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Med Clin (Barc).

2014;142(11):512514

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Prolaxis de la encefalopata hepatica


Rosa M. Morillas *, Marga Sala y Ramon Planas
Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espana
Centro de Investigacion Biomedica en Red de Enfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, Espana

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo:


Recibido el 19 de julio de 2013
Aceptado el 14 de noviembre de 2013
On-line el 28 de enero de 2014

La encefalopata hepatica (EH) es una complicacion frecuente de la cirrosis, con un gran impacto social,
que deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad hepatica avanzada y,
por tanto, una indicacion clnica para la evaluacion de trasplante hepatico.
Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que
una vez superado el episodio de EH se recomienda el control y la prevencion de factores precipitantes
(hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontanea, uso de los diureticos con precaucion, evitar
medicacion depresora del sistema nervioso), la administracion continuada de disacaridos no absorbibles,
como lactitol o lactulosa, o de antibioticos poco o no absorbibles como rifaximina, y la valoracion de la
necesidad de un trasplante hepatico, dado que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal
pronostico en la cirrosis.
a, S.L. Todos los derechos reservados.
2013 Elsevier Espan

Palabras clave:
Encefalopata hepatica
Prevencion
Cirrosis descompensada

Prevention of hepatic encephalopathy


A B S T R A C T

Keywords:
Hepatic encephalopathy
Prevention
Decompensated cirrhosis

Hepatic encephalopathy (HE) is a frequent complication of cirrhosis which, in addition to producing a


great social impact, deteriorates the quality of life of patients and is considered a sign of advanced liver
disease and therefore a clinical indication for liver transplant evaluation.
Patients who have had episodes of HE have a high risk of recurrence. Thus, after the HE episode
resolves, it is recommended: control and prevention of precipitating factors (gastrointestinal bleeding,
spontaneous bacterial peritonitis, use of diuretics with caution, avoid nervous system depressant
medications), continued administration of non-absorbable disaccharides such as lactulose or lactitol,
few or non-absorbable antibiotics such as rifaximin and assess the need for a liver transplant as the
presence of a HE episode carries a poor prognosis in cirrhosis.
2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

Pronostico

La encefalopata hepatica (EH) es una complicacion frecuente


de la cirrosis, con un gran impacto social, que deteriora la calidad
de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad
hepatica avanzada y, por tanto, una indicacion clnica para la
evaluacion de trasplante hepatico.
La EH puede denirse como un sndrome complejo de
alteraciones neuropsiquiatricas que acontece en pacientes con
insuciencia hepatica y/o derivacion sangunea portosistemica
despues de la exclusion de otras enfermedades cerebrales.

Aunque la verdadera incidencia y prevalencia de EH es difcil de


establecer por diferentes motivos (estudios escasos, diferentes
etiologas y formas clnicas, etc.), la mayor parte de los pacientes
con cirrosis van a desarrollar algun grado de EH a lo largo de su
vida, de tal forma que el 30-45% de los pacientes con cirrosis
presentan un episodio de EH clnica, calculandose un riesgo anual
de un 20%. En los pacientes portadores de derivacion portosistemica percutanea intrahepatica (DPPI) dicho porcentaje puede
variar entre el 10 y el 50%. La aparicion de EH es un indicador
de mal pronostico. En efecto, la probabilidad de supervivencia
libre de trasplante despues del primer episodio de EH aguda es solo
o y del 23% a los 3 an
os.
del 42% al an

* Autor para correspondencia.


Correo electronico: rmorillas.germanstrias@gencat.cat (R.M. Morillas).

a, S.L. Todos los derechos reservados.


0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espan
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.027

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Patogenia
La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un
tema central de todas las hipotesis actuales es que el acumulo de
amonio, predominantemente obtenido del intestino, desempena
un papel importante1. En pacientes con cirrosis, este acumulo
de amonio resulta principalmente del empeoramiento del
aclaramiento hepatico a causa de la insuciencia hepatica o
de la existencia de derivaciones portosistemicas. Otras toxinas
derivadas del intestino, como las sustancias semejantes a las
benzodiacepinas, los acidos grasos de cadena corta y media, los
fenoles, los mercaptanos y el manganeso pueden interaccionar
con el amonaco para exacerbar cambios neuroqumicos.
Se considera que las alteraciones del sistema nervioso central
son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el
organismo como consecuencia de la insuciencia hepatica. La ora
intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como
Klebsiella y Proteus, son una fuente importante de amonaco en los
humanos. Ademas, la deaminacion de la glutamina en la mucosa
del intestino delgado y, en una menor medida, la sntesis renal y del
musculo tambien contribuyen a la produccion de amonio. Ademas,
es probable que un efecto sinergico de la inamacion tambien
contribuya en provocar EH.
Neuropatologicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza mas
por cambios astrocticos que neuronales. En efecto, se ha
observado en pacientes cirroticos que han fallecido en coma
hepatico que presentan una alteracion astrocitaria, conocida como
astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una
nueva hipotesis siopatologica enfatizando el papel del edema
cerebral de bajo grado en la patogenia de la EH. De acuerdo con este
modelo teorico, la entrada del amonio en el cerebro producira un
aumento de glutamina. Esta alteracion en los osmolitos organicos
ocasionara, en una fase inicial, un edema astrocitario leve o de bajo
grado, ademas de un aumento de la permeabilidad de la barrera
hematoencefalica y alteraciones en los neurotransmisores y en el
metabolismo del glucogeno, que seran los responsables nales de
la aparicion de EH2.
Factores precipitantes
La mayor parte de los episodios de EH van a estar relacionados
con la presencia de algun factor precipitante. La importancia de
identicar dichos factores tiene una doble vertiente. Por un lado,
los sntomas de la EH no mejoraran hasta resolver la causa que la ha
provocado; por otro lado, la presencia de EH debe despertar
siempre la sospecha de una complicacion grave subyacente que
permanece oculta o enmascarada por el deterioro de la conciencia
y las limitaciones de comunicacion con el paciente. Por todo ello,
la busqueda de factores precipitantes se debe hacer de manera
sistematica cuando exista un episodio de EH1,3. Si bien la
identicacion y correccion del factor precipitante es fundamental,
en una proporcion signicativa de casos de EH aguda (entre
25-30%) no es posible identicar ninguno, a pesar de una
busqueda intencionada. Ademas, los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por
lo que en estos casos tambien es preciso el control y prevencion de
los factores precipitantes.
Existe una lista larga de factores precipitantes de EH
(tabla 1), entre los que destacan 3 de ellos al representar casi
el 90% de los factores asociados con EH: la hemorragia digestiva,
la presencia de infecciones y el uso de diureticos. Teniendo en
cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de
EH en el cirrotico, hay que buscarlas siempre ante un episodio
de EH sin causa precipitante evidente, y empezar tratamiento
antibiotico emprico, debiendo hacer cultivos ante la mnima
sospecha.

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Tabla 1
Factores precipitantes de encefalopata hepatica
Hemorragia digestiva
Infecciones bacterianas
Insuciencia renal (deshidratacion por diureticos)
Trastornos hidroelectrolticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis
metabolica
imiento
Estren
Ingesta proteica exagerada
Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (por ejemplo,
benzodiacepinas)
Deterioro agudo de la funcion hepatica en un paciente cirrotico (acute-onchronic) despues de una hemorragia digestiva, infeccion bacteriana, hepatitis
adida, ciruga, etc.
alcoholica sobrean
Desconocidos en un 25-30% de los casos

Tratamiento preventivo una vez superado el episodio


de encefalopata hepatica
Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un
elevado riesgo de recurrencia (tabla 2). En estos casos es preciso:
1 El control y la prevencion de factores precipitantes. Deben instaurarse
medidas de prevencion de la hemorragia digestiva y peritonitis
bacteriana espontanea en los casos en que este indicado. Se recomienda utilizar los diureticos con precaucion y evitar medicacion
depresora del sistema nervioso. Tambien es recomendable evitar
los tratamientos que aumenten la derivacion de sangre portosistemica (DPPI, anastomosis portosistemicas).
2 La administracion continuada de disacaridos o de antibioticos no
absorbibles. Lactulosa y lactitol por va oral y/o con enemas son el
tratamiento mas utilizado en la EH, a pesar de que hasta
recientemente ha habido evidencias debiles sobre su ecacia4. A
ade una acidicacion del colon, con paso
su efecto catartico se an
neto de amonio a la luz intestinal e incorporacion de este en
ciertas cepas bacterianas. Todo eso resulta en una disminucion
de la amoniemia.
A pesar de la amplia impresion clnica de que este tratamiento
es ecaz, una evaluacion crtica de los estudios mas relevantes
publicados desde 1969 hasta marzo de 2003 cuestiono la validez
terapeutica de los disacaridos no absorbibles. Un metaanalisis
concluyo que no existan evidencias cientcas sucientes de que
los disacaridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos
beneciosos, poniendose de maniesto la necesidad de estudios
ados para poder evaluar la ecacia de este tratamejor disen
miento4. Sin embargo, a pesar del limitado numero de estudios
terapeuticos, existe una amplia experiencia clnica y preclnica que
ha avalado que diversas sociedades medicas hayan realizado
recomendaciones terapeuticas sobre estos farmacos. Recientemente se ha evaluado la ecacia de lactulosa en la prevencion
de episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma et al.5,
y durante el perodo de seguimiento, signicativamente menos
pacientes en el grupo de lactulosa que en el grupo placebo tenan
un episodio recurrente de EH clnica. Por tanto, en la practica
clnica se aconseja la administracion de lactitol, 20 ml/8 h por va

Tabla 2
Medidas preventivas en la encefalopata hepatica
Prolaxis de posibles factores precipitantes
Disacaridos no absorbibles: lactulosa o lactitol a dosis sucientes para
conseguir 2 deposiciones blandas diarias. Instruir sobre administracion
de enemas, por si hace falta
Se empleara rifaximina en pacientes que ya reciban lactitol o lactulosa
previamente al episodio de encefalopata hepatica. La dosis de rifaximina
que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por va oral
Evaluacion para trasplante hepatico

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oral, adecuando la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones


blandas diarias. Se debe insistir al paciente en la necesidad de
conseguir 2 deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no
se consigue, instruirle para la administracion de enemas (300 ml
de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres
en 1 l de agua).
En cuanto a los antibioticos poco o no absorbibles, se han utilizado
algunos como neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros
absorbibles, como amoxicilina-clavulanico y tetraciclinas. Su ecacia
deriva de la inhibicion de la ora proteoltica del colon, productora de
amonio. Los efectos secundarios de los antibioticos no absorbibles
derivan de su mnima absorcion: ototoxicidad o neurotoxicidad
con neomicina, neurotoxicidad con metronidazol; de la posible
aparicion de cepas resistentes, y de provocar malabsorcion. Estos
efectos aumentan en caso de tratamientos prolongados. Por este
motivo, a lo largo del tiempo se ha restringido su uso.
os se han publicado diversos estudios con un
En los ultimos an
nuevo antibiotico no absorbible: rifaximina. Posee un espectro
antimicrobiano amplio (ora enterica, grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios), con un riesgo bajo de inducir
resistencias bacterianas. Actua reduciendo el recuento de bacterias
entericas productoras de amonio en la ora intestinal6, siendo la
dosis recomendada de 400 mg/8 h por va oral.
Ademas, tambien se han publicado 3 metaanalisis, cuyos
o 2009, Maclayton
resultados repasaremos a continuacion. En el an
y Eaton-Maxwell7 revisaron la efectividad y seguridad de
rifaximina en el tratamiento de la EH, y a pesar de las diferentes
limitaciones de los estudios, rifaximina demostro mayor ecacia
que lactulosa y lactitol, la misma ecacia que paramomicina y una
ecacia similar o superior a neomicina en cuanto al tratamiento de
la EH. Ademas, el tratamiento con rifaximina se asocio a un menor
numero de hospitalizaciones, una menor duracion de estas y
menores gastos de hospitalizacion que el tratamiento con
lactulosa. As mismo, rifaximina tambien mostro un mejor perl
de tolerancia que los otros agentes. Por tanto, rifaximina parece ser
una opcion de tratamiento segura y efectiva para la EH. La revision
realizada por Lawrence y Klee8 demostro que rifaximina es tan
efectiva como otros antibioticos y puede ser mas efectiva que los
disacaridos no absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares
o menos frecuentes con rifaximina que con otros farmacos. El
metaanalisis de Jiang et al.9 tena como objetivo comparar los efectos
de rifaximina y los disacaridos no absorbibles en pacientes con EH. La
conclusion de estos autores fue que rifaximina no es superior a los
disacaridos no absorbibles en el tratamiento de la EH aguda o
cronica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que
se puede tolerar mejor. Este metaanalisis, al igual que los 2
anteriores, tambien concluyo que son necesarios otros estudios en
poblaciones mas grandes que proporcionen evidencia suciente
sobre la utilizacion de rifaximina. En este sentido, recientemente se
ha publicado el estudio de Bass et al.10, que es un estudio
multicentrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
para evaluar la ecacia de rifaximina en la prevencion de episodios
recurrentes de EH clnica en pacientes con cirrosis; se permita
durante el perodo de estudio el uso de lactulosa concomitante.
Durante los 6 meses que duro el estudio, la incidencia de EH
recurrente, clnica, se redujo signicativamente en el grupo de
rifaximina en comparacion con el grupo de placebo. Ademas, la
necesidad de hospitalizacion por encefalopata fue tambien
signicativamente menor en el grupo de rifaximina.
Otros estudios han demostrado que rifaximina produce una
reduccion media de la concentracion de amonio venoso
signicativamente superior al placebo11, existiendo una correlacion signicativa entre la concentracion de amonio venoso y
la aparicion de EH, y que rifaximina mejoraba de forma
signicativa la calidad de vida en los pacientes con EH
recurrente12.

De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse


que rifaximina: a) es mas ecaz que lactulosa en el tratamiento de
la EH; b) tiene un mejor perl de tolerancia; c) es mas ecaz en
reducir los niveles de amonio en sangre; d) mejora la calidad de
vida de los pacientes, y e) ademas, el tratamiento con rifaximina se
asocia a un menor numero de hospitalizaciones, menor duracion
de estas y menores gastos de hospitalizacion que con lactulosa. Por
todo ello se podra emplear rifaximina como primer farmaco en
pacientes que ya reciban lactitol o lactulosa previamente al
episodio de EH. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de
400 mg/8 h, por va oral.
3. La valoracion de la necesidad de un trasplante hepatico, dado
que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal pronostico
en la cirrosis.
Conclusiones
Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un
elevado riesgo de recurrencia, por lo que en estos casos es preciso:
1. El control y la prevencion de factores precipitantes.
2. Administracion de lactitol, 20 ml/8 h por va oral, adecuando la
dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones blandas diarias. Se
debe insistir al paciente en la necesidad de conseguir 2
deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no se
consigue, instruirle para la administracion de enemas (300 ml
de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres en
1 l de agua).
3. Se puede emplear rifaximina en pacientes que ya reciban
lactitol o lactulosa previamente al episodio de EH. La dosis de
rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por va oral.
4. La valoracion de la necesidad de un trasplante hepatico.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

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