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Universidad Nacional Experimental

Francisco de Miranda
rea Ciencias de la Salud
Programa de Medicina
U.C. Farmacologa I
Seccin 2

CRONOFARMOCOLOGA
TOXOCOLOGA

Autores
Aez P. George J.
Borregales M. Junior J.
Colmenares A. English R.
Pea G. Jose D.
Punto Fijo, 2016

INTRODUCCION
La cronofarmacologa es una nueva forma de estudio, vinculada al uso
de los medicamentos, la cual se basa en conceptos de la cronobiologa.
Asimismo Los seres humanos poseen un ritmo biolgico el cual se encuentra
determinado por el material gentico, es hereditario y no adquirido por
aprendizaje; pero si pueden ser modificados por diversos factores
ambientales como la duracin del fotoperiodo (horas luz-oscuridad), la
temperatura y por los aspectos sociales. Cada organismo dependiendo de su
especie posee sus ritmos biolgicos que difieren en su distribucin, amplitud
y frecuencia en resumen la cronofarmacologa estudia la interaccin entre los
procesos biolgicos y los ritmos biolgicos.
Con respecto a La toxicologa es el estudio de los venenos o, en una
definicin ms precisa, la identificacin y cuantificacin de los efectos
adversos asociados a la exposicin a agentes fsicos, sustancias qumicas y
otras situaciones. En sus aspectos bsicos, sta considera las propiedades
qumicas de los txicos y los principios generales involucrados en la
absorcin, distribucin en el organismo, transformacin bioqumica,
eliminacin y acciones de ellos sobre los diferentes tejidos y rganos

CRONOFARMACOLOGA
Es la ciencia que examina, por una parte, la influencia del tiempo de
administracin de los medicamentos en la respuesta biolgica de acuerdo a
la estructura temporal del organismo, y, por otro, el efecto de la
temporizacin de un frmaco sobre los ritmos biolgicos y la organizacin del
tiempo biolgico.
Por otra parte se dice que es el estudio de la influencia del tiempo de
administracin de los medicamentos en los ritmos biolgicos, as como en los
efectos deseados y no deseados.
Adems, sta se basa en conceptos de la cronobiologa, que estudia
la interaccin entre los procesos biolgicos (tanto a nivel celular, tisular, del
individuo en su conjunto, as como en su entorno) y los ritmos biolgicos
RITMO BIOLGICO
Es una variacin temporal que ocurre regularmente en los procesos o
funciones orgnicas de los seres vivos, con intervalos ms o menos precisos
entre sucesivas repeticiones.
Todos los procesos tienen un curso temporal cclico, con mximos y
mnimos pasando en forma gradual desde uno a otro estado. Algunos
ejemplos son el ciclo celular, las variaciones circadianas del tono
autonmico, el ciclo sexual femenino, el sueo vigilia, las variaciones
hormonales de cortisol, o de melatonina. Estos ciclos en realidad hacen que
el organismo tenga momentos ms vulnerables o ms aptos, para llevar
adelante determinadas acciones.
CONCEPTOS BSICOS EN CRONOBIOLOGA

Los datos de naturaleza rtmica pueden graficarse en base a una


funcin peridica, a partir de la cual se pueden obtener diferentes parmetros
como periodo, fase o acrofase, amplitud y el nivel medio o mesor.

El periodo es el espacio de tiempo que transcurre entre dos


fenmenos idnticos. El perodo permite distinguir ritmos de alta, mediana y
baja frecuencia.
La fase o acrofase es la distancia que hay entre un tiempo de
referencia dado y el momento en que se produce el valor mximo o pico del
ritmo. Por ejemplo, la sntesis de corticoides tiene su acrofase en las
primeras horas de la maana.
La amplitud es la media de la variabilidad total del periodo
considerado. En una curva coseno ideal, es la distancia entre el pico de la
curva hasta el mesor. Este parmetro permite cuantificar la magnitud del
ritmo, ya que no siempre es la misma. En los ancianos, por ejemplo, tiende a
ser menor.
El mesor (acrnimo de middle estimative statistic of rhythm) es el
valor medio de la funcin rtmica. Normalmente, es el punto medio entre los
valles y picos de la curva coseno.
Los estudios cronobiolgicos han determinado patrones de
funcionamiento variable, de los parmetros bioqumicos, hormonales,
fisiolgicos y patolgicos, donde el periodo del ritmo permite clasificarlos en:

A) Ritmos ultradianos o de alta frecuencia en los que el periodo del


ritmo es menor a 20 hs; Son ejemplos la actividad cardiaca y
respiratoria que duran segundos o minutos, la secrecin fsica de
neurotransmisores y la secrecin pulstil de hormonas.
B) Ritmos infradianos o de baja frecuencia donde el periodo es mayor a
28 hs. Entre ellos, los ritmos circaseptanos (alrededor de 7 das) como
la rutina laboral; los ritmos circamensuales (de alrededor 30 das)
como la menstruacin, los ritmos circanuales o estacionales.
C) Ritmos circadianos (circa: alrededor; diano: da) en los que el
perodo oscila entre 20 y 28 hs. Un ejemplo tpico es el Ritmo sueovigilia. Se hace nfasis en estos ritmos (circadianos) ya que muchas
variables fisiolgicas y fisiopatolgicas oscilan en este patrn
temporal. Las catecolaminas en sangre tienen su acrofase entre las 5
y 7 AM, cuando predomina el tono ergotrfico o simpatoadrenal; la
viscosidad de la sangre as como la agregabilidad plaquetaria son
mayores en la maana. La hormona del crecimiento y la melatonina
predominan en la noche
Al considerar al organismo como un sistema abierto, el concepto de
homeostasis debera tener en cuenta las variaciones temporales que induce
el medio ambiente, en los diferentes parmetros de estudio.
En cronobiologa, la relacin entre medio ambiente y organismo est
dada por la sincronizacin. Uno de los pioneros en este campo fue J. Aschoff,
quien acu el trmino de zeitgeber (dador de tiempo) a este fenmeno.
Ontolgicamente, los ritmos biolgicos son un componente adaptativo a
nuestro medio ambiente. Cuando el ritmo biolgico no est sincronizado, se
expresa el ritmo endgeno del organismo, determinado por el reloj biolgico:
a este fenmeno se conoce como ritmo en curso libre o free running.
Es importante primero reconocer lo estrechamente ligado que se est
biolgicamente al entorno y, al decir de Edgar Morin, nos auto-ecoorganizamos como sistema abierto y, por lo tanto, al medio ambiente. La
participacin de los sincronizadores en los procesos biolgicos ha
permanecido como campo de investigacin bastante relegado. Se ha
encontrado que uno de los ms importantes (quizs el ms importante
zeitgeber) es la luz, y el ciclo luz-oscuridad es responsable de la activacin
y/o inhibicin de numerosos procesos del organismo.

ORGANIZACIN TEMPORAL Y RELOJES BIOLGICOS


En los ltimos aos se han identificado las bases anatmicas,
neuroqumicas, neuroendocrinas y gentico-moleculares de los ritmos
biolgicos.
El sistema circadiano en mamferos se caracteriza por: a) ncleo
central (reloj biolgico), b) vas de conexiones (aferentes y eferentes), c)
efector subsidiaros al ncleo central (osciladores perifricos).
Se denomina reloj biolgico a una estructura orgnica que permite
estimar el tiempo, ajustarla al tiempo geofsico y jerarquizar la organizacin
temporal del organismo. Se ha demostrado que el principal reloj biolgico en
los mamferos est en el hipotlamo anterior, denominado ncleosupraquiasmatico (NSQ). La oscilacin circadiana intrnseca del NSQ est
determinada genticamente ( los genes identificados son Per, Cry, Tim,
Clock, Bmal1).
Como va de conexin aferente se distinguen las vas fticas y no
fticas. La va ftica es el tracto retinohipotalamico (RHT), siendo una va
directa al NSQ. Las vas no fticas van desde el haz geniculohipotalmico
(GHT) y lamina intergeniculada lateral (IGL) al NSQ. Los ncleos del rafe
medio estn en conexin directa con el NSQ y los ncleos del rafe dorsal
hacia al IGL. La glndula pineal con la sntesis y secrecin de la melatonina
es una va neuroendocrina.
El NSQ proyecta vas eferentes hacia el ncleo paraventricular del
hipotlamo, zona subparaventricular y ganglios cervicales superiores (GCS).
Los osciladores perifricos estn situados en casi todos los tejidos del
organismo, con clulas que tienen propiedades gentico-moleculares
similares a las del NSQ, pero subsidiarias a este ltimo, ya sea por va
autonmica o neuroendocrina.
Si bien el principal sincronizador es la luz (ciclos luz-oscuridad, LO), se
ha encontrado que hay otros sincronizadores de carcter social, laboral, e
incluso la prescripcin de medicamentos tambin podra estar sincronizando
nuestros relojes biolgicos. Dada la importancia de los ciclos LO (rotacin de
la tierra), los ciclos circadianos han sido los mas estudiados y, hoy,
disponemos de mapas esquemticos con la acrofase de las principales

variables bioqumicas, fisiolgicas y fisiopatolgicas circadianas de nuestro


organismo. Por otra parte, en realidad el mecanismo es un verdadero bucle
de retroalimentacin recproca; cada etapa puede modular otra, sin
necesidad de mantener dicha sucesin.
Ahora bien, cmo se transmite este influjo y eflujo de informacin? A
travs de vas ya mencionadas, que utilizan diferentes sustancias qumicas
(neurotransmisores, neurohormonas y otros mediadores) que pasan a
comentarse.
NEUROTRANSMISIN CRONOBIOLGICA
A nivel neuroqumico, el sistema circadiano posee mltiples
neurotransmisores y neuromoduladores en sus diferentes componentes
anatmicoS. Algunos neurotransmisores a destacar son cido gammaamino-butrico (GABA) en el haz GHT, glutamato en el RHT y sertonina en
el rafe medio. Se debe recordar que estos neurotransmisores son blanco de
muchos de los agentes psicotrpicos y neuroprotectores que se utilizan en la
actualidad. Por ejemplo: las benzodiacepinas (BZD) actan a nivel del
receptor gabargico; los inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS) o
los neuroprotectores como memantina y riluzole tienen accin bloqueadora
glutamatrgica. Estos sitios de accin a nivel del sistema circadiano podran
incidir en la eficacia y seguridad de estos medicamentos. A su vez, estos
medicamentos podran estar interfiriendo en los ritmos biolgicos y formar
parte de su efecto frmaco-teraputico.
Si se toma en cuenta la organizacin temporal de los sistemas
biolgicos con sus variaciones constantes en mximos (picos) y mnimos
(valles), permitira en patologa, diagnstico y teraputica brindar nuevos
valores predictivos, donde la variacin circadiana podra determinar
expresin sintomtica o respuesta farmacolgica.
En patologa, podra discriminar momentos de mayor riesgo para un
evento patolgico. Podra explicar la mayor incidencia del infarto agudo de
miocardio en la maana. En diagnstico podra establecer el momento ms
apropiado para mejorar la especificidad de alguna tcnica (tcnicas
espiromtricas o sistema de monitorizacin ambulatoria de la presin arterial
(MAPA). En perfiles diferentes de farmacologa clnica esta variabilidad
circadiana podra brindar nuevos mrgenes de eficacia y seguridad, as como
optimizar e individualizar la teraputica, haciendo un uso ms racional del
medicamento.

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA FARMACOLGICA


Como es sabido, la respuesta a los medicamentos depende de
numerosos factores, lo que la hace muy variable. Los determinantes de esta
variabilidad (tanto inter como intraindividual) son complejos y de diverso
orden, y van desde las diferentes caractersticas fisicoqumicas y de
farmacotecnia de los medicamentos, las diferencias etarias y sexuales,
genticas, la forma como se usa el medicamento (la polimedicacin, criterios
de prescripcin) as como las diferentes situaciones fisiopatolgicas o el
terreno del individuo (presencia de enfermedades crnicas como diabetes,
insuficiencia renal, hepatoctica, cardaca). Por todos estos factores de
variabilidad es que se ven afectados los diferentes procesos
farmacocinticas y farmacodinmicos. Los patrones endgenos de los
rtmicos biolgicos en las funciones bioqumicas, hormonales, fisiolgicas y
patolgicas, tambin modifican los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos y son, tambin, fuente de variabilidad en la respuesta al
efecto farmacolgico. La aplicacin de los conceptos cronobiolgicos en
farmacologa permite reformularnos el uso de los medicamentos bajo otra
mirada.
La cronofarmacologa es una rama de la farmacologa que estudia
los efectos de los frmacos en el organismo en funcin de los ritmos
biolgicos. De la cronofarmacologa se destacan algunos conceptos como, la
cronofarmacocintica,
cronoestesia,
cronoergia,
cronotoxicidad
y
cronoterapia.
CRONOFRMACOCINTICA
La cronofarmacocintica tiene en cuenta la variacin temporal de los
parmetros farmacocinticos (vida media (t ), tiempo en que se alcanza la
concentracin mxima (Tmax), rea bajo la curva (ABC). Esto se debe a que
la variacin rtmica en la secrecin gastrointestinal, flujo sanguneo heptico
y regional as como la filtracin glomerular, afectan la absorcin, distribucin,
metabolizacin y eliminacin de los frmacos, por lo que no puede seguir
considerndose uniformes a lo largo del da.
A nivel heptico se han demostrado variaciones circadianas
significativas de los citocromos P450 4A3 (CYP4A3) y N- acetiltransferasa,
que actan en la fase I y II del metabolismo de los frmacos. Esto puede
aumentar o disminuir el efecto de primer paso heptico, segn el momento

del da de la administracin del medicamento. La cronofrmacocintica


adquiere un rol importante en las sustancias que tienen estrecho rango
teraputico y gran variabilidad intraindividual como digoxina, carbamazepina,
teofilina, litio y cido valproico, entre otras.
Erol y col. en un trabajo con digoxina, encontraron una Tmax
significativamente menor cuando se administra el mismo preparado en la
maana que por la noche.
CRONOESTESIA
La farmacodinamia focaliza su estudio en la interaccin frmacoreceptor (F-R) y la cronoestesia estudia el fenmeno (F-R) considerando la
susceptibilidad del sistema a lo largo del da(2). Cuando se analiza la
variabilidad circadiana del sistema nervioso autnomo, se observa que la
susceptibilidad al antagonismo beta adrenrgico es mayor en la maana,
donde predomina el tono simptico.
CRONOERGIA
La cronoergia toma en cuenta la respuesta del organismo a una
sustancia farmacolgica, en funcin del tiempo, considerando la variables
cronoestsicas y cronofarmacocinticas. La respuesta del organismo a la
administracin de corticoides es mejor en la maana, por sus caractersticas
cronofarmacocinticas (una mejor absorcin matinal) y cronoestesicas
(mayor sntesis y mayor secrecin matinal del cortisol). Permite que el
sistema sea menos susceptible a efectos adversos dosis-dependientes,
minimizando los efectos en la supresin adrenal u otros efectos
neuroendocrinos.
CRONOTOXICIDAD
La cronotoxicidad estudia la vulnerabilidad de un individuo a los
efectos txicos de la medicacin en funcin de los ritmos biolgicos. Es
importante, cuando se utilizan frmacos muy txicos como los agentes
antitumorales, optimizar la efectividad de la droga minimizando su toxicidad.
Se han realizado estudios con diferentes citostticos modificando el patrn
de administracin. Algunas pautas cronofarmacolgicas en humanos,
demostraron un mejor perfil de seguridad de cisplatino al final del da.
CRONOTERAPIA

El principio general de la cronoterapia es la optimizacin de los


tratamientos. Actualmente, ya se consideran en los hbitos de prescripcin
algunos aspectos cronoteraputicos. As, se prescriben hipolipemiantes en la
noche ya que la HMG CoA reductasa tiene mayor actividad en ese momento
del da o la indicacin de antiinflamatorios para la artritis reumatoide, que
empeora en las primeras horas de la maana.
Hoy en da, se han diseado sistemas de liberacin
cronofarmacolgicos (Chrono-Drug Delivery System - Chrono-DDS). Para
la hipertensin arterial, el clorhidrato del verapamil (COER-24) se ha
convertido en el primer agente cronofarmacolgico aprobado por la FDA.
Este diseo permite la administracin nocturna, pero retrasando la liberacin
por 4 a 6 horas. Esto proporciona mayores concentraciones de la droga en
sangre durante las primeras horas de la maana, momento del da que se
incrementan los niveles de presin arterial. Este no es el nico sistema de
liberacin cronofarmacolgico. Otros sistemas de cronoliberacin son:
CONTIN, OROS, CODAS, CEFORM y TIMERx, desarrollndose
probablemente en el futuro nuevas tecnologas aplicando la nanomedicina.

TOXICOLOGA
La toxicologa es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que
ejercen las sustancias qumicas, entre ellas los medicamentos, en los
organismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en varias reas importantes:
A) La toxicologa descriptiva se encarga de realizar estudios toxicolgicos
para obtener informacin que pueda usarse en la evaluacin del
peligro que impone a los seres humanos, y al entorno, la exposicin o
el contacto con una sustancia qumica.
B) La toxicologa mecanstica tiene por prioridad conocer la forma en que
las sustancias qumicas ejercen efectos nocivos en los organismos
vivos; los estudios que se efectan en esta rea son esenciales para
la elaboracin de pruebas que permitan detectar riesgos, a fin de
facilitar la bsqueda de sustancias qumicas ms inocuas y un
tratamiento racional de las manifestaciones de intoxicacin.
C) La toxicologa normativa juzga si un frmaco u otra sustancia qumica
conlleva o no riesgos lo bastante bajos para justificar su presencia en
el mercado con los fines especficos para los que fueron creados. En
medicina tienen importancia particular dos reas especializadas de la

toxicologa. La toxicologa forense, que combina mtodos de qumica


analtica y toxicologa fundamental, se ocupa de los aspectos medico
legales de los productos qumicos. Los toxiclogos forenses auxilian
en estudios postmortem para definir la causa o circunstancias de la
muerte.
D) La toxicologa clnica se enfoca en enfermedades causadas por
sustancias txicas o que guardan un vnculo peculiar y especfico con
ellas. Los toxiclogos clnicos tratan a personas intoxicadas por
frmacos u otras sustancias, y crean nuevas tcnicas para el
diagnstico y tratamiento de estas anomalas. El mdico debe evaluar
la posibilidad de que los signos y sntomas de un sujeto sean
causados por sustancias txicas presentes en el entorno o
administrados con fines teraputicos. Muchos de los efectos adversos
de productos medicamentosos remedan los sntomas de
enfermedades. Se necesita conocer los principios de la toxicologa
para aplicarlos en la identificacin y el tratamiento de los problemas
clnicos mencionados.
CONCEPTOS BSICOS DE TOXICOLOGA
Txico: Toda sustancia qumica que, incorporada al organismo vivo a
determinada concentracin, produce en virtud de su estructura qumica a
travs de mecanismos fisicoqumicos y bioqumicos, alteraciones de la
fisicoqumica celular, transitorias o permanentes, siempre incompatibles con
la salud y en algunos casos con la vida.
Sustancias exgenas al organismo: XENOBITICOS
Producidas por seres vivos: TOXINAS
Clasificacin de txicos:
Estado Fsico: Slidos, lquidos, gaseosos
Constitucin Qumica: Inorgnicos, orgnicos
Origen: Animal, vegetal, microbiano, mineral
Sistemtica Analtica: No voltiles Voltiles
Modo de actuacin: Locales Sistmicos
rgano diana: Hepticos, nerviosos, hemticos.
Efectos especficos: Mutagnicos, cancergenos, teratognicos.
Uso: Aditivos alimentarios, plaguicidas, disolventes, medicamentos,...
Mecanismo bioqumico de accin: Inhibidores acetilcolinesterasa,
productores de

metahemoglobina,
Potencial txico: Extremadamente txico, muy txico, ligeramente txico.
Intoxicacin: Enfermedad consecuente al dao ejercido por un txico sobre
un organismo vivo. Se puede considerar como la suma de eventos que
suceden desde la exposicin o contacto del organismo con el txico,
penetracin, distribucin, metabolizacin, excrecin.
Voluntariedad o intencin: Envenenamiento
Situaciones accidentales: Intoxicacin
TIPOS DE INTOXICACIONES:
Magnitud de dao: leves, moderadas, graves
Caractersticas de Aparicion:
Efecto inmediato retardado
Reversibles Irreversibles
Local sistmica
Tiempo de aparicin de sntomas:
Intoxicacin aguda
Intoxicacin subaguda
Intoxicacin crnica
Intoxicaciones recidivantes
Etiologia:
Voluntarias: Homicidios, suicidios, toxicofilias, dopaje.
Accidentales: ambientales, profesionales, medicamentosas, alimentarias,
domsticas.
Toxicidad: Actividad txica, concreta y especfica, vinculada a la
estructura qumica de una sustancia exgena al organismo (xenobitico) por
su interaccin con molculas endgenas (receptor). Afecta la concentracin
de xenobitico, del receptor, la afinidad del xenobitico por el receptor.
Puede ser:
Directa: Efecto txico producido por la estructura primaria del xenobitico
Indirecta: Efecto txico producido por metabolito formado durante la
metabolizacin.
Segn el tiempo desde la exposicin al txico y manifestacin del dao
txico:

Inmediata (aguda) (efectos por una dosis aparecen en corto periodo de


tiempo <25 dias)
Diferida (efectos aparecen despus de un largo periodo de tiempo). Puede
ser prolongada (subcrnica) y a largo plazo (crnica).
Efecto: Cambio producido por una sustancia qumica sobre un
sistema biolgico concreto.
Vara segn dosis.
Efecto adverso: disminucin en niveles normales de funciones
anatmicas,fisiolgicas o conducta del individuo
Efecto txico: alteracin del equilibrio fisiolgico corporal o reversible:
consecuencia de un enlace dbil estructura txica- receptor.
ALGUNOS TRMINOS UTILIZADOS EN TOXICOLOGA
Exposicin: Situacin que hace posible la penetracin o absorcin de una
sustancia txica por un organismo vivo.
Peligro: Posibilidad que tiene una sustancia de provocar un efecto adverso,
una vez dentro del organismo.
Riesgo: Frecuencia con la que cabe esperar que se presenten los efectos
indeseables que proceden de la exposicin a un agente txico (probabilidad).
Toma: cantidad que se ingiere de una sola vez.
Dosis: cantidad (g o mg) que se absorbe en 24 h por unidad de peso corporal
(Kg) en una o varias tomas.
Nivel sin efecto observable (NISEO): Mxima cantidad de sustancia a la que
no se detecta ningn tipo de actividad.
Dosis teraputica (Dt): cantidad mnima de sustancia que careciendo de
efectos txicos presenta una accin favorable.
Dosis txica (DT): cantidad de sustancia capaz de manifestar un efecto
txico.
Dosis txica mnima (DTm): cantidad ms baja de sustancia capaz de
manifestar un efecto txico.
Dosis letal (DL): cantidad de sustancia que resulta mortal al ser administrada.

Dosis letal mnima (DLm; DL01): cantidad mnima de sustancia que resulta
mortal al ser administrada.
Dosis letal absoluta (DL100): cantidad mnima de sustancia capaz de
provocar la muerte de todos los animales del grupo ensayado bajo
condiciones definidas.
Dosis letal media (DL50): cantidad de sustancia que mata al 50% de la
poblacin.
Dosis umbral (Du): cantidad de sustancia por debajo de la cual no se espera
que aparezcan efectos nocivos, aunque sean de carcter leve.
Concentracin crtica celular: Concentracin de xenobitico capaz de
provocar cambios funcionales, reversibles o irreversibles en una clula.
Dosis letales
Absoluta (dl100): Mnima cantidad de sustancia con capacidad para provocar
la muerte de todos los animales del grupo ensayado.
Media (dl50): Cantidad de sustancia que mata al 50% de la poblacin.
Mnima (dl01): Menor cantidad de sustancia capaz de provocar la muerte de
algn animal en el grupo experimental.

CONCLUSON
En conclusin la apertura al estudio de los ritmos biolgicos as como
a su consideracin en la prctica clnica, permitira disear los tratamientos y
la forma de ver el proceso salud-enfermedad de otra manera. El conocer los
perodos de mayor vulnerabilidad o susceptibilidad a agentes externos o a la
accin de los medicamentos, puede ayudar a modular los procesos mrbidos
de una manera ms eficaz y mejorar la relacin riesgo/beneficio de los
medicamentos utilizados.
Asimismo Se ha considerado la necesidad de abordar este tema,
teniendo en cuenta el importante estudio de la toxicologa y la medicina, que
ha extendido su conocimiento a nivel mundial, Teniendo en cuenta variables
como: sntomas, manejo teraputico, antdotos, manifestacin y prevencin,
complicaciones y tratamiento profilctico y curativo.

BIBLIOGRAFIA
Scielo Uruguay. (2009-2010). La cronofarmacologa: un nuevo aspecto
a considerar en la variabilidad de la respuesta teraputica. Disponible en:
http://www.scielo.edu.uy
Universidad de Madrid (2008-2009). Introduccin a la farmacologa.
Disponible en: http://biblos.uam.es/
GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". Ed. McGraw-Hill Interamericana.