse un tratamiento
con PegIFN/RBV sin que se produzca un aumento de los episodios
de hemorragias graves. Los agonistas de receptores de trombopoyetina pueden elevar los recuentos de plaquetas en sangre. En la
actualidad disponemos de dos frmacos de este tipo: romiplostim
y eltrombopag. Con el segundo de ellos se ha demostrado un aumento de los recuentos de plaquetas en pacientes trombocitopnicos con cirrosis asociada al VHC [113]. Ambos frmacos han sido
autorizados para la comercializacin para ser utilizados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria que no responde a los tratamientos convencionales. Se estn llevando a cabo
ensayos clnicos con estos agonistas en la trombocitopenia asociada al VHC [114]. La FDA ha autorizado el uso de eltrombopag para
iniciar y mantener el tratamiento antiviral basado en IFN- para el
VHC en pacientes con trombocitopenia. Esta autorizacin se bas
solamente en datos procedentes de estudios de la terapia doble de
PegIFN/RBV. La trombosis de la vena porta es una posible complicacin muy temida de la elevacin del recuento de plaquetas en
este contexto, sobre todo en pacientes con cirrosis avanzada. Por
consiguiente, el objetivo de la terapia de apoyo debe ser elevar los
recuentos de plaquetas hasta un nivel que sea seguro, pero no hasta el rango de valores normales.
Antidepresivos. La depresin tiene consecuencias adversas graves
sobre la calidad de vida relacionada con la salud durante el tratamiento con PegIFN/RBV y la causa ms frecuente de interrupcin
del tratamiento en los ensayos fundamentales de registro. Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresin deben ser examinados por un psiquiatra antes de iniciar el tratamiento, con

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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
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objeto de evaluar su riesgo. Si es necesario, deben continuar luego
bajo seguimiento de psiquiatra. Durante el tratamiento debe iniciarse una terapia antidepresiva si se considera apropiado, y es
necesario realizar un seguimiento apropiado para decidir si es
preciso interrumpir la administracin de IFN.
Una peor funcin social se asocia a la depresin de nuevo inicio durante el tratamiento con IFN. La comorbilidad psiquitrica
no se asocia a una menor adherencia, una reduccin del porcentaje de pacientes que completan el tratamiento ni una disminucin
de la RVS durante el tratamiento con IFN [218]. Las contraindicaciones psiquitricas relativas para el tratamiento del VHC incluyen
los trastornos psiquitricos agudos mayores y no controlados.
Aunque los datos al respecto son contradictorios, los estudios realizados muestran que la profilaxis con antidepresivos puede reducir la depresin inducida por IFN, en especial en los pacientes con
una depresin previa o ya existente. Los sntomas especficos de
depresin responden muy bien a los antidepresivos serotoninrgicos. Los AA psiquitricos asociados al IFN pueden controlarse
con ajustes de dosis o una interrupcin del tratamiento con IFN
[218]. La irritabilidad y la ansiedad derivadas de la privacin de
sueo inducida por IFN no deben confundirse con la depresin y
deben tratarse de la forma adecuada con ansiolticos y no con hipnticos o antidepresivos [115].

Seguimiento despus del tratamiento en los pacientes que alcanzan


una RVS

Recomendaciones

Reinfeccin tras un tratamiento con xito del VHC

La adherencia plena a todos los frmacos antivirales debe ser el


objetivo a perseguir para optimizar las tasas de RVS y reducir el
riesgo de aparicin de resistencias a frmacos especficos
(recomendacin A1)

El peso corporal tiene una influencia adversa en la respuesta al


tratamiento de IFN- pegilado y ribavirina (recomendacin A2).
Lareduccin del peso corporal en los pacientes que presentan
sobrepeso antes del inicio del tratamiento puede aumentar la
probabilidad de RVS
(recomendacin C2)

La resistencia a la insulina se asocia al fracaso teraputico de la


terapia doble (recomendacin B2). Los sensibilizadores a la
insulina no tienen una eficacia probada en la mejora de las tasas
de RVS en pacientes con resistencia a la insulina
(recomendacin C2)

Se debe recomendar a los pacientes la abstinencia de consumo


de alcohol durante el tratamiento antiviral
(recomendacin C2)

En la terapia doble, el uso de EPO cuando el nivel de hemoglobina


se reduce a menos de 10 g/dl puede limitar la necesidad de
reduccin de las dosis de ribavirina (la cual reduce, a su vez, la
probabilidad de alcanzar una RVS)
(recomendacin C2)

En los pacientes tratados con una terapia triple con contenido de


BOC/TVR, la reduccin de la dosis de ribavirina debe constituir la
respuesta inicial a la aparicin de una anemia significativa
(recomendacin B1)

No hay evidencias que indiquen que la neutropenia durante el


tratamiento con PegIFN/RBV se asocie a episodios de infeccin
ms frecuentes (recomendacin C2), o que el uso de G-CSF
reduzca la tasa de infecciones y/o mejore las tasas de RVS
(recomendacin B2)

Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresin deben


ser examinados por un psiquiatra antes del tratamiento (recomendacin C2). Los pacientes que desarrollan una depresin durante
el tratamiento deben ser tratados con antidepresivos. El
tratamiento antidepresivo preventivo en pacientes seleccionados
puede reducir la incidencia de depresin durante el tratamiento,
sin que ello tenga ninguna repercusin en la RVS
(recomendacin C2)

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Los pacientes no cirrticos que alcanzan una RVS deben ser evaluados de nuevo para determinar el RNA de VHC 48 semanas despus del tratamiento. Si el RNA de VHC contina sin detectarse,
puede considerarse que la infeccin ha sido erradicada definitivamente y no es necesario volver a determinar el RNA de VHC. Dado
que puede producirse un hipotiroidismo tras la interrupcin del
tratamiento, es necesario determinar tambin los niveles de TSH 1
y 2 aos despus del tratamiento. Los pacientes con cofactores de
hepatopata preexistentes (en especial, los antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2) deben ser objeto de exmenes clnicos detallados de manera peridica y cuidadosa, segn las
necesidades.
Los pacientes cirrticos que alcanzan una RVS deben continuar
bajo vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografa,
as como respecto a la aparicin de varices esofgicas mediante
endoscopia si haba varices en la endoscopia previa al tratamiento
(si bien rara vez se observa una primera hemorragia por varices
tras la RVS). La presencia de cofactores de hepatopata, como los
antecedentes de consumo de alcohol y/o la diabetes tipo 2 puede
determinar la necesidad de otras evaluaciones adicionales.

Contina existiendo cierta preocupacin respecto a la reinfeccin


debida a una conducta de riesgo recurrente o persistente, que
puede anular el posible beneficio del tratamiento. Las tasas de
reinfeccin descritas despus del tratamiento con xito del VHC
en los pacientes de alto riesgo, como las PQID, son bajas, y se estiman en un riesgo del 1%5% al ao [116-120,218].
Recomendaciones

Los pacientes no cirrticos con una RVS deben ser


evaluados de nuevo respecto a la ALT y el RNA de VHC
48semanas despus del final del tratamiento, y luego ser
dados de alta si la ALT es normal y el RNA de VHC es
negativo
(recomendacin C2)

Los pacientes cirrticos con RVS deben ser objeto de


unavigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante
ecografa
(recomendacin B1)

Deben aplicarse las directrices para el tratamiento de la


hipertensin portal y las varices, si bien una primera
hemorragia por varices se observa con muy poca
frecuencia en los pacientes de bajo riesgo tras la obtencin
de una RVS (a menos que haya otras causas de lesin
heptica persistentes)
(recomendacin A2)

Los pacientes con consumo de drogas continuado no


deben ser excluidos del tratamiento del VHC en funcin
delriesgo percibido de reinfeccin
(recomendacin B1)

Tras la RVS, debe aplicarse una vigilancia de la reinfeccin


por VHC mediante determinaciones anuales del RNA de
VHC en las PQID con una conducta de riesgo continuada
(recomendacin B2)

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Retratamiento de los pacientes con respuesta virolgica no sostenida


a IFN pegilado y ribavirina
Hay un nmero sustancial de pacientes con hepatitis C producida
por el genotipo 1 que han recibido un tratamiento previo con
IFN- pegilado o estndar y ribavirina y no han alcanzado una RVS
con ese tratamiento. Estos pacientes pueden dividirse a grandes
rasgos en tres grupos segn el patrn de respuesta y el fracaso
virolgico durante la terapia doble. Esta terminologa se aplica actualmente de manera habitual en los criterios de seleccin de pacientes para los ensayos clnicos, y en la descripcin de los resultados obtenidos en ellos.
(1) Recada virolgica: Pacientes que alcanzan un RNA de VHC
indetectable al final del tratamiento, pero que no alcanzan
una RVS.
(2) Respuesta parcial virolgica: Pacientes que presentan una
reduccin > 2 log10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las
12 semanas de tratamiento, pero no llegan a alcanzar un
RNA de VHC indetectable.
(3) Respuesta nula virolgica: Pacientes que presentan una
disminucin < 2 log10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las
12semanas de tratamiento.
Es preciso reconocer que una parte considerable de los pacientes con antecedentes de fracaso teraputico con PegIFN/RBV
no disponen de un registro preciso de la modalidad de falta de
respuesta que han mostrado.
Los pacientes con el VHC de genotipo 1 que no alcanzan una
RVS con PegIFN/RBV tienen una probabilidad baja de alcanzar una
RVS cuando son tratados de nuevo con los mismos frmacos a las
mismas dosis. Esta probabilidad no supera el 10%15% en los pacientes con una respuesta nula previa y el 30%40% en los pacientes con respuesta/recada. El tratamiento con BOC y TVR no ha
sido autorizado para genotipos distintos del 1. Los pacientes con
genotipos distintos del 1 pueden ser, pues, tratados de nuevo con
PegIFN/RBV si hay una indicacin urgente para el tratamiento y/o
si hay indicios de una exposicin insuficiente a IFN- pegilado o a
ribavirina durante la primera tanda de tratamiento (debido a ajustes de dosis o a una mala adherencia). Cabe contemplar una duracin mayor del retratamiento (48 semanas para los genotipos 2 y
3, 72 semanas para el genotipo 4), sobre todo en los pacientes con
RVTa en el primer ciclo de tratamiento.
No se recomienda el tratamiento de mantenimiento con una
dosis baja de IFN- pegilado, puesto que no ha mostrado una eficacia general en la prevencin de las complicaciones de la hepatitis crnica C a largo plazo. Con el actual desarrollo clnico de diversos nuevos frmacos para el tratamiento de la infeccin crnica
por VHC, se recomienda que los pacientes que no han respondido
a una primera tanda de PegIFN/RBV sean incluidos en ensayos clnicos de estos nuevos frmacos si es posible.
Terapia triple para pacientes con el genotipo 1 que han presentado
un fracaso virolgico durante la terapia doble previa con PegIFN/RBV
resultados de estudios de fase III con BOC y TVR
Actualmente se han realizado ya estudios de fase II y III con el
empleo de BOC y TVR en pacientes que no han alcanzado una RVS
a pesar del tratamiento previo con una terapia antiviral doble. En
el estudio RESPOND-2, en el que se emple BOC, participaron un
total de 403 pacientes con una recada o respuesta parcial previas
[121]. En este estudio no se incluyeron pacientes con una respuesta nula previa. Todos los pacientes recibieron tratamiento en una

fase de preinclusin de 4 semanas con PegIFN/RBV. A continuacin se les distribuy aleatoriamente en tres grupos. Los pacientes
del grupo 1 recibieron PegIFN/RBV durante otras 44 semanas (total de 48 semanas). Los pacientes del grupo 2 recibieron un tratamiento guiado por la respuesta, de tal manera que todos ellos recibieron PegIFN/RBV y BOC durante otras 32 semanas (hasta la
semana 36). Los pacientes del grupo 2 con un RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 12 finalizaron el tratamiento en la semana 36, mientras que los pacientes que tuvieron un RNA de VHC
detectable en la semana 8 pero con un resultado negativo en la
semana 12 continuaron con PegIFN/RBV solamente, de la semana
36 a la semana 48. Los pacientes del grupo 3 recibieron PegIFN/
RBV y BOC durante otras 44 semanas. Las tasas de RVS fueron del
21%, 59% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Los anlisis
de subgrupos pusieron de manifiesto que las tasas de RVS en los
pacientes con una recada previa fueron del 29%, 69% y 75%, y en
los pacientes con una respuesta parcial previa fueron del 7%, 40%
y 52% en los grupos 1, 2 y 3 respectivamente.
En el estudio REALIZE, con el empleo de TVR, 663 pacientes
con recada, respuesta parcial o respuesta nula previas fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento [122]. Los pacientes del grupo PR48 (control) recibieron PegIFN/RBV durante
48semanas, los del grupo T12PR48 recibieron PegIFN/RBV durante48 semanas junto con TVR (es decir, terapia triple) en las primeras 12 semanas, y el grupo de T12PR48 con preinclusin recibi el
mismo tratamiento que el grupo T12PR48 pero ello fue precedido
de un periodo de preinclusin de 4 semanas con PegIFN/RBV. Las
tasas globales de RVS fueron del 17%, 64%, y 66%, respectivamente,
en esos 3 grupos. El anlisis de subgrupos indic unas tasas de RVS
del 24%, 83% y 88% en los pacientes con recada previa; del 15%,
59% y 54% en los pacientes con respuesta parcial previa; y del 5%,
29% y 33% en los pacientes con respuesta nula previa.
En resumen, se obtiene un efecto beneficioso significativo con
el retratamiento mediante una terapia triple con contenido de IP
en los pacientes que han presentado anteriormente un fracaso virolgico con la terapia de PegIFN/RBV. El efecto beneficioso proporcionado por la terapia triple respecto a la terapia doble se observa en los pacientes con un patrn previo de recada, respuesta
parcial o respuesta nula en el fracaso teraputico. Las pautas de
tratamiento utilizadas para BOC y TVR en los dos estudios son
muy diferentes, pero alcanzaron unas tasas de RVS similares. El
tratamiento con BOC no se ha utilizado de forma amplia en pacientes con una respuesta nula previa. El estudio PROVIDE de pacientes incluidos en los grupos de control de estudios de fase II o
III y que fueron clasificados como casos de respuesta nula y retratados entonces con terapia triple con BOC, puso de manifiesto una
tasa de RVS del 38%, con mejores resultados en los pacientes con
una disminucin del RNA de VHC de > 1 log durante el periodo de
preinclusin de 4 semanas [123].
Los pacientes cirrticos presentaron unos resultados inferiores en todos los grupos de tratamiento y el tratamiento guiado por
la respuesta no ha sido aprobado para los pacientes cirrticos, con
independencia de su respuesta previa a la terapia dual. En los pacientes con recadas no cirrticos, puede usarse un tratamiento
guiado por la respuesta con uno u otro frmaco. Los pacientes con
respuesta previa parcial o nula requieren un periodo de tratamiento de duracin plena con uno u otro frmaco y no debe usarse en ellos un tratamiento guiado por la respuesta.
Las reglas de detencin por futilidad son idnticas a las que se
aplican para BOC y TVR en pacientes no tratados con anterioridad.
El fracaso teraputico muestra una intensa asociacin con la aparicin de resistencias del virus. Se desconoce la importancia de la

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resistencia viral a largo plazo, pero en los pacientes con una baja
probabilidad de respuesta a la terapia triple basada en IP (cirrticos con respuesta nula previa), debe establecerse un balance de
las posibilidades de curacin en comparacin con el rpido y continuado desarrollo de nuevos frmacos antivirales y la posibilidad
de que el tratamiento de IP que ha fracasado pueda tener influencia en la efectividad de los frmacos futuros (a travs de la seleccin de especies resistentes a los IP).
Los pacientes que no responden a BOC no deben ser retratados
con TVR ni viceversa.
Recomendaciones

En los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 en los que


no se ha erradicado el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/
RBV debe considerarse la posibilidad de un retratamiento con la
combinacin triple de PegIFN/RBV y un IP
(recomendacin A1)

La respuesta previa a un tratamiento basado en IFN constituye un


factor predictivo importante del xito de la terapia triple, de tal
manera que los pacientes con recadas presentan unas tasas de
curacin superiores a las de los pacientes con respuesta parcial,
los cuales tienen, a su vez, unas tasas de curacin superiores a las
de los pacientes con una respuesta nula. Si el patrn de respuesta
previa a la terapia doble no est claramente documentado, el
paciente no debe ser tratado con una terapia abreviada guiada por
la respuesta
(recomendacin A2)

Los pacientes con cirrosis y una respuesta nula previa tienen una
menor probabilidad de curacin y no deben ser tratados con una
terapia guiada por la respuesta con ninguno de los dos IP
(recomendacin B2)

Los pacientes con infecciones por VHC de genotipos distintos del


1 en los que se ha producido un fracaso teraputico previo con
IFN- no pegilado, con o sin ribavirina, pueden ser retratados con
IFN- pegilado y ribavirina
(recomendacin B2)

unos niveles sricos de albmina < 35 g/dl en la situacin inicial


[36]. Por este motivo, la terapia triple basada en IP en pacientes con
hepatopata avanzada compensada debe aplicarse en centros de
referencia. La terapia triple actual no tiene aplicacin alguna en los
pacientes con hepatopata descompensada. Como consecuencia de
la hipertensin portal y el hiperesplenismo, los recuentos de leucocitos y de plaquetas en la situacin inicial pueden ser bajos en
los pacientes cirrticos. Los efectos secundarios hematolgicos son
ms frecuentes en los pacientes cirrticos que en los no cirrticos
[126], y pueden contraindicar el tratamiento. Los factores de crecimiento podran ser de especial utilidad en este grupo. Por ejemplo,
el agonista de trombopoyetina eltrombopag se ha utilizado para
aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con cirrosis por
VIH, y un recuento superior de plaquetas puede permitir la administracin de IFN- [113]. Puede haber un riesgo de trombosis de la
vena porta, en especial si se alcanzan recuentos elevados de plaquetas en pacientes con cirrosis avanzada. En consecuencia, eltrombopag debe utilizarse con precaucin y simplemente para
aumentar las plaquetas hasta un nivel bajo pero ms seguro.
Con independencia de que se alcance o no una RVS, en los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para detectar la posible aparicin de un CHC y de hipertensin portal,
dado que el riesgo de complicaciones disminuye pero no se anula
cuando se ha erradicado la infeccin por el VHC.
Recomendaciones

Los pacientes con cirrosis compensada deben ser tratados, si no


presentan contraindicaciones, con objeto de prevenir las complicaciones a corto y medio plazo
(recomendacin B2)

Debe realizarse una cuidadosa vigilancia y tratamiento de los efectos secundarios, sobre todo en los pacientes con hipertensin portal, un recuento de plaquetas bajo y una albmina srica baja. Los
factores de crecimiento pueden ser de utilidad en este grupo
(recomendacin C2)

Tratamiento de los pacientes con hepatopata grave


Cirrosis compensada
Se recomienda claramente el tratamiento de los pacientes con cirrosis compensada, con objeto de prevenir las complicaciones de
la infeccin crnica por VHC que se producen exclusivamente en
este grupo a corto y medio plazo. De hecho, en estudios amplios
de cohorte y metaanlisis se ha observado que una RVS en pacientes con fibrosis avanzada se asocia a una disminucin significativa
de la incidencia de descompensacin clnica y CHC [124,125]. Sin
embargo, las tasas de RVS con PegIFN/RBV son inferiores en los
pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis en comparacin con los
pacientes con fibrosis leve a moderada. Aun siendo superiores a
las de la terapia doble, las tasas de RVS en respuesta a la terapia
triple con contenido de IP en los pacientes con el genotipo 1 se ven
influidas tambin negativamente por el estadio de la fibrosis.
Debe prestarse especial atencin a la vigilancia y el tratamiento de los efectos secundarios de la terapia doble y triple en este
grupo de pacientes, que generalmente son de mayor edad y tienen
una tolerancia peor que la de los pacientes con una hepatopata
menos avanzada. Los datos que estn apareciendo resaltan una
tasa elevada de efectos secundarios y AA durante el tratamiento de
los pacientes cirrticos con pautas que incluyen IP, sobre todo
en los que presentan un recuento de plaquetas < 100.000/mm y
18

En los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular


para la deteccin del CHC, con independencia de que presenten o
no una RVS
(recomendacin A1)

Pacientes con indicacin para el trasplante heptico


El trasplante heptico (TH) es el tratamiento de eleccin para los
pacientes con una hepatopata en fase terminal. Sin embargo, la
recurrencia de la hepatitis C a causa de la reinfeccin del rgano es
universal tras el trasplante [127]. El tratamiento antiviral en pacientes que estn a la espera de un trasplante previene la reinfeccin del rgano trasplantado si se alcanza una RVS [128-130]. Ms
de la mitad de los pacientes presentan contraindicaciones para el
uso de PegIFN/RBV, y los resultados del tratamiento suelen ser
malos en este grupo de pacientes con hepatopata en una fase
muy avanzada. El tratamiento antiviral est indicado en los pacientes con una funcin heptica conservada (Child-Pugh A) en
los que la indicacin para el trasplante es un CHC. En los pacientes
con una cirrosis y una clase de Child-Pugh B, el tratamiento antiviral puede ofrecerse de forma individualizada en centros experimentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos
de una buena respuesta, como los que tienen infecciones por el
VHC de los genotipos 2 o 3, o los pacientes con un nivel inicial de
RNA de VHC bajo. Los pacientes con cirrosis que se encuentran en

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la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con pautas de medicacin basadas en IFN-, debido al alto riesgo de complicaciones
con peligro para la vida [128-130].
En los individuos con hepatopata grave que pueden ser tratados antes del trasplante, debe iniciarse una terapia antiviral lo antes posible, con la finalidad de alcanzar una RVS [130], o como
mnimo de alcanzar una negatividad del RNA de VHC en el momento de realizar el trasplante [128,129]. El tratamiento puede
iniciarse con dosis bajas de IFN- pegilado y ribavirina, seguido de
una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este ltimo
caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del
tratamiento en ms del 50% de los casos. Los AA hematolgicos
(anemia, neutropenia y trombocitopenia) son especialmente frecuentes en los pacientes con una hepatopata en fase terminal debido a la hipertensin portal. En consecuencia, el tratamiento requiere una estrecha vigilancia y modificaciones de la dosis. El uso
de factores de crecimiento (EPO y filgrastim) podra ser til para el
control de los efectos secundarios hematolgicos. No hay datos
publicados que describan el uso de pautas de medicacin basadas
en IP en el tratamiento de pacientes con una hepatopata muy
avanzada que se encuentran en lista de espera. Tanto TVR como
BOC muestran una toxicidad hematolgica y un aumento del riesgo de infecciones graves, por lo que el perfil de efectos secundarios de este grupo de pacientes puede plantear especiales dificultades.
Recomendaciones

En los pacientes en lista de espera para el trasplante,


eltratamiento antiviral, cuando es viable, previene la
reinfeccin del rgano trasplantado si se alcanza una RVS
(recomendacin B2)

El tratamiento antiviral puede iniciarse mientras el paciente


est a la espera de un TH, con la finalidad de alcanzar una
RVS o al menos una negatividad del RNA de VHC en
suero antes del TH
(recomendacin C2)

En los pacientes con una cirrosis en la clase de ChildPugh B, el tratamiento antiviral se ofrece de forma
individualizada en centros experimentados,
preferiblemente en pacientes con factores predictivos de
buena respuesta
(recomendacin C2)

Los pacientes con cirrosis en la clase de Child-Pugh C no


deben ser tratados con las pautas de medicacin antiviral
actuales basadas en IFN- debido al alto riesgo de
complicaciones con peligro para la vida
(recomendacin A1)

El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-


pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja
acelerada o de dosis plenas. En este ltimo caso, son
necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del
tratamiento en ms del 50% de los casos
(recomendacin C2)

Recurrencia despus de trasplante heptico


La recurrencia de la infeccin por VHC es universal en los pacientes con RNA de VHC detectable en el momento de realizar el trasplante heptico [127]. El curso de la hepatopata asociada al VHC
es acelerado en los pacientes receptores de un TH y aproximadamente una tercera parte de ellos desarrollan una cirrosis en un
plazo de 5 aos tras el trasplante [131,132]. Se ha demostrado
que un tratamiento satisfactorio tiene una influencia positiva en
la supervivencia tanto del rgano trasplantado como del paciente [133].
En los pacientes con una recurrencia de la infeccin por VHC
tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del
tratamiento una vez establecida y demostrada histolgicamente
la hepatitis crnica. En general, estos pacientes se encuentran en
un mejor estado para el tratamiento que en la fase aguda de la
reinfeccin y la hepatitis relacionada, es decir, con menos inmunosupresin, una mejora del estado clnico que asegura una mayor tolerabilidad, y con un menor riesgo de desencadenar un rechazo del trasplante con un tratamiento basado en IFN-. La
presencia de una fibrosis significativa o de hipertensin portal un
ao despus del trasplante predice una conversin rpida de la
enfermedad y la prdida del rgano trasplantado, por lo que comporta una indicacin urgente de tratamiento antiviral [134,135].
En pacientes con una enfermedad menos avanzada, como los que
presentan una fibrosis limitada al tracto portal y sin hipertensin
portal, la indicacin del tratamiento debe ponderarse segn la
probabilidad de erradicacin viral sostenida y el riesgo de complicaciones asociadas al tratamiento antiviral. No obstante, los pacientes con fibrosis menos grave del rgano trasplantado tienen
una mayor probabilidad de RVS que la de los pacientes con una
enfermedad ms avanzada.
Los datos de eficacia publicados estn limitados a la experiencia existente con la terapia doble de PegIFN/RBV, si bien estn apareciendo informes preliminares de la terapia triple basada en IP para los pacientes trasplantados. Con la terapia doble, la
probabilidad de una RVS en el contexto post-trasplante es del
orden del 30% globalmente, con tasas de respuesta mejores en los
pacientes con infeccin por el VHC de genotipo 2 o 3 que en los
que presentan infecciones por el genotipo 1 [136-138]. Dado que
la disfuncin renal es frecuente en los pacientes receptores de un
TH, es preciso ajustar la dosis de ribavirina en consecuencia. La
eficacia relativamente baja del tratamiento con PegIFN/RBV en
los pacientes trasplantados que presentan una infeccin por VHC
se debe al menos en parte a la incidencia elevada de efectos secundarios que requieren ajustes de dosis e interrupciones del
tratamiento. La anemia es la causa ms frecuente de interrupcin
del tratamiento en este contexto (10%40% de los pacientes)
[136,137]. En consecuencia, se ha recomendado el uso de EPO,
aunque sin una evidencia que respalde que ello aumenta las tasas
de RVS. Puede observarse una disfuncin heptica durante el tratamiento con IFN-, y el rechazo del trasplante constituye una
causa importante de ello [139]. Si se produce un deterioro significativo de las pruebas de la funcin heptica durante el curso del
tratamiento antiviral, debe realizarse una biopsia heptica para
diagnosticar la causa y para orientar las decisiones de tratamiento. No hay ninguna evidencia que indique un efecto beneficioso
del uso de un tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de
IFN- pegilado en los pacientes que no alcanzan una RVS con la
terapia doble.
Las interacciones farmacolgicas son especialmente importantes en el contexto postrasplante. IFN- y ribavirina estn relativamente exentas de interacciones significativas. Los IP, TVR y

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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

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Clnica

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Guas de Prctica
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BOC, son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
heptico, la principal enzima responsable del metabolismo de tacrolimus y ciclosporina. La administracin conjunta de estos frmacos con un IP causa un aumento drstico de la exposicin a tacrolimus o ciclosporina [140,141]. As pues, la instauracin de un
tratamiento que incluye un IP requiere una reduccin inmediata y
profunda de las dosis de ciclosporina o tacrolimus. Adems, el
cese del tratamiento con el IP requiere el restablecimiento inmediato de las dosis inmunosupresoras previas al tratamiento. La
experiencia que est apareciendo, aunque todava no publicada,
confirma que el tratamiento basado en IP puede administrarse
con precaucin en el contexto postrasplante [142].
Recomendaciones

En los pacientes con una recurrencia de la infeccin por


VHC tras el trasplante debe considerarse la posible
conveniencia del tratamiento una vez establecida y
demostrada histolgicamente la hepatitis crnica
(recomendacin B2). Una fibrosis significativa o una
hipertensin portal un ao despus del trasplante predicen
una progresin rpida de la enfermedad y la prdida del
rgano trasplantado y constituyen una indicacin ms
urgente para el tratamiento antiviral
(recomendacin B2)

En los pacientes con una infeccin por VHC del genotipo


1, puede usarse una terapia triple basada en IP, pero es
necesaria una supervisin frecuente y un ajuste de las
dosis de tacrolimus yciclosporina
(recomendacin B1)

El rechazo del trasplante es muy poco frecuente pero


puede producirse durante un tratamiento con IFN-
(recomendacin C2). Debe realizarse una biopsia
heptica siempre que se agravan laspruebas hepticas
durante un tratamiento antiviral
(recomendacin C2)

Tratamiento de grupos de pacientes especiales


Coinfeccin por VIH
La progresin de la hepatopata se acelera en los pacientes con
coinfeccin de VIH-VHC, en especial en los que tienen un recuento
bajo de clulas CD4-positivos y un deterioro de la funcin inmunitaria. Por este motivo, debe considerarse la posible conveniencia
de un tratamiento antirretroviral temprano en los pacientes con
coinfeccin de VIH-VHC [143]. Si el paciente presenta una inmunodeficiencia grave, con un recuento de clulas CD4-positivas <
200 clulas/l, se debe mejorar el recuento de CD4 con un tratamiento antirretroviral de gran actividad antes de iniciar el tratamiento anti-VHC. Durante el tratamiento con PegIFN/RBV, debe
evitarse el uso de didanosina, estavudina y zidovudina. El papel de
abacavir es objeto de controversia y los datos recientemente publicados no contraindican su uso con ribavirina [144]. Debe evaluarse la gravedad de la hepatopata antes del tratamiento me-

20

diante una biopsia heptica o con un mtodo no invasivo (pruebas


serolgicas o MRH).
Las indicaciones para el tratamiento del VHC son idnticas a
las existentes en los pacientes con monoinfeccin por VHC [145].
Debe utilizarse la misma pauta de IFN- pegilado en los pacientes
con coinfeccin de VIH que en los que no presentan infeccin por
el VIH. En los pacientes en los que se emplea una terapia doble de
PegIFN/RBV, los datos publicados no definen claramente la dosis
preferida de ribavirina ni la duracin ptima del tratamiento. Para
los genotipos 2 y 3, puede recomendarse una dosis fija de 800 mg/
da de ribavirina. En los pacientes con el VHC de genotipo 1, la
exposicin total al tratamiento de ribavirina se asocia a la probabilidad de alcanzar una RVS [146]. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas segn el peso (1 a 1,2 g/
da) no es claramente superior al del tratamiento con una dosis
fija (800 mg/da) [147]. Las dosis ms altas se asocian a una mayor
reduccin de la hemoglobina. Para los genotipos del VHC fciles
de tratar, no se ha realizado una comparacin aleatorizada del tratamiento de 48 semanas frente al de 24 semanas. Debe realizarse
una vigilancia de la cintica del virus durante el tratamiento y los
pacientes deben ser tratados segn sus respuestas virolgicas en
las semanas 4 y 12. En los pacientes con genotipos favorables que
alcanzan una negatividad del RNA de VHC en suero a las 4 semanas (RVR), puede bastar una duracin del tratamiento de 24 semanas. En los pacientes que alcanzan una RVTe, pero no una RVR, se
recomienda una duracin de 48 semanas independientemente
del genotipo del VHC. Para un determinado genotipo tratado con
terapia doble de PegIFN/RBV, las tasas de RVS son generalmente
inferiores en los pacientes con coinfeccin que en los que presentan una infeccin por VHC.
En los pacientes VIH-positivos con una infeccin por VHC de
genotipo 1, tanto si no han sido tratados con anterioridad para el
VHC como si han recibido un tratamiento previo, debe considerarse la posible conveniencia de una terapia antiviral triple del
VHC con IFN- pegilado, ribavirina y TVR o BOC. Algunos datos
recientemente presentados indican que estas combinaciones
pueden usarse de forma segura con pautas de tratamiento antiviral para el VIH concomitantes, y que las tasas de RVS aumentan
con la inclusin del IP para el VHC [148,149]. En estos estudios,
los antivirales para el VIH permitidos fueron los anlogos de nuclesidos, efavirenz, raltegravir y algunos inhibidores de proteasa
de VIH potenciados con ritonavir. Los nuevos datos que estn
apareciendo permitirn esclarecer las interacciones farmacolgicas clnicamente relevantes que existen entre TVR, BOC y los antivirales para el VIH establecidos. El tratamiento por parte de un
equipo en el que colaboren el hepatlogo, el especialista en VIH y
el farmacutico; as como el conocimiento de las interacciones
farmacolgicas establecidas o posibles ser clave para el uso seguro y eficaz de los AAD para el VHC actuales y futuros en los
pacientes VIH-positivos [150].
En 2001 se public una gua de consenso para el tratamiento
de la infeccin aguda por VHC en individuos infectados por el VIH
[151]. Con independencia de cul sea el genotipo causante de la
infeccin, la gua recomendaba la combinacin de IFN- pegilado
y ribavirina en dosis ajustadas segn el peso para su tratamiento.
La duracin del tratamiento puede determinarse mediante la cintica de la respuesta, con el empleo de 24 semanas de trata-

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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003

miento en los pacientes con una negatividad del RNA en suero a


las 4 semanas (RVR), y 48 semanas en los pacientes en los que la
primera negatividad del suero para el RNA se retrasa ms all de
las 4 semanas.
Recomendaciones

Las indicaciones para el tratamiento del VHC en los


individuos con coinfeccin por VHC/VIH son idnticas a
las existentes en los pacientes con monoinfeccin por
VHC
(recomendacin B2)
Puede utilizarse la misma pauta de IFN- pegilado en los
pacientes con coinfeccin por VIH que en los pacientes
sin infeccin por VIH, aunque cabe contemplar una
prolongacin deltratamiento en los pacientes con los
genotipos 2 y 3 que presentan una cintica vrica inicial
lenta
(recomendacin B2)

Recomendaciones

Los pacientes deben ser tratados con IFN- pegilado,


ribavirina y un IP siguiendo las mismas reglas que para los
pacientes con monoinfeccin
(recomendacin B2)

Si hay una replicacin del VHB a niveles significativos


antes, durante o despus de la eliminacin del VHC,
puede estar indicado un tratamiento simultneo con
anlogos de nuclesido/nucletido para el VHB
(recomendacin C2)

En los pacientes con VIH que presentan una coinfeccin


por el VHC de genotipo 1 debe contemplarse el uso de
una terapia triple con contenido de TVR o de BOC, pero
es preciso tener especial precaucin para reducir al
mnimo o evitar posibles interacciones farmacolgicas
(recomendacin B1)

Los pacientes con VIH que tienen un diagnstico de


infeccin aguda por VHC deben ser tratados con PegIFN/
RBV, y la duracin de este tratamiento depender de la
cintica del virus, independientemente del genotipo de
VHC de que se trate
(recomendacin B2)

Coinfeccin por VHB


En los pacientes con coinfeccin por VHC-VHB, el nivel de DNA de
VHB es con frecuencia bajo o indetectable, aunque puede presentar amplias fluctuaciones, y generalmente el VHC es el principal
factor que define la actividad de la hepatitis crnica. Debe realizarse una caracterizacin cuidadosa de los pacientes en lo se refiere al estado de replicacin tanto del VHB como del VHC, y debe
buscarse la posible presencia de infeccin por el virus de la hepatitis delta. Cuando el VHC se est replicando y causa una hepatopata, debe tratarse con PegIFN/RBV siguiendo las mismas reglas
que se aplican en los pacientes con monoinfeccin. Las tasas de
RVS en este grupo son comparables, a grandes rasgos, con las de
los pacientes con monoinfeccin por VHC, o incluso superiores
[152]. Existe un posible riesgo de reactivacin del VHB durante o
despus de la eliminacin del VHC [153]. En tal caso, o si la replicacin del VHB es detectable a un nivel significativo, puede estar
indicado un tratamiento simultneo con un anlogo de nuclesido/nucletido para el VHB, aunque puede haber interacciones farmacolgicas con los IP. No hay informacin sobre el uso de la terapia triple basada en IP en esta poblacin de pacientes, aunque
debe usarse un IP para el VHC en el tratamiento de los pacientes
con coinfeccin por VHB y VHC de genotipo 1.

Tratamiento de los pacientes con comorbilidades


Pacientes en hemodilisis. La infeccin por VHC tiene una prevalencia elevada en la poblacin hemodializada y se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas y de causa heptica. Sin embargo, la enfermedad cardiovascular contina siendo la
principal causa de muerte en los pacientes dializados, con independencia de su estado respecto al VHC. Como en todos los contextos, la candidatura de un paciente dializado al tratamiento antiviral requiere una especial consideracin de las comorbilidades,
puesto que la hepatopata puede tener poca influencia en la morbilidad y mortalidad esperada en ese paciente. El dao heptico
asociado al VHC puede acelerarse con la inmunosupresin, y el
IFN- puede desencadenar un rechazo del trasplante renal. Por
estas razones, debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento antiviral en todos los pacientes en hemodilisis que sean
candidatos a un trasplante renal. Como reflejo de la preocupacin
generada por el uso de ribavirina en este contexto, la mayor parte
de los datos publicados describen el uso de IFN- en monoterapia,
principalmente en estudios pequeos con el empleo de IFN-
convencionales [154]. Puede usarse IFN- pegilado que puede
asociarse a una mejora de las tasas de RVS [155,156]. El IFN- pegilado se acumula en los pacientes con una disfuncin renal avanzada, por lo que requiere reducciones de dosis. La dosis recomendada de PEG IFN- 2a en este contexto es de 135 g/semana. Cabe
contemplar un tratamiento combinado con PegIFN/RBV en manos
de mdicos experimentados, y ello puede mejorar las tasas de RVS
[157]. Es esencial utilizar una posologa individualizada de ribavirina con 200 mg/da o 200 mg/a das alternos o 200 mg tres veces
por semana despus de la hemodilisis, as como un apoyo hematopoytico sustancial. Los estudios de farmacocintica en pacientes con enfermedad renal terminal no muestran una influencia
significativa de la disfuncin renal en la exposicin al frmaco, lo
cual sugiere que tanto TVR como BOC podran usarse para tratar la
infeccin por VHC en este contexto [158,159]. No hay datos publicados que describan la seguridad y eficacia del tratamiento antiviral con inclusin de IP en los pacientes con insuficiencia renal e
infeccin por VHC, por lo que son esenciales los estudios en esta
poblacin. Un estudio recientemente presentado, que se realiz
en 36 pacientes en hemodilisis con infeccin por el genotipo 1 no
tratados con anterioridad, puso de manifiesto que la terapia triple
con contenido de TVR mostraba una eficacia superior a la de la
terapia doble de PegIFN/RBV, pero la terapia triple se asoci a ms
anemia [160].

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Recomendaciones

En los pacientes en hemodilisis, y en especial los que


son candidatos adecuados para un trasplante renal, debe
contemplarse el uso de un tratamiento antiviral
(recomendacin A)

El tratamiento antiviral debe incluir IFN- pegilado a dosis


adecuadamente reducidas
(recomendacin A1)

Puede usarse ribavirina en dosis muy bajas, pero con


precaucin
(recomendacin B2)

Puede usarse BOC o TVR con precaucin en los pacientes


con un deterioro del aclaramiento de creatinina, y es
probable que no sea necesario un ajuste de la dosis
(recomendacin C1)

Pacientes con trasplantes de rganos slidos distintos del hgado. La


infeccin por VHC en pacientes trasplantados renales puede asociarse a un aumento de la rapidez de progresin de la fibrosis heptica. La mayor parte de los estudios de cohortes de pacientes
trasplantados renales ponen de manifiesto que la positividad para
el VHC se asocia a un deterioro de la supervivencia del rin trasplantado y de los pacientes. El deterioro de la supervivencia del
rgano trasplantado refleja el aumento de mortalidad de los pacientes. Adems, hay causas especficas relacionadas con el VHC,
como la glomerulonefritis y el aumento del riesgo de diabetes,
que afectan a la evolucin del rgano trasplantado. La positividad
para VHC se asocia a un aumento de la mortalidad por todas las
causas y de causa heptica, aunque la enfermedad cardiovascular
contina siendo la principal causa de muerte de los pacientes
[161]. Dado que la cirrosis es un factor predictivo importante de la
mala supervivencia tras el trasplante renal, es aconsejable realizar
una evaluacin del estadio de la fibrosis heptica en todos los pacientes VHC-positivos candidatos a un trasplante renal [162]. En
los pacientes con una cirrosis establecida en los que fracasa el tratamiento antiviral para el VHC (o no es posible aplicar dicho tratamiento), el trasplante renal aislado puede estar contraindicado y
debe considerarse la posibilidad de un trasplante combinado de
hgado y rin [163].
El tratamiento de la infeccin crnica por VHC mediante el
empleo de PegIFN/RBV en pacientes trasplantados renales se asocia a un riesgo de rechazo celular agudo o crnico en un 30% o ms
de los casos, que conducir a una prdida del rgano trasplantado
y una reduccin de la supervivencia de los pacientes. En consecuencia, el tratamiento con PegIFN/RBV comporta riesgos adicionales en estos pacientes, y la decisin de utilizar un tratamiento
antiviral debe tener en cuenta tales riesgos. Cuando sea posible,
los pacientes en los que est indicado un trasplante renal deben
ser tratados de la hepatitis C antes del trasplante [164].
Los datos existentes sobre la infeccin por VHC despus de un
trasplante de corazn son escasos y controvertidos, con estudios
que indican unas tasas de supervivencia inalteradas o reducidas
en los pacientes con infeccin por VHC. No disponemos de estudios sobre los riesgos y beneficios del tratamiento antiviral en estos pacientes y contina sin estar claro el riesgo de rechazo del
trasplante con un tratamiento de IFN-. En este contexto, el tratamiento de la infeccin crnica por VHC en pacientes trasplantados

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cardiacos no puede recomendarse, y su indicacin debe evaluarse


individualmente en cada caso, si la infeccin por VHC comporta
un peligro para la vida.
Las guas internacionales incluyen la infeccin crnica por
VHC entre las contraindicaciones para el trasplante de pulmn
[165]. Algunos autores han recomendado el tratamiento de los pacientes candidatos a un trasplante de pulmn antes de realizar el
trasplante, pero la experiencia existente con este enfoque es limitada. No existen datos sobre la influencia de la infeccin por VHC
y su tratamiento despus de un trasplante de pncreas o de intestino delgado.
Recomendaciones

El tratamiento del VHC antes del trasplante renal puede


evitar la mortalidad de causa heptica en el paciente
trasplantado, y puede prevenir las causas de disfuncin
del trasplante renal especficas del VHC. Cuando sea
posible, deber administrarse un tratamiento antiviral a los
posibles receptores de trasplantes antes de incluirlos en la
lista de espera para el trasplante renal
(recomendacin B1)

El tratamiento antiviral basado en IFN- se asocia a un


riesgo significativo de rechazo del trasplante renal, y debe
evitarse a menos que haya una indicacin concluyente
para el tratamiento antiviral, p. ej. una hepatitis colestsica
agresiva
(recomendacin A1)
Individuos con adicciones activas a drogas y pacientes en tratamiento
sustitutivo estable. El avance de la edad de las cohortes de PQID con
infeccin crnica por VHC y una baja utilizacin de tratamiento est
contribuyendo de manera importante a la poblacin con hepatopata avanzada y mortalidad relacionada con el cncer [166,167]. En
varios pases en los que las PQID son la principal poblacin afectada
por el VHC, un 20%25% de las muertes en las personas infectadas por el VHC se producen en individuos con hepatopata y un
15%30% se deben a causas relacionadas con las drogas [17]. La prevalencia del VHC en las PQID es de 65% [168-170] y > 80% en las
PQID a largo plazo [169]. Los genotipos 1a, 1b y 3a del VHC son frecuentes en las PQID [171], mientras que el 4d lo es en las PQID de
Europa [172,173], y el 6 lo es en el Sudeste Asitico [7]. La incidencia
del VHC en las PQID es de un 5%45% al ao [174,175]. Los factores
asociados al VHC en las PQID son el sexo femenino [176], el origen
tnico [177], el alojamiento inestable [178], el consumo frecuente
de cocana por inyeccin [176,179], el encarcelamiento [180], las redes de consumo por inyeccin [181] y el uso compartido del material usado para las inyecciones [179]. Una cobertura amplia de los
programas combinados de reduccin del dao (p.ej., tratamiento
sustitutivo de opiceos [TSO] y programas de intercambio de agujas) pueden reducir la incidencia del VHC [182,218].
A pesar de los conceptos errneos que se dan en las poblaciones afectadas y los profesionales de la salud, no se ha descrito una
toxicidad heptica de la herona [183] ni de la metadona [184]. Se
producen ocasionalmente aumentos de las transaminasas con buprenorfina [185]. El consumo de metilendioximetanfetamina
(MDMA) rara vez causa una insuficiencia heptica aguda por toxicidad heptica directa [186] y es poco lo que se sabe acerca de la
toxicidad heptica asociada al consumo de metanfetamina [187].
El consumo diario de cannabis puede asociarse a una fibrosis he-

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ptica ms avanzada, tras introducir un ajuste respecto al alcohol


y la edad [188], y tambin a una esteatosis heptica [189]. Un consumo intenso de alcohol se asocia a un mayor riesgo de cirrosis
[190]. El tabaquismo puede aumentar la inflamacin y acelerar la
fibrosis [19], pero sern necesarios ms estudios al respecto [218].
Cabe considerar un tratamiento del VHC en PQID, siempre que
deseen recibir tratamiento y sean capaces y estn dispuestos a
acudir a visitas concertadas regulares. Existen guas para la evaluacin previa al tratamiento en los individuos con infeccin por
VHC [18,1]. Los estudios de modelizacin sugieren que la aplicacin del tratamiento para el VHC en las PQID podra reducir la
transmisin [10,191]. Los antecedentes de CDI y el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una reduccin de la RVS y las decisiones de tratar deben tomarse de forma individualizada. Las PQID con problemas sociales persistentes
y/o antecedentes de enfermedades psiquitricas o que consumen
drogas de manera ms frecuente durante el tratamiento presentan un riesgo de menor adherencia y una reduccin de la probabilidad de alcanzar una RVS, por lo que es necesaria una vigilancia
estricta durante el tratamiento y se precisan tambin ms medidas de apoyo. Los factores asociados de manera independiente a
un deterioro de la adherencia y a una falta de finalizacin del tratamiento en los consumidores de drogas son el bajo nivel de estudios y el alojamiento inestable [84]. Los factores asociados de manera independiente a una menor RVS en los consumidores de
drogas son la mala funcin social [192], los antecedentes de depresin no tratada [193] y el consumo continuado de drogas durante el tratamiento [193,218].
Las PQID con infeccin por VHC presentan a menudo comorbilidades sociales, mdicas y psiquitricas complejas que complican las decisiones relativas al tratamiento [194]. El conocimiento
insuficiente y las percepciones inexactas respecto al VHC son obstculos para acceder al tratamiento del VHC [195,196]. Los factores asociados al hecho de que no se use un tratamiento para el
VHC son la edad avanzada [197], el origen tnico correspondiente
a una minora [197], el consumo de drogas actual o previo
[194,198-200], el consumo continuado de alcohol [197,198], la hepatopata avanzada [199], las comorbilidades mdicas [197,200],
la enfermedad psiquitrica [197,199] y el tratamiento sustitutivo
de opioides (TSO) [194,198]. Varios de estos factores son importantes en las PQID [218].
El tratamiento para el VHC se ha aplicado con xito en consumidores de drogas mediante diversos modelos clnicos, como el
de las clnicas de hepatopata y hepatitis vrica de hospitales generales, las clnicas de destoxificacin de drogas, las clnicas de TSO,
las crceles y las clnicas de la comunidad. Las estrategias para
potenciar la adherencia al tratamiento se han comentado en el
apartado anterior de Adherencia al tratamiento [218].
En general, los estudios realizados han observado que los antecedentes de CDI no comprometen la adherencia [84,85], la finalizacin del tratamiento [84,201] ni la RVS. De hecho, el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento tiene una influencia
limitada en la adherencia [84,85], la finalizacin del tratamiento
[202-204] o la RVS [192,203-206]. Sin embargo, un estudio ha descrito un menor porcentaje de pacientes que completan el tratamiento entre los que tienen un consumo de drogas reciente al iniciar el tratamiento [202]. El consumo ocasional de drogas durante
el tratamiento no parece influir en la adherencia [84], la finalizacin del tratamiento [84,204] ni la RVS [204,206]. Sin embargo, se
ha observado una menor adherencia [84,85] y una menor RVS

[94,207] en las personas con un consumo de drogas frecuente


(diario/a das alternos) durante el tratamiento. Cuando se produce
un abandono, suele tener lugar en una fase inicial del tratamiento
[208]. En los pacientes con una buena adherencia, el consumo de
alcohol no tiene una repercusin negativa en la RVS [102]. El tratamiento del VHC no tiene influencia en el tratamiento de la dependencia de drogas ni aumenta el consumo de estas [206,218].
En los programas de desarrollo clnico de AAD se ha excluido
a las personas con un consumo activo de drogas, pero muchos ensayos han incluido a pacientes tratados con TSO. No se han presentado datos de resultados de seguridad y eficacia basados en
AAD en subpoblaciones de individuos tratados con TSO en ensayos clnicos. Se han realizado estudios de interacciones farmacolgicas entre TVR y metadona [209] y buprenorfina [210], sin que
se hayan observado interacciones clnicamente importantes. Tambin se han realizado estudios de interaccin de BOC con metadona y buprenorfina, y no se observaron cambios clnicamente relevantes en la exposicin a metadona y buprenorfina [211,212,218].
Adems del TSO, los antidepresivos, los antipsicticos y los
sedantes se emplean con frecuencia o son consumidos por los pacientes con problemas de adiccin. Escitalopram y muy probablemente citalopram pueden usarse con los dos IP empleados para el
VHC. Zolpidem puede considerarse seguro. Dada la inhibicin del
CYP3A4 producida por los IP, no deben administrarse midazolam
ni alprazolam conjuntamente con BOC o TVR. Pimozida no debe
administrarse junto con BOC o TVR. El CYP3A4 interviene tambin
en el metabolismo de sertralina y mirtazepina. En cambio, puede
considerarse que olanzapina no tiene interacciones significativas.
Fluoxetina y paroxetina son frmacos seguros cuando se utilizan
con BOC o TVR [213-216,218].
Naturalmente, no se han realizado estudios de farmacocintica
sobre el consumo de drogas recreativas o ilegales. Sin embargo, es
evidente la importancia prctica de este aspecto en los pacientes
con una base de consumo de drogas. La herona, como derivado
3,6-diacetilo de morfina, es metabolizada finalmente de forma
mayoritaria por el CYP3A4. Por ello, es posible que se produzca un
aumento de los niveles de herona cuando se emplea BOC o TVR.
Lamentablemente, no disponemos de datos de farmacocintica. En
el caso del tetrahidrocannabinol (THC), no es probable que haya
una interaccin profunda. Debe evitarse el consumo concomitante
de anfetamina (MDMA) y xtasis (PMA, PMMA). Las consecuencias
de una sobredosis pueden ser mortales debido a la hipertermia,
arritmias cardiacas o insuficiencia heptica. Dada la complejidad
del metabolismo de la cocana, el efecto de un consumo simultneo con BOC o TVR es difcil de predecir y debe evitarse. Lo mismo
ocurre con el consumo de crack y cocana. Las interacciones de los
barbitricos y benzodiazepinas con TVR y BOC pueden aumentar
los niveles de barbitricos y benzodiazepinas (dando lugar a una
sobredosis de midazolam que puede poner en peligro la vida) y
reducen tambin los niveles TVR y BOC, lo cual afecta a la eficacia
antiviral. En resumen, el consumo de drogas ilegales debe evitarse
durante el tratamiento antiviral con TVR y BOC [217-219].
El porcentaje de pacientes con antecedentes de CDI tratados
con trasplante heptico por cirrosis asociada al VHC o por CHC es
de un 5%10% [220,221]. La recada en el consumo de drogas tras
el trasplante es muy poco frecuente [220,221]. Los criterios de seleccin para el trasplante heptico son los siguientes: 624 meses
de abstinencia de drogas, enfermedad psiquitrica controlada y
presencia de redes de apoyo social estables [221,222]. El TSO no
constituye una contraindicacin [218,220,222-228].

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Recomendaciones

Las PQID deben someterse de manera ordinaria y voluntaria a anlisis de anticuerpos para el VHC que, si son negativos, se repiten
cada 6-12 meses
(recomendacin B1)

A las PQID se les debe proporcionar material de inyeccin de drogas limpio y acceso al TSO como parte de programas ms amplios
de reduccin del dao, incluidos los de las crceles
(recomendacin B1)

La educacin sanitaria previa al tratamiento debe incluir comentarios sobre la transmisin del VHC, los factores de riesgo para la
progresin de la fibrosis, el tratamiento, el riesgo de reinfeccin y las estrategias de reduccin del dao
(recomendacin B1)
A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de alcohol o que lo eviten si hay signos de hepatopata avanzada
(recomendacin A1)
A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de cannabis o que lo eviten si hay signos de hepatopata avanzada
(recomendacin B2)

El tratamiento del VHC en las PQID debe contemplarse de forma individualizada y debe ser aplicado en el contexto de un equipo
multidisciplinario
(recomendacin A1)

La evaluacin previa al tratamiento debe incluir una valoracin del alojamiento, los estudios, los problemas culturales, la funcin y el
apoyo social, la situacin econmica, la nutricin y el consumo de drogas y alcohol. Debe integrarse a las PQID en servicios de
apoyo social y grupos de ayuda de pacientes, si se dispone de ellos
(recomendacin A1)

Los antecedentes de CDI y el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una reduccin de la RVS y las
decisiones de tratar deben tomarse de forma individualizada
(recomendacin B1)

Los consumidores de drogas y de alcohol o cualquier otro paciente con problemas sociales persistentes y/o antecedentes de
enfermedad psiquitrica, as como las personas con un consumo ms frecuente de drogas durante el tratamiento, tienen un riesgo
de menor adherencia y menor probabilidad de alcanzar una RVS. Requieren una vigilancia ms estricta durante el tratamiento y
necesitan un apoyo multidisciplinario ms intensivo
(recomendacin B1)
Es necesaria una evaluacin de la seguridad y la eficacia de TVR y BOC en las PQID
(recomendacin C1)
TVR y BOC pueden usarse en las PQID tratadas con TSO (recomendacin B1). El tratamiento de TVR o BOC no requiere un ajuste
de dosis especfico de metadona y buprenorfina, pero debe aplicarse una vigilancia para detectar posibles signos de toxicidad o de
abstinencia de opioides
(recomendacin B1)

Debe considerarse el posible uso de TVR o BOC en las PQID de manera individualizada, pero en los individuos con una hepatopata
temprana puede recomendarse esperar a que se disponga de nuevos datos y/o un posible desarrollo de mejores tratamientos de
AAD
(recomendacin B1)
Debe aumentarse el reconocimiento de que el TH constituye una opcin teraputica en los pacientes con antecedentes de CDI
(recomendacin B2)

El TSO no es una contraindicacin para el trasplante heptico y a los individuos tratados con TSO no se les debe recomendar que
reduzcan o interrumpan el tratamiento
(recomendacin A1)

Hemoglobinopatas. La hemoglobinopata ms frecuente asociada


a la hepatitis crnica C es la talasemia major, que requiere transfusiones de sangre frecuentes y tiene una prevalencia elevada en
pases en los que las pruebas de deteccin en los bancos de sangre
pueden ser o han sido subptimas. En los pocos ensayos clnicos
publicados al respecto, estos pacientes han presentado una inci24

dencia de anemia superior durante el tratamiento con PegIFN/


RBV. En consecuencia, se les puede aplicar un tratamiento combinado estndar, pero es preciso controlar cuidadosamente estas
complicaciones con factores de crecimiento y transfusiones de
sangre cuando sea necesario [229].
La infeccin crnica por VHC es tambin frecuente en los pacientes con anemia de clulas falciformes. No se han publicado

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ensayos con el tratamiento antiviral en esta poblacin. Hay casos


individuales que han sido tratados con xito utilizando PegIFN/
RBV. A falta de estudios publicados que examinen la seguridad de
BOC y TVR en el tratamiento de los pacientes con hemoglobinopatas, no hay motivo para considerar que estos frmacos estn especficamente contraindicados. Ambos se asocian a anemia cuando se emplean junto con PegIFN/RBV, por lo que pueden ser
necesarias transfusiones de sangre.
Seguimiento de pacientes no tratados y de pacientes con fracaso
teraputico
Los pacientes con hepatitis crnica C no tratados y aquellos que no
han respondido al tratamiento previo deben ser objeto de un seguimiento regular. Debe documentarse claramente la razn o razones por las que no se ha aplicado tratamiento o este ha fracasado. En los pacientes en los que ha fracasado un tratamiento previo
con PegIFN/RBV o con una terapia triple basada en IP, debe documentarse claramente el patrn de respuesta virolgica y fracaso
teraputico. El examen debe incluir una evaluacin de la idoneidad del paciente para la participacin en ensayos clnicos de AAD
en fase de investigacin, as como de la idoneidad para un retratamiento con frmacos recientemente autorizados, cuando se disponga de ellos. La gua previa recomendaba realizar una biopsia
heptica cada 3 a 5 aos. Con los mtodos no invasivos, pueden
realizarse exmenes de deteccin ms frecuentes. As pues, los
pacientes no tratados deben ser evaluados cada 1 a 2 aos con un
mtodo no invasivo. Los pacientes con cirrosis deben ser objeto de
un examen especfico de deteccin del CHC cada 6 meses.
Recomendaciones

Los pacientes con hepatitis crnica C no tratados y


aquellos que no han respondido al tratamiento previo
deben ser objeto de un seguimiento regular
(recomendacin C2)

Los mtodos no invasivos para el estadiaje de la fibrosis


son los ms apropiados para las evaluaciones de
seguimiento a intervalos regulares
(recomendacin C2)

La realizacin de exmenes de deteccin del CHC debe


continuarse indefinidamente en los pacientes con cirrosis
(recomendacin A)
Tratamiento de la hepatitis aguda C
La mayor parte de pacientes con hepatitis aguda C son asintomticos, pero cabe prever en ellos una alta tasa de cronicidad (50%
90%). La enfermedad sintomtica, el sexo femenino, la menor
edad y los polimorfismos genticos en la regin proximal del gen
IL28B se han asociado a la eliminacin espontnea del virus, pero
ninguno de esos parmetros predice con exactitud la resolucin
espontnea a nivel individual.
En los pacientes con hepatitis aguda C debe considerarse la
posible conveniencia de un tratamiento antiviral con objeto de
prevenir la progresin a una hepatitis crnica C. Se han descrito
tasas elevadas de RVS (> 90%) con el empleo de IFN- pegilado en
monoterapia, fundamentalmente en series de pacientes sintomticos, con independencia del genotipo del VHC. El tratamiento
combinado con ribavirina no aumenta la tasa de RVS en este con

texto, pero puede contemplarse su uso durante el tratamiento en


pacientes con una respuesta lenta y otros factores predictivos negativos de la respuesta al tratamiento [230-236]. No disponemos
de datos sobre el uso de la terapia triple en este grupo.
El momento ideal para iniciar el tratamiento no se ha establecido claramente. Algunos investigadores estiman que el inicio de
la elevacin de la ALT, con o sin sntomas clnicos, puede ser el
momento ideal para el tratamiento [237-240]. Tambin se ha sugerido que los pacientes deben ser objeto de un seguimiento con
cuantificacin del RNA de VHC cada 4 semanas, y que tan solo los
que continan siendo VHC-positivos a las 12 semanas del inicio
deben recibir tratamiento [241]. El tratamiento de la hepatitis
aguda C debe basarse en IFN- pegilado en monoterapia, es decir,
IFN-2a pegilado en dosis de 180 g/semana, o IFN-2b pegilado
en dosis de 1,5 g/kg/semana, durante 24 semanas. En los pacientes que no alcanzan una RVS con esta pauta de tratamiento puede
aplicarse un retratamiento durante 48 semanas, con o sin ribavirina a las dosis habituales. En los pacientes con infeccin por el genotipo 1 que no responden al IFN- en monoterapia, podra contemplarse tambin una terapia triple basada en IP que incluya
TVR o BOC.
En la actualidad no hay indicacin alguna para la administracin de IFN- como profilaxis tras la exposicin en ausencia de
una transmisin documentada del VHC.
Recomendaciones

Se recomienda el empleo de IFN- pegilado en


monoterapia (IFN-2a pegilado, 180 g/semana o
IFN-2b pegilado, 1,5 g/kg/semana, durante
24semanas) en los pacientes con hepatitis aguda C,
conlo que se alcanza una RVS en hasta el 90% de los
pacientes tratados
(recomendacin B2)

Los pacientes que no responden a la monoterapia deben


recibir un retratamiento con PegIFN/RBV o terapia triple
basada en IP
(recomendacin C2)
Perspectivas respecto a tratamientos nuevos y en desarrollo
Los inhibidores de proteasa, TVR y BOC, han cambiado pero no
han transformado el tratamiento de la infeccin crnica por el
VHC. Han sido autorizados tan solo para la infeccin por el genotipo 1, y el resultado de la terapia triple contina dependiendo del
uso de IFN y de la sensibilidad del paciente y el virus al tratamiento con IFN y ribavirina. As pues, su principal influencia ha sido en
el tratamiento de los pacientes con el VHC de genotipo 1 no tratados con anterioridad y en el tratamiento de los pacientes con el
VHC de genotipo 1 que sufren una recada despus del tratamiento previo con PegIFN/RBV. Los efectos secundarios de la terapia
triple son importantes, sobre todo en los pacientes con cirrosis.
Las tasas de respuesta a la terapia triple de los pacientes con respuesta previa parcial o nula a PegIFN/RBV continan siendo desalentadoras, en especial en los pacientes con cirrosis, y a pesar de
la mayor duracin del tratamiento.
Mientras tanto, estamos celebrando los resultados de los ensayos clnicos de frmacos AAD y combinaciones de frmacos, incluidas las pautas sin IFN [25]. Se han descrito tasas de RVS superiores
al 90% con una duracin del tratamiento de 12 semanas. La mayor
parte de los estudios continan centrndose en la infeccin por el

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genotipo 1, y en su mayor parte excluyen la cirrosis. No obstante,
mdicos y pacientes comparten el optimismo respecto a la aparicin de antivirales que permitirn tratar todos los genotipos, con
una curacin en la mayora de los casos y con menos efectos secundarios en tratamientos de menos duracin. Como reflejo de ese optimismo, muchos mdicos y pacientes con infecciones de todos los
genotipos del VHC estn optando por aplazar el tratamiento en vez
de usar la terapia doble o triple. La evaluacin del estadio de la hepatopata es probablemente el principal factor que influye en esa
decisin. Sin embargo, el umbral para optar por el aplazamiento en
vez del tratamiento inmediato difiere en los distintos expertos, y es
probable que se est modificando en respuesta a los resultados de
los ensayos ms recientes. Como consecuencia de los inconvenientes que tiene la terapia doble y triple, y como reflejo de nuestro
optimismo acerca de los frmacos que estn en fase de desarrollo,
nuestras clnicas estn llenas de pacientes que tienen unas expectativas altas pero realistas de ser curados con un tratamiento antiviral
indoloro, y en un futuro no demasiado lejano. Cuando sea posible,
debe alentarse a los pacientes a participar en ensayos clnicos, que
son esenciales para un desarrollo y una autorizacin rpidos de los
nuevos frmacos y pautas de tratamiento antivirales.
Parece probable que se produzca una entrada sostenida de
nuevos frmacos en el mercado. Sin embargo, con muchos de esos
nuevos frmacos habr poca experiencia de uso en grupos de pacientes difciles de tratar como los que presentan cirrosis, insuficiencia heptica, insuficiencia renal o coinfeccin por VIH y otras
formas de inmunosupresin. Tampoco es probable que haya habido mucha exposicin de pacientes con otras comorbilidades que
requieren tratamiento con diversos frmacos que interaccionan
de mltiples formas con los antivirales que se estn desarrollando. Debemos tener precaucin al aumentar las expectativas de
estos pacientes difciles de tratar. Tambin ser preciso abordar
los probables problemas futuros de prestacin de servicio, cuestin esta que no ha sido abordada de manera importante en esta
gua. La acumulacin de pacientes difciles, junto con el almacenamiento de los pacientes relativamente fciles de tratar, seguido de la comercializacin y disponibilidad de diversas pautas de
tratamiento con AAD, crearn un enorme reto prctico y logstico.
Los mdicos tienen que adquirir el conocimiento experto apropiado, desarrollar un servicio apropiado para proporcionar la asistencia y asegurar una financiacin suficiente y proporcionada para el
tratamiento de la cohorte de pacientes. La falta de atencin a cualquiera de estos aspectos limitar la enorme capacidad que pueden
aportar los avances que se han realizado recientemente y se estn
realizando ahora en el desarrollo de los frmacos.
Conflictos de intereses
Alessio Aghemo: Subvenciones y apoyo para investigacin: Roche,
Gilead Sciences. Consejo asesor: Roche. Conferencias y docencia:
Roche, Janssen, Merck.
Helmut Diepolder: ninguna declaracin relevante.
David Mutimer: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead, Boehringer-Ingelheim, BMS, AbbVie.
Francesco Negro: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead. Financiacin de investigacin no condicionada de Roche, Novartis.
Geert Robaeys: Consejo asesor: Merck, Gilead, Janssen. Conferencias y docencia: Janssen, Merck. Subvenciones y apoyo para
investigacin: Merck.
Stephen Ryder ha participado en consejos asesores y/o ha actuado como consultor para Jannsen, MSD, Roche, Boehringer.
Fabien Zoulim: Asesor de Janssen, BMS y Gilead.
26

Agradecimientos
Los autores agradecen a Andrew Ferguson y Lampyris Media
(http://lampyrismedia.com/) la ayuda editorial.
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