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CAPITULO 1
CAPITULO
1

Un caso para pensar evolutivamente:

comprendiendo al VIH

Un caso para pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH Las particulas rojas que emergen de esta celula

Las particulas rojas que emergen de esta celula T humana son viriones VIH. (National Institute for Biological Standards and Control, England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)

England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.) E N EL C OMIENZO DE UN CURSO, PUEDE SER UTIL

E N EL C OMIENZO DE UN CURSO, PUEDE SER UTIL VOLVER ATRAs Y HACERNOS

dos preguntas : ~que tipo de materia se c ubrira? y ~d e que manera e sta informa cion me

ayudara en mi vida profesional y diaria? Para ayudar a responder a estas cuestiones, ex­ ploraremos la evolucion del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este es el pa­ togeno que da lugar al sindrorne de la inmunodefici encia adquirida (SIDA) . En este capitulo introduciremos el alcanc e del analisis evolutivo mediante un analisis por­

menorizado de un tema muy actual. Nuestro objetivo es ilustrar las cuesticnes que inves­ tigan los biologos evolutivos, demostrar como una perspectiva evolutiva puede ayudar ala investigacion biologica, e introducir conceptos que se exploraran con detalle mas tarde en el texto. El VIH es un caso de estudio obligado, porque plantea temas que, casi con toda certe­ za, influiran en la vida profesional y personal de todos nuestros lectores. Como virus emer­ gente, que desarroUa rapidamente resistencia a los medicamentos, el VIH es un ejemplo de dos de los temas mas agobiantes de la salud publica. El SIDA ya es una de las epidemias mas devastadoras que haya experim entado nunca nuestra especie.

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PARTE I

Introduccion

Las cuestiones a las que nos referimos son:

~Por que ha sido tan poco efectivo, a largo plaza, el prometedor tratamiento del SID con el medicamento azatimidina (AZT)?

~Por que algunas personas son resistentes a la infeccion 0 a que la enfermedad progr se una vez que han sido infectadas?

~Por que el VIH mata a la gente?

~Podria una vacuna proporcionar proteccion contra la diversidad de cepas de VIH q existen en la actualidad?

Como caeo de eetudio, ef VfH

demoetrere como foe bi%goe

evolutivoe eetudien fa

adaptacion y fa divereided.

Estas cuestiones pueden sonar como si no tuvieran nada que ver con la biologia ev lutiva, pero la biologia evolutiva es una ciencia dedicada a la cornprension de dos cosas: ( de que manera las poblaciones cambian a 10 largo del tiempo en respuesta a modificaci nes en su ambiente y (2) como aparecen nuevas especies. De manera mas formal, los bi logos evolutivos estudian la adaptacion y la diversidad. Estos son exactamente los ten abordados en nuestras preguntas acerca del SIDA y del VIH. Sin embargo, antes de e frentarnos con ellos, necesitamos profundizar en algunos aspectos biolcgicos basicos.

1.1 . La historia natural dc la epidernia

Figura 1.1 Dlstrlbuclon de los infectados por el VIH Este

Figura 1.1 Dlstrlbuclon de los infectados por el VIH Este mapa muestra la distribuci6n geo­ qrafica

mapa muestra la distribuci6n geo­ qrafica de los infectados por el VIH-l. La conclusi6n mas drama­

tica que se deduce de esta figura es que el SIDA es una enfermedad

principal mente de naciones en de­ sarrollo. Se estima que mas del

90% de las personas infectadas por el VIH viven en parses pobres del hemisferio sur. 5610 en el Africa subsahariana se encuentran los dos tercios de estes.

Africa subsahariana se encuentran los dos tercios de estes. En diciembre de 1999, el programa sobre

En diciembre de 1999, el programa sobre el SIDA de las Naciones Unidas estimaba qu en todo el mundo, cerca de 40 millones de personas estaban infectadas con el VIH (P 1998; Figura 1.1). La epidemia ya habia sido responsable de mas muertes que la peste D gra, que devasto a Europa en el siglo XIV. A finales de 2001, el SIDA sobrepas6 a la ep demia de la gripe "espanola" de 1918 como epidemia responsable del mayor nurnero muertes en la historia de la humanidad. La mayoria de las infecciones con el VIH tuvieron lugar en dos procesos epidernicos r lacionados, pero distintos, durante la decada de 1980 y de 1990 del siglo pasado: uno e tre varones y mujeres heterosexuales en el Africa subsahariana y en el sur y sureste asia co, y el otro entre varones homosexuales y drogadictos por via intravenosa en los Estad Unidos y Europa. Los dos procesos se distinguen por el nurnero de personas implicadas por la forma de transmisi6n de la enfermedad. En el Africa subsahariana, el numero de casos de SIDA es casi abrumador (vease Ma y Tarantola 1998; Piot 1998). Los epiderniologos estiman que cerca de 23 millones de af canos estan infectados con el VIH-1. En muchas ciudades subsaharianas, cerca del 75% las muertes entre personas adultas se deben al SIDA; si las previsiones se mantienen, la t

360.000

920.000
920.000

520 .000

220.000
220.000

23,3 millones

1,7 millones
1,7 millones

530.000

6 millones 12.000
6 millones
12.000

Cap itulo 1

Un caso para

pensarevolutivamente: comprendiendo al VIH

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cera part e de la m asa laboral de algunos paises pu ede morir finalmente de la enfermedad. En este proc eso epidernico (y en su exp ansion actual por la India y China) el viru s se transmite no rm alm ente a nuevos hu espedes a tr aves de relacion es heterosexu ales.

En contraste, la epide rnia del SIDA en Am erica del N orte y en Europ a se debe pr inci­ palmente a la transrnision via relacion homosexual y al hech o de compartir jeringuillas en ­

tre los dr ogadictos por via intravenosa. La frecuen cia

ge neral es baja en las nacion es desarrollad as: alrededor del 0, 56% en America del N orte

frent e al 10% 0

1.2 se muestra que,

mientras que el nurnero de p erson as infe ctadas co ntinua aum enta ndo en Asia y en Africa,

el esfuerzo de educa dores e investigad ores la esta frenando en Am er ica del N orte y en Europa: en lo s paises industrializado s el nurnero de nu evas infe ccion es por el VIH esta disminuyendo.

de la infe ccion entre el publico en

mas en mu chos paises africanos. Ad ernas en la Figura

en mas en mu chos paises africanos. Ad ernas en la Figura ~Que es el VIR?

~Que es el VIR?

Como cu alqui er virus, el VIH es un parasite intracelula r obli gad o. Es incap az de un a vid a Ef VIH ee un

independiente y es altame nte especi fico en cuanto a los tipos de celulas qu e infecta. El VIH a fec t a a las ceiuie e del

parasita a elementos del sistema inrnunologic o humano llamados ma crofagos y celulas T. s istema Utiliza la rnaquinar ia enzimatica y la energia qu e en cuentra en estas celulas par a hac er co­

pi as de si

En la Figura 1.3 se descr ibe co n m ayor detalle el ciclo biologico del VIH. El paso 1 muestra la fase extrac elular 0 infecciosa, cuando el virus se puede tran smitir de un hues­

ped a o tro. En esta fase, el virus se den omina virion 0 parti cula. Lo s pasos del 2 al 8 de s­ criben la fase intracelul ar 0 parasitaria, cu and o el virus se repli ca. En el caso del VIH, el pro ceso de repli cacion comi enza cu and o un virio n se une a un a prot ein a especifica, llamada C D4, qu e se encue nt ra en la supe rficie de cier tos macrofagos

y celulas T. La union a la superficie de la celula huesped se completa cu and o el VIH se un e

a un a segunda protein a de la sup erficie celular, llamada corre cept or. C uando se produ ce la un ion , la envoltura del vir ion y la membrana celular se fusion an (pasos 2 y 3) y el con­

tenid o del viri on penetra en la celula (paso 3). Este contenido inclu ye al ge no ma d iploide del virus (en la form a de do s molecul as de RNA identicas) y un a protein a, llam ada tra ns­

cr iptasa inversa, qu e transcribe este ge no ma . El sigui ente paso en el ciclo biologico se ilustra en el paso 4. La transcr iptasa inversa sin­ tetiza DNA virico en el citoplasma de la celula huesped, utiliz ando ATP y nucleotidos

pereeito que

inmunitario humano.

m ismo, rnatand o a la ce lula hu esped e n el pro ceso.

4

. m ismo, rnatand o a la ce lula hu esped e n el pro ceso.

- Africa subsaha riana

- Sur y sude ste de Asia

- Extremo Oriente e Islas del Pacifico

- America Latina y Caribe

- Paises industrializados

- America Latina y Caribe - Paises industrializados Figura 1.2 oqraficas Tasas de infecci6n por el
- America Latina y Caribe - Paises industrializados Figura 1.2 oqraficas Tasas de infecci6n por el
- America Latina y Caribe - Paises industrializados Figura 1.2 oqraficas Tasas de infecci6n por el

Figura 1.2

oqraficas

Tasas de infecci6n por el VIH por zonas ge­

Este gratico mu estra el nurner o estimado, anual,

de nuevas infecciones por el VIH en cinco grandes areas geograticas. EI ruirn ero de nuevas infecciones esta 1995 2000 disminuyendo en Norte America y Europa, pero esta aumen­

1985 1990 Ano
1985 1990
Ano

tando rapidarnente en Afri ca y Asia.

PARTE I

ntro ua on

Viri6n VIH

@

S. •
S.

Genoma de RNA (2 copias)

Transcriptasa inversa _gp120 (protefna de membrana)

1

<,

2

inversa _ gp120 (protefna de membrana) 1 <, 2 '1) VIH extracelulares, 0 estadio de viri6n

'1) VIH extracelulares, 0 estadio de viri6n

2) La protefna gp120 del VIH se une a la CD4 y al correceptor de la celula huesped

3) EI genoma de ANA del VIH y la transcriptasa inversa penetran en la celula huesped

4) La transcriptasa inversa sintetiza el DNA del VIH a partir de un molde de RNA del VIH

5) EI DNA del VIH se integra en el genoma huesped y se transcribe mRNA del VIH

6) EI mRNA del VIH se traduce a proteina VIH por los ribosomas de la celula huesped

7) Se ensambla una nueva generaci6n de viriones dentro de la celula huesped

8) Nuevos viriones salen de la celula huesped por gemacf6n de la membrana

RNA del;:;r 4 DNA del VIH Y~. DNA del huesped DN~A 'Y delVIH mRNAdelVIH Nucleo
RNA del;:;r 4
DNA del VIH Y~.
DNA del huesped
DN~A
'Y
delVIH
mRNAdelVIH
Nucleo de la celula
huesped
Celula To macr6fago
(celula huesped)

3

8

Figura 1.3

Cicio de vida del VIH

(celula huesped) 3 8 Figura 1.3 Cicio de vida del VIH surninistrados por la celula huesped.

surninistrados por la celula huesped. Luego, el DNA viri co se introduce en el nucleo, integra en el genoma del huesped y se transcribe por la polimerasa II del DNA de la celu huesped (paso 5). Los mRNA viricos resultantes se traducen en proteinas por los riboso mas de la celula huesped (paso 6). E s decir, en e l VIH y en otros " retrovirus ," el fJujo de la inform acion genetica es di tinto al de las celulas y al de muchos virus con genomas de DNA . En lo s retrovirus, com el VIH, la informacion generica no sigu e la familiar ruta del DNA al mRNA y a las pro teinas. En su lugar, el flujo de informacion va del RNA al DNA, al mRNA y a las prot inas. Es este prim er paso, que revela un fJujo inverso de la informacion, el que in spira prefijo "retro-" al retrovirus y el adjetivo "inverso" a la transcriptasa inversa, Despues de que se han sintetizado las proteinas viricas y las copias del genoma de RNA se recompone un a nueva generacion de viriones en el citoplasma de la celula huespe

(paso 7). El ciclo biologico co ncluye cuando los viriones salen por gernacion de la mem brana celular al exterior, co m o se muestra en el paso 8. Estos viriones qued an flotando e la corriente sanguinea. Si encue n tran otra celula en el misrno huesped que contenga la pr

teina CD4 en su superficie, el ciclo comienza de

mitir a un nuevo individuo huesped mediante transfusion sanguinea, al compartir una j ringuilla 0 en una relacion sexual. El aspecto irnportante que hay que destacar del ciclo biologico es que el virus utiliz la maquinaria enzirnatica de las celulas del hue sped (sus polimerasas, ribosornas y tRNA en casi cad a paso. Esta es la razon por la que la enferrnedad vir ica es tan dificil de trata

nuevo. 0 bien, los viriones se pueden tran

Capitulo 1

Un caso para pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH

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Los medicamentos qu e interrumpen el interfieren en las fun ciones enzimaticas efe ctos col aterales debilitantes.

ciclo bi ol ogi co del virus, casi co n toda certeza de las celulas del huesped y tarnbien provocan

,De que manera el VIH da lugar al SIDA?

EI cuerpo humano responde a la infeccion del VIH de dos man eras: destru yendo virio­

ne s que £lotan en la corriente sanguinea y matando a sus propias celulas infectadas antes de que se ensamblen nuevos viriones y sean expulsados. Las celulas infecradas por el VIH

(los rnacrofagos y las celulas ayudantes T) son cru ciales para los do s aspec tos de

inmunitari a. D eb ido a que la infeccion por el VIH rnata a estas celula s, infe cciones por el

VIH avanz adas comienzan

inmunitario conduce a la situacion conocida como SIDA. El sindrorne se caracteriza por

infecciones oportunistas de

blemas en personas con un sistema inmunitario robusto, Una vez que un individuo in­

fectado por el VIH

malmente a los dos

Teniendo en cuenta la informacion ant erior, estarnos preparados para expl orar cuestiones

a cerca de la evolucion del VIH. La primera ha sido fru strante para to do aquel implicado

en l a lucha contra la epidemia: ~por que est a s iendo t an dificil de s arrollar me dicarnen tos capaces de combatir el VIH? C iertamente no es por no intentarlo: lo s go biernos y las co rnpafiias privadas han dedicad o cientos de millon es de dol ares a la investigacion del SIDA y al desarrollo de medicamentos. La historia del AZT, uno de los primeros med ica­ mentos contra el SIDA, se ha convertido en un caso tipi co . AI principi o, el AZT parecia

prometedor, pero

m os introducir el principio de evolucion por seleccion natural.

la respu esta

a socavar la respuesta inmunitaria. El colapso final del sistema

ba cterias y hongos patogenos qu e raramente o casion an pro­

comienza a de sarrollar los sintornas del SIDA , la muerte ocurre nor­ afio s,

ultirnamente ha sido de cepcionante. Para

explicar el por que, ne cesita­

1.2 . 2Por que el AZT cs cfectivo a cor to plazo, pero falla a largo plaza?

AZT cs cfectivo a cor to plazo, pero falla a largo plaza? Para combatir las infecciones

Para combatir las infecciones viricas, los investigadores buscan m edicarnentos capaces de in­ hibir a las en zimas especificas del virus. Por ej emplo, un medicamento gue interr um pa la

transcripcion inversa mataria de tos co late rales minimos. Esta es

Adviertase la timidina en el nombre del AZT: el AZT es un analogo de nucleotide, si­ mil ar en su estructura a la timidina normal, que "engafia" ala transcriptasa inversa. Cu an­ do el AZT se enc uentra en la celula, la transcr ipta sa inversa 10 afiade erroneamente a la cade na de DNA cr eci ente alli donde deberia afiadi r timidina 5' -trifosfato. Este error interrumpe la transcripcion inver sa, ya que el AZT no aceptara la adicion del sigu iente

nu cleotide a la cadena que esta creciendo.A si, el AZT interrumpe la

proteinas viricas y de nu evos virio nes, parando la infeccion. En las primeras prueb as, el AZT funciono . Interrumpia de m anera efectiva la perdida de macrofagos y de celulas T en pacientes con SIDA. Pero debido a que tarnbien engaiia en algunos momentos a la polimerasa del DNA e interrump e la sintesis de DNA en las celu­ las del hu esped, el AZT cia lugar a graves efec tos colate rales. No obstante, pa recia prome­ ter la inhibicion 0, al m enos, ret ardar el progreso de la enfermedad. Sin embargo, hacia 1989, tras pocos afios de uso los pacientes dejaron de responder al tra tamiento y los recu entos de celulas con CD4 co menzaron de nuevo a disminui r. ~Por qu e? Para resp onder a esta pregunta , consideremos un exp erimento imaginario. Si quisiera­ mos modificar por ingenieria genetica un virio n del VIH par a qu e pudi era replicarse en

manera efectiva y especificarnente a los retrovirus co n efec­

exactarnente la lo gica en el caso de

la azot irnidina, 0 AZT.

tormacion de nuevas

EI SIDA comienza cuando fa inieccion por el VIH ha proqreeedo hasta ef punto en que el sistema inmunitario no funciona adecuadamente.

Cuando fa t.renecripteee

inversa anade AZT a la copia del qenome del VIH qu e ee est a eintietizendo, en fugar de

timidina , la einteeie ee

int errumpe. De est e modo, el

AZT puede hacer mas lenta 0 parar el progreso de la

lnieccion.

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PARTE I

Introducci6n

p r esenci a del AZT, ~q ue haria rnos ? La respue sta m
p r esenci a
del AZT, ~q ue haria rnos ? La respue sta m as s im ple podria s e r modifi car e l ce nt ro
activo de la enzim a transcriptasa inversa, para que se equivoqu e co n rnen or probabilidad
entre el AZT y el nu cleotide norm al. En la practica , podriarn os utilizar un mutageno
quimic o 0 una radi aci on ionizante para produ cir cepas d el VIH con alteracion en las
secu encias nucl eotidicas de sus geno ma s, y de esa m anera alterar las secuen cias de am ino­
acid os d e sus pr oteinas, Si produjerarn os muchos mutantes, al final tendriamos un nurnero
lirnitado de este s con un cambio e n la parte de la m ole cula de la tr an scriptasa
in vers a qu e
reconoce y se une a la tirnidina norm al (Figu ra l.4 a). Si una de estas sec ue ncias alterada s
tuvi era meri or
p ro ba bi lidad d e equi vo carse e n tre el AZT y el nucl eotide normal , enton­
ces la variance mutante d el VIH seria capaz de co nt inuar replicandose en p resencia del
medicamento. En p oblaci ones de virio nes del VIH
tratados con AZT, las cepas incapaces
d
e repli cars e en presen cia de AZT di sminuirian en nurnero y las nue vas fonna s llegarian
a
ser dornin antes en las p oblacion es del VIH .
Los p asos d ados en est e exp er imento imagin ari o se h an d ad o real m ente en e l in te ­
r
ior de los p acie n tes c o n el VIH . ~Co mo 10 sabe mos? Lo s investi gad ore s tomar o n rep e­
Algunas mutecionee en el
t idamente mu e str as d e v ir io nes d el VIH de paci ent es que tomab an el AZT a 10 lar go d e
su tr atamiento. En cada mue stra del virus, los inv esti gad ores sec uenciaban el gen de la
tran scripta sa in versa. Enc ontraron que las cepas vi r icas pr esentes tardiamerit e en el trata­
centro act ivo d e
fa
trsnecripteee inveree hacen
que fa enzima tenga menor
miento eran diferentes geneticamente de las cepas vir icas presence s antes d el tr atarniento
en los mismos individuos huespedes. La pobla ci on de v iru s se habia h echo resist ent e al AZT.
Las mutaci ones asociada s co n la resisten cia fu eron a menud o las mi smas d e un paciente
probabilidad de anadir ef AZT
a o tro (St. C lair et al. 19 91; M ohri et al. 1993 ; Sh irasaka ct a/. 1993 ), y se locali zaban e n
en lugar de la
t imid ina.
el ce n tro ac tivo d e ]a tr ansc riptasa inv ersa (Figura l.4b). Lo s
investigadores h an o bse r­
vado dire ct am ente la evolucion de la resistencia al AZT en docen as de paci entes co n
SIDA . En cada individu o, las muta cion es e n el genoma del VIH d ab an lu gar
a sustitu­
cio nes d e arninoa cid os con crete s del centro ac tivo de la tran scriptasa in ver sa . E stos ca m­
bio s ge netico s permitian a las ce pas mutantes d el viru s replicars e e n presen cia del AZT.
Sin e m bargo, a diferen cia de
bid o ninguna manipulaci on
la situacion en nu estro exp er im ento imaginari o, no h a h a­
co nscie nte . Enton ces , 2com o ha o currido el cam bio e n la
ce pa vi rica?
La clave es dobl e: la tr anscriptasa inv ersa es propensa al e rro r y el geno ma del VIH no
tien e in strucci on e s par a s in tetizar enzim as que co rr ij an lo s error e s . (E
n rela ci on c o n est o,
el VIH es co mo la mayo ria d e los retrovirus , pt' ro difer ente de los o rga nism os celulares b a­
sados en DNA co mo no sotros mism os.) Po r ello, alreded or de la mitad de los tran scritos
de D N A producid os por la transcr iptasa inversa tien en al m en os un er ror 0 mutaci on
(H ubner et al. 19 92;Wain-H obson 1993) . E I VIH tien e la tasa m as alta de mutaci on o b­
Figura 1.4 lmaqenes de la
transcriptasa inversa genera­
das por ordenador (a) Esta
image n muestra el gr a n sur co d e la
enz ima tran scriptasa inve rsa par
donde se un e a l su strato (RNA).
(Thomas A. Steitz, Yale Univer sity)
(a)
(b)
(b) Las esferas rojas de esta image n
ind ican la localizaci6n de las su sti­
tuciones d e aminoacldos co rrela­
cion ad as con la resistencia al AlT.
Adviert a que se localizan en el sur­
co de la enzima, 0 centro activo.
(Lori Kohlstaedt
e n Jon Cohen,
"AIDS Research: The Mood is Un­
ce rtain," Science, Vol. 260, 28 de
mayo, 1993.)

Capitulo 1

UI/ caso para pensar evolutivamente:comprendiendo al VIH

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caso para pensar evolutivamente:comprendiendo al VIH 9 servada hasta la fecha en cualquier virus u organismo.
servada hasta la fecha en cualquier virus u organismo. Debido a que se producen miles
servada hasta la fecha en cualquier virus u organismo. Debido a que se producen miles de
geueraciones de replicacion del VIH en cada paciente durante el desarrollo de una infec­
cion, una cepa del VIH puede dar lugar, con el tiempo, a cientos de variantes diferentes
de la transcriptasa inversa.
Simplernente debido a su numero, casi con certeza una 0 ma s de estas variantes con­
tendran una sustitucio n arninoacidica que disminuya la afinidad de la transcr iptasa inversa
pOl' eI AZT.
Si el paciente esta tornando AZT, se suprirnira la replicacion de las var iantes
del VIH no alteradas, pero los mutantes resistentes seran capaces de sintetizar algo de DNA
y producir nuevos virion es. A medida que los viriones re sisterites se reproducen y los no
resistentes decaen, la fracci6n de los viriones que so n resistentes al AZT en el paciente au­
menta con el tiempo. Adernas, es probable que en cada genera cion de viriones aparezcan
viriones con nuevas mutaciones. Algunas de est as pueden in cremental' aun ma s la capaci­
dad de la transcriptasa inversa para fun cionar en presencia del AZT. Debido a que su re­
produccion es rapida, los viriones que lleven estas nuevas muta ciones aumentaran tambien
en frecuencia a expensas de sus antecesores menos resistentes,
Este proceso
de
carnbio con el tiempo en la cornposicion de la poblacion vir ica se de­
Cambios en fa compoeicion
nomina evolucion pOl' selecci6n natural. Se ha dado de man era tan consistente en los pa­
gen etica de
cientes que tomaban AZT que se ha ab andonado su uso co mo unico medicamento en la
terapia del SIDA . Adernas, cuando se han
utilizado otros an alogos de nucleotidos , como ddI
o ddC, solos 0 juntamente con el AZT, las pobla ciones del VIH han evolucionado resis­
tencia multiple a los
medicamentos (Larder et al. 1993 ; Shirasaka et al. 1993; Mohri et al.
1993) . La resistencia a rnedic amentos inhibidores de proteasas aparecio a los dos aries de
su utilizacion (Ala et al. 1997; Deeks et al. 1997).
Consideremos ahora una cuestion ligeramente diferente. Hernos estado siguiendo el
medicamentos. Este es un
ejemplo de evoiucion por
eeiecc ion natural.
destino de los viriones qu e llevan versiones diferentes del gen de la transcr iptasa inversa
cuando esci presente el AZT (en las celulas del huesped) . Las cepas mutantes del VIH, ~son
tambien m as efica ces
al reproducirse en celulas sin AZT? La respuesta es no : cuando se ha
comenzado la terapia con AZT y luego se interrurnpe, la proporcion de viriones resistentes
al AZT en las poblac iones viricas disminuye con el tiempo, volviendo a lo s niveles que
habia antes de co rnenzar el tr atarni ento co n el AZT. La sele ccion natural favorece las
mutaciones retr6gradas que re stauran la secuencia de arninoacidos de la transcriptasa
inversa a su configuracion original (St. Clair et al. 1991). Advierta c ual es la dinarnica de
la seleccio n natural: en au sencia del AZT, la sele ccion natural favorec e a los viriones no
mutantes; en presencia de AZT la seleccion natural favorece a lo s viriones mutantes. ~La
evolucion pOl' seleccion natural , es unidireccional e irreversible ? La respuesta es, clara­
mente, no.
Advierta que el proceso que acabam os de revisal' impli ca cua tro pasos :
1. Los errores en la transcr ipcion cometidos por la transcriptasa inversa dan lugar a mu ­
taciones en
el gen de la propia
transcriptasa inversa .
2. Estas mutacion es
producen variabilidad
entre virio ne s en la funcion
de la enzima.
3. Algunos viriones fueron mas capaces de sobrevivir y reproducirse en un ambience co n
AZT que otros, debido a las propiedades fun cionaJes de sus transcriptasas inversas mu­
tantes .
4. Estas mutaciones se tr asrnitieron a lo s descendientes de los virion es resi st entes al
AZT.
El result ado de este proceso es que nuevas form as viricas llegan a ser dorninantes en las
poblaciones del VIH de los huespedes, La cornposicion genetica de la poblacion del VIH
al final del proceso fue diferente de la d el
tural.
co mi enzo . Esto es evolu cion por seleccio n na­

las poblaciones del

VIH con el tiempo tienen que dar lugar a un aumento de fa resistenc ia a los

10 PARTE I Introducdon 1.3 . 2Por que el VIH e s morral ? Una
10 PARTE I
Introducdon
1.3 . 2Por que el VIH e s morral ?
Una de las claves para convertirse e n biologo evoluti vo es aprender a pens ar como un or­
ganism o. E s de cir, adoptar 10 qu e lo s biologos llarnan " pensarniento selective ". Por ejemplo,
desde el punto de vista del VIH , la tenden cia para ocasionar enfermedad en un huesped
(el
caracter denominado virulencia) es en gran parte fun ci6n de su rasa de reproducci6n.
La enfermedad del hu esped es un efecto colateral por las altas tasas de reproducci6n. Una
tasa de reproducci6n extrernadamente elevada puede dar lugar a la mu ert e del huesped. De
acuerdo con el pensami ento selective, la clave para comprender por qu e el VIH es mortal
es comprend er
por qu e e s v entajoso para los viriones replicarse
tan
rapid am ent e c omo 10
hacen. Si el VIH pu ede evolucionar tan rapidarnente en respuesta a la terapi a con medica­
mentos, ~por qu e no ha evolu cionado para tener un impacto menor sobre el hu esped?
A veces, la respu esta a preguntas como esta es porque no puede. Es decir, quizi las cepas
del VIH cornpetidoras tendrian mas exiro (en el sentido de infectar a mas person as) si se
multiplicaran mas lent arnente y no mataran a sus huespedes, pero no pueden hacerlo de­
bido a alguna propiedad invariable de la transcriptasa inversa, 0 debido a que las celulas dia­
na CD4 inevitablemente conducen a que la infecci6n sea mortal. Es importante recono­
cer que los organismos estan co nsrreriidos de
una serie de modos. La selecci6n natural no
puede optimizar cada uno de los aspectos de un ciclo biol6gico.
Sin embargo, la evid en cia sugiere que las constricciones no son la causa de la elevada
virulencia del VIH. Varias enfermedades no letale s afectan a las celul as CD4, como el her­
pes viri co 6, que parece que da lugar solo a una leve erupcion pare cida a la rub eola qu e
se sufre
en
la infancia (vease Culliton 1990), oun virus llamado VIH -2 , que a menudo pu e­
de no ser letal (Ewald 1994 ; M arlink et al. 1994). Estas observaciones sugieren qu e la in­
feccion de las celulas CD4 no es especialmente virulenta por definicion .
Otra expli caci6n de la virul encia del VIH es que no se ha producido un a evolucion hacia
un estado benigno, simplemente debido a la falta de variacion en el gr ade de virulencia.
Si no hay mutaciones que alteren el nivel de virulencia, entonces la virulen cia no puede
evolucionar por seleccion natural. Sin embargo hay tres aspectos que estan en contra de
esta hipotesis. En primer lugar, las cepas VIH-l
que dominan tardiarnente en un a infec­
cion dada, cu ando el paciente es sintornatico, se multiplican mas rapido en cultivo que las
cepas pres entes al principi o de la infeccion, sugiriendo que son mas virulenras (vease
Goldsmith 1990; Ew ald 1994). En segundo lugar, se han identificado sustituciones espe­
cificas de bases qu e estan asociadas a un aumento de la virulencia (estas sustituciones de
bases se encuentran
en el gen que codifica para la proteina gp 120 , que se en cuentra en la
superficie de los viriones del VIH ; vease Groenink et al. 1993). En ter cer lugar, se han
identificado cambios geneticos especificos que estan asociados
a un a disminucion de la
Hay varia s hipotesis
alternativas para explicer
porque el VIH ee mortal. La
virulencie del VIH podrie deberee
virulencia (estas sustitu ciones de bases se encuentran en un gen que codifica para una de
las proteinas regul adoras del VIH ; vease Deacon et al. 1995).
Una tercera hip otesis es qu e la seleccion natural ha favorecido a cepas mu y virulentas
del VIH-l. Esto es 10 que propone Paul Ewald con su hipotesis sobre la tasa de transmi­
sion (Ewald 1994) , ilustrada en la Figura 1.5. La hipotesis predice que si la transmision de
a (1) un resultado inevitable de
la inieccton de las celulas del
sistema inmunitario, (2)
ausencia de vsriecion genetica,
0(3) un csrscter que permite
que ciertas cepas del VIH
prosperen en ambientes
particulares.
enfermedades por via sexual desde un hu esped actual a uno nuevo es frecuente, entonces
la seleccion natural favorecera el aume nto de la virulencia. Pero si la transrnision a nuevos
huespedes no es frecuente, entonces la seleccion favorecera a cepas mas benignas. La clave
de la hipotesis de la tasa de transmision es el concepto de compromiso. Los biol ogos evo­
lutivos analizan los compromisos en terminos de costes y beneficios de estrategias opues- .
tas. En este caso, las estrategias son crecer rapid amente 0 crecer lentamente. Para un
virion ,
el beneficio del crecimiento rapido es aume ntar su predominio en la corriente sanguinea
del huesped y por ella aurn ent ar su probabilidad de transmitirse durante un episodio dado
de intercambio sexual. EI coste del crecimiento rapido es matar a demasi adas celulas CD4

Capitulo 1

Un caso para pensar evolutiuamente: co mprendiendo al VIH

a) Supuesto 1: Las cepas mas virulentas mantienen una concentracion mas elevada de viriones VIH en la sangre de los pacientes y matan al paciente rapidamente.

Cepas mas virulentas: Carga viral inicial >30.000 copias ~100 de RNA del VIH por mililitro
Cepas mas virulentas: Carga viral inicial
>30.000 copias
~100
de RNA del VIH por mililitro de sangre
rJ)
o
b) Supuesto 2: Las cepas mas virulentas
son las que tienen mayor probabilidad
de transmitirse en una relacion sexual.
t:::
Q)
:>
E
gj
C
Q)
'0
nl
Q.
Cepas menos virulentas: Carga viral inicial <500
copias de RNA del VIH por mililitro de sangre
Q)
'0
c
'0
100
'0
~ -====== ===::=""-- -1O (J
o
~
0
o
Carga viral medida aries
despu es
Fraccion de pacientes
infectados que transmitieron
el VIH a su pareja
heterosexual durante
una relaci6n que
duro al menos 6 meses o
o
c) Hip6tesis:
Pacientes con cepas
mas virulentas
(>100.000 copias de
RNA de VIH por ml)
Pacientes con cepas
menos virulentas
«100.000 copias de
RNA de VIH por ml)
Cuando el huesped cambia de
pareja a menudo, una cepa mas virulenta tiene
mayor eficacia. Tiene la oportunidad de infectar a muchos nuevos huespedes,
aun cuando mate con relativa rapidez a su huesped original.
~
~ .~~
~
v
~ · : · : · · u w ~ wo bfj ~
Cuando el huesped cambia raramente de pareja, las cepas menos virulentas
tienen mayor eficacia . Permiten a su huesped vivir 10sufic iente como para darles
'
la oportunidad de infectar a mas de un nuevo huesped.
como para que el huesped enferme y sea menos probable qu e se realice un intercambio
sexual .
La logica que subyace en la hipotesis de la tasa d e transmisi 6n queda ahora evidente : si
las personas raramente cambian de cornpafiero sexual , un ep isod io dad o de relacion sexual
es improbable que implique a un nuevo cornpafiero. En este ambi ente, la transmision a un
nuevo huesped es improbable durante cualquier episodio de relacion sexu al. Si las perso ­
nas infe ctadas son mon ogarnas, las form as altamente viru lentas del VIH mataran a la pareja
casi co n toda certeza antes de que pueda ocurrir la transmision a un nuevo huesped . Si la
monogamia esta extendida en la poblaci6n hu esped , entonces las forrnas mu y virulentas
del viru s seran elirninadas. En su lugar aurnentara la frecuen cia de las forrnas del VIH de

Figura 1.5 Hlpotesis de la tasa de transrnlslon Los esquemas de la parte superior ilustran dos supuestos Importantes que apoyan la hipot sis. Losdatos de la parte (a) son de l.W. Mellors, 1998. Scientific American 279 (julio): 90; los datos de la parte (b) son de M .V. Ragni et 01., Journa Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology17:42-45. Cuando estos supuestos se cumplen, las cepas virulentas de patoqenos que se transmiten sexualmente se extend erfan por la poblacion mas eficazmente cuando las tasas de cambio de pareja sean altas, mientras que l cepas mas benignas se extenderfan mas eficazmente si las tasasde cambio de pareja son bajas (vease la parte c) .

~Por

duos m on o garnos en cuentran ocasion almente nuevos corn pa eros sex uales despues d e un

puede anal izar como estrategias en compet encia. cada una con coetee y beneficios. Que
puede anal izar como
estrategias en compet encia.
cada una con coetee y
beneficios. Que estrategia
tendra exito depende de las
condiciones ambientales: en
este ceeo, del grado de
promiscuidad sexual.
d
ro
sexual es en Afri ca central y oriental , y en varones homosexuales e n los
y
p or a na (vease Ewald 19 94)
la
nados
par ca m bio s e n
el
co m po rta m ien to de las p oblaciones
m ernente la ev olu cion de
cepas virulentas del VIH.
diferentes g rados de virulen cia , dependiend o de la
frecuencia co n la
cambian de cornpafiero sex ual. D os exp erirnentos
actualidad n os pueden ayudar a en tende r la valid ez de esta
hipotesis.
Desde el co m ienzo de la e pid em ia,
homosexuales en lo s Estad os Unidos
ri
infeccion rel ati vamente breve, en Africa central y ori ental y
qui za tarnbien en Asia .
gico y
O ccid ental, donde la tasa
de transmision sexual debid o
a la India , donde las
tasas
pueden ser mu ch o m as elevadas (Ewald 1994). Si
1.4 . 2Por que algu nas personas son resistcntes
a la infcccion par cl VIl-I?
m

ivarci o 0 de la muerte del esposo / a. Por el contrari o, si prevalece la promiscuidad , ento nces las cepa s muy virulentas se tr ans­ mitiran a nuevos hu esp edes con m as frecuen cia qu e las cepas qu e' se replican lentam ente. Por ello, aum enta ran su frecuenci a en la poblaci on vir ica total. La id ea de Ewald es que las cepas l11uy virulentas llegan a ser dominantes en las pobla­ cio nes de VIH debido a las pra cti cas de intercambi o sexual entre varones y mujeres h ete­

Estados Unidos

Europ a. Debido a las circunstancias ec onomi cas de las decad as de lo s 7 0 y de lo s 80,

mill one s de varones afric anos e m ig ra ro n d e su s ti erras, en zo nas rurale s, a las grand es

ciudades de Z aire , Uganda y Keni a. C om o respu esta tlorecio una gran industri a del sex o, con prostitutas qu e e n algunas c iudade s lle gaban a tener hasta 100 0 relaciones sex uales

. D e igual maner a .Ja ta sa d e cambio de c o rn pafiero entr e lo s

varo nes homo sexuales en lo s Estad os Un idos y en Europa ha cia finales de los 70 y p rin­

cipios de lo s 80 fue elevada : hasta 10 cada seis m ese s (Koblin et al. 1992). La hipotesis de

tasa de transrni sion sostiene que los cam bio s en la dinarnica de la transrnision, o casio­

huesp ed, favorecen en or­

Adernas.Ja hipotesis predice qu e poblaciones diferentes albe rga ran cepa s del VIH co n

que los individuos

natural es que se Ilevan a cabo en la

las tasas d e ca m b io de co rnpa fiero en tre varones ye n Europa han di sminuido dra stic arn ente (Adib

et al. 1991 ), y la tasa de utilizacion del pr eservativo ha aum entado (Catani a et al. 1992). En co ntraste, la utilizacion del preservativo y las pr act ices sex uales e n Afri ca pare ce qu e

han cambiado muy p oco (Editorial de la red ac cion 19 95) . La hipotesis de la tasa d e transmisi on pronostica que el VIH se ira ha ciendo po co a p oco menos dafiin o en Ame­

ca del Norte y en Europa, pe ro continuara matando a las personas, de spu es de una

El VIH-2, intimamente relaci onado con el VIH-1, es sim ilar en cuanto a su cicio bi olo­

cornposicion gen etica, p ero es mu cho m as b eni gn o (De Cock et al. 19 93) . EI

VIH-2 se ha de splazad o recientemente desd e su centro histor ico de in cidencia en Africa

al cam bio de compafiero es baja,

la investi ga­

cion confirrna qu e el VIH-2 se esta transmitiendo m as rapid arnente en la India que en Afri­ ca Oc cidental debid o a la mayor promiscuidad e n las pra cti ces sexuales, la hip otesis de la tasa de transrnision predice qu e apare ceran en Asia cepas l11uy virulentas del VIH-2.

~Es c orr e ct a la hip ote sis d e la ta sa d e tr ansmisi on ? Solo e l tiernpo, y lo s dato s, 10 diran,

EI principio de evo luc i6 n por selec cion natural expli ca por qu e cepa s del VIH se han convertid o en resistentes a los m edi camentos.Tarnbi en puede ex plicar p or que el viru s es

ortal. ~Pu ede el mi sm o principio acla rar por que algu nas personas qu e estan expuestas repetidamente al virus no qu edan infectadas?

C apitulo 1

Un caso para pensar evolutivamente:comprendiendo al V IH

1

Para los investigadores y m edicos qu e estan luchando por en contrar estrategias para

controlar la epidemia del SIDA, la existencia de personas expuestas, p ero no infectadas, era

un rayo de esperanza. Si ex iste resistencia natural al virus, y si se pudieran

identificar las ba­

ses moleculares de esta resistencia, seria posible copiar el mecanismo de resistencia m edi ante

nuevas terapias medicas.

Los dos "sies" se varios laboratorios

de spues de exposiciones repetid as al virus y que algunas person as que estan in fec tadas co n el virus sobreviven muchos m as afios de 10 espe rado (vease Cao et al. 1995). Se dio un avan­ ce en el reconocimiento de las b ases m ole cul ares de la resistencia cu ando el g rupo diri­

han confirmado ya. A principios de la decada de 1990 , el trabajo de demostr6 que algunas personas permanecen no infectad as incl uso

gido por Ed ward Berger identific6 las molecul as correceptoras qu e perrniten al VIH entrar en los macr 6fagos y e n las ce lulas T (vease Fen g et al. 1996; Alkhatib et al. 1996). Poc o de spues, R ong Liu y sus colabo radores (1996) y Mi chel Samson y asociad os (1998) , sug i­

rieron que los

ceptoras y que estas prot ein as mut antes imp edirian la entrada del VIH.

Para comprobar esta hip 6t esis, Sams on y sus col egas secuenciaron el gen qu e cod ifica un

individu os resistentes p odrian tener formas rara s de las rno lec ulas corre­

co rreceptor particularmente

tad os por el VIH que habian sobrevivido largo tiempo. Uno de los individuos ten ia un a forma mutante del gen, como se habi a pron osticado. Debido a que este alelo se diferen cia por tener una deleci6n de 32 pares de bases en la secuencia normal del DNA , Sams om y sus colaboradores 10 denorninaron alelo L\32 (L\ es la letra griega delta). Luego dern ostra­

ron que el VIH no puede entrar e n las ce lulas qu e tienen la forma L\32 del CC R 5 en su supe rficie. Este experimento confirm6 qu e el alelo protege a los individuos de la infecc i6 n. Para com probar este resultado, Sam son y sus co laboradores tornaron muestras de D N A

de un gran numero de

na, exarni na ro n el gen C CR5 de cada individuo y calcularo n la frecu en cia de los alelos

normal y L\32 en cada pobl aci 6n . Surgi6 un a notable diferen cia : el alelo mutante

sente en una frecu en cia relativ ament e elevada del 9%, en Caucasico s, pero n o se e nc uen­ tra en individuos de asce nde ncia asiatica 0 africana. ~Por que una form a de un gen es relativamente comun en una poblaci6n y no se en­ cuentra en otras? Samson y sus co labo rado res ofrecieron dos posibles exp licacio nes: 0 bi en el alelo L\32 habia sido favoreci do recientem ente por selecci6n natural e n las pobl acion es

caucasicas;o podria haber aum entado p or aza r debido a un proceso llamado deriva ge ne ­ tica. Estas hip6tesis contrari as estan siendo com probadas. Stephen O'Bri en, por ej ern plo,

favorece una explicaci6n b asada e n la

gar a un aumento en la frecuenci a del alelo L\32 en Europa durante la aparici6 n de la pes­

co n O'B rien, el alelo L\32 protege a los ind ividuos

te negra en el siglo XIV. De acue rdo

co ntra la infecci6n de la b act er ia qu e da lu gar a la peste negra , al m ism o tiempo qu e con­ tra la infe cci6n del VIH . Si esto es asi, enronces lo s ex pe rime ntos qu e se estan llevand o a

cabo dernostraran que las celulas T con la forma

a

la infe cci6n de la bacteria, al igu al qu e resisten a la infecci6n del VIH. Sin em ba rgo, la h istoria de los "alelos de resisten cia" no cornienza y terrnin a co n el ale­ 10 L\32. Despues de que se publicara el estudio de Samson y asociados, los g rupos dirigi­

dos por Lu c Montagnier y Stephen O'B rien lograron encontrar dos nuevos aielos mutantes asociado s con la resistencia a la infe cci6n 0 a la progresi6n lenta del SIDA (Smith et al. 1997;

irnportant e, llarn ado CCR5, a partir de tres individu os infec­

ind ividu os del norte de Europa , de Jap6n y de asce nde nc ia africa­

esta pr e­

selecci6n natural. Prop one qu e la selecc i6 n dio lu­

mutante d e la prot eina CC R 5 resisten

QuiUent et al. 1998; vease tarnbi en Ca rrington et al. 1999). Algunos de

cuentran en frecuencias similares en diferentes g rupos etnicos; otros varian su frecu en cia de una poblaci6n a otra. Estos descubrimientos han insp irad o la co ntinuac ion del trabajo en d os frentes: los biologo s moleculares estan intentand o disefiar m edi camentos que mirneticen los efectos de los alelos de resistencia , mientras qu e los biologos evo lutivos rniden 10 co m unes qu e son

estos aIelos se e n­

lutivos rniden 10 co m unes qu e son estos aIelos se e n­ Existen ale/os

Existen ale/os que confieren resistencia at V/H en distinta frecuencias y en diferentes pob/aci ones humanas. Por ello

14

PARTE I

lntroduaion

frecuencia de 105 ale/05

para fa reeietencie puede aumentar en re5pue5ta a la eelecoion natural, en fa forma de epidemie de SIDA.

/a

en distintas poblaciones y analizan como pueden cambi ar sus frecuencias a medida que con­ tinua la epide m ia. Desde un a persp ectiva evolutiva, el VIH est} originando seleccion na­ tural en las poblaciones humanas. Debido a que los humanos presentan diferencias respecto

a la resistencia a la infeccion, las pobla ciones human as evolucionaran en respu esta a la

epiderni a. Concretam ente, como las personas con versiones normales de los genes corre­

ce ptores mueren de SIDA , aurnentara la frecu encia de los alelos de resisten cia en las po­ blaciones. Si ocurre este cambio en la cornposicion genetica de las pobla ciones humanas, se convertira en un importante ejemplo de evolu cion por seleccion natural.

1.5 . ~Podnl una vacuna proporcionar proteccron ante las divcrsas cepas del VIH?

proporcionar proteccron ante las divcrsas cepas del VIH? Los gr andes exitos historicos en el co

Los gr andes exitos historicos en el co ntrol de enfermedades viricas (desd e la polio a la vi­ ruela) se han produ cido como consecuencia del de sarrollo de las vacunas. La dificultad en el disefio de medicamentos antivirales.j unto con la tasa a la que ha evolu cionado la resis­ ten cia del VIH a esto s medicam entos, ha hecho del desarrollo de la vacuna un a pri oridad urgente para la comunidad que investiga el SIDA . ~Es po sible disefiar una vacuna qu e haga

a las personas inmunes al VIH? Un estudio reciente sobre la historia evolutiva del virus del SIDA ha reforzado un creciente consenso acerca del desarroll o de una vacuna. Para com prender el resultado y las implicaciones para el futuro de la epidemia, necesitamos hacer dos cosas: revisar como actuan las vacunas y comprender la logi ca basica qu e hay d~trasdel esfuerzo para recons­ truir una historia evolutiva.

Breve resumen de como actuan las vacunas

Para responder a las infecciones bacterianas y viricas, las celulas del sistema inmunitario lla­ rnadas celulas T tienen que identificar a la proteina del patogeno como extrafia, 0 como

no propia . EI fragmento de la

desen cadena una respuesta de

Las vacunas consisten en epitopos de viriones muertos 0 incompletos.Aunque no se de

una infec cion real despues

a las celulas que reconocen los epitopos presentes. Si mas tarde cornienza una autenti ca in­

feccion, el sistema inmunitario esta " preparado " para responder rapidamente. En casi to­

do s los casos el invasor es elim.inado antes de que la infe ccion progrese hasta el punto de produ cir una enfermedad. En el caso del VIH, la mayoria de los epitopos reconocidos por el sistema inmunitario de­

la proteina llamada gp120, que forma part e de la cubi erta del virion. Entonces, para

ser efectiva, una vacuna tend ria que contener epitopos de las proteinas gp 120 qu e se en ­ cuentra n en muchas cepas diferentes del VIH. ~Exactamente,cuanto se han diversificado es­ tas cepas? Para responder a esta cuestion los biologos han analizado secuen cias geni cas del

rivan de

de un a vacunacio n, el sistema inmunitario responde activando

proteina extrafi a que es reconocida como no propi a y que las celulas T se deno rnin a epitopo.

VIH de todas las partes de mundo y han utilizado los datos para reconstruir la histori a evo­ lutiva del virus .

~Como reconstruyen los investigadores la historia evolutiva?

De acuerd o con la teoria de la evolu cion por seleccion natural, examinada en detalle en los Capitulos 2 y 3, todos los organismos estan relacionados entre si a partir de un ante­ cesor cornun. En el caso del VIH , la teoria predice que la diversid ad de cep as pre sentes en la actualidad se origino a partir de un a uni ca pobla cion ancestral. ~Cual fue la naturaleza de este ante cesor? ~C uanto se ha di versificado el VIH de sde ent on ces? Al igual que las relaciones historicas de los individuos quedan descritas por sus genea­ logias, las relaciones historicas entre poblaciones 0 especies se describen por sus filogenias.

Capitulo 1

UII caso para pet/sar evolutivamente: comp rendiendo al VIH

Una representacion de estas relaciones evolutivas en la que se muestra el arb ol familiar
Una representacion de estas relaciones evolutivas en la que se muestra el arb ol familiar
de un grupo de especies 0 poblaci ones se denomin a cladograma 0 arbol filogenetico .
La metodologia para reconstruir filog enias es complej a (dedicarnos todo el C apitulo 13 a
este tern a), pero la b ase logica del programa de inv estigacion es simple: en
general, esp ecies
intimamente emparentadas tendran caract eri sticas m as sim ilares qu e for mas mas lej ana ­
mente ernparentad as. En el caso d el VIH lo s investigad ores deduc en las rela cion es histo ­
ricas entre cepas comp arando las secuencias nucleotidicas de sus genes . La premisa d e
trabajo es qu c" cepas con secu encias nucleotidi cas muy similares comparten un antec esor
cornun m as re ciente que cepa s con secuencias nu cleotidicas muy diferentes.
Para valorar las p ersp ectivas del de sarrollo d e vacunas a la luz d e la historia
evolutiva d el
VIH, ex aminaremos do s filogenias. La primera muestra las relaci ones entre el VIH y los
virus qu e infectan las celulas del sistema inrnunitar io d e otros primate s. La segunda es mas
concreta y mu estra las rela cion es entre las cepas del VIH.
EI origen del VIR
Para reconstruir la historia del VIH, Feng Ga o y sus colegas (199 9) secuenciaron el gen
que codifica para la transcriptasa inversa en varios v irus de inmun odefici encia de sim ios
(VIS) y las compararon co n las secuencias
qu e se enc uentran e n una serie
de cepas del VIH .
Los VIS son par asites qu e infectan el sistema inmunitario de chim pances y mon os. Sin em­
bargo, estos virus n o pa rec e qu e den lugar
Cuando Gao y asociados ut ilizaron los
a enfermedades graves en sus hu esp ed es,
datos de las secuencias para estimar qu e virus
estan mas intimarriente relacion ados, el resultado fue la filogenia qu e se mu estra en la Fi­
gura 1.6a. En este arbol , la longitud d e las lineas h orizon tales indi ca el porcentaje de las
bases qu e son d ifer entes entre cepas viricas , Rama s cortas en tre especies indican que sus
secue ncias so n simi lares; ram as m as larg as indican qu e sus secuencias son m as d ivergentes.
Ya que las secuenc ias di vergen co m o co nsec uenc ia de las mutaci ones qu e se produ cen a
10 larg o de muchos afi os, l a longitud d e la s ramas hor i zont ales en es te a rbol es ta i nti ma­
mente correlac ionada co n el tiempo. (Por el contra rio, las longitud es de las lin eas ve rtic a­
les del arbol son arbitrarias . Se han dibujado asi para hacer al arbol mas legible.)
Para leer el arbol y entender qu e implica acerca de la h istoria del VIH, comencemos
por la tlecha en la parte inferi or izquierda. El punto de rarnifi cacion , 0 nodo , qu e sefiala
esta tlecha represen ta el antec eso r cornun a todos los virus del arbol . Advierta qu e cad a uno
de los distintos grupos, 0 Iinajes, que se rarnifican a partir de la poblacion ancestral con­
ducen a virus que infectan a mono s y chim panc es. Esto sugiere que el VIH de sciende de
virus que infectaban a monos y chi m panc es. Las rama s dibujad as en azul van h acia virus
que infectan a un a serie de primates no hum anos, mientras que las rama s rojas y ve rdes con ­
ducen a viru s
que parasitan tanto a humanos como
a primates no hum anos .
~De donde vino el vi rus de la inmunodefici encia humana? Encuentre en el arbol el vi­
rus designado por VIH -2 y advierta que se encuentra pr oximo a un virus que in fecta a una
especie de mon o iCercocebus torquatl/s).EJ VIH-2 es frecuente en Africa Occ idental, y mu ­
cho menos v irulento que el VIH que cau sa la e pide mia d el SIDA . Debido a qu e dich o
mono se caza como alimento y se tiene co m o animal de cornpafiia en Afri ca Occidental ,
y puesto que sus sec uenci as gen icas estan tan intirnam ente relacionadas con el VIH-2, los
investigadores concluyen qu e el virus probabl emente se tran smitio desde dicho mon o a hu ­
manos en un pasado reci ente. Una vez en humano s, la evo luc io n par selecc io n natural dio
lugar a las cepas co no cidas co m o VIH-2 .
Por el contrar io, las lin eas roj as en la parte sup erior del arbol se d irigen a cepas que in ­
fectan a hum anos y a chim pa nces . Es tas poblaciones incluyen al VIH -1 , el
virus causante
de la epidemia del SIDA . D ebido a que en Afri ca los chimpan ces se cazan p ara alim ento,
a humanos de e-de los
y pu esto qu e su s secuencias genicas son
tan parecidas
al VIH-1 , Gao y sus colegas p ropo-
ch impencee ,

Un arbol filogen etico mu eetre las reiec ionee historicas entr un grupo de virus u organism oe.

Los d oe tipoe principetee d e VIH. el VIH-2 y el VIH-l ee tirenemitieron a los humano partir de divereoe orlqenee. VIH-2 ee origino en Cercoceb torquatus, mientras qu e el VIH-l se origino y ee transm i

G

16

PARTE I

Introduaion

e

a)

VIH-1/U455: Humano

b)

VIH-lILAI: Humano ~ ~ VIH-1/ELI: Humano ~) VIH-1/YBF30: Humano VIH-1 . Cepas diversas del grupo
VIH-lILAI: Humano
~
~
VIH-1/ELI: Humano
~)
VIH-1/YBF30: Humano
VIH-1 . Cepas diversas
del grupo M
VISchmUS: Chimpance
v1S chmCAM3 : Chirnpance
VISchmGAB1 : Chimpance
VIH-1 /MPV5180: Humano
VISchmUS
]
Chimpance
*
VIH-1/ANT70: Humano~
W
L:O
-
- YBF30
]
VIH-1 grupo N
'--- -
VISchmANT: Chirnpance
VIS chmCAM5
]
VIS chmCAM4
Chimpance
VIS chmCAM3
VISlhoest: Mono de L'Hoest
VISchmGAB1
'---- VIS
Mono de cola dorada
sun:
G
~:~~~ ]
'----- VISmnd: Mandril
VIH-1 grupo 0
VAU
~
*
MVP5180
VISagmVerTYO: Mono verde africano
'------- -- VISchmANT ]
Chimpance
VIS agm Ver3: Mono verde africano
VIS agm Ver155 : Mono verde afr ica no
'--- ­
-
VIS agmGri677 : Mono verde africano
-- VIH-1 Y parientes
'----- VIS agm Tan1: Mono verde africano
--
Linajes principales del VIS
VIH-2 /ROD : Humano
--
VIH-2 Y parientes
~ )@
VIH-2/D205: Humano
IL VIS smH4 : Cercocebus lorquatus
"
L~
VIH- 2/F0784 : Humano
~n
VIS stm : Macaca arctaides
~
'---- -
----- VIS"" Mono ~
de Sykes
~
Tiempo
FIGURA 1.6 EI "arbol familiar" de los virus VIH y relacionados (a) Este arbol muestra las relaciones evolutivas entre las formas principales del V
lIamadas VIH-1 y VIH-2 Y los virus de la inmunodeficiencia que afectan a primates no humanos. Advierta que los virus que se ramifican cerca de la flech
la base del arbol parasitan monos. Basandose en este hecho, los investigadores concluyeron que las cepas de virus saltaron de los monos a los humanos
(b) Estearbol muestra un analisis mas detallado realizado por Gao el 01. (1999). (EI asterisco senala el mismo punto de ramificaci6n en ambos arboles.)
f1echas indican los lugares del arbol en don de los virus de la inmunodeficiencia se transmitieron desde los chimpances a los hurnanos . De acuerdo con
arbol, cada una de las cepas principales del VIH-1 se originaron en sucesosde transrnision diferentes desde el chimpance hospedante. Modificaci6n de
Figuras 1a y 3b de Gao et 01. (1999). Copyright © 1999, Macmillan Magazines Ltd. Reimpreso con el perrniso de Nature.
nen que el VIS que infecta a chirnpances (VIS c h lll ) se transrn.iti6 de los chim pances a
humanos, en donde evolu ciono hacia e1 VIH-1.
Para analizar
mas profundamente este suceso de transrnision, G ao y co laboradores co
pararon las secu en cias de genes del VIH -l Y del
VIS chm que codifi can para proteinas
se encuentran en la superficie de los viriones. El arbol basado en estos datos, que se rep
duce en la Figura 1.6b, da una visi6n m as detall ada de las relaciones entre estos vir
Adviertase que las cepas del VIH se agrupan en tres grupos diferentes, que los investi
dores llaman subgrupos M, Ny 0. Cada subgrupo del VIH esta intimamente relacion
con una cepa diferente del VIS c h lll ' Para Gao y asociados esto es una prueba de
que el v

C

ap itulo 1

Un rasa para pel1sar evolutiuamente: comprendiendo al VIH

1

"salta" de los chi rnpa nces a los hu rnano s en tres o casio
"salta" de los chi rnpa nces a los hu rnano s en tres o casio nes di stint as. Propon en qu e el VIH ­
1 se transrnitio a los hum an os desde los chi rnpances, no una vez sino e n va rias ocasio nes.
por un s uceso
d e
Utilidad de los arboles evolutivos para ver el bosque
Los inv esti gadores e n bi o m edicin a, lo s fun ci o nario s de la salud publica y lo s m edic o s
pu eden saca r varias co ncl usiones gene rales al ana liza r la filoge nia d el V IH :
independiente d e
humanos.
• Debido a que el V IS chm es ta tan int ima me nte relaci on ado con e1 VIH - 1, l os chirn p ance s
so n an im ales i m
po rt
ances pa ra su es tud
an smit e? ~Po r q ue
.
eI vi rus
io
~E
n
q
ue med
ida
e s co rnu n
e n
l a n atu raleza e
l
co mo se tr
n o p rovo ca enfer me dad en eI c h impa nce?
VIS clm l Y
• Exist en m uch os subgru pos di feren tes del VIH-1 como co nsec uenc ia d e sucesos de trans­
mision indepe nd ien tes d esd e lo s ch im pances a los hu m an o s. La d iversidad d e cepas del
VIH resultante pl ant ea
problemas pa ra el d esarroll o d e u na
vacuna.Adernas, debid o a que
la transm ision d el V IS a los hum anos ha o c urrido rep etidam en te en
bable qu e co n tinue e n el fu turo.
el pas ado, es p ro ­
• La lo ngitud d e las rarnas de la Figura 1. 6b sugie re qu e la di vergen cia
en la sec uencia es
alta, in eluso dent ro de los su bgru pos de l VIH- l. Para
co labo radores (1998) sec ue nc iaro n ge nes d el V IH - 1
aela rar
este p un to,Tuofo Zhu y sus
que se
e nco ntra ba e n un a mu estr a
de sangre tom ada de u n congolefio en 1959 . Esta es la in fecci6n por V IH mas
que se co n o ce. Su analisis de rn uestra que la m uestra d e 1959 es notabl e m ente
an tigua
d isti nt a
de las cepas ac tua les. Con las p rop ias pa labras de los inves tigadores (pag. 596), " La d i­
versificaci6n d el
rogeneidad viral
VIH en los p asad
os 40
0
50
e n las pro xirnas d ecad as." La
afios pr o n ostic a in elu so un a mayor hete­
rapida evoluci6 n de l VIH, co m o el ca m ­
bio gen etico rapi do q ue n o rm almente se o bserva e n los vir us de la gr ipe y del co nstipa do,
hace
qu e el di sefio d e un a vac una sea d ificil.
~Que
es 10 que tiene que decir la biologia evoluti va , si es
que tiene
algo que decir, aeerea del modo de veneer a la epidemia del SIDA?
La comprensi6n de la biologia ev olu tiva pu ed e ayud ar a luch ar co n tra e l V IH, au nq ue
solo sea en cierto m od o.
Pr irn ero, mu ch os investiga do res de l campo han conel u ido qu e la bu squed a de una
vacuna para el SI DA puede ser inutil (Ko rber et al. 1998; Le tvin 1998; Balti m o res y H eilman
1998).
Dado qu e la rasa d e mutaci6 n d el V IH es tan alta, el vir us se d iversifica rap ida­
mente. Po r ella, ce pas d iferente s prese n ta n u na gr an varied ad d e epito pos
al siste m a
inmunitario
hum an o, haciend o el d isefio de la vacun a d ine ii, sino im posible.
Seg undo, h ay aielos re sistentes qu e, si la epide mia co ntin ua, au rne n tara n su frecu encia
en las poblacion es hum an as. Las p erso nas qu e ca rezcan de los alelos resi ste ntes ti en en un
gran rie sgo de infectarse.
Tercero, si la hi po tesis de la tasa
VIH es, de ma nera in cuestio nable,
d e tra ns misio n es correc ta, la m ej or d efen sa con tra e l
Ia ed ucacion y lo s cam bios en el com portami ento. EI
aumen to del uso d el preservativo, la fidelid ad sexua l, la abstine ncia y el uso de j eringuillas
esteriles no so lo d ismin uira d irec tame n te la tasa de tran smisi6n sino qu e po te ncialme n te
tarnbien ayu dara a la d eten cio n de la epi dernia, da ndo lu gar indirect arnen te a
la evolu ci6n
de un parasite men os virulento. La h ip6tesis d e la tasa de tr an sm isio n arguye qu e las tasas
de
transmision len tas tendran un efec to m ultiplicador en de te ne r la epi de mia, d isminu yend o
tanto Ia inc ide ncia como la graved ad d e la en fe rm edad.
Finalmente, el VIH continu ara indu d ablem en te desarr oll ando resistencia a los medica­
mentes antivirales. E n la ac tua lidad los m ed icos prescribe n d e m an era rut inaria un a " co m ­
binacion de ter ap ias" (q ue
signifi ca var ios m ed icarnentos al
mism o tiemp o) en un
esfue r­
zo por ret rasar la evolucio n de las cepas resist entes. La inte nc i6 n es ga na r tie mp o para el
desarrollo de nuevos m edi cam entos.

Cada uno de lo e prinoipelee

subgrup os d el V/H-l ee orig ino

t.renemieio n

cnimpencee

Ef VfH evofuciona t an ra pidamente que fa investiga cion por una vacuna efect iva pu ede eer inut il.