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AMIDAS ANLOGAS A LA

MELATONINA Y SU USO COMO


SEDANTES: LA QUMICA DETRS
DEL SUEO.

Zelzin Marcela Mrquez Navarrete


Jorge Ruiz Peralta

Introduccin:
El sueo es un estado de descanso que ocurre en los animales, caracterizado por una actividad sensorial inhibida, la
inhibicin de la mayora de los msculos voluntarios y un estado de conciencia alterado. Aunque conocemos muchos
mecanismos que lo componen, mltiples estudios ni siquiera pueden dar la razn de porque dormimos: William
Dement, co-descubridor del sueo REM, jefe de estudios sobre el sueo en la universidad de Stanford en el 2010,
despus de 50 aos de estudiar el sueo, se le pregunt la razn por la cual dormimos y respondi Lo que yo s, es
que la nica razn, la nica razn realmente slida es porque nos da sueo.
Esta revisin bibliogrfica tiene por objetivo analizar cmo la melatonina afecta el sueo y algunas otras substancias
que tambin lo producen, para poder comprender un poco ms acerca de los mecanismos qumicos que producen este
interesante estado.

Desarrollo
La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona que se encuentra en animales plantas y microbios
regulando su crecimiento y comportamiento, segn su especie. En animales los niveles de melatonina varan en un
ciclo continuo permitiendo los ritmos circadianos y otras muchas funciones biolgicas; en plantas la melatonina regula
la respuesta al fotoperiodo, defensa contra ambientes hostiles, la melatonina tambin regula su habilidad para formar
races lentamente y promueve la formacin el crecimiento por arriba del suelo.
Descubierta en 1917 por McCord y Allen sus efectos a largo plazo en humanos no se han definido de manera certera,
se categoriza como un suplemento alimenticio y no se regula como medicamento. La melatonina es una hormona que
se produce principalmente por la glndula pineal, que es algo similar a un ojo primitivo: en vez de conos y bastones
posee un subgrupo de clulas fotosensibles del ganglio que son responsables de mediar los ciclos de luz y oscuridad.
La melatonina se sintetiza en el organismo a partir de triptfano, que es hidroxilado y descarboxilado para tener
serotonina y posteriormente acetilado y metilado para obtener la melatonina.

La Melatonina y el ciclo circadiano


Existe una estrecha relacin entre el ritmo circadiano y la melatonina. Los pacientes con problemas del ciclo circadiano,
incluyendo pacientes ciegos, con una supresin de la melatonina no inducida por la luz se pueden beneficiar al
tratarse con melatonina la cual se sintetiza en la retina, lentes y cuerpo ciliar como en otras partes del cuerpo
El efecto de la hormona pineal, melatonina, de promover el sueo en humanos se ha
conocido por dcadas, no obstante, los mecanismos de este fenmeno permanecieron
desconocidos principalmente por la falta de un modelo animal.
Actualmente sabemos que la melatonina promueve un estado de sueo gracias al
estudio del diurno pez cebra, cuyo organismo es capaz de mediar la melatonina
mediante receptores especficos en sus membranas.
Se eligi al pez cebra debido a su ciclo circadiano robusto, relacionado a la secrecin de melatonina, y a la experiencia
en estudios genticos del pez cebra, sus mltiples fenotipos mutantes y a sus mapas genticos y fisiolgicos. Es de

inters mencionar que los datos muestran que existen similitudes entre el estado de sueo del pez cebra y el sueo en
los mamferos, incluyendo la postura caracterstica, un umbral de estimulacin sensorial elevado y un rebote
compensatorio de descanso despus de serle privado del mismo adems de que este estado de descanso puede ser
inducido por hipnticos convencionales como diazepam y pentobarbital de sodio.
Conjuntamente, esta informacin indica que la melatonina es un agente promotor del sueo, conservado
evolutivamente en especies diurnas, lo que abri la puerta al pez cebra para su uso como un modelo animal eficiente
para estudiar los mecanismos moleculares de la regulacin del sueo y para probar y/o verificar medicaciones
hipnticas.
De esta manera se prob que existe una correlacin entre el aumento de secrecin de la melatonina con las horas
habituales de sueo en humanos. Adems, la administracin en dosis fisiolgicamente circulantes promueve el sueo
en humanos y primates diurnos, de la misma manera. En especies nocturnas tambin coincide la secrecin de
melatonina con su ciclo de sueo, aunque el administrar melatonina en esas especies no promueve el sueo.
El mecanismo completo responsable de promover el sueo en humanos permanece desconocido.

Ingesta
Pero la melatonina no solo es sintetizada por el organismo para regular el sueo, si no tambin se encuentra en
alimentos. En el artculo que lleva por ttulo Dietary intake of melatonin from tropical fruit altered urinary excretion of 6sulfatoximelatonin in healthy volunteers de la revista Journal of agricultural and food chemistry se analiz la cantidad
de melatonina contenida en seis frutas tropicales y examin si el consumir la melatonina de la fruta podra contribuir a
aumentar los niveles de melatonina presente en el cuerpo, al analizar el metabolito conocido como como MT-6, un
marcador de melatonina en el cuerpo.
En el estudio clnico cruzado se encontr que al comer las frutas, aumentan los niveles de melatonina en sangre, por lo
que debe tener un cierto proceso metablico relacionado, aunque no se encontr una relacin entre la cantidad de
melatonina y la cantidad de MT-6, el cual se encuentra en la orina, por lo que es necesario un anlisis humano antes
de decir si algo es metabolizado o no y de qu manera, no solo llevar a cabo pruebas en roedores o lagomorfos.
Es posible encontrar en otros estudios que nos muestran que la melatonina se encuentra inclusive en el pan y en
plantas, las cuales tienen una cantidad variable de melatonina segn la cantidad de luz.
Aunque normalmente se le asocia a una respuesta de luz u oscuridad, existe un estudio que demuestra que los
campos magnticos pueden afectar tambin la produccin de esta hormona.

Efectos
Ha sido reportada su participacin en: el ciclo circadiano, la estimulacin del cerebro para tener una fase REM de
sueo, su posible uso como antioxidante, un efecto antiinflamatorio (estos dos ltimos se les relaciona con su potencial
uso para salvar la vida de infantes en estado de sepsis), entre otros posibles efectos.

El mayor problema que se puede encontrar al estudiar los efectos de la melatonina varios de los artculos realizados
muestran resultados contradictorios.
Para ilustrar esto, mencionaremos el artculo de Daniel Cardinali y Elisa Gvozdenovich, quienes presentan un estudio
doble ciego controlado para ver si la melatonina en dosis pequeas puede ser utilizada para reducir la dosis de
benzodiacepina en pacientes mayores con problemas menores de sueo. Se examin tambin la correlacin entre el
MT-6 y el resultado del tratamiento.
Los resultados mostraron lo contrario de lo que esperaramos, ya que durante la primera parte del experimento, al
usarse simultneamente con las benzodiacepinas, la calidad del sueo de los pacientes con melatonina durante las
dos primeras semanas fue significativamente menor que la de los que se les administr un placebo: La melatonina
haca que tardaran ms en dormir (27 minutos) y disminua la variabilidad del tiempo para dormir. Nuevamente la
concentracin del MT-6 no se correlacion con ningn parmetro examinado.
Este estudio es muy interesante porque aunque mostr que no hay evidencia de que la melatonina sea eficaz para
reducir el uso de benzodiacepinas, en dosis bajas. S permite reducir el consumo de benzodiacepinas en pacientes
insomnes cuando estas se usan en cantidades hipnticas (dosis muy altas).

Benzodiacepina y el sueo
Como hemos visto, la melatonina est estrechamente relacionada al ciclo del sueo, pero a veces no es suficiente,
varios problemas relacionados con el sueo pueden ser tratados con otras substancias, por ejemplo las
benzodiacepinas.
Las benzodiacepinas son una familia de compuestos con una estructura que es unin de
un anillo de benceno y un anillo de siete miembros heterocclicos con dos tomos de
nitrgeno, conocido comnmente como diazepina, la primer benzodiacepina fue el
clordiazepxido un sedante que fue descubierto por accidente por Leo Henryk Sternbach
en 1955. Este compuesto tiene propiedades de ansioltico, hipntico y relajante muscular
y al igual que otras benzodiacepinas tambin posee otros efectos que son muy distintos a
los de la melatonina, por ejemplo, amnsico y anticonvulsivante, en el caso del
clordiazepxido.
En general, las benzodiacepinas se les puede categorizar segn la duracin de su efecto, este puede ser corta,
intermedia o de larga duracin, siendo las primeras recomendadas para el caso de insomnio y las ltimas para el
tratamiento de ansiedad. En general las benzodiacepinas son seguras para su uso en periodos cortos aunque estas
tienen efectos secundarios severos al ser usadas a largo plazo, tales como efectos paradjicos, como agresin, pnico,
dao cognitivo, etc. Adems de que causar una tolerancia a las mismas, dependencia fsica y si se detiene el uso
despus de un largo plazo puede causar sndrome de abstinencia.
Mencionaremos unas benzodiacepinas para que podamos observar su evolucin, sus efectos secundarios y cmo
pequeos cambios en su conformacin generan efectos distintos.

Diazepam
El diazepam, mejor conocido como Valium y comercializado por Hoffman-La Roche es un a
benzodiacepina utilizada principalmente para tratar ansiedad, ataques de pnico, insomnio,
ataques epilpticos, espasmos musculares, sndromes de abstinencia de distintas sustancias,
entre otros problemas.
Al igual que otras benzodiacepinas se relacion en el 2008 su farmacocintica con el receptor
cido -amino butrico -o GABA por sus siglas en ingls-, al cual se enlaza la benzodiacepina
para aumentar el efecto del neurotransmisor, lo que conlleva la depresin del sistema
nervioso central.
El diazepam posee muchas ventajas, este acta de manera muy rpida lo cual es muy til para manejar convulsiones
agudas, ataques de ansiedad o de pnico, adems de que posee una toxicidad relativamente baja en comparacin de
medicamentos similares y supuestamente tiene un bajo potencial de dependencia, mientras se utilice por perodos
cortos de tiempo, de 2 a 4 semanas, no causa adiccin.
Este medicamento es tan importante que la Organizacin Mundial de la Salud lo tiene en la lista de medicamentos
esenciales, medicamentos que consideran que deben satisfacer las necesidades de atencin mdica de la mayora de
la poblacin; por lo que deben estar disponibles en todo momento en las cantidades adecuadas y en las formas con
dosis apropiadas, a un precio que la comunidad pueda costear..
Las ventas de este producto en 1978 llegaron a las 2.3 mil millones de tabletas, actualmente existen ms de 500
marcas que lo comercializan y sintetizan por distintos mtodos de sntesis, por ejemplo a partir de 2-amino-5clorobenzofenona con el hidrocloruro del etil ster de glicina para generar una ciclo condensacin, obtener el 7-cloro1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona, el nitrgeno de la amida se metila con dimetilsulfato y formar el
diazepam. Tambin es posible partir del mismo precursor, utilizar cloruro de 4 toluensulfonilo y al tosilato obtenido,
pasarlo a la sal de N-sodio, alquilarlo con dimetil sulfato y al producto ciclo condensarlo de la misma forma que en el
proceso anterior, existen muchos otros posibles procesos y actualmente se siguen produciendo patentes y artculos
sobre el diazepam, sus mtodos de sntesis y administracin.

Oxazepam
Esta benzodiacepina con patente de 1962, usada extensamente desde su aparicin al
mercado, en los 60s, es un derivado de corta a intermedia duracin de la 3hidroxibenzodiazepina. Sus efectos amnsicos, ansiolticos, anticonvulsivos, hipnticos,
sedantes y de relajacin muscular son moderados en comparacin de otras
benzodiacepinas, esto aunado a que su tiempo de accin no es tan rpido hace que se
le indique ms a personas que tienen problemas para permanecer dormidos ms que
aquellas que tienen problemas para poder dormirse.

Al igual que las dems benzodiacepinas puede causar tolerancia, dependencia fsica, adiccin y sndrome de
abstinencia. Una precaucin importante es eliminar su uso durante el embarazo ya que al ser un medicamento lipoflico
penetra rpidamente a travs de membranas, cruzar la placenta y puede causar hipotona en el recin nacido.
Existen varios mtodos de sntesis, patentes y artculos relacionados a su sntesis, uno de los mtodos ms sencillos
es utilizar el 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazon-3-oxido tratar con hidrxido de sodio y posteriormente se le hace
reaccin con anhdrido actico para obtener un intermediario que al llevarse a una hidrlisis bsica produce el
oxazepam.
Prazepam
El Prazepam es otra benzodiacepina, ms especficamente un profrmaco: un compuesto que al ser metabolizado,
reacciona y posee una estructura con mejores propiedades farmacolgicas.
En este caso el compuesto responsable de los efectos teraputicos del Prazepam es el
Desmetildiazepam o tambin conocido y comercializado como Nordazepam. El prazepam se
usa principalmente para tratar ansiedad a corto plazo y en dosis que gradualmente van
disminuyendo, esto sin reducir los efectos teraputicos y evitando as cualquier sndrome de
abstinencia o rebote, en este caso la vida media del desmetildiazepam de 29 a 224 horas es
un factor positivo, ya que no es necesaria una dosis grande ni tomarlo de manera muy
frecuente para mantener sus efectos teraputicos, el nico problema es que tambin los
efectos secundarios tienen una larga duracin: al ser una benzodiacepina sus efectos
secundarios son fatiga, letargo y dificultad para concentrarse.
La sntesis de este compuesto tiene varias patentes relacionadas tales como las de I. Patticon y McMillan publicada en
1965, y escrita en 1963. Puede ser llevada a cabo a partir del 2-amino-5-clorobenzofenona que se acila con el cloruro
del cido cliclopropancarboxlico, la benzofenona resultante se reduce con hidruro de litio y aluminio a un
clorobenzohidrol, se oxida con dixido de manganeso de regreso a una benzofenona, pero ya no hay un oxgeno en el
carbonilo de la amida que se form en la primera reaccin, que finalmente

se acila con el cloruro de cido

ftalimidoactico, el grupo ftalamida se quita con hidracina, se forma el ciclo, como en las reacciones anteriores -a
travs de una reaccin intermolecular- y se obtiene el producto Prazepam. Una forma mucho ms sencilla es utilizar
Nordazepam como precursor y tratarlo con ciclopropilmetil bromuro en presencia de hidruro de sodio.

Problemas de las benzodiacepinas


Ahora que conocemos ms sobre las benzodiacepinas nos podemos dar cuenta que aunque
son una gran alternativa para resolver de manera rpida, barata y eficiente, paradjicamente, el
problema para el que fueron utilizadas desde su origen: la adiccin.
Al ser utilizadas como alternativas a los barbitricos desde su aparicin y hasta para tratar la
adiccin a varias sustancias como el alcohol y los mismos barbitricos no se tom en cuenta sus
usos a largo plazo: sus efectos adversos en las funciones cognitivas y en la salud en general: en
pacientes con adiccin a las benzodiacepinas se observan sntomas parecidos a la gripe,

parecidos a la depresin, nusea, dolores de cabeza, mareos, irritabilidad, letargo, prdida de memoria, etc. Esto sin
contar los posibles efectos adversos al combinarse con otras sustancias o distintos tipos de benzodiacepinas. Otro
efecto es la posible amnesia que las benzodiacepinas pueden causar por lo que lamentablemente se les ha utilizado
como drogas para facilitar una violacin.

Aminas anlogas y alternativas a las benzodiacepinas


Se han dado grandes avances en cuestin de sedantes, aunado a los grandes avances en bioqumica en los ltimos
30 aos nos han permitido conocer ms sobre los procesos que ocurren para que un medicamento funcione. En el
caso de las benzodiacepinas actan al intensificar el efecto del neurotransmisor GABA, este efecto intensificado es lo
que les da sus su uso ya que al deprimir el sistema nervioso se logra el letargo y relajacin que proveen.
No obstante como se mencion anteriormente, los efectos adversos de las benzodiacepinas las han puesto en una luz
muy desfavorable y ya no son vistas como una solucin definitiva a los problemas del sueo, es por esto que han
aparecido en los ltimos aos alternativas a las benzodiacepinas, con geometras distintas pero afectando el mismo
receptor que las benzodiacepinas: GABAA u otros receptores asociados a las benzodiacepinas.
El hecho el utilizar benzodiacepinas puede afectar de maneras adversas el sueo, no solo por los posibles efectos
secundarios o los paradjicos, si no que afectan la misma arquitectura del sueo, el patrn, los ciclos, el tipo y
profundidad del sueo son afectados negativamente por las benzodiacepinas.
Podemos hacer la analoga de que la melatonina hace que la gente duerma y tenga un sueo ntegro, con una
arquitectura del sueo adecuada. Mientras que las benzodiacepinas propician un sueo profundo en el que el sistema
nervioso central no est activo.
Tomando esto en cuenta el utilizar aminas anlogas a la melatonina pero con una mejor actividad sera la solucin a
este tipo de problemas. Las aminas anlogas a la melatonina han tenido un gran avance en los ltimos aos en
especial desde la caracterizacin de los receptores, MT1, MT2 y MT3, en 1994 y su adecuada clasificacin y avance
en 1995, ya que en ese ao se demostr que eran ms de un tipo de receptores y que tienen propiedades distintas.
En el 2005 la primer amina anloga a la melatonina, Ramelteon, fue aprobada por la FDA, desde entonces han
aparecido algunas otras aminas similares que hasta ahora han exhibido muy buenos resultados con efectos
secundarios mnimos y sin causar adiccin a corto o largo plazo.
Actualmente es posible desarrollar aminas mucho mejores que la melatonina; ms potentes, con mejor
farmacocintica, mayor vida media, todo esto modificando y modulando la estructura de la melatonina a esta relacin
estructura-actividad se le conoce como SAR por sus siglas en ingls.
Utilizando el diagrama de la izquierda, se pueden obtener las aminas anlogas antes
mencionadas, por ejemplo, al sustituir en R 1 con grupos pequeos se aumenta capacidad
de la molcula para enlazarse con el receptor al contrario de los grupos grandes. Como
se puede observar, al conocer esto se puede controlar sus caractersticas sin afectar el

indol y la amida, aunque si se modifican estos, tambin se pueden obtener productos con caractersticas similares
como es el caso de la Agomelatina, que posee una estructura de naftaleno en vez de indol.
Mencionaremos brevemente algunas aminas anlogas y algunos medicamentos no benzodiacepinas para ilustrar sus
caractersticas:

Zolpidem y Zalepln
El Zolpidem, descrito por primera vez en el 2007, de la clase de las
imidazopiridinas, es un medicamento -no benzodiacepina- que tambin interacta
con los receptores GABAA al igual que las benzodiacepinas, potenciando el
efecto del GABA. Funciona muy rpidamente, usualmente a los 15 minutos y su
vida media es corta, 2 a 3 horas. Se ha demostrado su efectividad para iniciar el
sueo aunque no para mantenerlo a menos que se suministre de manera
controlada, un efecto secundario de su efecto sedante es letargo durante la
maana siguiente. Este medicamento tambin es relajante muscular aunque para mostrar este efecto requiere una
dosis 10 veces ms grande, y para tener un efecto anticonvulsivo tambin se requiere una dosis muy grande,
inicialmente estimada en 20 veces ms grande que la dosis para la sedacin, pero actualmente se sabe que el umbral
para este efecto puede ser mucho menor.
Un gran problema con este medicamento es que aunque inicialmente se pensaba que causaba menos tolerancia y
adiccin que las benzodiacepinas equivalentes, se sabe actualmente que en primates tiene el mismo potencial de
producir una tolerancia al medicamento. De hecho se recomienda un cambio a una benzodiacepina de efecto
prolongado y una reduccin gradual en caso de dependencia fsica.
EL Zalepln, descrito por primera vez en el 2010, es otro medicamento -no benzodiacepina-, que se utiliza tambin
para tratar el insomnio. Este es parte de la clase de las pirazolopirimidinas, se usa para tratar insomnio donde la
dificultad sea el dormirse, no el mantenerlo, tambin posee una eliminacin y vida media muy cortas. Al igual que
efectos secundarios semejantes al Zolpidem (letargo al da siguiente) y a las benzodiacepinas, ya que tambin modula
los receptores GABAA, aunque son mucho menores.
Ramelten y Agomelatina
Ramelteon es un nuevo medicamento, descrito por primera vez en el 2004, interacciona al igual que la melatonina con
los receptores MT1 y MT2, a los cuales se enlaza de manera ms selectiva
gracias a su estructura. Es importante resaltar nuevamente que no interacta de
manera apreciable con los receptores GABA A, asociados a las benzodiacepinas
y sus efectos ansiolticos, miorelajantes y amnsicos.
El Ramelten se le usa cuando existe una dificultad para conciliar el sueo ms
que para mantenerlo, para reordenar el ciclo de sueo cuando hay problemas
en l y en general como agente para dormir y no como depresor del sistema nervioso.

Los efectos adversos de este medicamento son mnimos: en comparacin del placebo, los pacientes que se trataron
con ramelten solo un 4% ms dejo el medicamento debido a los efectos secundarios a comparacin del 2% de los
que usaron placebo que tambin dejaron su medicamento, los efectos secundarios usuales pueden ser somnolencia,
mareo, fatiga y dolor de cabeza. Tambin existe informacin que relaciona al ramelteon con cncer de testculos,
carcinoma y adenoma testicular y heptico, pero estos efectos solamente se han demostrado en ratones y en dosis 20
veces ms grandes que la dosis mxima durante tiempos prolongados: no existen estos efectos en dosis menores y al
ser usado en tiempos cortos.
La Agomelatina, descrita por primera vez en el 2003 y desarrollada por la compaa Servier, es un medicamento
utilizado como antidepresivo con efectos positivos en el sueo, en ensayos contra placebo se ha confirmado su eficacia
contra desordenes depresivos, mostrando una eficacia aun en los pacientes ms severamente deprimidos en todos los
estudios, y con un bajo coeficiente de recada muestra resultados desde la primera semana de tratamiento.
La Agomelatina mejora la calidad del sueo sin causar letargo a lo largo del da: en estudios con humanos se ha
demostrado que puede ayudar a mantener el ciclo circadiano. Su mecanismo de accin es similar al de la melatonina
ya que interacta con MT1 y MT2 pero tambin con un receptor conocido como 5-HT 2C, relacionado con la serotonina,
el cual est relacionado con un estado de bienestar y felicidad, lo que explica sus efectos principalmente
antidepresivos, sin interactuar con receptores de benzodiacepina, histamina, adrenalina, dopamina u otros.
Una gran ventaja de este medicamento es que no causa estragos en la salud en caso de una sobredosis ni adiccin.
Las mayores desventajas de este medicamento son sus efectos secundarios como hiperhidrosis (sudor en exceso),
dolor abdominal, nausea, fatiga y dolor de cabeza, para efectos secundarios comunes hasta, parestesia, pesadillas,
agresin, mana e ideacin suicida, pero estos efectos secundarios se han observado solamente en menos del 1% de
los casos y normalmente son producto de un desorden bipolar subyacente, otro problema es que no hay suficientes
estudios sobre sus efectos en nios y adultos mayores.

Conclusiones
Como hemos visto en esta revisin, las sustancias y procesos que pueden conducir al sueo son muy diversos, en
especial las sustancias que lo regulan o lo alteran. La especificidad de estas sustancias es en muchos casos muy
limitada, por lo que los efectos secundarios pueden causar problemas mucho mayores que los problema que deberan
tratar, en especial el caso de los potenciadores de receptores GABA A.
Por estas razones y ms es por lo que se requiere tener un gran conocimiento de los principios bioqumicos y qumicos
de un medicamento antes de promover su uso en cualquier tipo de poblacin o plazo, ya que el conocer
adecuadamente sus mecanismos nos podr informar claramente no solamente sus efectos si no sus potenciales
peligros y beneficios para la salud a corto y largo plazo, sabiendo esto podremos dormir tranquilos en caso de utilizar
alguno de estos medicamentos.

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