BASES BIOLGICAS DE LA PATOLOGA AUTOINMUNE

INTRODUCCION
El sistema inmunitario es un conjunto organizado de clulas y molculas capaces de
responder frente a sustancias extraas como agentes infecciosos o macromolculas, y
tambin contra el tejido tumoral, y cuyo fin es su eliminacin.
Una respuesta inmunitaria implica dos procesos: el reconocimiento del material
extrao o antgeno y la elaboracin de una respuesta a fin de eliminarlo.
Se distinguen dos componentes de esta respuesta inmune: el natural y el especfico.
La inmunidad natural o innata es la primera lnea de defensa del organismo y est
integrada por elementos mecnicos como las barreras fsicas; elementos celulares y sus
productos que actan como mediadores; y por el complemento. Esta respuesta inmune
es tpicamente estereotipada, es decir no especfica, y carente de memoria
inmunolgica.
La inmunidad especfica o adquirida est integrada por linfocitos y anticuerpos,
pudiendo decir que la respuesta tiene un componente humoral cuando est mediada
principalmente por anticuerpos y un componente celular cuando est mediada
principalmente por linfocitos T. Las caractersticas de esta respuesta son la
especificidad para reconocer a travs de receptores especficos estructuras nicas y
diferenciales presentes en lo extrao; la diversidad, es decir la capacidad de responder a
una amplia variedad de antgenos; la memoria, que a travs de la generacin de clulas
memoria frente a la primera exposicin al antgeno permite que al reexponerse la
respuesta sea ms intensa y rpida; la latencia, que es el tiempo requerido para que se
diferencien y proliferen los linfocitos B y T especficos, por lo cual la respuesta no es
inmediata; la autolimitacin que permite que luego de la estimulacin antignica la
respuesta vaya disminuyendo hasta recuperar el estado basal y la autotolerancia que es
la capacidad del sistema inmunitario de no responder contra los antgenos propios, es
decir, la capacidad de discriminar entre lo propio y lo no propio.
Las alteraciones en la induccin o mantenimiento de la autotolerancia, conducen a
una respuesta inmune frente a los antgenos propios o reaccin de autoinmunidad, los
anticuerpos que median estas reacciones se llaman autoanticuerpos.
DISCRIMINACIN PROPIO NO PROPIO
Definicin y concepto
Discriminacin propio no propio es la habilidad del sistema inmune normal de
reconocer y responder a los antgenos extraos, pero no a los propios. La capacidad del
SI (sistema inmune) de no desarrollar una RI ante un antgeno determinado se conoce
como TOLERANCIA y ese antgeno es llamado TOLEROGENO. La tolerancia frente a
antgenos propios (autoantgeno o antgenos autlogos) es la AUTOTOLERANCIA,
esta es una aptitud APRENDIDA por el sistema inmune, que se adquiere y
mantiene activamente, de modo que linfocitos inmaduros que se encuentran con
autoantgeno son eliminados o inactivados, de esta manera en una fase de inmadurez
funcional del linfocito se evita la posterior capacidad de responder frente a antgenos
propios. Esto que dicen es fundamental: vale remarcar o no olvidarse- que la
AUTOTOLERANCIA es un FENOMENO APRENDIDO y MANTENIDO
ACTIVAMENTE.

El conocimiento del desarrollo de la tolerancia permitira una mejor comprensin de los

mecanismos involucrados en el desarrollo de la patologa autoinmune.
TOLERANCIA FRENTE A ANTGENOS PROPIOS
Caractersticas generales: en una respuesta de tolerancia normal, cada individuo puede
tolerar antgenos propios porque carece de linfocitos T y B especficos que reconozcan
esos antgenos, o porque estando presentes no responden a ellos.
Para lograr la tolerancia hay dos mecanismos posibles:
a) No reconocer los autoantgeno
b) No responder al reconocerlos
A manera de introduccin podemos decir que la tolerancia es inducida en diferentes
lugares y por diferentes mecanismos conocidos como MECANISMOS CENTRALES y
PERIFERICOS, siguiendo vas celulares y moleculares diversas en funcin de si se trata
de clulas T o B. Existen procesos comunes en cuanto a mecanismos efectores de la
tolerancia como son: deleccion clonal, anergia, ignorancia clonal y supresin por
linfocitos T reguladores.
MECANISMOS GENERALES DE LA TOLERANCIA
Los principales mecanismos de tolerancia en los clones linfocitarios especficos son:
Delecin o eliminacin clonal: es la ELIMINACION mediante apoptosis durante la
maduracin de los clones autorreactivos de linfocitos T o B.
En el timo la base celular de este mecanismo es la muerte celular programada o
apoptosis, en la que ocurre fragmentacin del DNA y del ncleo por activacin de
proteasas citosolicas (CASPASAS).
Recientemente se ha observado que la adopcin de un receptor por un linfocito T, no es
irreversible, y que el linfocito podra evitar la delecin clonal, mediante un nuevo
proceso de reordenacin de genes y expresin de otro receptor, proceso este conocido
como EDICIN DEL RECEPTOR.
Anergia clonal: es la INACTIVACION FUNCIONAL (sin muerte celular) de forma
prolongada o irreversible, por presentacin incompleta del antgeno, en ausencia de
coestimulacion a los linfocitos CD4+, y por exposicin antignica temprana, a las Ig de
superficie de los linfocitos B.
Ignorancia clonal o silencio inmunolgico: es la presencia de clulas autorreactivas
funcionales que si bien reconocen antgenos propios, NO RESPONDEN ante ellos y no
desencadenan reacciones autoinmunes. De este modo los clones linfocitarios subsisten
y son plenamente funcionantes pero no se activan porque el antgeno les resulta
inaccesible o porque no es presentado apropiadamente. Caso tpico es la presencia de
sectores anatmicos inmunolgicamente silentes, separados por barreras como ocurre en
la cmara anterior del ojo, SNC y gnadas
Supresin perifrica por clulas T reguladoras : algunas respuestas inmunitarias
son INHIBIDAS POR CELULAS que producen citoquinas y bloquean la activacin y
las funciones de los linfocitos T efectores. Estas clulas inhibidoras son tambin clulas
T y reciben el nombre de linfocitos T REGULADORES. A nivel experimental, estas
celulas fueron transferibles entre ratones y con ello se logro la supresin, se han
identificado como linfocitos T CD 4+, CD25+, expresando este ltimo de forma
constitutiva.

El mecanismo intimo de cmo establecen su accin no se conoce, se plantea que lo

hacen por secrecin de citoquinas inhibitorias como la IL-10 y el TGF Beta y/o por
contacto clula celula.
REGULACION ANTI-IDIOTIPO, los idiotipos representan determinantes
antignicos presentes en una molcula de anticuerpo, en otras palabras un anticuerpo no
solo es capaz de unirse a un antigeno, sino que tambien actua el mismo como antigeno
(idiotipo), contra el cual pueden producirse otros anticuerpos (antiidiotipos).
En base a las consideraciones anteriores, Jerne postul que tales anticuerpos
antiidiotpicos podran representar un importante elemento regulatorio del sistema
inmune.
TOLERANCIA DEL LINFOCITO T FRENTE A ANTGENOS PROPIOS
La tolerancia en los linfocito T CD4+ colaboradores es un mecanismo eficaz para
prevenir la respuesta inmune frente a los ANTIGENOS PROTEICOS, ya que las clulas
T colaboradoras son inductoras necesarias de las respuestas a las protenas, tanto
mediadas por clulas como humorales.
Si las clulas T cooperadoras son anergicas o eliminadas, los linfocitos produciran
anticuerpos contra antigenos proteicos de baja afinidad y en poca cantidad.
Como casi todos los autoantigenos son dependientes de los linfocitos T, la formacin de
autoanticuerpos podra prevenirse por la tolerancia de las clulas T, de las B, o de
ambas.
Este papel preponderante del linfocito T CD4+ a llevado a una extensa investigacin
en el campo de la induccin de tolerancia en esta clula y a que el conocimiento de los
mecanismos de la tolerancia sean mucho mas amplios respecto a la tolerancia en los
linfocitos T CD8+ y B. Consecuencia del mayor conocimiento en este campo fue la
tendencia a dirigir los esquemas teraputicos a la supresin de clones T CD4+, en el
intento de inducir tolerancia a los transplantes y a autoantigenos.
TOLERANCIA CENTRAL
La tolerancia central se inicia con la maduracin y seleccin linfocitaria en el timo y es
un fenmeno que ocurre luego de que los linfocitos han expresado sus receptores TCR,
CD4 y CD8.,
En el timo los linfocitos T son sometidos a dos procesos de seleccin: la positiva y la
negativa.
SELECCIN POSITIVA: tiene como fin restringir el repertorio de clulas T a las
clulas que reconozcan el MHC propio. Dado que la expresin del receptor es
consecuencia de recombinaciones gnicas aleatorias, muchos linfocitos expresaran
receptores carentes de utilidad.
En este proceso todos los linfocitos cuyos TCR reconozcan MHC con pptidos
endgenos o exgenos continuaran madurando, mientras que si no son capaces de
reconocer molculas del MHC mueren por falta de activacin.
SELECCIN NEGATIVA: mediante este proceso que ocurre luego de la seleccin
positiva, se ELIMINAN o van a la ANERGIA los linfocitos en desarrollo cuyos
receptores reconozcan autoantgeno presentes en el timo.
Se plantea que dos factores determinan si un antgeno inducir o no seleccin negativa:
1) la CONCENTRACION del antgeno en el timo
2) la AFINIDAD de los receptores TCR por el Ag. Si los linfocitos T inmaduros
presentan gran afinidad con autoantgeno del timo el resultado es la eliminacin.

Como producto de esta doble seleccin tmica, solo progresan a la periferia los
linfocitos T que reconozcan el MHC propio y que son tolerantes cuando estas
molculas presentan pptidos propios.
TOLERANCIA PERIFRICA
Ocurre fuera del timo (EXTRATIMICA), se la considera un MECANISMO DE
SEGURIDAD que mantiene la autotolerancia,
adems producira tolerancia ante
antgenos especficos de tejido no presentes en el timo.
La tolerancia perifrica ocurre por los procesos de anergia, delecin o supresin por
clulas T reguladoras que fueron descriptos.
RESPECTO AL MECANISMO DE ANERGIA : si las clulas T CD4+ reconocen un
antgeno peptdico que es presentado por APC sin coestimuladores, estas clulas se
vuelven incapaces de responder a ese antgeno, incluso aunque luego sean presentadas
por APC competentes.
De este modo serian necesarias para la activacin completa de la clulas T dos seales:
una consistente en el propio antgeno, y otra en coestimuladores, principalmente la
molcula B7 que estimule su ligando (molcula CD28) de los linfocitos.
Otro mecanismo posible implicado en el desarrollo de anergia es el reconocimiento de
la molcula coestimuladora B7 con un receptor inhibidor (la molcula CTLA4), que
induce tolerancia.
A NIVEL EXPERIMENTAL, la supresin de la expresin de la molcula CTLA-4 en
ratones con inhibicin gnica selectiva, conduce a una actividad autoinmune
descontrolada, con adenomegalias, esplenomegalia e infiltrados linfocitarios sistmicos
que conduce invariablemente a la muerte, sugiriendo autoinmunidad sistmica
Se desconoce porque en determinadas condiciones la molcula B7 se une a su receptor
activador CD28 y en otras al receptor inhibidor CTLA4 induciendo tolerancia Es
posible que el ppal. determinante sea el nivel de expresin de B7 en la APC.
De este modo LA NATURALEZA DE LA APC seria determinante en el desarrollo de
tolerancia o autoinmunidad. Las APC residentes en los tejidos perifricos en
condiciones normales estn es reposo y expresando escasos coestimuladores , la
estimulacin antignica en esta situacin lleva a la anergia. Situaciones como la
inflamacin e infecciones locales pueden activar APC residentes aumentando la
expresin de coestimuladores, y llevando al desarrollo de una RI ante la presentacin
del Ag.
Otro mecanismo responsable del desarrollo de anergia es el reconocimiento por los
linfocitos T CD4+ de ANTGENOS PEPTDICOS MUTADOS. . Estos antgenos
mutados reciben el nombre de ligandos peptdicos alterados , y en este caso no es la
falta de coestimuladores que induce tolerancia sino una alteracin de la seal antignica.
Los mecanismos planteados para el desarrollo de tolerancia son alteraciones en la
cascada bioqumica de activacin por el receptor, ppalmente una fosforilacion
defectuosa del TCR.
Los ligandos peptdicos alterados serian potencialmente tiles para tratar
enfermedades autoinmunes e las que se conoce el antgeno mediante la administracin
de versiones mutadas del autoantgeno.
EN CUANTO AL MECANISMO DE DELECIN. La estimulacin repetida de los
linfocitos T por Ag. persistentes puede provocar la muerte de las clulas activadas
mediante apoptosis (muerte celular producida por activacin).

La ACTIVACIN REPETIDA de las clulas T induce a la COEXPRESION de dos

molculas: FAS y FAS-L, la union de ambas, en una misma clula o en adyacentes
conduce a la muerte apoptotica de la clula mediante una va diferente a la inducida
por falta de estimulo antignico o falta de factores de crecimiento.
El dficit de FAS o FAS-L en humanos conduce a enfermedades autoinmunes
sistmicas.
LA TOLERANCIA INDUCIDA POR LOS LINFOCITOS T SUPRESORES Y LA
IGNORANCIA CLONAL son otros mecanismos de tolerancia perifrica de las clulas
T, ya descriptos anteriormente.
Muchas formas tolerogenas de antgenos proteicos extraos, como dosis elevadas de
protenas administradas sin adyuvantes, ligandos peptdico alterados y antgenos
administrados va oral inducen poblaciones de clulas T productoras de citoquinas
inhibidoras, y estas pueden contribuir a la tolerancia frente a estos Ag.

TOLERANCIA DEL LINFOCITO B FRENTE A ANTGENOS PROPIOS

TOLERANCIA CENTRAL
Los linfocitos B inmaduros que reconocen autoantigenos en la medula sea con gran
AFINIDAD, son eliminados, cambian la especificidad del receptor o pueden abandonar
la MO con un nivel de receptores notablemente reducidos y siendo incapaces de
responder al antgeno.
De manera similar a los linfocitos T, los factores que determinan si las clulas B se
seleccionan negativamente o continuaran madurando son: la NATURALEZA del
antgeno, la CONCENTRACIN de este y la AFINIDAD de los receptores de la clula
B ( IgM en esta etapa madurativa) por el antgeno.
La tolerancia central ocurre mas fcilmente con AUTOANTIGENOS
MULTIVALENTES, que entrecruzan numerosos receptores de superficie en cada clula
B, produciendo potentes seales intracelulares.
Ej. de Ag. multivalentes son las molculas de membrana y las molculas polimricas
como el DNA bicatenario.
TOLERANCIA PERIFRICA
Los linfocitos B maduros al reconocer autoantgeno en ausencia de colaboracin T
pueden volverse funcionalmente no respondedores y perder su capacidad de migrar a
ganglios linfticos.
Este reconocimiento en AUSENCIA DE COESTIMULACION, por las clulas T lleva a
una anergia funcional prolongada.
Los mecanismos bioqumicos planteados son una alteracin de la cascada metablica
iniciada por el receptor principalmente la incapacidad de fosforilar residuos tirosina
de protenas intracelulares, y la incapacidad de mantener un aumento sostenido del
Calcio intracelular en respuesta al Ag.
La perdida de la capacidad de migrar a los folculos linfoides podra deberse a perdida
de los receptores de quimioquinas.
La seleccin negativa de clulas B presenta fallas manifiestas dado que existen en
sangre perifrica humana normal clulas con receptores para diferentes autoantgeno
como: tiroglobulina, colgeno, ADN, y mielina.

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA AUTOINMUNIDAD

CARACTERSTICAS GENERALES
La autoinmunidad es una causa importante de enfermedad en el humano, datos
epidemiolgicos indican una afectacin de 1-2% de la poblacin de Estados Unidos por
enfermedades autoinmunes.
Si bien nuestra comprensin de la autoinmunidad ha mejorado notablemente, la
etiologa del conjunto de enfermedades autoinmunes sigue sin conocerse y la
comprensin de estos trastornos constituye un importante desafi actual. El
desconocimiento de la base etiolgica implica que los tratamientos no atiendan al
mecanismo desencadenante del trastorno, sino a las consecuencias de este, as, en
muchos casos estos tratamientos son pocos satisfactorios y efectivos, y adems acarrean
un importante riesgo de iatrognica.
No todo autoreconocimiento implica que se este ante una enfermedad autoinmune.
En algunas enfermedades las reacciones autoinmunes acompaan a la lesin tisular, pro
no son un desencadenante primario del trastorno, sino un hecho secundario, no
necesariamente patolgico y que adems en ocasiones puede desempear un papel
beneficioso. Como ejemplo, en el Infarto agudo de miocardio, la necrosis expone
antgenos nunca entes vistos por el sistema inmune, con la consecuente formacin de
anticuerpos contra componentes del msculo cardiaco, en este caso la presencia de
autoanticuerpos o de clulas T autorreactivas no es la causa de la enfermedad, sino
consecuencia de una alteracin patolgica.
La AUTOINMUNIDAD reside en un fallo de los mecanismos que producen y
mantienen la autotolerancia, en estas alteraciones esta la base patognica de las
enfermedades autoinmunes, siendo estas un factor primario y no un epifenmeno o
fenmeno secundario dentro del proceso patolgico.
Los mecanismos efectores de las enfermedades autoinmunes son los mismos que pone
normalmente en marcha el sistema inmunolgico contra antgenos extraos, es decir la
inmunidad humoral expresada como autoanticuerpos circulantes o inmunocomplejos, y
la inmunidad celular con linfocitos T autorreactivos.
Varios factores interactan en el desencadenamiento de una enfermedad autoinmune,
entre estos destacan, las propias alteraciones del sistema inmune, alteraciones de los
tejidos y las infecciones microbianas. Como pueden estar presentes combinaciones de
estos factores en las enfermedades autoinmunes, no sorprende, no sorprende que estas
sean heterogneas, clnica y patognicamente y que sus manifestaciones sean complejas
y variadas en los distintos pacientes.
Conceptualmente las enfermedades autoinmunes resultan de la interaccin de:
Factores inmunolgicos
Factores genticos
Factores infecciosos
La afectacin autoinmunitaria puede ser organoespecifica (localizada) o sistmica.
Es posible encontrar autoanticuerpos en bajas concentraciones en el suero o en los
tejidos de individuos sanos, esto demuestra que en todos los individuos existe la
posibilidad de desarrollar autoinmunidad. Estos autoanticuerpos son de baja afinidad,
tipo Ig M, que se pueden generar sin cooperacin de linfocitos T CD4 y no presentan
capacidad de lesin tisular.

ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE QUE PRODUCEN AUTOINMUNIDAD:

FRACASO DE LA AUTOTOLERANCIA
La autoinmunidad puede resultar de alteraciones primarias de los linfocitos B, T, o
ambos.
Se ha dirigido la atencin a los linfocitos T por dos razones:
1- estos son reguladores y efectores necesarios en la respuesta ante protenas.
2- Muchas enfermedades autoinmunes estn ligadas genticamente al MHC, y la
funcin de estas moleculas es la presentacin de antgenos peptdicos a estas
clulas.
Por estas razones se considera que el fracaso de la tolerancia de los linfocitos T es
un mecanismo importante en las enfermedades autoinmunes.
El fracaso de la tolerancia de las clulas T puede originar enfermedades
autoinmunes en las que las lesiones pueden ser debidas tanto a inmunidad celular
como humoral (dado que estas clulas son necesarias para la produccin de AC. De
alta afinidad contra antgenos proteicos).
Errores de la tolerancia central.
Si bien esta hiptesis se ha mantenido, no hay pruebas de que un fracaso de la
tolerancia central sea el mecanismo bsico en alguna enfermedad humana o animal.
Se plantea que la inestabilidad estructural de las molculas del MHC II, impida la
capacidad de presentar antgenos propios en el timo a concentraciones lo
suficientemente elevadas como para inducir la seleccin negativa.
Errores de la tolerancia perifrica.
La tolerancia para linfocitos T maduros, especficos para autoantigenos se mantiene
mediante anergia funcional, delecin por apoptosis o supresin por clulas T
reguladoras.
La autoinmunidad debida al fracaso de cada uno de estos mecanismos se ha
demostrado experimentalmente.
En el caso de la anergia funcional por falta de coestimulos, se ha visto que las
condiciones que promueven la expresin de coestimuladores o segundas seales en
las APC no profesionales, como las infecciones o la inflamacin local, pueden
determinar la superacin de la anergia de las clulas T y provocar autoinmunidad.
Esta apreciacin esta apoyada por el hecho de que experimentalmente el agregado
de IL-2 a clulas T en cultivo, produce el rescate de la anergia y recuperacin de su
capacidad de respuesta. Adems la expresin excesiva del gen de la IL-2 en ratones
mediante la infeccin con un retrovirus que contiene un gen de IL-2 produce la
ruptura de la anergia perifrica y mltiples lesiones autoinmunes.
Tambin en modelos experimentales se demostr que la expresin inducida en los
macrfagos, de las molculas coestimuladoras B7-1 y B7-2, provoca la ruptura de la
anergia de las clulas T y el desarrollo de respuesta contra antgenos propios.
Otro mecanismo que produce fracaso de la anergia de las clulas T, son los defectos
en molculas que normalmente inactivan estas clulas.
Un ejemplo es la molcula CTLA 4, este es el receptor inhibidor para B7-1 y B7-2.
El reconocimiento de B7-1 B7-2 por este receptor CTLA 4 produce anergia en las
clulas T. La inhibicin gnica selectiva del gen de CTLA 4 origina un proceso
autoinmune mortal, con infiltrados de clulas T y destruccin tisular sistmica.
Tambin el bloqueo del receptor CTLA 4, con anticuerpos especficos produce
lesin tisular autoinmunitaria.

 Respecto a la falla de la muerte apoptosica: las mutaciones que interfieren con este
mecanismo de tolerancia en los linfocitos maduros pueden provocar enfermedades
autoinmunes. Se ha demostrado que en ratones con defectos genticos especficos:
una cepa con mutacin del gen que codificaba para el receptor de muerte FAS,
determinando una reduccin de la expresin de este receptor, y otra con una
mutacin puntual en el gen del ligando de FAS, que suprime la capacidad de
sealizacin de esta molcula, en ambas cepas hay una incapacidad para eliminar las
clulas T CD4 + maduras, mediante muerte celular inducida por activacin y en
ambos casos los ratones mueren por una grave enfermedad autoinmune sistmica.
El tercer mecanismo implicado en la falla de la tolerancia perifrica es una
supresin defectuosa mediada por clulas T, la perdida de esta autorregulacin
permitira el desarrollo de clulas autorreactivas. Si bien tambin en este caso hay
modelos experimentales que avalan este mecanismo, no se conocen los mecanismos
de accin de las clulas reguladoras, y tampoco la importancia de su falla en
humanos.
Liberacin de antgenos anatmicamente secuestrados.
En este caso los antgenos presentes en los tejidos perifricos estn secuestrados por
barreras anatmicas, y no fueron expuestos los linfocitos T durante su maduracin.
Primariamente no seria necesaria la induccin de tolerancia a estos antgenos, ya
que en condiciones normales no tomaran contacto con el sistema inmunolgico. Sin
embargo la inflamacin, la isquemia, la isquemia o el traumatismo pueden conducir
a la exposicin de estos antgenos e inducir una respuesta inmune ante ellos. Este es
el mecanismo planteado para la uvetis, la orquitis postraumtica y la orquitis
postvasectomia.
Ejemplos experimentales son al inyectar en el timo de ratas, protena bsica de la
mielina, se evita el desarrollo posterior de encefalitis autoinmune en animales
predispuestos. De igual modo se logra prevenir la diabetes en cepas de ratas
predispuestas, mediante la inyeccin en el timo de clulas de los islotes
pancreticos.
Tambin, en animales transgnicos se logra en etapa de maduracin, exponer
antgenos en el timo que corrientemente no estn presentes, y las nuevas progenies
toleran la protena que codificaba el cido nucleico que fue introducido.
La exposicin de antgenos previamente secuestrados da lugar a enfermedades
organoespecificas, requiriendo para una autoinmunidad manifiesta la presencia de
coestimulacion simultnea.
Hiptesis de lo propio crptico
Segn esta teora un antgeno (proteico sobretodo) posee muchos determinante
antignicos (epitopes), pero solo son presentados aquellos que interactan con
mayor afinidad con el MHC (determinantes dominantes), estos son expuestos como
propios y usados durante la seleccin negativa, entonces quedan grupos de
determinantes subdominantes o crpticos frente a los que no se ha inducido
tolerancia y por lo tanto tendramos una gran corte de clulas T potencialmente
reactivas frente a lo propio.
Se plantea que en situaciones en las que se sabe expresen molculas del MHC,
habra menor competencia por los sitios de unin y los antgenos crpticos serian
presentados, esto sucedera por ejemplo durante una infeccin viral. Tambin puede
existir homologa estructural entre determinantes dominantes de una molcula

extraa y un determinante crptico, lo que producira activacin de molculas

autorreactivas.
Hiptesis de lo propio modificado
Plantea que pueden existir modificaciones moleculares sobre determinantes propios
normales, constituyendo nuevos determinantes que son reconocidos como extraos.
Un mecanismo posible de constitucin de neoantigenos es el que ocurre cuando
drogas u otros grupos de haptenos se unen a molculas propias modificndolas. Es
el caso de frmacos que producen un sndrome smil lupus (sndrome lupus like),
como la hidralazina y la procainamida, estando tambin descrito para el captopril.
El hapteno se puede unir a una superficie celular, pudiendo ser reconocido por
clulas T no tolerantes que cooperan con clulas B para que produzcan
autoanticuerpos. Este es el caso de la formacin de uniones entre el frmaco
alfametildopa y la molcula del Rh de los eritrocitos, produciendo anemia
hemoltica.
Otro mecanismo posible de formacin de neoantigenos, es la degradacin parcial de
autoantigenos. Esta podra dejar expuestos nuevos determinantes antignicos. Por
ejemplo la degradacin parcial del colgeno puede modificarlo de modo que sea
ms inmungeno que la molcula original.
Hiptesis del mimetismo molecular
La teora del mimetismo molecular se define por la homologa en una secuencia
lineal de aminocidos entre molculas propias y extraas (homologa de estructura
primaria) que determinan una respuesta inmune por reaccin cruzada.
Por tcnicas de secuenciacin molecular se ha demostrado que existen numerosos
tramos cortos similares entre varios antgenos microbianos y antgenos propios aun
con molculas del MHC.
Dentro de esta hiptesis cabe citar los casos en los que si bien no hay homologa de
secuencia, existe similitud en la estructura tridimensional de la molcula y puede
haber un reconocimiento casual de anticuerpos o clulas T contra protenas propias.
Existen ejemplos de enfermedades con reacciones autoinmunes posteriores a un
proceso infeccioso que implican a este mecanismo. Asi la fiebre reumtica,
aparecida como complicacin no supurativa de la infeccin estreptoccica, esta
producida por anticuerpos antiestreptoccicos que tienen reactividad cruzada con
protenas miocrdicas humanas, produciendo una carditis. (anticuerpos contra la
protena M del estreptococo en reaccin cruzada con la protena M del sarcolema
del msculo cardiaco)
Activacin policlonal
La autoinmunidad puede resultar de la estimulacin de linfocitos autorreactivos que
no se eliminan en su desarrollo. La activacin policlonal tanto B como T es
considerada iniciadora de enfermedades autoinmunes sistmicas.
Los activadores policlonales estimulan muchos clones de linfocitos T B, sin
importar su especificidad antignica. En el caso del linfocitoT se plantea que ocurra
activacin policlonal por superantigenos bacterianos, siendo el mecanismo
desconocido.
Un ejemplo de activador policlonal de clulas B es el lipopolisacarido bacteriano,
este puede estimular muchos clones de linfocitos B, incluidas clulas B
autorreactivas que se encontraban anergicas. En contra de que este mecanismo sea
desencadenante de enfermedad , es el que estos autoanticuerpos sean producidos sin

cooperacin por clulas T y por lo tanto sean de tipo Ig M y de baja afinidad. En

tanto que en las lesiones autoinmunes los AC. Son principalmente de tipo Ig M.

FACTORES GENTICOS EN LA AUTOINMUNIDAD

Varios estudios demuestran que mltiples genes contribuyen en la predisposicin,
induccin, y patogenia de las enfermedades autoinmunes, pero no explican
totalmente su desarrollo.
Salvo algunas excepciones como la Espondilitis Anquilosante, solo un porcentaje
menor de los individuos que presentan genes asociados a una determinada
enfermedad autoinmune, termina desarrollndola, esto muestra la importancia de la
interaccin de factores genticos, con otros de ndole inmunolgico y ambiental.
GENES DEL MHC
De todos los genes asociados con la autoinmunidad, una de las asociaciones mas
fuertemente estudiadas es con el MHC, en particular con los genes del MHC II.
De destacar es que la asociacin del HLA-enfermedad se hace por tipificacin
serolgica de un locus del HLA, pero la asociacin verdadera con la enfermedad
podra estar en otros alelos, ligados al alelo tipificado y que se transmiten juntos. As
debe dominar el concepto de haplotipos extendidos, por la asociacin del HLA, ms
los genes a el ligados.
El concepto respecto al MHC es que influye en el desarrollo de autoinmunidad
mediante el control de la seleccin y la activacin de la clula T.
Se plantean varios mecanismos por lo cuales las molculas del MHC pueden
favorecer las enfermedades autoinmunes, la que predomina es que los antgenos
HLA predisponen a las enfermedades autoinmunes, en virtud de que unen
dbilmente los autoantigenos especficos, y esto impide que las clulas
autorreactivas sean eliminadas eficientemente en el proceso de seleccin negativa
intratimica, dejando escapar clulas autorreactivas a la periferia.
Se asocian alelos del HLA con muchas enfermedades autoinmunes, como por
ejemplo lupus eritematoso sistmico con los alelos DR2 y DR3, esclerosis mltiple
con el alelo DR2, miastenia gravis con el DR3, diabetes mellitus
insulinodependiente con DR3 y DQ3.2, artritis reumatoide con el DR4 y
espondiloartropatas con el B27.
Dentro de este ltimo grupo, la enfermedad mas destacada es la espondilitis
anquilosante, que se asocia con el HLA B27, de forma talk que aquellas personas
que presentan HLA B27 tienen entre unas 90 y 100 veces mas probabilidad de
desarrollar la enfermedad.
Otros genes relacionados a la autoinmunidad
Otros genes relacionados con la autoinmunidad son genes de citocinas, de vas
apoptoticas y de factores del complemento.
Genes de citocinas: defectos o inhibiciones selectivas de genes de citocinas o sus
receptores han sido descriptos en diversas enfermedades autoinmunes, destaca el
gen de la IL2, tanto polimorfismos de este gen como la inhibicin gnica selectiva
son capaces de producir autoinmunidad.
Genes de la apoptosis: la falla de genes que promueven o inhiben la apoptosis se
vinculan al desarrollo de autoinmunidad. Los defectos del gen FAS, producen un

sndrome lupus like. Ese gen codifica para la protena FAS, protena de superficie
que al tomar contacto con el ligando inicia una cascada que lleva a la apoptosis.
FACTORES AMBIENTALES E INFECCIOSOS
Las infecciones virales y bacterianas pueden contribuir al desarrollo de exacerbacin
de la autoinmunidad. En los pacientes los empujes de las enfermedades autoinmunes
se asocian frecuentemente a infecciones.
La alteracin principal no se debe al agente infeccioso en si, sino a la respuesta
inmune que se gatilla en forma desregulada pudiendo llevar a:
Inflamacin local con aumento en la expresin de coestimuladores.
Alteracin de los antgenos propios y creacin de neoantigenos.
Mimetismo molecular, ha antgenos bacterianos o virales que son
excepcionalmente similares a antgenos propios, lo mencionamos como mecanismo
patognico de la carditis de la fiebre reumtica.
Activacin policlonal linfocitaria, por superantigenos bacterianos que estimulan un
gran numero de clonas linfocitarias potencialmente autorreactivas.
OTROS FACTORES EN LA AUTOINMUNIDAD
Las alteraciones anatmicas como las que ocurren en la inflamacin, isquemia, o
traumatismo, pueden conducir a la exposicin de antgenos propios que en
condiciones normales no son expuestos al sistema inmune, en este mecanismo reside
la base de la uvetis postraumtica y la orquitis postvasectomia.
Las hormonas mas especficamente las sexuales, podran jugar un importante rol en
la autoinmunidad, esto explicara como las enfermedades como el lupus predominan
en mujeres con relacin 10:1 respecto a los hombres, y la artritis reumatoidea en una
relacin 4:1.
Esta relacin podra establecerse porque:
-Los estrgenos estimulan la produccin de IgG, que es la inmunoglobulina
patognica por excelencia, que adems puede formar inmunocomplejos.
-Los andrgenos tienen cierto efecto inmunosupresor, ya que favorecen el desarrollo
de linfocitos T supresores.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Antes de ejemplificar algunas enfermedades autoinmunes, creemos necesario aclarar
la diferencia entre aquellos fenmenos autoinmunes que ocurren en el marco de una
respuesta inmunitaria normal, como parte de un mecanismo depurativo de antigenos
propios y por el contrario, aquellos otros casos, en los que el fenmeno autoinmune
se torna el mecanismo patogenico de una enfermedad autoinmune.
En distintas respuestas se producen anticuerpos contra componentes propios, como
en el infarto de miocardio, en este la necrosis expone antigenos nunca vistos con la
consecuente formacin de anticuerpos, en estos casos la existencia de
autoanicuerpos o de clulas T reactivas no es causa de enfermedad, sino
consecuencia de una alteracin patolgica.
Las enfermedades autoinmunes, resultan de un fallo de los mecanismos que
mantienen la tolerancia y este fallo conduce a la autoinmunidad, siendo esta el factor
principal y no un fenmeno secundario dentro del proceso patognico.
Por otra parte, en muchos casos se detectan fenmenos autoinmunes , en forma de
autoanticuerpos por ejemplo, sin poder aclarar si estos son un epifenmeno

concomitante o forman parte del mecanismo patognico de la enfermedad, es decir

estos autoanticuerpos son consecuencia o causa de la enfermedad autoinmunitaria.
Las enfermedades autoinmunes se pueden clasificar en sistmicas o no
organoespecificas y en organoespecificas o locales, entre estos dos grupos se
presentan enfermedades con caractersticas de ambos, sin que predomine un
componente sobre otro. Tambin existe un porcentaje no despreciable de pacientes
que se presentan con superposicin de patologas, en las que se asocian clnica y
patognicamente componentes de ms de una enfermedad.
Las enfermedades autoinmunes sistmicas gralmente asocian respuesta humoral,
con produccin de autoanticuerpos contra diferentes componentes normales. Las
enfermedades organoespecificas pueden alterar la funcin del rgano en el que
asientan, tanto en ms, estimulando la funcin, como ocurre en la enfermedad de
Graves Basedow, o en menos, llevando a hipofuncin, como ocurre en la miastenia
gravis.
Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes son: el lupus eritematoso
sistmico, vasculitis, artritis reumatoide, esclerosis sistmica, pnfigo vulgar,
alopecia , hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante,
enfermedad de crohn, colitis ulcerosa crnica, gastritis atrfica, diabetes mellitus,
espondilitis anquilosante, polimiositis, miastenia gravis, esclerosos mltiple, enf. De
Graves Basedow, tiroiditis de Hashimoto, y una larga lista ms.
De todas destacamos un ejemplo de organoespecifica y un ejemplo de enfermedad
sistmica.
El lupus eritematoso sistmico, es sin duda el mejor ejemplo de enfermedad
autoinmune multisistmica, es una enfermedad de evolucin crnica, en empujes y
remisiones, que afecta predominantemente a mujeres con una proporcin de 10:1 y
tiene mayor prevalencia en la raza negra.
Las manifestaciones clnicas mas frecuentes son erupciones cutneas, artritis y
glomerulonefritis. Estos pacientes presentan muchos autoanticuerpos, los ms
frecuentes son los antinucleares, el anti DNA nativo, presente en un 70%, y el anti
Smith en un 30%, estos dos ltimos ms especficos. Los inmunocomplejos
circulantes constituidos por estos anticuerpos y sus antgenos son los que explican la
glomerulonefritis, la artritis y la vasculitis, por depsito en respectivos sitios.
El riesgo relativo con la presencia de los alelos DR2 o DR3 del HLA es de 2 a 3, y si
estn juntos de un 5%.
La hiptesis mayormente aceptada para explicar la inmunopatogenia hace referencia
a la existencia de dos hechos: la activacin de clulas T y B por estmulos tanto
endogenos como exgenos y la presencia de una modulacin negativa insuficiente,
por linfocitos T reguladores o citoquinas incapaces de controlar eficientemente
clonas autorreactivas.
La tiroiditis de Hashimoto, dolencia con un amplio dominio en el sexo femenino,
con relacin hombre/ mujer de 15:1, aparece mas frecuentemente entre los 30 y 50
aos, es una causa frecuente de bocio, que en porcentaje variable de los casos aprox.
20 %, se acompaa de hipotiroidismo.
Es frecuente el infiltrado linfocitario, con lesin limitada al tiroides. Existen
anticuerpos contra la tiroglobulina, el coloide y la peroxidasa tiroidea. El
mecanismo planteado es el autorreconocimiento de antgenos de membrana como la
tiroglobulina, con activacin de respuesta humoral y celular. La respuesta celular la
fijacin del complemento a los complejos antgeno anticuerpo, tienen efectos
citotxicos, producen inflamacin crnica, infiltracin linfocitaria y destruccin de

la tiroides. En esta patologa como en otras tantas enfermedades autoinmunes,

ocurre frecuentemente asociacin lesional, con la presencia concomitante de dos o
ms patologas, hasta el punto de llegar a configurar los llamados Sndromes
pluriglandulares de etiologa autoinmune, poliendocrinopatias con asociacin por
ejemplo de insuficiencia suprarrenal, con enfermedad tiroidea autoinmunitaria y
diabetes mellitus tipo 1.
Estas asociaciones pueden tambin incluir tambin enfermedades autoinmunes no
endocrinas, como anemia perniciosa, alopecia , vitiligo, , hepatitis crnica activa y
malabsorcion.