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INTRODUCCIN

A lo largo de la vida, las clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia


de la exposicin a agentes qumicos, radiaciones, virus, etc.
Si bien la mayora de esas alteraciones genticas, no tienen repercusiones futuras, a
veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que conducen a
la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.
El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de clulas con
anomalas en su material gentico.
Las clulas aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para
evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su
descendencia. La carcinognesis es un proceso complejo en el que se piensa que estn
implicados numerosos genes.

Genes:
Un gen es un segmento corto de ADN. Los genes le dicen al cuerpo cmo producir
protenas especficas. Hay aproximadamente 30,000 genes en cada clula del cuerpo
humano.
Juntos, estos genes constituyen el material hereditario para el cuerpo humano y la forma
como funciona.
La composicin gentica de una persona se llama genotipo.
Los genes estn compuestos de ADN. Las hebras de ADN conforman parte de
los cromosomas. Los cromosomas tienen pares apareados de una copia de un gen especfico.
El gen se presenta en la misma posicin en cada cromosoma.
Los rasgos genticos, como el color de los ojos, son dominantes o recesivos:

Los rasgos dominantes son controlados por un gen en el par de cromosomas.

Los rasgos recesivos requieren que ambos genes en el par de genes trabajen juntos.
Muchas caractersticas personales, como la estatura, son determinadas por ms de un gen.
Sin embargo, algunas enfermedades, como la anemia drepanoctica, pueden ser ocasionadas
por un cambio en un solo gen.

El Cncer
Es una enfermedad neoplsica con transformaciones de las clulas.
Se calcula que para la formacin de un cncer se requieren entre 3 y 7 mutaciones. Se
observan mayor nmero de mutaciones en tumores originados en rganos slidos
como colon, cerebro, seno, etc., que en tumores originados en clulas sanguneas como
leucemias.
Los genes claves que se encuentran mutados en los cnceres humanos son oncogenes
y genes supresores de tumores.
1. Oncogenes: son genes cuya expresin puede resultar en cncer. Son la forma
alterada de genes normales de la clula, proto-oncogenes, que promueven el
crecimiento celular. Un grupo especial de oncogenes son los genes anti-apoptosis:
ejemplo Bcl-2. Caractersticas de los proto-oncogenes: Son genes altamente
conservados durante la evolucin.

Estn involucrados en el ciclo de divisin celular y diferenciacin. Estn


frecuentemente localizados en los sitios de translocacin de los cromosomas y esto
los hace susceptibles a las mutaciones.
Mutaciones que involucran oncogenes son consideradas como una ganancia de
funcin. La protena codificada por el nuevo gen se expresa en grandes cantidades o
en el lugar equivocado o a destiempo con respecto a la protena normal. La mutacin
de un alelo sera suficiente para cambiar el fenotipo. Este fenmeno se ha
denominado dominancia somtica.
2. Genes supresores de tumores: genes cuya limitada expresin puede resultar en
cncer.
Son genes que normalmente restringen el crecimiento celular. Un grupo especial de
genes son los que estn involucrados en la reparacin del DNA: MSH2, MLH1, ATM,
ERCC, FACC.
La inactivacin de estos ltimos facilita la aparicin de mutaciones en otros genes
ms directamente implicados en el crecimiento, diferenciacin y/o apoptosis.
Existe una gran variedad de alteraciones genticas que estn al origen de los oncogenes
o de la inactivacin de los genes supresores de tumores observados en los diferentes
cnceres estudiados. Los tipos de alteraciones genticas ms frecuentemente
involucradas en la generacin de clulas transformadas son: Alteraciones como: mutaciones puntuales, deleciones (dominios reguladores) e
inserciones. - Cambios cromosmicos: aneuploidias (ganancias y prdidas), prdida de
heterocigocidad. - Translocaciones cromosmicas: balanceadas y no balanceadas. Por lo
general se presenta sin patrn definido en los cnceres de origen epitelial.
La mayora de las veces la inestabilidad gentica se observa a nivel de los cromosomas:
1. Inestabilidad asociada a inadecuada reparacin por excisin (NER).
2. Inestabilidad de microsatlites (MIN). Asociada a mutaciones en los genes encargados
de la reparacin de emparejamientos errneos (MMR). A estas inestabilidades se les
suma las generadas por translocaciones y amplificaciones. Las clulas necesitan pasar
intacta la informacin contenida en el ADN a sus descendientes y para tal efecto cuenta
con mltiples sistemas de reparacin.
Sin embargo, estn expuestas a mltiples factores que les pueden impedir cumplir este
objetivo. Cambios en el ADN se originan por:
ONCOPROTEINAS
1. FACTORES DE CRECIMIENTO: Se aumenta su produccin por sobrexpresin o por
amplificacin. Probablemente no son capaces, por s mismos, de inducir transformacin
celular pero aumentan el riesgo de mutaciones durante la hiperproliferacin.
2. RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO: Especialmente importantes son
las mutaciones que estimulan la tirosina-quinasa intrnseca de ciertos receptores.

3. PROTEINAS DE LA TRANSDUCCION: Mutaciones del protooncogen ras son las ms


frecuentemente encontradas en humanos
4. FACTORES DE TRANSCRIPCION: El ms importante en humanos es myc, que
participa en la entrada de las clulas en la fase S pero tambin en la induccin de
apoptsis. 5. CICLINAS Y CDK: Principalmente sobrexpresin de ciclina D y amplificacin
de CDK4. PROTEINAS CODIFICADAS POR LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES
Algunos ejemplos:
Inhibidores de quinasas (p16)
Estimuladores de fosfatasas (PTEN)
Reguladores de la transcripcin (RB1,WT1)
Funciones mltiples (p53) CICLO DE PROLIFERACION CELULAR
. El desarrollo de un tumor puede resultar de la proliferacin incontrolada o de la inhibicin
de la muerte celular (apoptosis). Induccin de la proliferacin celular(a grandes rasgos):
1. Unin de un factor de crecimiento a su receptor.
2. Activacin transitoria de dicho receptor que a su vez activa protenas de la
transduccin.
3. Transmisin de la seal hasta el ncleo por la movilizacin de los segundos mensajeros
a travs del citoplasma. Especial importancia tienen las quinasas que desencadenan una
serie de fosforilaciones de protenas claves.
4. Induccin y activacin de los factores de regulacin nucleares que inician la
transcripcin del ADN.
5. Inicio y progresin del ciclo celular que termina con la divisin.
El ciclo de divisin celular propiamente dicho consta de varias fases: G1: la clula
alcanza su tamao y nmero de organelos normales.
S: sntesis y duplicacin del DNA
G2: aumento del tamao celular
M: formacin de 2 clulas Cmo est regulado el ciclo de divisin celular? El ciclo celular
est regulado al menos en tres puntos en los cuales se toma la decisin de parar o
continuar el ciclo: G1/S: control del tamao celular y daos del ADN.
G2/M: control de replicacin y reparacin del ADN.
M: control de la formacin de las fibras del huso y su unin a los cinetocoros. Esto
garantiza la correcta segregacin de los cromosomas en las clulas hijas. Adems, es

fundamental en la activacin de la poliubicuitinacin de las ciclinas, paso este necesario


para su futura degradacin por los proteosomas.