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PRINCIPIOS FARMACOLGICOS DE LA MEDICACIN DE ANTIBACTERIANOS

ESPECIFICOS PARA ENFERMEDADES ESPECFICAS EN PERROS Y GATOS.


Dr. Hctor Sumano1
Dra. Lilia Gutierrez1
Dra Rita Aguilera1
Dr. Luis Ocampo 1
El mdico veterinario especialista en pequeas especies tiene que plantearse una serie de datos
farmacolgicos cuando intenta prescribir un esquema dado para el tratamiento de enfermedades
infecciosas. A continuacin se presentan datos que pueden ayudarlo a reflexionar sobre su
prctica cotidiana.
FARMACOGNOSIA-FARMACIA Qu es?, Cmo esta preparado?; a que familia
pertenece pues se comparten caractersticas dentro de grupos de antibacterianos, antimicticos,
que puede hacer o no compatibles dos o ms productos, etc. Por ejemplo podra no parecer
importante saber que la clindamicina es de la misma familia que la lincomicina. Pero si se ha
identificado que la lincomicina es un excelente recurso para prevenir o curar osteomielitis pero es
muy agresiva para el colon y puede generar colitis pseudomembranosa por proliferacin del
Clostridium difficile, se podr entender que la clindamicina seguramente tendr las mismas
caractersticas y solo diferirn en cuanto a biodisponibilidad (REF). No obstante, es necesario
hacer nfasis en que en algunas ocasiones un miembro de una familia cambia radicalmente su
farmacologa y toxicologa, pero es ms comn lo contrario, que mantengan una misma
predisposicin a las reacciones adversas (RADs).
A pesar de que las familias tienen un comportamiento similar, un frmaco se comporta distinto si
es una base o si es una sal sdica, lactobionato, sulfato, etc. Variar su solubilidad en agua y en
lpidos y por lo tanto su farmacocintica (destino de los frmacos en el organismo). Si tiene
alguna similitud qumica de importancia con otros compuestos servir esto de informacin con la
que se obtendr una orientacin de sus posibles acciones e interacciones qumicas. Por ejemplo:
si se menciona que un medicamento es un macrlido, se sabr inmediatemante que es una base
dbil que tiende a concentrarse en sitios acdicos, que difunde bien a tejido respiratorio y que
acta principalmente inhibiendo sntesis proteica, unindose a la subunidad ribosomal 50s,
inhibiendo la translocacin del RNA y por lo tanto acta sobre bacterias Gram positivas y que
tiene actividad importante sobre micoplasmas (BAGGOTT). Pero una sal tiocianato tendr
menos sabor amargo y puede ser ms fcil generar presentaciones farmacuticas que no causen
rechazo por parte del perro o salivacin profusa por parte de un gato. La eritromicina al ser una
base, reaccionar con sustancias cidas generando interacciones que neutralizarn al antibitico
de forma qumica (-lactmicos, cido acetil-saliclico, cido ctrico, cido actico, etc), por lo
que si se quiere dosificar a ambas sustancias se deben administrar con cierta separacin en el
tiempo de dosificacin. El uso de antibacterianos altera al organismo y a menudo se presentan
diversas alteraciones o RADs, pero se puede generar adems interacciones medicamentosas
1

Departamento de Fisiologa y Farmacologa. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional


Autnoma de Mxico, Mxico D.F. 04510. MEXICO
1

indeseables; por ejemplo: se sabe que la eritromicina aumenta la estancia de la carbamacepina en


el organismo por interferir con su biotransformacin heptica, este mismo efecto no se ha
publicado para otros macrlidos, pero el veterinario deber estar alerta si esta combinacin ocurre
en su clnica con tilosina, roxitromicina, azitromocina, claritromicina, usadas a menudo para el
tratamiento de infecciones respiratorias y para el tratamiento de la colitis pues se tiene
recomendado por especialistas en peqaueas especies en EUA que la tilosina es una buena
eleccin antibacteriana para el tratamiento de la colitis en perros. Como en Mxico no se cuenta
con preparados de tilosina para uso oral en perros, se puede recurrir a otros macrlidos usados en
medicina humana, v.g., azitromicina.
De la misma manera, si se menciona por ejemplo, que se cuenta con un aminoglicsido de uso
poco difundido como la netilmicina, se puede suponer con mucha certeza que ser un azcar
poliaminado que se ionizar mayoritariamente en el tubo gastrointestinal (TGI) y que no se
absorber por esta va. Se puede asumir que es nefrotxico en buena medida y ototxico quiz y
que, como todos los aminoglicsidos tendr un efecto importante contra aerobios Gram negativos
y quiz positivos y nula eficacia contra micoplasmas y anaerobios. Si se le aplica por va IV,
tender a quedarse en este compartimiento. Su biodisponibilidad por va IM y SC es buena pero
su distribucin seguir limitada al compartimiento plasmtico. Asimismo, es muy posible que
dado que estos antibacterianos son concentracin dependientes, su eficacia clnica se mayor si se
le aplica un esquema de una sola dosis al da y que dicho esquema genere menos toxicidad renal
que dosis equiponderales, divididas a lo largo del da. Por ejemplo para la gentamicina, se
prefiere una dosis de 6.6 mg/kg/da que tres dosis de 2.2 mg/kg/da. Un buen clnico sabr
entonces que los aminoglicsidos son ideales para el tratamiento de septicemias, sobretodo si se
toma en cuenta que son los bactericidas de ms rpida accin. Por consecuencia su eficacia en
infecciones de tejidos esta muy mermada.
FARMACOLOGA CLNICA Para qu sirve? pregunta que se debe responder cada vez en
trminos de mayor precisin. Por ejemplo: la gentamicina y la amikacina son antibiticos
utilizados contra bacterias Gram negativas (aunque tiene eficacia notable contra Gram positivas).
En especial se le usa en pequeas especies para casos de septicemia pues es quiz el
antibacteriano que ms rpido destruye a las bacterias. Para ello es esencial que se le aplique a las
mayores dosis posibles y de preferencia por va IV, pero este mismo antibacteriano no tiene
eficacia alguna si existe un proceso crnico con pus y otros detritus. Se sabe que el medio se
acidifica y esto afecta la actividad antibacteriana de la gentamicina, neomicina, amikacina,
kanamicina. Las macromolculas de la pus y detritus celulares inhiben sus acciones, as como la
presencia de un medio hiperosmolar con diversos iones bivalentes. A pesar de que el laboratorio
clnico nos revele que tiene unas concentraciones mnimas inhibitorias (CMIs) de 0.5 a 1.6 g/ml
y posee una elevada actividad ante E. coli, si la infeccin esta dada por este microbio y se ubica
en sitios poco perfundidos, la eficacia ser nula; por ejemplo en odo medio, en hueso, en
prstata. Por lo tanto el clnico se debe preguntar si el frmaco llega al sitio problema en la
cantidad suficiente y durante el tiempo necesario para que se logre el efecto deseado y que
adems de lo anterior mantenga su actividad antibacteriana.
La precisin de para que sirve? Un antibacteriano dado debe detallarse con el factor tiempo.
Esto es: por cuanto tiempo se debe aplicar el medicamento y cuando es ya una sobredosis. Se
persigue la cura bacteriolgica o solamente la cura clnica como sucede en la mayora de los
2

casos?. Por ejemplo, muchos tratamientos de pioderma se aplican solamente por una o dos
semanas y la eficacia es evidente. Pero como no hay cura bacteriolgica ni el sistema inmune del
individuo ha logrado controlar la infeccin, esta recurre. Varios autores mencionan el uso de
antibacterianos (cefalosporinas de primera generacin por ejemplo) por meses, a veces hasta 4 o
ms. Si se quiere evitar una osteomielitis posterior a una fractura expuesta, el tratamiento debe
prolongarse por un mes por lo menos. En este caso en particular se debe exagerar dado que si se
desarrolla una osteomielitis, esto compromete mucho ms la salud y el pronstico de vida del
paciente y genera tratamientos antibacterianos que pueden durar incluso aos.
Cuando un clnico piense para que sirve un antibacteriano dado? Debe pensar si su
comportamiento in vitro es igual al que se presenta in vivo. Muchos macrlidos, la lincomicina, la
clindamicina y la fosfomicina son capaces de inducir una activacin de macrfagos y por lo tanto
el efecto predecible in vivo es mayor al que se espera si solo se toma en cuanta su eficacia
antibacteriana in vitro. Pero lo contrario puede tambin ser cierto ya que la mayora de los
antibacterianos ven su eficacia disminuida en presencia de secreciones y fluidos orgnicos. Por
otro lado, el hecho de que una molcula dada carezca de actividad in vivo no necesariamente la
hace intil. Por ejemplo se puede mencionar que, en sus etapas de desarrollo iniciales, las
sulfonamidas presentaban eficacia in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una dcada despus
de esta controversia se descubre que algunas sulfonamidas (ptalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol,
ptalilsulfacetamida) requieren hidrlisis previa para actuar y esto solo sucede dentro del
organismo. La eficacia de la fosfomicina in vivo siempre es superior a lo que se observa in vitro,
al parecer por la disponibilidad tisular de fructosa 6 fosfato.
Los antibacterianos se pueden aplicar en pequeas especies para dos objetivos, el teraputico y el
profilctico. Cuando existe la posibilidad de una infeccin o al menor sntoma, algunos autores
justifican el uso metafilctico. Este ltimo trmino se refiere a la aplicacin agresiva de
antimicrobianos ante la sospecha fundada de un problema bacteriano de mayor magnitud al
apenas ser observado. Sin embargo, esto abre la puerta a terapias no justificadas, basadas ms en
el temor que en la realidad. No obstante hay muchos ejemplos en los que se justifica el uso de
antibacterianos en forma profilctica v.g., la prevencin de osteomielitis ya mencionada, el uso de
antibacterianos -lactmicos para evitar infecciones anaerobias despus de ciruga abdominal; el
uso de cefalosporinas de primera generacin varios das antes de una ciruga electiva de tejidos
blandos.
FARMACODINAMIA Cmo acta? pregunta que define la tendencia racional de la medicina
moderna. Por ejemplo: la oxitetraciclina tiene un ingreso a la bacteria por medio de transporte
activo y una menor proporcin por difusin facilitada. Una vez dentro de la bacteria, se une al
grupo aminoacilo del ARN de transferencia y en menor proporcin a la unidad ribosomal 50S y
evita la sntesis proteica, inhibiendo la reproduccin bacteriana, de riketsias y protozoarios.
Conocimiento como ste permitir reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen lo mismo y
explica como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que la
oxitetraciclina puesto que su ingreso a la bacteria no requiere tanto del transporte activo pues es
un medicamento muy liposoluble. Esto es, la menor tasa de resistencias a la oxitetraciclina no se
debe al tiempo que se le ha usado en medicina veterinaria sino a un mecanismo especfico de
transporte al interior microbiano. Para muchos clnico este conocimiento puede parecerles poco
importante, pero en casos delicados puede generar la diferencia entre un tratamiento exitoso de
una erlichiosis o uno mediocre.
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El saber que dos frmacos actan en el mismo sitio, permite deducir que si es congruente que se
les aplique conjuntamente. Su interaccin puede resultar de poca eficacia porque compiten por el
mismo sitio de accin. Por ejemplo: la eritromicina actua en subunidad ribosomal 50S y no debe
combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, u otros macrlidos, pues solo se estar
desperdiciando la accin de uno de ellos.
FARMACOCINTICA Qu le pasa al medicamento dentro del animal?, Cul es su
destino?. Esta es la clave de la farmacologa moderna, la farmacocintica o sea, el estudio de la
forma y las leyes que gobiernan la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin
de los frmacos y por supuesto su biodisponibilidad. Ms recientemente, la gran variedad de
vehculos con los que se disea un preparado farmacutico han impuesto la necesidad de
considerar tambin la bioequivalencia2 de tales preparados.
Absorcin. Se debe considerar hasta en los aspectos ms cotidianos de la medicacin en pequeas
especies. Por ejemplo, no se puede pretender una accin eficaz de la oxitetraciclina cuando se
aplica por va oral (en perros y gatos la aplicacin IM es en extremo dolorosa, induce
neuropraxias irreversibles y por ende esta contraindicada), si existe la administracin conjunta de
alimento (iones de Ca++ y Mg++) o si se administra con leche (por el Ca++) o junto con
anticidos pues esto induce una elevada quelacin (formacin de complejos qumicos insolubles).
Se puede pasar de una absorcin de tan solo el 20% de la dosis hasta un 40%, al aplicar la cpsula
sola, alejada de las comidas. La absorcin de la cefradrina se ve poco modificada por la presencia
de alimento mientras que la absorcin de otras cefalosporinas de primera generacin se
disminuye. En contraste, se recomienda con el cloranfenicol, el ketoconazol y la griseofulvina la
administracin con alimentos pues estos aumentan su absorcin.
Para calcular la biodisponibilidad (F) de un frmaco se determina que proporcin de la dosis
administrada por va extravascular (oral, rectal, IM , SC, etc) alcanza la circulacin sistmica,
considerando a la administracin del frmaco por va intravenosa (IV) como el 100% de
absorcin (por que no hubo proceso de absorcin). La F de los frmacos puede determinar la va
de aplicacin ideal para un caso clnico determinado. Por ejemplo la amoxicilina trihidratada es
60% biodisponible (F) cuando se le administra directamente en una cpsula y sin alimento, en un
ayuno de por lo menos dos horas. Pero si se administra con un premio, deber esperarse una F
reducida del 35%. Si el mismo producto se administra antes o despus de la alimentacin de la
mascota la F ser cuando mucho del 20%. En EUA se han desarrollados premios-envolturas que
tienen sabor alimenticio y no interfieren mayormente con la F del medicamento. En la
farmacologa veterinaria moderna se pretende hacer ms racional los conocimientos y en lo
posible resolver cuestionamientos pendientes. Por ejemplo, se han hecho cuestionarios a los
veterinarios para evaluar su creencia acerca de que va de administracin (IM o SC) genera
concentraciones ms elevadas de penicilina G a partir de preparados de benzilpenicilina G
procanica. La mayora piensa que la va IM genera concentraciones ms elevadas, cuando en
realidad tanto la va SC como la IM brindan concentraciones similares en pequeas especies, con
la ventaja evidente de aplicacin SC en el hogar por el dueo y con ello el cumplimiento ms
estrecho y con menos peligro de un esquema antibacteriano dado.
2

Dos preparados farmacuticos son bioequivalentes cuando las concentraciones plasmticas de su o sus principios
activos son indistinguibles a nivel de 0.8 a 1.25 con respecto a la del frmaco pionero, utilizando una misma matriz
biolgica o modelo experimental.
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A menudo los dueos de pacientes y los clnicos nos preguntamos cuanto se absorbi de este
preparado que acaba de vomitar mi gato o mi perro. No hay respuesta rpida ni regla general.
Pero un clnico puede pensar que si no hay diseo para liberacin sostenida, un medicamento
puede tardar de 0.5 hrs a 2 hrs para alcanzar su nivel mximo en el plasma posterior a una
aplicacin oral. Generalmente en un estmago vaco el tiempo de absorcin es ms rpido y
mayor que en presencia de una comida grasosa. Si es un antibacteriano y en virtud de su amplio
margen teraputico, lo aconsejable es repetir la dosis, independientemente de las consideraciones
anteriores y quiz pensar en otra va de administracin.
Bioequivalencia. La situacin en Mxico y Latinoamrica ha generado una gran cantidad de
presentaciones farmacuticas de un mismo preparado. Existen varias decenas de enrofloxacinas
en el mercado, igual que varias decenas de ivermectinas o una gran cantidad de amoxicilinas, etc.
Esto complica la eleccin del mdico veterinario que a menudo se deja seducir por los costos. Se
ha establecido en el mundo (en Mxico an no), que los productos genricos deben ser
supuestamente bioequivalentes. Por ejemplo, considerando esta definicin y la falta de
reglamentacin sobre el particular en Mxico, se realiz una investigacin con 6 preparados
comerciales de enrofloxacina no resultando ser bioequivalentes. Los reportes en la literatura
sealan un promedio de 1.5 horas en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmticas
mximas (Tmax); encontrndose en este caso valores que iban de 0.5 a 3 hrs. Las consecuencias
de las diferencias encontradas impactan definitivamente en la eficacia clnica. En el caso
particular de la enrofloxacina, su eficacia reside bsicamente en alcanzar concentraciones altas
(Cpmax 12 veces el valor de la CMI para la bacteria causante de la enfermedad y/o tener una
AUC/CMI 125) y de manera mucho menos determinante en el tiempo de permanencia en el
organismo. En productos nacionales hemos encontrado lo que se presenta en la figura 1.

Concentration (g/ml)

3.50
3.00

Enrofloxacina de referencia
Group A
Group B

2.50
2.00
1.50

Group C
Group D
Group E
Group F

1.00
0.50
0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Time (hours)
Figura 1. Concentraciones plasmticas promedio de enrofloxacina en perros a los que se les
administraron preparados genricos de enrofloxacina y el preparado original de referencia a dosis
de 5 mg/kg/da va oral en estmago con un ayuno de 8 horas.
Existen muchas sutilezas qumicas que hacen diferente a un medicamento y su anlisis queda
fuera del enfoque de esta disertacin, pero como ejemplo de los rasgos que no siempre se captan,
incluso con anlisis sofisticados como la cromatografa lquida de alta resolucin, se tiene la
polaridad de los principios activos. A esta nueva frontera se le denomina chirio-farmacologa y se
ha vista en muchas instancias que una de las polaridades tiene propiedades farmacolgicamente
muy distintas con respecto a la de la otra. De tal suerte que un preparado genrico a menudo pude
ser distinto tanto por los vehculos como por el principio activo en si y brindar por ello una
respuesta farmacolgica parcial a la esperada o bien, una respuesta adversa que no se debe al
principio activo sino al o los vehculos. Por esta razn el clnico debe evaluar cuidadosamente su
usa un preparado distinto al acostumbrado, utilizando como criterio de peso al precio.
TOXICOLOGA Qu daos le puede inducir al paciente?. Todo frmaco puede inducir algn
efecto colateral indeseable o una toxicidad directa, a veces visible de primera instancia y a veces
menos tangible. El veterinario debe estar alerta a la presentacin de las reacciones adversas
(RADs). En pequeas especies stas son ms que las que se presentan en el ser humano (2%
aproximadamente de todas las medicaciones) debido a que el desarrollo de los medicamentos y
sus presentaciones farmacuticas son adaptaciones del desarrollo farmacutica en medicina
humana. En diversos estudios en humanos se ha demostrado que el nmero de RAD?s aumenta
exponencialmente con el nmero de medicamentos aplicados. De tal suerte que un paciente

delicado al que se le administran 5 diferentes medicamentos, tendr cerca del 100% de


posibilidades de presentar al menos una RAD (vmito, diarrea, dolor abdominal, urticaria,
hiporexia, resequedad, etc). En perros y gatos se pueden detectar RADs que se manifiesten como
signos, pero rara vez se puede asumir que se detect un sntoma, pero seguramente las
proporciones de RADs son mayores. Se les divide en aquellas debidas a sobredosis y las
derivadas del mecanismo de accin del principio activo o la falta de inocuidad del vehculo. En el
primer caso es evidente que muchas veces se recurre a la presentacin en medicina humana
basada en 60 kg adulto para medicar a las mascotas. Los errores en las cuentas basadas en peso
son comunes y no siempre se puede extrapolar la dosis en humanos a lo deseado o ideal en perros
o gatos. La lista es larga y se pueden encontrar daos renales, cutneos y queratocinjuntivitis seca
por sulfametoxazol, hipertensiones endocranenas o incluso convulsiones con quinolonas en
perros, desmineralizacin y erosin de superficies articulares por el uso de ciprofloxacina,
sobretodo en cachorros, etc. El gato es especialmente susceptible y la lista es an mayor para esta
especie. Presenta los efectos colaterales tpicos de muchos frmacos, como los desrdenes GI de
los macrlidos y las teraciclinas; la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglicsidos. A
manera de ilustracin se presenta en el cuadro 1 una lista de reacciones adversas en el gato que
debe conocer el veterinario y que no siempre se relacionan con el principio activo.
Distribucin. Para definir el comportamiento de los frmacos en el organismo, debern
contemplarse que durante la fase de eliminacin del frmaco, ocurre simultneamente la fase de
distribucin. La distribucin de los frmacos se debe principalmente a:
Cuadro 1. Algunas reacciones adversas a los antimicrobianos que se
han documentado en el gato
Amoxicilina-cido
clauvulnico

Cefalosporinas
Ciprofloxacina
Doxiciclina

Enrofloxacina
Griseofulvina

Hipersensiblidad, anafilaxia, prurito facial, problemas


gastrointestinales, anorexia, depresin.
Se ha informado de reacciones en un bajo porcentaje de gatos
con vmito, diarrea, fiebre, erupciones maculopapulares,
reacciones idnticas a pnfigo foliaceo, eritema multiforme,
eritema multiforme mayor y epidermolisis necrosante. Para
cefoperazona y ceftriaxona:
hipoprotrombinemia, difuncin plaquetaria y mayor tiempo de
sangrado.
Eritema puntiforme, vmito, espasmos musculares clnicos.
Pnfigo foliceo
Daos en cartlagos juveniles: Se informa de 1 caso con rea
circunscrita de edema y necrosis, ulceracin de la piel perianal,
perineal y escrotal. Hay reacciones inflamatorias aspticas en el
sitio de aplicacin y tumefacciones. Se han reportado casos de
ceguera aguda (50)
Mielosupresin, angioedema, pirexia, desrdenes intestinales,
anemia, neutropenia, depresin, anorexia, prurito, vmito,
diarrea, actividad aumentada de enzimas hepticas,
anormalidades neurolgicas, ataxia, erupciones
maculopapulares, eritema multiforme, epidermolisis necrosante,
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Ketoconazol
Penicilina y algunos lactmicos
Primidona

Sulfonamidas solas o con


trimetorpim

Tetraciclinas

midriasis bilateral, mltiples reas alopcicas, pancitopenia,


glicosuria, bilirrubinuria, hipoplasia de clulas precursoras de
mdula sea, neutropenia, panleucopenia, toxicidad heptica,
efectos teratognicos.
Vmito, debilidad, aumento del apetito, pelaje seco, prdida de
peso.
Erupciones maculopapulares, eritrodema, reacciones
exfoliativas, eritema multiforme, epidermolisis necrosante,
vasculitis con alopecia focal, ulceraciones, onicomadesis,
eritema puntiforme.
Ataxia temporal, signos de depresin a dosis de 25-100 mg/kg.
Posible hepatotoxicidad con administracin prolongada
reacciones cutneas idnticas a pnfigo foliaceo,
anemia megaloblstica a dosis elevadas, dermatitis eczematosa,
reacciones idiosincrticas cutneas, con dosis orales de 300
mg/kg por 10-30 das: letargo, anorexia, anemia, leucopenia,
aumento en el nitrgeno ureico srico
Fiebre de 41 grados C, reacciones anafilcticas irritacin
gastrointestinal, anorexia, nausea, vmito, diarrea, clico,
depresin, 1 caso con anorexia, incremento en ALT, ptialismo,
fibrosis centrolobulillar heptica, colangiohepatitis, lipidosis
leve, efectos antianablicos, elevacin de nitrgeno ureico
srico, toxicidad en mdula renal, dao tubular proximal,
poliuria, glucosuria, aminoaciduria.

La liposolubilidad del frmaco, donde destacan los fenicoles, las fluoroquinolonas y los
antifungales como la griseofulvina y ketoconazol.
El grado de perfusin sangunea de un rgano tejido. Obviamente ser ms difcil lograr
concentraciones elevadas de antibacterianos en hueso, odo medio, prstata y por la
barrera hematoenceflica en fluido cerebroespinal.
La unin del medicamento a protenas plasmticas y otras protenas en el organismo.
La afinidad especfica de un frmaco por un tejido v.g., las tetraciclinas por iones de Ca +
+.

La unin de los frmacos a protenas sanguneas o de otra ndole, limita su distribucin y solo el
frmaco libre tiene ejerce su efecto farmacolgico. Sin embargo, esta unin es por lo general,
dbil y se mantiene en un porcentaje determinado. De tal suerte que un frmaco que se une en un
70% a la albmina lo har siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 50, 500 mg del
mismo y por lo tanto dicha unin porcentual se mantendr durante todo el tiempo que el frmaco
permanezca en el organismo. En mamferos la principal protena ligadora es la albmina.
Tambin la bilirrubina y an los eritrocitos pueden unirse a los frmacos. Evidentemente, una de
las razones para explicar la mayor concentracin de un frmaco en un sitio puede ser debido al
aumento de la protena en dichos fluidos y por las caractersticas de pH de dicho espacio.
La distribucin de los medicamentos se define por el concepto volumen de distribucin (Vd) que
tcnicamente puede calcularse de varias maneras. Uno de los volmenes de distribucin ms
aceptados es el VdAUC (volumen de distribucin rea bajo la curva de concentracin vs. tiempo).
Si un frmaco tiene VdAUC por debajo de la unidad, su distribucin estar limitada y se le

encontrar principalmente en el plasma; por ejemplo: los antibacterianos -lactmicos con


valores de VdAUC de 0.2 a 0.8 L/kg; los aminoglicsidos con valores de Vd AUC inferiores a 0.3
L/kg. Por lo tanto, traducido a efectos clnicos se deducir que el mayor efecto de los
aminoglicsidos estar a nivel plasmtico, que la penicilina tendr casi la misma cantidad en el
espacio extraplasmtico que en el plasmtico, pero que no llega a nivel intracelular. Curiosamente
tiene una tendencia a lograr mayores concentraciones en fluidos articulares Por lo tanto, para
efectos de una infeccin en tejidos poco perfundidos o a nivel intracelular, estos medicamentos
no son tiles, pero sern los de eleccin para una septicemia. Evidentemente sus concentraciones
plasmticas sern mucho mayores que las logradas con medicamentos que poseen altos valores
de VdAUC, como es el caso de las fluoroquinolonas (enrofloxacina, marbofloxacina, difloxacina),
que tendrn valores superiores a la unidad, a menudo tan altos como 2 L/kg o ms y obviamente
sern de gran utilidad para infecciones en tejidos poco perfundidos y en infecciones intracelulares
y su efecto en septicemias ser mucho menos evidente a pesar de su notablemente superior
potencia antibacteriana. En la figura 2 se presentan las concentraciones plasmticas de
cefotaxima a dos dosis y las logradas con enrofloxacina a dosis habituales de 5 mg/kg/da. Se
puede apreciar la diferencia en concentraciones no solo por la dosis sino por la penetracin
tisular.

Concentracin en g/ml

45
40

IM 20 mg/kg

35

SQ 20 mg/kg

30

IM 10 mg/kg

25

SQ 10 mg/kg

IV 20 mg/kg

IV 10 mg/kg

20

ENR 5 mg/kg IM

15
10
5
0
0.16

0.25

0.5

0.75

1
3
5
Tiempo en horas

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Figura 2. Concentraciones plasmticas de cefotaxima a dos dosis y por dos vas y de


enrofloxacina. Teniendo una bacteria dada la misma sensibilidad a ambos antibacterianos, se
preferir la enrofloxacina para infecciones en tejidos y la cefotaxima para septicemias.
La mayora de los frmacos que se utilizan en veterinaria se comportan con una cintica de
primer orden, traducido al quehacer clnico, esto quiere decir que cuando se desea elevar la
concentracin plasmtica o tisular de un medicamento, la maniobra de simplemente elevar la
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dosis y mantener el mismo intervalo de dosificacin puede generar toxicidad y no se logran


concentraciones teraputicas por ms tiempo. Lo que se debe hacer es acortar el intervalo de
dosificacin. En la figura 3 se presentan dos esquemas teraputicos para el tianfenicol. La
dosis/da se aumenta, pero fraccionada de manera tal que se logre un aumento en la concentracin
plasmtica sin picos txicos. Esto mismo se puede hacer con la mayora de los frmacos (con
cintica de primer orden), para lograr concentraciones plasmticas ms elevadas sin necesidad de
recurrir a grandes dosis potencialmente txicas.
Esta maniobra no genera una acumulacin perenne del medicamento, se tiende a llegar a un
estado estable o meseta en la que se establece un equilibrio entre lo que se administra y lo que se
excreta. Usualmente esto sucede a las 7 dosificaciones de cualquier medicamento. Por eso,
cuando se da un antibacteriano, en realidad se ver su efecto mayor contra la infeccin despus
de 7 dosis. Esta maniobra no se puede realizar con medicamentos que tienen una cintica de
orden cero (acumulativa), como los aminoglicsidos administrados antes de su eliminacin total
o en un paciente con insuficiencia renal. En ellos, la tendencia plasmtica y tisular es acumulativa
y se puede presentar toxicidad fcilmente como se muestra en la figura 4. Para aminoglicsidos
se aconseja realizar una terapia agresiva de dosis elevadas administrada una sola vez al da. Esto
permite un mayor efecto en antibacterianos denominados concentracin-dependiente para su
efecto, y la acumulacin y toxicidad renales no aumentan. Esta cintica se ilustra en la figura 5.

Figura 3. La administracin de un antibacteriano (o cualquier frmaco con cintica de primer


orden) a intervalos ms cortos puede generar concentraciones plasmticas ms elevadas. Ntese
que la curva tiende a estabilizarse hacia la sptima aplicacin cuando se llega al estado estable
(ss).

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Figura 4. Tendencia acumulativa de los medicamentos con una cintica de orden cero.

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Figura 5. Dos esquemas de dosificacin para gentamicina en perros. Con la dosis de 6 mg/kg/da
las lesiones renales no son mayores al esquema de 2.5 mg/kg, pero el efecto antibacteriano si es
muy superior dado que este antibacteriano acta mejor a mayores concentraciones que
administrado por mucho tiempo.
La distribucin de frmacos en el organismo se realiza eficientemente por los vasos sanguneos.
La red de capilares es inmensa. La clula ms alejada de un capilar esta en el tejido graso y no es
mayor esta distancia a 1 mm. Habitualmente la irrigacin es muy profusa en la mayora de los
tejidos. Por ejemplo la piel puede tener de 3 5 metros de capilares por cm 2, considerando que
hay capilares 70 veces ms delgados que un pelo del paciente en los que los eritrocitos deben
deformarse para pasar (vasa vasorum, por ejemplo). Entonces, resulta poco tcnico, amn de que
puede generar problemas de adherencias y otros efectos locales, creer que al derramar un
antibacteriano en una herida, se tiene mejor efecto de distribucin que con su aplicacin
parenteral. Se debe desechar la prctica de derramar o baar un rea quirrgica con algn
antibacteriano. Si se anticipa contaminacin del rea es mucho ms til y tcnico aplicar por
ejemplo cefalosporinas de primera generacin uno o dos das anteriores a una ciruga programada
o bien aplicar el antibacteriano inmediatamente antes, durante o despus de una ciruga no
programada.
METABOLISMO
Muchos de los medicamentos que se administran a mamferos sufren un proceso de cambio
llamado biotransformacin y se refiere a la modificacin de la sustancia de liposoluble a

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hidrosoluble para que se facilite su excrecin, aunque no en todos los casos sucede esto. La
biotransformacin ocurre principalmente en el hgado y dentro de ste en los microsomas (parte
del sistema retculo-endoplsmico liso de los hepatocitos formados artificialmente por
ultracentrifugacin a 100,000 rpm). Sin embargo, puede haber biotransformacin extraheptica;
por ejemplo las prostaglandinas en el tejido pulmonar.
Para que un frmaco se biotransforme generalmente debe ser liposoluble (de otra forma no entra
al hepatocito). La biotransformacin puede:

Inducir generacin de un frmaco ms activo.


Dar lugar a un frmaco inactivo.
Dar lugar a un frmaco ms hidrosoluble pero igualmente activo.

Para distinguir los efectos de la biotransformacin se le ha dividido en 2 tipos:


Reacciones de fase I y reacciones de fase II bien procesos no sintticos y procesos sintticos,
respectivamente. Casi siempre, pero no invariablemente, los procesos I preceden a los II.

Fase I
Frmaco

Oxidacin
Reduccin
Reacciones de
hidrlisis

Fase II
Metabolitos

Reacciones
Sintticas

Productos conjugados

Fase I: Esta se puede realizar con 3 reacciones bsicas:


Oxidacin, que consiste en la adicin de oxgeno al frmaco, como tal o como hidroxilo.
Requiere NADP reducida, oxgeno atmosfrico, mixto-oxidasas y una hemoprotena denominada
P-450 por su pico de absorbancia al mezclarse con monxido de carbono en 450 nm.
Reduccin, que consiste en agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino
(nitroreduccin y azoreduccin). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5
reductasa.
Hidrlisis, que es un mecanismo poco utilizado por la naturaleza para la biotransformacin.
Fase II: Generalmente las reacciones de conjugacin se llevan a cabo en los grupos oxidados o
reducidos de la fase I. Las reacciones son:

Glucuronidacin (conjugacin cido glucurnico), que es la principal va sinttica de


biotransformacin y la cual es deficiente en el gato, por eso no puede biotransformar
eficientemente al cloranfenicol, el cido acetilsaliclico y muchos otros frmacos
Con aminocidos como la glicina, la glutamina.
Acetilacin con acetatos, como las sulfonamidas en los mamferos, reaccin esta que es
deficiente en el perro y por ello es ms fcil observar una reaccin colateral con estas
sustancias en perros, incluyendo epidermolisis necrosante, neuropatas y
queratoconjuntivitis seca.
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Metilacin mediante aminocidos donadores de grupos metilo.


Sulfatacin utilizando nucletidos fosforados como el 3fosfoadenosn 5fosfosulfato y
una sulfotransferasa. Fcilmente saturable.
Formacin de cido mercaptrico va reaccin con cisterna y que se usa en casos como la
biotransformacin del halotano.

Este conocimiento permite, por ejemplo aplicar acetilcistena para que bloquee competitivamente
la biotransformacin de acetaminofeno y reduzca su toxicidad, pero de la misma forma la
eritromicina puede afectar a un perro que recibe carbamacepina con una sedacin profunda, pues
inhibe la biotransformacin heptica de esta ltima. Es aconsejable que el Mdico Veterinario
cuente con una referencia rpida de las interacciones potenciales que puede generar un esquema
teraputico nuevo que haya prescrito ya que este terreno esta en desarrollo constante y en
medicina de pequeas especies es an un terreno poco explorado.
EXCRECIN
La mayora de los frmacos son eliminados por medio de una combinacin de procesos de
biotransformacin y excrecin. La biotransformacin principalmente aumenta la hidrosolubilidad
para que los metabolitos sean fcilmente eliminados, los frmacos polares y de baja solubilidad
lipdica son mas fcilmente eliminados. Dentro de estos procesos se considera al rin como el
principal rgano de excrecin, aunque algunos metabolitos son eliminados por medio de la bilis.
El hgado, saliva, sudor, leche y pulmones constituyen las rutas no renales de excrecin.
La excrecin es un proceso de primer orden excepto en situaciones en las cuales las
concentraciones plasmticas de el frmaco excede la capacidad del mecanismo de transporte, en
los cuales la excrecin obedece a una cintica de orden cero hasta el momento en el cual la
concentracin declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y el proceso de
excrecin se vuelve de primer orden.
La eliminacin de un frmaco esta determinada por diversos factores entre los cuales se pueden
mencionar: su unin a protenas plasmticas, grado de perfusin de los rganos de los que se va
excretar , metabolismo de las enzimas de biotransformacin y la eficacia renal o de los rganos
involucrados en su excrecin. En el caso de la excrecin en bilis se puede llegar a dar una
circulacin enteroheptica en la cual posterior a la excrecin por medio de bilis, se da una
reabsorcin en el intestino, cuando una fraccin significativa del frmaco entra a este tipo de
circulacin se producen cambios importantes en los procesos de excrecin de los frmacos,
generalmente el frmaco y sus metabolitos se remueven gradualmente del organismo por
excrecin renal. La oxitetraciclina sufre este ciclo enteroheptico lo que facilita que altere la flora
GI. Si se desea un efecto menos marcado a ste nivel se puede emplear con menos problema a la
doxiciclina (administrada va oral con alimento para evitar la irritacin gstrica). La recirculacin
enteroheptica incrementa la vida media del frmaco y los tiempos de eliminacin mediante la
excrecin renal. Ejemplos de frmacos que sean reciclados por este sistema son la
oxitetraciclina, clortetraciclina, josamicina. Este efecto no mejora su accin a nivel respiratorio.

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La vida media de eliminacin de un frmaco (t) se define como el tiempo requerido para que el
organismo elimine la mitad de la frmaco y se expresa como
t = 0.693/
donde es la constante de eliminacin del frmaco y corresponde al ngulo de la curva de
eliminacin, valores altos de indican vidas medias cortas y por lo tanto una eliminacin rpida,
la t de la enrofloxacina en perros es en promedio de 3 horas, mientras que la t de la
amoxicilina es de tan solo de 45-50 min, lo cual implica que la permanencia en el organismo de
la enrofloxacina permite un intervalo de dosificacin de 24 horas (3 horas de T x 10 = al tiempo
de eliminacin del 99.99% del frmaco), mientras que para tener un efecto antibacteriano ptimo
con amoxicilina se requeriran dosis del antibacteriano cada 6 horas. Si se tiene una amoxicilina
con una T de 1 hora, es ilgico prescribir un intervalo de dosificacin de 24 horas (aunque
aumentemos muchas veces la dosis) ya que en tan solo tres Ts se habr eliminado el 87.5%
del frmaco (primera T = 50%; segunda T = 75%; tercera T = 87.5%) y un intervalo de
12 horas dejar sin efecto antibacteriano al perro por 2 horas por lo menos. Un intervalo
adecuado es el de 6-8 horas para que nunca deje de haber amoxicilina (antibacteriano tiempo
dependiente) dentro del paciente. El preparado de amoxicilina-cido clavulnico de liberacin
sostenida logra concentraciones adecuadas en el organismo por 12 horas o ms. La T es
independiente de la ruta, sin embargo la T puede depender de la absorcin en medicamentos
de liberacin prolongada (fenmeno flip-flop). El veterinario deber ajustar sus dosificaciones de
acuerdo con el conocimiento que se tenga de la T del frmaco en particular y con la
presentacin que le ofrece el fabricante.

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